Оптимізація діагностики та лікування хворих на церебральний ішемічний інсульт з урахуванням функціонального стану імунонейроендокринної системи

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ

АМН УКРАЇНИ»

УДК 616.831-005.4-092:[612.017+612.4]-07-085.272

ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

НА ЦЕРЕБРАЛЬНИЙ ІШЕМІЧНИЙ ІНСУЛЬТ

З УРАХУВАННЯМ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ

ІМУНОНЕЙРОЕНДОКРИННОЇ СИСТЕМИ

14.01.15 - нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Монастирський Володимир Олегович

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Малахов Володимир Олександрович,

Харківська медична академія

післядипломної освіти МОЗ України, завідуючий

кафедрою лікувальної фізкультури,

спортивної медицини та реабілітації

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Дзяк Людмила Антонівна, Дніпропетровська державна

медична академія МОЗ України,

завідуюча кафедрою нервових

хвороб та нейрохірургії факультету післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор

Дубенко Євген Григорович,

Харківський національний медичний

університет МОЗ України, кафедра

загальної практики-сімейної медицини.

Захист відбудеться «6» жовтня 2010 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.566.01 при ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України» за адресою: 61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України» за адресою: 61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 58.

Автореферат розісланий «31» серпня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст.н.с. Л.І. Дяченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

інсульт ішемічний церебральний

Актуальність теми. Гостра цереброваскулярна патологія є значною медико-соціальною проблемою у зв'язку з її поширеністю, що має тенденцію до зростання [С.М. Віничук, М.М. Прокопів, 2006; П.В. Волошин, В.И. Тайцлин, 2005; Ю.И. Головченко, 2006; І.А. Григорова, 2005; Л.А. Дзяк, 2009; Е.Г. Дубенко, 2005; І.С. Зозуля, 2009; Т.С. Міщенко, 2008; В.А. Яворская и соавт., 2008]. Гострі порушення мозкового кровообігу - одна з головних причин захворюваності та смертності у всьому світі. Церебральний ішемічний інсульт (ЦІІ) разом з ішемічною хворобою серця та онкологічними захворюваннями посідає провідне місце серед причин захворюваності, смертності та інвалідизації населення України [С.К. Евтушенко и соавт., 2009; А.А. Козелкин и соавт., 2006; Б.Н. Маньковский, 2006; Є.Л. Мачерет, 2006; Т.С. Міщенко, 2008; В.М. Шевага та співавт., 2009].

Останнє десятиріччя відзначилось появою робіт про динамічний характер структурно-функціональних змін мозкової тканини внаслідок гострої гіпоперфузії та ішемії, а також про механізми їх трансформації в інфаркт мозку [С.М. Виничук, 2009; П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя, 2006; І.А. Григорова, 2005; В.И. Дарий и соавт., 2008; L.R. Caplan, 2005; S. Ebrahim, R. Harvord, 2002]. Але, не зважаючи на це, деякі питання патогенезу ЦІІ залишаються недостатньо з'ясованими. До них слід віднести роль стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи в патогенезі ЦІІ [П.В. Волошин, Т.М. Воробйова, В.В. Гейко, 2006; В.А. Малахов и соавт., 2009; Т.С. Мищенко и соавт., 2010; В.И. Цимбалюк, М.С. Бровченко, 2005; S. Schwarz et al., 2003; C.J. Smith, 2006]. Не зважаючи на наявність певних закономірностей, процес церебральної ішемії є індивідуальним, та особливості його перебігу визначаються фоновим станом метаболізму головного мозку, а також статусом і реактивністю єдиної імунонейроендокринної системи [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; А.Б. Полетаев, 2002]. Однією з найважливіших функцій імунонейроендокринної системи є забезпечення узгодженої дії її регуляторних ланок у реакціях на стрес, яким безумовно є і мозковий інсульт [І.А. Григорова, 2005; В.Д. Трошин, 2007; T. Trueslen et al., 2003]. Під час гострої церебральної ішемії стрес-реалізуюча метасистема чутливо реагує на зміни гомеостазу та регулює ці порушення через власні відвідні осі, головним чином, зміною активності гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової та симпатоадреналової систем [S.B. Pajovic et al., 2008]. Стресорна реакція, яка первинно є адаптаційною, незабаром починає брати участь у механізмах патологічного процесу; надмірні гормональні зміни викликають комплекс циркуляторних та метаболічних порушень [В.Д. Трошин, 2007; В.И. Черний и соавт.; 2007; G. Fink, 2007], які замикають патофізіологічні кола гострої судинної мозкової недостатності: первинно компенсаторний акт стає «хворобою адаптації» [Г.Н. Крыжановский, 2002]. Не зважаючи на наявність фундаментальних праць, в яких висвітлюється проблема гострої цереброваскулярної патології, на сьогоднішній день питання участі стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи в патогенезі ЦІІ з'ясоване не в повній мірі.

Одним з перспективних напрямків терапії ЦІІ є застосування медикаментозних засобів із загальнометаболічними та стрес-протективними властивостями [С.К. Евтушенко и соавт., 2009; Е.Н. Клигуненко, Л.А. Дзяк, 2008; В.И. Скворцова и соавт., 2006, В.М. Шевага та співавт., 2009; J. Horfmeijer et al., 2003]. Застосування подібних препаратів дозволить нормалізувати співвідношення процесів збуджуючої та гальмівної медиації у головному мозку, обмежити прояви екзайтотоксичності збуджуючих амінокислот, зменшити шкідливий вплив стресорних гормонів на клітини, захистити тканину головного мозку від реакцій вільнорадикального окислення, тобто обмежити стрес-реалізуючу реакцію в широкому розумінні [Л.А. Дзяк, 2009; А.А. Скоромец и соавт., 2006; R. Kvetnansky et al., 2008; S.B. Pajovic et al., 2008]. Необхідність вирішення цих питань визначає актуальність проведеного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно планів наукових досліджень кафедри лікувальної фізкультури, спортивної медицини та реабілітації Харківської медичної академії післядипломної освіти «Реабілітація хворих неврологічного та соматичного профілю з урахуванням стану імунонейроендокринної системи та особливостей психіки» (№ держреєстрації 0108 U 002115).

Мета дослідження. Оптимізація медикаментозного лікування та розробка нових діагностичних критеріїв тяжкості перебігу церебрального ішемічного інсульту на підставі визначення патогенетичної ролі стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи в гострий період захворювання.

Завдання дослідження.

Вивчити стан системи тригерних прозапальних цитокінів (інтерлейкін-1в та фактор некрозу пухлин-б) в гострий період ЦІІ в динаміці захворювання, в залежності від тяжкості захворювання та виду лікування, що проводилось.

Вивчити стан гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи шляхом визначення вмісту адренокортикотропного гормону (АКТГ) і кортизолу в гострий період ЦІІ в динаміці захворювання, в залежності від тяжкості захворювання та виду лікування, що проводилось.

Вивчити стан системи ендогенних опіоїдних пептидів на прикладі

в-ендорфіну в гострий період ЦІІ в динаміці захворювання, в залежності від тяжкості захворювання та виду лікування, що проводилось.

Установити зв'язки між системою тригерних прозапальних цитокінів, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирниковою системою та системою ендогенних опіоїдних пептидів у гострий період ЦІІ.

На підставі комплексної оцінки клініко-неврологічних показників та результатів імунологічних методів дослідження визначити діагностичні критерії тяжкості перебігу захворювання.

Вивчтити вплив препарату кортексин на клініко-неврологічну картину та стрес-реалізуючу реакцію імунонейроендокринної системи при ЦІІ в динаміці захворювання.

Об'єкт дослідження. Патогенетичні механізми церебрального ішемічного інсульту в гострий період захворювання.

Предмет дослідження. Стрес-реалізуюча реакція імунонейроендокринної системи в гострий період ЦІІ та можливості її медикаментозної корекції.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було застосовано клініко-неврологічне обстеження хворих, інструментальні методи (комп'ютерна томографія головного мозку), імунологічні методи визначення концентрацій інтерлейкіну-1в, фактору некрозу пухлин-б, АКТГ, кортизолу та в-ендорфіну в плазмі крові за допомогою імуноферментного аналізу з наступною статистичною обробкою результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше, на підставі визначення основних медиаторів імунонейроендокринної системи в плазмі крові, патогенез ЦІІ розглянуто з позицій дизбалансу між стрес-реалізуючими та стрес-лімітуючими механізмами.

Встановлено, що функціональний стан імунонейроендокринної системи в гострий період ЦІІ характеризується активацією стрес-реалізуючих механізмів (підвищення активності гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової гормональної осі) та стрес-лімітуючих механізмів (підвищення вмісту ендогенного опіоїдного пептиду в-ендорфіну). Показано, що в активації стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи у відповідь на гостру церебральну ішемію провідна роль належить прозапальним цитокінам - інтерлейкіну-1в (ІЛ-1в) та фактору некрозу пухлин-б (ФНП-б), рівні яких у плазмі крові є високими в перші дні ЦІІ. Виявлено прямі кореляційні зв'язки різної сили медиаторів стрес-реакції ІЛ-1в, ФНП-б, АКТГ, кортизолу та в-ендорфіну між собою, а також прямий зв'язок цих показників з тяжкістю стану хворих і ступенем неврологічного дефіциту, які свідчать про те, що інтенсивність нейроендокринної відповіді чинить вплив на перебіг ЦІІ.

Вперше розроблені нові діагностичні критерії тяжкості перебігу захворювання на підставі отриманих даних про стрес-реалізуючу реакцію імунонейроендокринної системи.

Вивчено вплив включення в лікувальну програму хворих на ЦІІ кортексину з позицій медикаментозної корекції виявленої стрес-реалізуючої реакції імунонейроендокринної системи. Вперше встановлено, що при включенні в лікувальний комплекс хворих на ЦІІ кортексину спостерігається більш виражене зниження рівнів ІЛ-1в, ФНП-б, кортизолу та в-ендорфіну. Виявлено, що при застосуванні цього препарату відбувається більш істотний регрес неврологічного дефіциту у хворих на ЦІІ.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі комплексного вивчення стрес-реалізуючої реакції імунонейроендокринної системи в гострий період ЦІІ розроблені нові діагностичні критерії тяжкості перебігу захворювання.

Проведені порівняльні дослідження показали, що включення в лікувальну програму хворих на ЦІІ кортексину позитивно впливає на клінічну картину захворювання, лімітує стрес-реакцію імунонейроендокринної системи із зниженням її основних медиаторів у плазмі крові в динаміці лікування цим препаратом. Тобто використання препарату кортексин є патогенетично обґрунтованим.

Отримані в ході дослідження результати можуть використовуватися практичними лікарями при веденні хворих на ЦІІ.

Результати та висновки наукового дослідження, які отримані дисертантом, впроваджені в практику роботи неврологічних відділень Сумської міської клінічної лікарні №4, Сумської обласної клінічної лікарні, Харківської міської клінічної лікарні №7, Харківської обласної клінічної лікарні та центральної районної лікарні м. Чугуїв. Результати роботи використовуються в педагогічному процесі на кафедрі лікувальної фізкультури, спортивної медицини та реабілітації ХМАПО, кафедрі нейрохірургії та неврології медичного інституту Сумського державного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана особисто автором. Мета і завдання дослідження сформульовані автором спільно з науковим керівником. Здійснено самостійний аналіз літератури за темою дисертації, проведено патентно-інформаційний пошук. Особисто дисертантом здійснено відбір, клінічне обстеження хворих та виконано всі додаткові дослідження пацієнтів на всіх етапах роботи. Автором створена база даних у персональному комп'ютері, статистично опрацьовані та проаналізовані результати дослідження, написані всі розділи дисертації, а також підготовлені матеріали до публікації. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором спільно з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлені та обговорені на конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти «Медична наука: сучасні досягнення та інновації» (Харків, 2007), Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів «Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини» Сумського державного університету (Суми, 2008), конференції молодих вчених «Медична наука: сучасні досягнення та інновації», присвяченій 85-річчю ХМАПО (Харків, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Впровадження сучасних наукових досягнень в судову експертизу» (Харків, 2009), Науковому симпозіумі та пленумі науково-практичного товариства неврологів, психіатрів та наркологів України «Актуальні питання неврології, психіатрії та наркології» (Київ, 2009), Російському національному конгресі «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2009).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані в 15 наукових роботах, у тому числі монографія - 1, статті у наукових фахових виданнях - 6, з яких самостійні - 2, тези у збірниках наукових праць - 8.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 157 сторінках машинопису, складається із вступу, огляду літератури, розділу методів дослідження, 5 розділів за результатами власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження і висновків. Текст дисертації проілюстрований 27 рисунками та містить 16 таблиць. Перелік літератури містить 202 джерела, у тому числі 100 кирилицею та 102 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Основою роботи є матеріали комплексного обстеження 128 хворих на ЦІІ, які перебували на стаціонарному лікуванні в неврологічному відділенні №2 Сумської міської клінічної лікарні №4. Критерії відбору хворих: перше в житті гостре порушення мозкового кровообігу, ішемічний тип інсульту, госпіталізація хворих у стаціонар не пізніше 24 годин від початку захворювання, вік хворих від 40 до 70 років, ясна свідомість або помірне порушення свідомості до рівня сопору, відсутність в анамнезі захворювань ендокринної системи, відсутність соматичної патології в стадії декомпенсації. Критерії виключення хворих: наявність в анамнезі перенесених гострих порушень мозкового кровообігу, гостре порушення мозкового кровообігу у вертебробазилярному басейні, соматична патологія в стадії декомпенсації, наявність патології ендокринної системи, в тому числі цукрового діабету, наявність аутоімунних та інфекційних захворювань, наявність злоякісних новоутворень, гострий інфаркт міокарда (на протязі 6 тижнів, що передували мозковому інсульту), необхідність застосування гормональних засобів з дегідратуючою або замісною метою, виражені порушення свідомості (кома). Особи чоловічої статі склали 69 чоловік (53,9%), жіночої статі - 59 чоловік (46,1%). Середній вік обстежених хворих склав 60,9±0,9 років. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб, які за статтю та віком відповідали групі хворих на ЦІІ.

Проведено комплексну оцінку клініко-неврологічних даних, імунологічних показників стану стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи в гострий період ЦІІ. Оцінку тяжкості стану хворих проводили з урахуванням рівня свідомості, наявності загальномозкової симптоматики та вираженості неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). На підставі сумарного клінічного балу за шкалою NIHSS усіх хворих було розподілено на 4 клінічних групи:

A (n=14) - хворі на ЦІІ у відносно задовільному стані (середній бал за шкалою NIHSS 8,22±0,63);

B (n=60) - хворі на ЦІІ у стані середнього ступеня тяжкості (середній бал за шкалою NIHSS 12,88±0,49);

C (n=40) хворі на ЦІІ у тяжкому стані (середній бал за шкалою NIHSS 15,21±0,59);

D (n=14) хворі на ЦІІ у вкрай тяжкому стані (середній бал за шкалою NIHSS 18,23±0,75).

Додаткові обстеження включали лабораторні методи (клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові, ліпідний спектр плазми, коагулограма), інструментальні методи (ЕКГ, рентгенографія органів грудної клітки). Для верифікації діагнозу «Ішемічний інсульт» проводили комп'ютерно-томографічне обстеження головного мозку на томографі «Siemens Somatom Emotion 6».

Вміст ІЛ-1в та ФНП-б визначали в плазмі крові на 1-шу та 10-ту добу ЦІІ методом імуноферментного аналізу за допомогою стандартних наборів виробництва ООО «Укрмедсервіс» (Україна). Визначення концентрації АКТГ у плазмі крові на 1-шу та 10-ту добу інсульту проводили методом імуноферментного аналізу з використанням наборів виробництва «Biomerica» (США). Рівень кортизолу визначали в плазмі крові також на 1-шу та 10-ту добу ЦІІ методом імуноферментного аналізу за допомогою стандартних наборів виробництва «DRG» (США). Вміст в-ендорфіну в плазмі крові на 1-шу та 10-ту добу інсульту визначали методом імуноферментного аналізу з використанням наборів виробництва «Peninsula Laboratories, Inc.» (США).

Статистичну обробку отриманих результатів було виконано за допомогою пакету статистичного аналізу Statistica 8. При цьому було визначено такі показники як середнє значення, стандартна похибка, проведено кореляційний аналіз. Порівняння виборок здійснено із застосуванням критерію Стьюдента (t) та коефіцієнту кореляції (r).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Рівень свідомості за шкалою Глазго у обстежених пацієнтів коливався від ясної свідомості до сопору. Ясну свідомість на 1-шу добу захворювання було відмічено у 82 (64,1%) хворих, 32 (25,0%) хворих перебували в стані заглушення, 14 (10,9%) пацієнтів перебували в стані сопору.

У неврологічному статусі 122 (95,3%) хворих на ЦІІ було виявлено центральне ураження лицевого нерва, а у 111 (86,7%) пацієнтів - центральне ураження під'язикового нерва. Рухові розлади у вигляді центрального геміпарезу або геміплегії відмічались у 116 (90,6%) хворих; ураження пірамідних шляхів у вигляді пожвавлення сухожильних та періостальних рефлексів - у 128 (100%) хворих на ЦІІ; патологічні ступневі рефлекси - у 128 (100%) обстежених. Порушення чутливості у вигляді гемігіпестезії визначались у 113 (88,3%) пацієнтів. У 48 (37,5%) хворих мала місце вегетативна дисфункція у вигляді вазомоторної лабільності, гіпергідрозу, змін дермографізму.

У 49 (74,2%) хворих на інфаркт головного мозку з локалізацією в лівій півкулі визначались порушення вищих кіркових функцій у вигляді афазій. Ішемічні вогнища в правій гемісфері головного мозку проявлялись порушеннями вищих кіркових функцій у вигляді агнозій у 10 (16,1%) пацієнтів.

Рівні ІЛ-1в у хворих на ЦІІ виявились достовірно вищими за контрольні значення. На 1-шу добу захворювання рівень ІЛ-1в значно зростає до 126,74±3,19 пг/мл у порівнянні з контролем (19,12±0,78 пг/мл) у всіх хворих на ЦІІ (р<0,05). Концентрації ФНП-б у хворих на ЦІІ виявились достовірно вищими за контрольні значення. На 1-шу добу інсульту рівень ФНП-б значно зростає до 15,60±0,41 пг/мл у порівнянні з контролем (4,02±0,39 пг/мл) у всіх хворих на ЦІІ (р<0,05). Це свідчить про напруженість тригерних механізмів стрес-відповіді в дебюті інсульту.

Гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова вісь являє собою важливу ефекторну ланку стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи. Рівні АКТГ у хворих на ЦІІ в дебюті інсульту виявились достовірно вищими за контрольні значення. На 1-шу добу захворювання рівень АКТГ значно зростає до 131,86±4,17 пг/мл у порівнянні з контролем (41,90±1,68 пг/мл) у всіх хворих на ЦІІ (р<0,05). Концентрації кортизолу у хворих на ЦІІ виявились достовірно вищими за контрольні значення. На 1-шу добу захворювання рівень кортизолу суттєво зростає до 816,09±12,94 нг/мл у порівнянні з контролем (70,89±3,73 нг/мл) у всіх хворих на ЦІІ (р<0,05). Це свідчить про напругу стрес-реалізуючої гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі в дебюті інсульту.

У відповідь на ушкодження головного мозку, разом із стрес-реалізуючою системою, активуються стрес-лімітуючі системи, зокрема система ендогенних опіоїдних пептидів. Рівні в-ендорфіну у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання виявились достовірно вищими за контрольні значення. На 1-шу добу інсульту рівень в-ендорфіну достовірно зростає до 3,53±0,14 нг/мл у порівнянні з контролем (0,62±0,03 нг/мл) у всіх хворих на ЦІІ (p<0,05).

В залежності від отриманої медикаментозної терапії всіх хворих на ЦІІ до початку лікування було випадковим чином розподілено на дві групи: 1-ша група (n=64 хворих): недиференційована терапія + диференційована терапія з призначенням базового комплексу лікарських засобів згідно «Клінічного протоколу надання допомоги хворим на ішемічний інсульт»; 2-га група (n=64 хворих): недиференційована терапія + базова диференційована терапія згідно «Клінічного протоколу надання допомоги хворим на ішемічний інсульт»+ кортексин по 10 мг внутрішньом'язово 1 раз на добу протягом 10 днів. Групи пацієнтів 1 та 2 були однорідними за клінічними особливостями захворювання, супутній патології, віку та статі.

Виявлено достовірний регрес рівня неврологічного дефіциту за середнім балом шкали NIHSS (p<0,05). Під час аналізу динаміки середнього балу на 10-ту добу за ступенем тяжкості ЦІІ було виявлено достовірне (p<0,05) зниження цього показника у всіх підгрупах (A, B, C, D) 1-ї та 2-ї групи, що свідчить про покращення клінічної картини у пацієнтів після лікування. На 21-шу добу у всіх підгрупах 1-ї та 2-ї груп середній бал за шкалою NIHSS виявляється достовірно зниженим у порівнянні з1-ю добою та майже не змінюється у порівнянні з 10-ю добою (незначна тенденція до зниження, що не досягає ступеня достовірності). При порівнянні відповідних показників 1-ї та 2-ї груп на 10-ту добу виявлено більш виражене зниження рівня неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у пацієнтів 2-ї групи (p<0,05). При порівнянні аналогічних показників 1-ї та 2-ї груп на 21-шу добу виявлена також достовірна відмінність: ступінь неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS бал був достовірно нижчий у пацієнтів 2-ї групи (p<0,05).

У хворих обох груп на 1-шу добу ЦІІ рівень ІЛ-1в значно зростає у порівнянні з контролем: до 127,48±3,13 пг/мл у 1-й групі та 125,99±3,08 пг/мл у 2-й групі (р<0,05). На 10-ту добу інсульту спостерігалось достовірне зниження рівнів ІЛ-1в: до 109,47±3,48 пг/мл у групі всіх пацієнтів; 114,83±3,56 пг/мл у 1-й групі та 104,13±3,35 пг/мл у 2-й групі (р<0,05). При порівнянні значень ІЛ-1в на 10-ту добу інсульту в 1-й та 2-й групах спостерігалось достовірно більш істотне зниження рівнів цього цитокіну в 2-й групі. У відсотковому вираженні рівні ІЛ-1в у хворих 1-ї групи на 10-ту добу знижуються на 9,92%, а 2-ї групи на 17,35% у порівнянні з відповідними показниками в дебюті захворювання.

У всіх підгрупах хворих на ЦІІ за ступенем тяжкості виявлено достовірно підвищені (p<0,05) рівні ІЛ-1в відносно контролю (табл. 1). Максимальні значення ІЛ-1в відмічено у вкрай тяжких хворих 1-ї та 2-ї груп (172,26±4,30 та 171,15±4,31 пг/мл відповідно), що вказує на максимальну напругу стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи при тяжких ішемічних ураженнях головного мозку.

У всіх підгрупах за ступенем тяжкості обох груп виявлено достовірне зниження (p<0,05) рівнів ІЛ-1в після лікування відносно вихідних показників на 1-шу добу. Винятком є підгрупа вкрай тяжких хворих 1-ї групи, де зниження рівнів ІЛ-1в на 10-ту добу не досягало ступеня достовірності (p>0,05). Аналогічна підгрупа вкрай тяжких хворих 2-ї групи, яка отримувала в лікувальному комплексі кортексин, мала достовірне зниження рівнів ІЛ-1в на 10-ту добу інсульту.

Таблиця 1

Динаміка вмісту тригерних прозапальних цитокінів у плазмі крові хворих на ЦІІ в залежності від ступеня тяжкості захворювання (M±m, пг/мл)

Група хворих за ступенем тяжкості ЦІІ	Група хворих за схемою лікування	ІЛ-1в, M±m, пг/мл	ФНП-б, M±m, пг/мл
		1-ша доба	10-та доба	1-ша доба	10-та доба
В цілому по групі	1 група	127,48±3,13	114,83±3,56*^	15,44±0,41	14,26±0,40*^
	2 група	125,99±3,08	104,13±3,35*^	15,77±0,38	12,42±0,39*^
A	1 група	99,99±3,18	69,99±4,23^	10,62±0,52	8,99±0,39*^
	2 група	98,07±3,13	67,33±4,51^	10,42±0,29	7,75±0,34*^
B	1 група	122,71±3,86	112,02±3,06*^	14,67±0,33	13,60±0,27*^
	2 група	121,26±3,96	100,25±3,56*^	15,09±0,24	11,56±0,30*^
C	1 група	128,90±3,60	115,55±3,80*^	16,74±0,68	15,44±0,66*
	2 група	126,79±3,09	104,77±3,50*^	16,72±0,49	13,63±0,59*^
D	1 група	172,26±4,30	170,13±4,79*	20,15±0,71	19,28±0,81*
	2 група	171,15±4,31	155,08±4,87*^	21,06±0,50	16,99±0,41*^
Контроль	19,12±0,78	4,02±0,39

Примітки:

1. Всі показники достовірні (p<0,05) відносно контролю

2. * - p<0,05 між 1-ю та 2-ю групами хворих

3. ^ - p<0,05 між показниками на 1-шу та 10-ту добу інсульту всередині групи.

У хворих на ЦІІ легкого ступеня значення ІЛ-1в на 10-ту добу інсульту наближались одне до одного у 1-й та 2-й групах. Їх достовірне зниження у порівнянні з показниками в перший день інсульту відбулось на 30,00% та на 31,34% відповідно. При незначному ураженні мозкової тканини стрес-реалізуючу реакцію здатні обмежити фізіологічні стрес-лімітуючі системи і вона ще не носить характер дистресу. У хворих на ЦІІ середньої тяжкості, тяжкого та вкрай тяжкого ступенів 2-ї групи було виявлено достовірно більш низькі (p<0,05) значення ІЛ-1в на 10-ту добу в порівнянні з відповідними показниками на 10-ту добу 1-ї групи. Рівні ІЛ-1в у хворих на ЦІІ середньої тяжкості на 10-ту добу достовірно знижувались у 2-й групі на 17,35%, в той час як у 1-й групі зниження було лише на 8,71%. У тяжких хворих прослідковано достовірне (p<0,05) зниження ІЛ-1в після лікування на 17,35% у 2-й групі та на 10,29% у 1-й групі. Тенденція до зниження ІЛ-1в у вкрай тяжких хворих 1-ї групи на 10-ту добу не досягала ступеня достовірності (p>0,05), в той час як у 2-й групі було зафіксовано достовірне зниження рівнів ІЛ-1в після лікування на 9,39%.

У хворих обох груп на 1-шу добу ЦІІ рівень ФНП-б значно зростає у порівнянні з контролем: до 15,44±0,41 пг/мл у 1-й групі та 15,77±0,38 пг/мл у 2-й групі (р<0,05). На 10-ту добу ЦІІ спостерігалось достовірне зниження рівнів ФНП-б: до 13,34±0,41 пг/мл у групі всіх пацієнтів; 14,26±0,40 пг/мл у 1-й групі та 12,42±0,39 пг/мл у 2-й групі (р<0,05). При порівнянні значень ФНП-б на 10-ту добу ЦІІ в 1-й (14,26±0,40 пг/мл) та 2-й (12,42±0,39 пг/мл) групах, спостерігалось достовірно (p<0,05) більш істотне зниження рівнів цього цитокіну в 2-й групі. Рівні ФНП-б у хворих 2-ї групи після лікування знижуються на 21,24%, в той час як у 1-й групі всього на 7,64% у порівнянні з відповідними показниками до лікування.

У всіх підгрупах хворих на ЦІІ за ступенем тяжкості виявлено достовірно підвищені (p<0,05) рівні ФНП-б відносно контролю (табл. 1). Максимальні значення ФНП-б відмічено у вкрай тяжких хворих у 1-й та 2-й групах (20,15±0,71 та 21,06±0,50 пг/мл відповідно). В підгрупах легких та середньотяжких хворих 1-ї групи виявлено достовірне зниження рівнів ФНП-б на 10-ту добу ЦІІ відносно вихідних показників на 1-шу добу. В підгрупах тяжких та вкрай тяжких хворих 1-ї групи зниження рівнів ФНП-б на 10-ту добу не досягало ступеня достовірності (p>0,05). При аналізі показників 2-ї групи було відмічено достовірне зниження рівнів ФНП-б на 10-ту добу інсульту у хворих всіх підгруп за ступенем тяжкості. У хворих на ЦІІ всіх підгруп 2-ї групи рівні ФНП-б на 10-ту добу достовірно відрізнялись (p<0,05) у порівнянні з відповідними показниками на 10-ту добу 1-ї групи та були нижчими. Можна прослідкувати певні відмінності, залежні від характеру призначеної терапії: серед хворих на ЦІІ легкого ступеня у 1-й групі відбулось зниження рівнів ФНП-б на 15,35%, у 2-й групі на 25,62%; серед хворих середньої тяжкості у 1-й групі відбулось зниження рівнів ФНП-б на 7,48%, у 2-й групі на 23,39%.

У хворих обох груп на 1-шу добу ЦІІ рівень АКТГ значно зростає у порівнянні з контролем до 130,93±3,40 пг/мл у 1-й групі та 132,77±4,53 пг/мл у 2-й групі (р<0,05). На 10-ту добу ЦІІ спостерігалось достовірне зниження рівнів АКТГ (р<0,05): до 47,83±3,52 пг/мл у групі всіх пацієнтів; 48,92±2,22 пг/мл у 1-й групі та 46,74±2,09 пг/мл у 2-й групі, при чому ці значення достовірно не відрізнялись від контролю (р>0,05). Порівняння значень АКТГ на 10-ту добу в 1-й (48,92±2,22 пг/мл) та 2-й (46,74±2,09 пг/мл) групах показало, що вони достовірно не відрізняються одне від одного. Рівні АКТГ знижуються на 10-ту добу не залежно від характеру терапії: цей гормон виконує лише пускову роль у гіпоталамо-гіпофізарно-наднирниковій системі. У всіх підгрупах хворих на ЦІІ за ступенем тяжкості в перший день захворювання виявлено достовірно підвищені (p<0,05) рівні АКТГ відносно контролю. Максимальні значення АКТГ відмічено у вкрай тяжких хворих в 1-й та 2-й групах (146,41±6,91 та 149,27±5,34 пг/мл відповідно). Рівні АКТГ у хворих всіх підгруп обох груп достовірно знижуються на 10-ту добу (p<0,05) та наближаються до контролю. Порівнюючи показники 1-ї та 2-ї груп на 10-ту добу між собою, можна зробити висновок, що вони достовірно не відрізняються один від одного та наближаються до контролю.

У хворих обох груп на 1-шу добу інсульту рівень кортизолу суттєво зростає у порівнянні з контролем: до 817,86±11,25 нг/мл у 1-й групі та 814,32±11,30 нг/мл у 2-й групі (р<0,05). На 10-ту добу ЦІІ спостерігалось достовірне зниження рівнів кортизолу: до 554,71±13,34 нг/мл у групі всіх пацієнтів; 625,98±14,92 нг/мл у 1-й групі та 483,43±12,62 нг/мл у 2-й групі (р<0,05). При порівнянні значень кортизолу на 10-ту добу інсульту в 1-й (483,43±12,62 нг/мл) та 2-й (483,43±12,62 нг/мл) групах спостерігалось достовірно більш виражене зниження (p<0,05) рівнів цього гормону в 2-й групі. Рівні кортизолу у хворих 1-ї групи на 10-ту добу знижуються на 23,46%, а 2-ї групи на 40,63% у порівнянні з відповідними показниками в дебюті захворювання.

У всіх підгрупах хворих на ЦІІ за ступенем тяжкості виявлено достовірне підвищення рівнів кортизолу відносно контролю (табл. 2).

Таблиця 2

Динаміка вмісту кортизолу та в-ендорфіну в плазмі крові хворих на ЦІІ в залежності від ступеня тяжкості захворювання (M±m, нг/мл)

Група хворих за ступенем тяжкості ЦІІ	Група хворих за схемою лікування	кортизол, M±m, нг/мл	в-ендорфін, M±m, нг/мл
		1-ша доба	10-та доба	1-ша доба	10-та доба
В цілому по групі	1 група	817,86±11,25	625,98±14,92*^	3,49±0,12	2,76±0,16*^
	2 група	814,32±11,30	483,43±12,62*^	3,57±0,13	2,01±0,14*^
A	1 група	708,26±14,70	433,49±14,80^	2,21±0,12	0,74±0,15^
	2 група	709,95±13,83	395,01±12,29^	2,17±0,14	0,70±0,18^
B	1 група	803,06±12,26	531,08±13,53*^	3,09±0,10	2,18±0,08*^
	2 група	804,13±14,48	485,55±10,56*^	3,18±0,14	1,67±0,11*^
C	1 група	839,37±20,64	665,12±17,78*^	4,09±0,14	3,82±0,15
	2 група	820,60±17,07	450,77±16,92*^	4,13±0,14	2,16±0,13*^
D	1 група	934,60±22,29	761,09±21,33*^	4,91±0,19	3,82±0,15
	2 група	942,09±21,63	661,08±22,28*^	4,87±0,37	4,23±0,42
Контроль	70,89±3,73	0,62±0,03

Примітки:

Всі показники достовірні (p<0,05) відносно контролю

* - p<0,05 між 1-ю та 2-ю групами хворих

^ - p<0,05 між показниками на 1-шу та 10-ту добу інсульту всередині групи.

Максимальні значення кортизолу в дебюті захворювання відмічено у вкрай тяжких хворих 1-ї та 2-ї груп (934,60±22,29 та 942,09±21,63 нг/мл відповідно), що відображає тяжкий дистрес із проявами гіперкортизолізму.

У всіх підгрупах за ступенем тяжкості обох груп виявлено достовірне зниження (p<0,05) рівнів кортизолу після лікування відносно вихідних показників на 1-шу добу. У хворих на ЦІІ легкого ступеня значення кортизолу на 10-ту добу інсульту наближались одне до одного в 1-й та 2-й групах. Їх достовірне зниження у порівнянні з показниками в перший день інсульту відбулось на 38,80% та на 44,36% відповідно.

У хворих на ЦІІ середньої тяжкості, тяжкого та вкрай тяжкого ступенів

2-ї групи було виявлено достовірно більш низькі значення кортизолу на

10-ту добу в порівнянні з відповідними показниками на 10-ту добу 1-ї групи (p<0,05). Рівні кортизолу у хворих на ЦІІ середньої тяжкості на 10-ту добу достовірно знижувались у 2-й групі на 39,62%, в той час як у 1-й групі зниження було на 33,88%. У тяжких хворих прослідковано достовірне зниження кортизолу після лікування на 45,07% у 2-й групі та на 20,76% у 1-й групі. Зниження кортизолу у вкрай тяжких хворих 2-ї групи на 10-ту добу відбувалось на 29,82%, в той час як у 1-й групі - лише на 18,57%.

У хворих обох груп на 1-шу добу інсульту рівень в-ендорфіну достовірно зростає у порівнянні з контролем: до 3,49±0,12 нг/мл у 1-й групі та 3,57±0,13 нг/мл у 2-й групі (p<0,05). На 10-ту добу інсульту спостерігалось достовірне зниження рівнів в-ендорфіну: до 2,39±0,15 нг/мл у групі всіх пацієнтів; 2,76±0,16 нг/мл у 1-й групі та 2,01±0,14 нг/мл у 2-й групі (p<0,05). При порівнянні значень в-ендорфіну на 10-ту добу ЦІІ в 1-й (2,76±0,16 нг/мл) та 2-й (2,01±0,14 нг/мл) групах, видно достовірно більш виражене зниження (p<0,05) рівнів цього нейропептиду в 2-й групі. Рівні в-ендорфіну у хворих 1-ї групи на 10-ту добу знижуються на 20,92%, а 2-ї групи на 43,70% у порівнянні з відповідними показниками в дебюті захворювання.

У всіх підгрупах хворих на ЦІІ за ступенем тяжкості виявлено достовірне підвищення (p<0,05) рівнів в-ендорфіну відносно контролю (табл. 2). Найвищі рівні в-ендорфіну в дебюті захворювання відмічено у вкрай тяжких хворих 1-ї та 2-ї груп (4,91±0,19 та 4,87±0,37 нг/мл відповідно). У всіх підгрупах за ступенем тяжкості обох груп виявлено достовірне зниження вмісту цього пептиду після лікування відносно вихідних показників у 1-шу добу. У хворих на ЦІІ легкого ступеня значення в-ендорфіну на 10-ту добу інсульту наближались одне до одного в 1-й та 2-й групах (0,74±0,15 та 0,70±0,18 нг/мл відповідно). Їх достовірне зниження у порівнянні з показниками в перший день інсульту відбулось на 66,52% та на 67,74% відповідно. У хворих на ЦІІ середньої тяжкості та тяжкого ступенів 2-ї групи було виявлено достовірно більш низькі (p<0,05) рівні в-ендорфіну на 10-ту добу в порівнянні з відповідними показниками на 10-ту добу 1-ї групи. Концентрації в-ендорфіну у хворих на ЦІІ середньої тяжкості на 10-ту добу достовірно знижувались у 2-й групі на 47,48%, в той час як у 1-й групі зниження було лише на 29,45%. У тяжких хворих 1-ї групи спостерігалась лише тенденція до зниження рівнів в-ендорфіну на 10-ту добу інсульту, яка не досягала ступеня достовірності (p>0,05). В той же час у пацієнтів з інсультом тяжкого ступеня 2-ї групи виявлено достовірне зниження рівнів в-ендорфіну на 10-ту добу захворювання (p<0,05). У хворих на ЦІІ вкрай тяжкого ступеня 1-ї та 2-ї груп спостерігалась лише тенденція до зниження рівнів в-ендорфіну на 10-ту добу захворювання, яка не досягала статистично достовірних значень (p>0,05).

Кореляційний аналіз взаємозв'язків в імунонейроендокринній системі при ЦІІ виявив певні особливості (рис. 1). Констатовано прямий достовірний кореляційний зв'язок значень ІЛ-1в та рівня неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання (r=+0,51; p<0,05). В динаміці спостереження між цими показниками зберігався достовірний кореляційний зв'язок, який не втрачав своєї сили та напрямку (r=+0,65; p<0,05). Виявлені зміни в системі інтерлейкіну-1в у хворих на ЦІІ мали динаміку, залежну від періоду захворювання та ступеня тяжкості мозкового інсульту. Це підтверджує пряме відношення цього цитокіну до ініціації стрес-відповіді на ішемічне ушкодження головного мозку та подальшу участь його в патогенетичних механізмах ЦІІ.

Рис. 1. Кореляційні зв'язки між основними медиаторами імунонейроендокриної системи та ступенем неврологічного дефіциту у хворих на ЦІІ

Виявлено прямий достовірний кореляційний зв'язок значень ФНП-б та рівня неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання (r=+0,58; p<0,05). В динаміці спостереження між цими показниками зберігався достовірний кореляційний зв'язок, який не втрачав своєї сили та напрямку (r=+0,67; p<0,05). Виявлено достовірний прямий кореляційний зв'язок між рівнями ІЛ-1в та ФНП-б на 1-шу добу інсульту (r=+0,52; p<0,05), який підтверджує єдину направленість їх дії в індукції гострофазової відповіді.

Констатовано прямий достовірний кореляційний зв'язок концентрацій АКТГ та рівня неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання (r=+0,23; p<0,05). В динаміці спостереження зберігався напрямок зв'язку між цими показниками, але він не досягав статистично достовірних значень (r=+0,07; p>0,05). Виявлено достовірний прямий кореляційний зв'язок між рівнями АКТГ та ІЛ-1в на 1-шу добу ЦІІ (r=+0,52; p<0,05), в динаміці спостереження прямий кореляційний зв'язок між цими показниками не досягав статистично достовірних значень (r=+0,09; p>0,05). Кореляційний аналіз відношень АКТГ та ФНП-б в дебюті інсульту виявив прямий зв'язок (r=+0,15; p>0,05), який не досягав статистично достовірних значень. У динаміці захворювання характер зв'язку зберігався (r=+0,13; p>0,05).

Констатовано прямий достовірний кореляційний зв'язок концентрацій кортизолу та рівня неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання (r=+0,48; p<0,05). В динаміці спостереження між цими показниками зберігався достовірний кореляційний зв'язок, який не втрачав своєї сили та напрямку (r=+0,51; p<0,05). Виявлено достовірний прямий кореляційний зв'язок між рівнями кортизолу та ІЛ-1в на 1-шу добу інсульту (r=+0,39; p<0,05). В динаміці спостереження прямий кореляційний зв'язок між цими показниками зберігався (r=+0,28; p<0,05). Виявлено прямий достовірний кореляційний зв'язок між рівнями кортизолу та ФНП-б на початку захворювання (r=+0,48; p<0,05) та в динаміці захворювання (r=+0,34; p<0,05). Кореляційний аналіз відношень кортизолу та АКТГ у дебюті інсульту виявив достовірний прямий зв'язок (r=+0,19; p<0,05). У динаміці захворювання напрямок зв'язку зберігався, але він не досягав ступеня достовірності (r=+0,11; p>0,05).

Констатовано прямий достовірний кореляційний зв'язок значень в-ендорфіну та рівня неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих на ЦІІ в дебюті захворювання (r=+0,61; p<0,05). В динаміці спостереження між цими показниками зберігався достовірний кореляційний зв'язок, який не втрачав своєї сили та напрямку (r=+0,59; p<0,05). Виявлено достовірний прямий кореляційний зв'язок між рівнями в-ендорфіну та ІЛ-1в на 1-шу добу захворювання (r=+0,54; p<0,05). В динаміці спостереження прямий кореляційний зв'язок між цими показниками зберігався (r=+0,48; p<0,05). Виявлено прямий достовірний кореляційний зв'язок між рівнями в-ендорфіну та ФНП-б на початку інсульту (r=+0,61; p<0,05) та в динаміці захворювання (r=+0,32; p<0,05). Кореляційний аналіз відношень в-ендорфіну та АКТГ у дебюті ЦІІ виявив достовірний прямий зв'язок (r=+0,23; p<0,05). У динаміці захворювання напрямок зв'язку зберігався, але він не досягав ступеня достовірності (r=+0,12; p>0,05). Кореляційний аналіз відношень в-ендорфіну та кортизолу показав достовірний прямий зв'язок в дебюті інсульту (r=+0,46; p<0,05) та в динаміці захворювання (r=+0,37; p<0,05). Зв'язок рівнів в-ендорфіну із ступенем неврологічного дефіциту свідчить про вплив цього пептиду на перебіг ЦІІ. Можна припустити, що у легких та середньотяжких хворих нейроендокринна відповідь ще не носить характер дистресу та в-ендорфін чинить стрес-лімітуючу та нейропротективну дію.

Проведене дослідження показало, що ЦІІ супроводжується стрес-реалізуючою реакцією імунонейроендокринної системи, яка разом з симпатоадреналовою, охоплює гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь. Роль стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи в патогенезі ЦІІ можна представити у вигляді схеми (рис. 2). Активація гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи у хворих на ЦІІ та інтенсивність нейроендокринної відповіді залежить від вихідних рівнів тригерних цитокінів - ІЛ-1в та ФНП-б. Показано активацію стрес-лімітуючої системи в-ендорфіну при ЦІІ, дія якого направлена на здолання дистресу під час судинної мозкової катастрофи. Ймовірно, опіоїдні пептиди за умов дистресу, досягнувши «критичної» концентрації, викликають стан «ендогенної опіоїдної депресії» та починають чинити нейротоксичну дію. Зв'язок концентрацій медиаторів стрес-реакції із ступенем неврологічного дефіциту дозволяє думати про вплив ІЛ-1в, ФНП-б, АКТГ, кортизолу та в-ендорфіну на перебіг ЦІІ. Це свідчить про ушкоджуючий вплив надмірної стрес-реакції, яка під час гострої церебральної ішемії являє собою тяжкий дистрес з цитотоксичною та проапоптозною дією цитокінів та стресорних гормонів, що знаходить своє відображення на сумарному клінічному балі та ступені неврологічного дефіциту.

Обраний препарат кортексин виявив високу ефективність у лікуванні хворих на ЦІІ, про що свідчить більш істотний регрес неврологічного дефіциту в групі хворих, які отримували цей препарат. Кортексин виявив ефективність не лише у поліпшенні регресу неврологічної симптоматики у хворих на ЦІІ, а і в корекції патологічної стрес-відповіді імунонейроендокринної системи. У групі хворих, які отримували цей препарат, спостерігалось більш виражене зниження рівнів ІЛ-1в, ФНП-б, кортизолу та в-ендорфіну в динаміці лікування. Особливої уваги заслуговує позитивний вплив кортексину на динаміку концентрацій ІЛ-1в і ФНП-б у хворих на ЦІІ тяжкого та вкрай тяжкого ступеня, а також на динаміку

Рис. 2. Роль стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи в патогенезі ішемічного інсульту.

в-ендорфіну в підгрупі тяжких хворих. У цієї категорії пацієнтів виявлено достовірне зниження концентрацій ІЛ-1в, ФНП-б та в-ендорфіну після лікування лише в групі хворих, яка отримувала кортексин. Група хворих, яка отримувала стандартне лікування, показала лише недостовірну тенденцію до зниження цих показників на 10-ту добу. Це свідчить про здатність кортексину втручатись у біохімічні процеси навіть при тяжкому дистресі. Отримані дані дозволяють розширити діагностичний та терапевтичний потенціал при лікуванні хворих на ЦІІ.

ВИСНОВКИ

У дисертації на підставі комплексного клініко-неврологічного та імунологічного дослідження показано теоретичне узагальнення та нове рішення актуальної наукової задачі: визначення патогенетичної ролі стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи при ЦІІ з метою розробки діагностичних критеріїв тяжкості перебігу захворювання та оптимізації лікування даної патології.

У хворих на 1-шу добу ЦІІ відбувається активація стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи з підвищенням у плазмі крові рівнів тригерних цитокінів - ІЛ-1в до 126,74±3,19 пг/мл та ФНП-б до 15,60±0,39 пг/мл (p<0,05), їх найвищі концентрації були зареєстровані у хворих на ЦІІ вкрай тяжкого ступеня (ІЛ-1в: 172,26±4,30 пг/мл; ФНП-б: 21,06±0,50 пг/мл). На 10-ту добу інсульту відбувається зниження рівнів ІЛ-1в та ФНП-б в плазмі крові (p<0,05).

Під впливом тригерних цитокінів при ЦІІ відбувається активація стрес-реалізуючої гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі. На 1-шу добу інсульту в плазмі крові виявлено підвищення рівнів АКТГ до131,86±4,17 пг/мл та кортизолу до 816,09±12,94 нг/мл (p<0,05), їх максимальні концентрації були зареєстровані у хворих на ЦІІ вкрай тяжкого ступеня (АКТГ: 149,27±5,34 пг/мл; кортизол: 942,09±21,63 нг/мл). На 10-ту добу ЦІІ спостерігається зниження рівнів АКТГ та кортизолу (p<0,05), при чому рівні АКТГ наближаються до контрольних значень (p>0,05).

Разом з активацією стрес-реалізуючої гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі в дебюті ЦІІ відбувається активація стрес-лімітуючої системи ендогенних опіоїдних пептидів. На 1-шу добу ЦІІ спостерігається підвищення рівня в-ендорфіну в плазмі крові хворих до 3,53±0,14 нг/мл (p<0,05), найвищі концентрації в-ендорфіну відмічено у хворих на ЦІІ вкрай тяжкого ступеня (4,91±0,19 нг/мл). На 10-й день інсульту спостерігається зниження рівня в-ендорфіну в плазмі крові (p<0,05). У хворих на ЦІІ вкрай тяжкого ступеня на 10-ту добу не спостерігається достовірного зниження рівнів в-ендорфіну (p>0,05), що свідчить про тяжкий дистрес.

Встановлено прямі кореляційні зв'язки між ступенем неврологічного дефіциту та рівнями ІЛ-1в (r=+0,51; p<0,05), ФНП-б (r=+0,58; p<0,05), АКТГ (r=+0,23; p<0,05), кортизолу (r=+0,48; p<0,05), в-ендорфіну (r=+0,61; p<0,05), які вказують на вплив основних медиаторів стрес-реакції на перебіг ЦІІ.

Виявлено прямі кореляційні зв'язки рівнів ІЛ-1в з концентраціями ФНП-б (r=+0,52; p<0,05), АКТГ (r=+0,52; p<0,05), кортизолу (r=+0,39; p<0,05), в-ендорфіну (r=+0,54; p<0,05); а також рівнів ФНП-б з концентраціями ІЛ-1в (r=+0,52; p<0,05), кортизолу (r=+0,48; p<0,05), та в-ендорфіну (r=+0,61; p<0,05), які вказують на тригерну роль цих цитокінів в активації гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі при ЦІІ, підкреслюють залежність

стрес-лімітуючої опіоїдергічної системи від їх вихідних рівнів. Прямі кореляційні зв'язки рівнів кортизолу з концентраціями ІЛ-1в (r=+0,39; p<0,05), ФНП-б (r=+0,48; p<0,05), АКТГ (r=+0,19; p<0,05), в-ендорфіну (r=+0,46; p<0,05) свідчать про єдину цитокіново-гормональну реалізацію стрес відповіді при ЦІІ; прямі кореляційні зв'язки рівнів в-ендорфіну з концентраціями ІЛ-1в (r=+0,54; p<0,05), ФНП-б (r=+0,61; p<0,05), АКТГ (r=+0,23; p<0,05), кортизолу (r=+0,46; p<0,05) говорять про залежність потужності стрес-лімітуючої відповіді від вихідної активності стрес-реалізуючих механізмів при ЦІІ.

Діагностичними критеріями тяжкості перебігу ЦІІ слід вважати підвищення рівня ІЛ-1в в плазмі крові в дебюті захворювання та його зниження в динаміці, підвищення концентрації ФНП-б в плазмі крові в дебюті захворювання та його зниження в динаміці, підвищення рівня АКТГ у плазмі крові в дебюті інсульту та його нормалізація в динаміці, підвищення концентрації кортизолу в плазмі крові в дебюті інсульту та його зниження в динаміці, підвищення рівня в-ендорфіну в плазмі крові в дебюті захворювання та його зниження в динаміці, що прямо залежить від ступеня тяжкості хворих та ступеня неврологічного дефіциту.

При порівнянні ефективності методів лікування, які були застосовані у хворих на ЦІІ, виявлено, що додаткове призначення препарату кортексин призводить до більш вираженого регресу неврологічного дефіциту (на 17%) та більш істотного зниження концентрацій основних медиаторів стрес-реакції:

ІЛ-1в (на 7%), ФНП-б (на 13%), кортизолу (на 18%) та в-ендорфіну (на 23%), ніж у групі хворих, які отримували стандартне лікування (p<0,05). Це свідчить про корекцію стрес-реалізуючої реакції імунонейроендокринної системи в гострий період ЦІІ та підтверджує не тільки нейропротективну, а й стрес-протективну дію препарату.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

При ЦІІ рекомендовано дослідження в плазмі крові рівня тригерних прозапальних цитокінів ІЛ-1в та ФНП-б, які відповідають за активацію

стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи, з метою оцінки тяжкості перебігу захворювання.

У хворих на ЦІІ рекомендовано визначення в плазмі крові концентрацій АКТГ та кортизолу, які відображують активність

стрес-реалізуючої гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі, з метою оцінки тяжкості перебігу захворювання.

З метою визначення активності стрес-лімітуючої системи ендогенних опіоїдних пептидів при ЦІІ рекомендовано визначення в плазмі крові рівня

в-ендорфіну, який також впливає на перебіг захворювання.

Хворим на ЦІІ в комплексі медикаментозного лікування з метою поліпшення клініко-неврологічного статусу та корекції стрес-реалізуючої реакції імунонейроендокринної системи рекомендовано додаткове призначення препарату кортексин по 10 мг внутрішньом'язово на протязі 10 днів.

 СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Ішемічний інсульт. Обрані сторінки патогенезу та лікування: монографія / [В. О. Малахов, В. О. Монастирський, В. С. Личко, Г. М. Завгородня, І. Р. Скрипченко, А. В. Гетманенко]. - Х.: ТОВ «ЕДЕНА», 2010. - 154 с. (Дисертантом зроблено літературний огляд та взято участь у зібранні матеріалу, виконано аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Малахов В. О. Роль регуляторної імунонейроендокринної системи в патогенезі церебрального ішемічного інсульту / В. О. Малахов, В. О. Монастирський // Проблеми сучасної медичної науки та освіти. - 2007. - №3. - С. 56 - 60. (Дисертантом зроблено літературний огляд та взято участь у зібранні матеріалу, виконано аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Малахов В. О. Стрес-відповідь імунонейроендокринної системи при церебральній ішемії / В. О. Малахов, В. О. Монастирський, О. І. Коленко // Вісник Сумського державного університету. Серія Медицина - 2009. - №1. - С. 141 - 151. (Дисертантом зроблено літературний огляд, взято участь у зібранні матеріалу, виконано аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Монастирський В. О. Стан стрес-реалізуючої імунонейроендокринної системи у хворих на церебральний ішемічний інсульт / В. О. Монастирський,

В. О. Малахов // Український неврологічний журнал. - 2009. - №4 (13). - С. 35 - 38. (Дисертантом зроблено літературний огляд, взято участь у зібранні матеріалу, проведено імунологічне дослідження та виконано аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Малахов В. О. Стрес-реалізуюча реакція імунонейроендокринної системи у гострому періоді ішемічного інсульту / В. О. Малахов, В. О. Монастирський // Международный неврологический журнал. - 2009. -

№8 (30). - С. 94 - 96. (Дисертантом зроблено літературний огляд, взято участь у зібранні матеріалу, проведено імунологічне дослідження та виконано аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Монастирський В. О. Динаміка вмісту інтерлейкіну-1в та кортизолу в плазмі крові хворих на ішемічний інсульт / В. О. Монастирський // Український вісник психоневрології. - 2010. - Т. 18, вип. 1 (62). - С. 23 - 25. (Дисертантом зроблено літературний огляд, взято участь у зібранні матеріалу, проведено імунологічне дослідження та виконано аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Монастирський В. О. Гострофазова відповідь нейроендокринної системи при ішемічному інсульті / В. О. Монастирський // Проблеми сучасної медичної науки та освіти. - 2010. - №3. - С. 73 - 75. (Дисертантом зроблено літературний огляд, взято участь у зібранні матеріалу, проведено імунологічне дослідження та виконано аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).

Монастирський В. О. Стресреалізуюча реакція імунонейроендокринної системи в гострому періоді ішемічного інсульту / В. О. Монастирський // Матеріали науково-практичної конференції «Медична наука: сучасні досягнення та інновації» (Харків, 22 листопада 2007 р.). - Харків, 2007, С. 52. (Дисертантом взято участь у зібранні матеріалу, проведено імунологічне дослідження та виконано аналіз отриманих даних, підготовлено до друку роботу).