Клініко-патогенетичні підходи до діагностики, лікування і профілактики перименопаузальних порушень

Размещено на http://www.allbest.ru/

10

Харківський національний медичний університет

УДК 616.17-008.8-053.86-092-036-07-08-084

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Клініко-патогенетичні підходи до діагностики, лікування і профілактики перименопаузальних порушень

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Щербіна Ірина Миколаївна

Харків 2010

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. У зв'язку зі збільшенням тривалості життя населення актуальною проблемою є діагностика, профілактика й терапія численних функціональних розладів у жінок, які перебувають у перименопаузальному віці (В. І. Грищенко, 2008; З. М. Дубосарська, 2008; Ю. В. Доценко і співавт., 2009). Саме в перименопаузальному періоді на тлі вікових змін домінують клінічні прояви естрогендефіцитного стану й пов'язані з ним метаболічні і трофічні порушення, зумовлені зниженням, а потім і припиненням функції яєчників (Е. К. Айламазян, 2007).

Розвиток перименопаузальних системних змін в організмі жінки й більшість патологічних процесів, які виникають у цьому віковому періоді, сприймаються як єдине ціле (О. Р. Григорян, 2007; D. Bruce, 2009). У зв'язку із цим стає очевидною необхідність комплексного вивчення патогенезу клінічних проявів ускладненої перименопаузи.

У наукових працях останніх років визначено багато патогенетичних аспектів перименопаузальних ускладнень, однак на сьогодні відсутня чітка концепція формування клінічних порушень і уявлення про механізми їхнього розвитку (К.Б. Акунц, 2004; Т.Ф. Татарчук, 2006; В.К.Чайка, 2007). У результаті залишається відкритим питання про системні й локальні зміни в організмі жінки, які є домінуючими в період перименопаузи.

Наукові дані, отримані за останні десятиліття, характеризують гіпоталамо-гіпофізарну регуляцію яєчників, указуючи на важливу роль рецепторних систем у геніталіях й екстрагенітальних органах-мішенях, які й визначають перебіг патологічного клімаксу (А.А.Попов і співавт., 2004; R. F. Casper, 2002). В останні роки встановлено роль імунних факторів, які впливають на ріст і розвиток фолікулів, секрецію ФСГ, що, у свою чергу, прискорює фолікулогенез з наступним зменшенням кількості фолікулів і зниженням імунореактивного оваріального інгібіну, що передує зниженню секреції естрогенних гормонів (В. П. Сметник, В. І. Кулаков, 2001; К. Б. Акунц, 2004, G. D. Mishra et al., 2009). З огляду на це проведення й розширення діапазону імунологічних досліджень може пролити світло на закономірності розвитку перименопаузальних розладів і дати більш повну клініко-патогенетичну характеристику різним патологічним проявам у перименопаузі. Крім того, варіабельність клінічних спостережень вказує на необхідність критичного аналізу ефективності існуючих видів терапії й аргументованої розробки диференційованих лікувально-профілактичних заходів перименопаузальних порушень.

Таким чином, викладене вище свідчить про актуальність вивчення проблеми перименопаузальних порушень і потребує проведення подальших досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри акушерства й гінекології № 1 Харківського національного медичного університету “Нові підходи до профілактики та лікування перинатальної охорони плоду та порушень репродуктивної функції” (номер державної реєстрації 0104U002231). Автором самостійно виконано дослідження, що стосується вивчення патогенезу, діагностики та лікування перименопаузальних порушень.

Мета й завдання дослідження. Мета роботи - комплексне визначення механізмів розвитку перименопаузальних порушень із урахуванням імунних, нейроендокринних, обмінних, генетичних, морфологічних змін, наукове обґрунтування нових клініко-патогенетичних підходів до діагностики і розробка оптимальної диференційованої лікувальної тактики, яка спрямована на підвищення ефективності терапії, профілактику перименопаузальної патології і поліпшення якості життя жінки в перименопаузі.

При виконанні роботи поставлені такі завдання:

1. Вивчити особливості клінічної симптоматики перименопаузальних порушень, розробити шкалу оцінки їх ступеня тяжкості.

2. Визначити особливості імунореактивності й характер імунних розладів у жінок з нейровегетативними і психоемоційними, урогенітальними, метаболічними, опорно-руховими порушеннями в перименопаузі.

3. Вивчити вміст біологічно активних речовин і стан гормонального гомеостазу в жінок з патологічним перебігом перименопаузи.

4. Визначити показники ПОЛ й антиоксидантної системи захисту, ліпідного обміну і їх вплив на особливості клінічного перебігу перименопаузальних порушень.

5. Проаналізувати характер морфологічних змін у яєчниках і їх взаємозв'язок із клінічними формами перименопаузальних порушень.

6. Провести аналіз спадковості й прогнозування характеру перебігу перименопаузального синдрому.

7. На підставі даних, отриманих при проведенні досліджень, визначити патогенетичні механізми розвитку основних перименопаузальних розладів.

8. Розробити патогенетично обґрунтований комплекс обстеження, лікування й профілактики перименопаузальних порушень, оцінити його ефективність.

Об'єкт дослідження - перименопаузальні порушення.

Предмет дослідження - стан імунологічного, нейроендокринного, ліпідного гомеостазу, генетичні чинники, морфологічні зміни яєчників при різних клінічних формах перименопаузальних порушень, корекція і профілактика системних порушень, оцінка якості життя.

Методи дослідження - клініко-лабораторні, інструментальні, імунологічні, гормональні, генетичні, біохімічні, гістологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше на сучасному науково-методичному рівні отримано нові дані про особливості патогенезу перименопаузальних порушень, представлено оптимізацію діагностики й розробку патогенетично обґрунтованої терапії перименопаузальних розладів шляхом комплексного диференційованого лікування залежно від клінічної форми і ступеня тяжкості.

Уперше розроблено клініко-патогенетичну концепцію розвитку патологічної перименопаузи з урахуванням імунно-нейроендокринної перебудови, спадкових факторів, характеру гормональних, метаболічних і морфологічних змін у цьому віковому періоді.

Уперше широко вивчено імунні взаємозв'язки й імунореактивність за різних клінічних варіантів перебігу патологічної перименопаузи з урахуванням ступеня тяжкості перименопаузальних розладів. Уперше вивчено характер і силу імунних розладів, які супроводжують різні прояви перименопаузального синдрому, доведено їх роль у розвитку перименопаузальних порушень. Уперше визначено, що різні клінічні прояви перименопаузальних порушень мають певні патогенетичні особливості. Встановлено вплив вікових особливостей імунно-нейроендокринної перебудови на формування різних клінічних форм перименопаузальних розладів. Уперше встановлено, що на характер патологічного перебігу перименопаузи частково впливають генетичні фактори.

На підставі отриманих даних уперше розроблено шкалу оцінки ступеня тяжкості перименопаузальних розладів, яка має прогностичне значення для визначення тактики ведення хворих у перименопаузальному періоді (Патент «Спосіб оцінки тяжкості клімактеричного синдрому» № 47957 от 25.02.2010 г.).

Уперше розроблено комплексну диференційовану лікувальну тактику з корекції імунних порушень, які виникають при патологічній перименопаузі з урахуванням її клінічної форми й ступеня тяжкості. Виявлено істотні розходження в імунному гомеостазі за різних клінічних варіантів перименопаузальних ускладнень, які пояснюють розмаїтість клінічного перебігу патологічної перименопаузи і вказують на необхідність проведення індивідуальної диференційованої імунної корекції.

Практичне значення отриманих результатів. Дані, які отримані в результаті проведених досліджень і стосуються патогенезу розвитку перименопаузальних порушень, дозволяють розширити існуючі критерії діагностики й диференційовано визначити комплекс лікувальних заходів за різних клінічних проявів перименопаузи.

На підставі результатів дослідження розроблено і впроваджено в гінекологічну практику комплексне диференційоване лікування хворих з перименопаузальними порушеннями залежно від клінічної форми й ступеня тяжкості, що, безсумнівно, дозволить підвищити ефективність лікування, знизити частоту ускладнень і рецидивів, скоротити тривалість терапії й поліпшити якість життя жінок у цьому віковому періоді.

Результати проведених досліджень упроваджено в роботу гінекологічних відділень Українського науково-практичного медичного центру акушерства, гінекології та репродуктології МОЗ України (м. Харків), пологових будинків № 1, 2, 3, 5, 7 м. Харків, жіночих консультацій №1, 3, 6, поліклінічного відділення ЦРЛ Ленінського району м. Харків.

Теоретичні положення і практичні рекомендації роботи включено до тематики лекцій і практичних занять з акушерства та гінекології для студентів і лікарів-інтернів на кафедрах акушерства і гінекології № 1, 2, 3 Харківського національного медичного університету, Харківської медичної академії післядипломної освіти, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава).

Особистий внесок автора. Отримані дані є результатом самостійної роботи автора. Здобувачем особисто розроблено програму й методологію дослідження, тему роботи, сформульовано мету й завдання дослідження, визначено основні етапи й напрями їх досягнення, обрано методи й обсяг дослідження, проаналізовано наукову літературу з проблеми. Здобувачем самостійно або за його особистої участі проведено всі клінічні спостереження й лабораторні обстеження тематичних хворих, розроблено бальну шкалу оцінки ступеня тяжкості перименопаузальних порушень, запропоновано схему комплексного диференційованого лікування хворих, оцінено ефективність проведених лікувальних заходів.

Автором самостійно проведено інтерпретацію клініко-лабораторних даних, узагальнено і проаналізовано отримані результати, на підставі яких сформульовано висновки і практичні рекомендації.

Самостійно впроваджено у практику гінекологічних стаціонарів і жіночих консультацій новий спосіб лікування перименопаузальних порушень.

Апробація результатів дисертації. Про основні результати роботи було повідомлено на XII з'їзді і пленумах Асоціації акушерів-гінекологів України (Донецьк, 2006; Одеса, 2007; Дніпропетровськ, 2008; Чернівці, 2009; Ялта, 2010), на XI Конгресі міжнародної федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006), на Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) «Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині» (Харків, 2006), на науково-практичних конференціях з міжнародною участю «Метаболічний синдром в практиці кардіолога», «Метаболічний синдром в практиці терапевта», (Харків, 2006, 2008), на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Перинатальна охорона плода: діагностика та фармакокорекція» (Чернівці, 2007), на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ендокринна патологія у віковому аспекті» (Харків, 2007), на науково-практичній конференції «Експериментальна та клінічна ендокринологія: від теорії до практики» (Шості Данилевські читання) (Харків, 2007), на науково-практичній конференції «Вклад молодих вчених у розвиток медичної науки й практики» (Харків, 2007, 2008), на III міжнародному конгресі «Спадкові метаболічні захворювання» (Харків, 2008), на міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 2008), на науково-практичній міжвузівській конференції «Демографія. Здоров'я. Медицина» (Харків, 2008), на обласній науково-практичній конференції «Проблеми інтерністики: минуле, сьогодення, майбутнє» (Харків, 2008), на міжнародній конференції «Актуальні питання акушерства, гінекології та перинатології» (Судак, 2008, 2009), на науково-практичній конференції «Філософія й медицина: Історія та сучасність» (Харків, 2009), на міжобласній конференції молодих вчених «Актуальные вопросы ортопедии и травматологии» (Харків, 2009), на засіданні Харківського наукового товариства акушерів-гінекологів (Харків, 2009). Апробацію роботи проведено на засіданні експертної ради з акушерства й гінекології при Харківському національному медичному університеті (2010).

Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 50 наукових праць, з них 27 статей у наукових журналах, рекомендованих ВАК України, зареєстровано 3 патенти України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційну роботу викладено на 395 сторінках. Вона складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури.

Основний зміст роботи

Матеріали й методи дослідження. Для досягнення мети й виконання поставлених завдань обстежено 315 жінок перименопаузального віку, яких було розподілено на 5 клінічних груп. І клінічну групу (контрольну) склали 52 (16,5 %) жінки з фізіологічним перебігом перименопаузального періоду. До ІІ клінічної групи ввійшло 68 (21,6 %) пацієнток з нейровегетативними і психоемоційними розладами, серед них у 16 (23,5%) відзначався легкий ступінь порушень, середній ступінь - у 37 (54,4%), тяжкий перебіг - у 15 (22,1%) жінок. III клінічна група була представлена 70 (22,2 %) пацієнтками з урогенітальними порушеннями, серед яких у 25 (35,7 %) виявлено легкий перебіг урогенітальних розладів, середній ступінь тяжкості - у 33 (47,1 %), тяжкий ступінь - у 12 (17,2 %) обстежених. IV клінічну групу склали 73 (23,2 %) жінки з метаболічними порушеннями. У 29 з них (39,7 %) відзначався легкий ступінь тяжкості, у 28 (38,7 %) середній ступінь тяжкості, у 16 (21,9%) - тяжкий ступінь метаболічних розладів. V клінічну групу склали 52 (16,5 %) жінки з порушеннями опорно-рухової системи. З них у 19 (36,5 %) відзначалася остеопенія (легкий ступінь), у 15 (28,9 %) пацієнток - виражена остеопенія (середній ступінь), у 18 (34,6 %) жінок діагностовано остеопороз (тяжкий ступінь).

Усім жінкам проводилося повне клініко-лабораторне обстеження. Пацієнток було оглянуто терапевтом, невропатологом, психіатром, кардіологом, хірургом, урологом, травматологом.

При об'єктивному обстеженні визначали конституціональний тип, розподіл підшкірно-жирової клітковини. ІМТ обчислювали за методом О. М. Ковальової (2003).

Ехографічне обстеження органів малого таза пацієнток проводилося на апараті «Medisson Sono Ace 8000 SE» (Корея). За показанням проводилася сонографія органів черевної порожнини, щитовидної залози, нирок, молочних залоз, серця.

Розширену кольпоскопію проведено з використанням бінокулярного кольпоскопа М-605 за методикою Л.Н. Василевської (1986).

Для оцінки урогенітальних розладів використовували метод D.H.Barlow (1997). Визначення характеру і ступеня дизуричних розладів проводили з урахуванням рекомендацій Н.І. Тарасова, В.Н. Миронова (2003). Ступінь клінічної тяжкості стресового нетримання сечі в гінекології визначали за класифікацією T.A. Stamey (1975). Цистоскопію проводили катетеризаційним 2-канальним цистоскопом «Karl Storz» (Німеччина).

Визначення структурно-функціонального стану кісткової тканини проводили за допомогою комп'ютерної рентгеностеоденситометрії з програмним забезпеченням «АРМ-Остеолог». Ступінь зміни мінеральної щільності кісткової тканини оцінювали за Т-індексом й інтегральним кортикальним індексом.

Оцінка функціонального стану вегетативної нервової системи (ВНС) проводилася за методикою А.М. Вейна (1998). Вивчення емоційно-особистісних особливостей та оцінку нейропсихологічного статусу проводили за шкалою особистісної й реактивної тривожності Спілбергера-Ханіна (1976).

Електроенцефалографія (ЕЕГ) проводилася з використанням десятиканального електроенцефалографа «Оріон» (Угорщина). Реоенцефалографія (РЕГ) проводилася на 4-канальному реографі РГ-4 (Росія). Магнітно-резонансна томографія (МРТ) здійснювалася за допомогою магнітно-резонансного томографа «Образ-1» (Росія).

Спектр імунологічних досліджень включав визначення популяційного й субпопуляційного складу лімфоцитів крові, активності фагоцитарних клітин, уміст у крові основних про- і протизапальних цитокінів, тимічного сироваткового фактора, концентрації в сироватці крові основних класів Ig, ЦІК, афінності вироблюваних антитіл, умісту й активності аутоантитіл до РНК, ДНК, фосфоліпідів і АГ яєчника, концентрації у цервікальному слизу s'Ig і лізоциму, імуногістохімічне вивчення тканини яєчника.

Лімфоцити з крові виділяли на градієнті щільності фікола-верографіну 1,077. Фенотипування лімфоцитів крові проводили за допомогою проточної лазерної цитометрії на приладі FACS Calibur фірми Becton Dickinson (США). Аналіз субпопуляції лімфоцитів проводили як за одинарною, так і за подвійною міткою. Визначення субпопуляцій Th1 і Th2 проводили за наявністю вмісту в цитоплазмі лімфоцитів ІЛ-4 і ІНФг методом проточної лазерної цитометрії з використанням відповідних антитіл.

Тимічний фактор (ТСФ) у сироватці крові визначали спектрофотометрично за Ю.А. Гриневич (1986). Для виділення високомолекулярного інгібітора ТСФ сироватку, яку досліджували, пропускали через ультрафільтр системи "Centriflo СF-50A" фірми "Amicon" (США). Результати подавали у вигляді log2 титру.

Фагоцитарну активність лейкоцитів крові оцінювали за Е.У. Пастер і співавт. (1989). Бактерицидну здатність фагоцитів оцінювали за методом S.Nielsen (1995). Концентрацію в сироватці крові IgA, M, G і цервікальному слизу s'Ig визначали спектрофотометричним методом за В.В.Чиркіним і співавт. (1990). Уміст лізоциму у цервікальному слизу визначали турбідимітричним методом за Е.Ф. Чернушенко (1988). Афінність протимікробних антитіл (IgG) оцінювали за методикою R. Luxton, E. Tompson (1990). Аутоантитіла до ДНК, РНК, фосфоліпідів, колагену, еластину і антигенів яєчника визначали методом ІФА, використовуючи стандартні тест-системи. Концентрацію в сироватці крові циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали методом селективної преципітації ПЕГ-6000 за методикою П.В. Стручкова (1985). Цитотоксичні властивості антитіл сироватки вивчали в реакції комплемент-залежної цитотоксичності (КЗЦТ). IgЕ в сироватці крові визначали імуноферментним методом.

Клітинну суспензію із тканини яєчника одержували шляхом її дезінтеграції в розчині ХЕНКСА, що містить 0,25 % трипсину за методом S. M. Gilmore et al. (1992). Активність синтезу ДНК, РНК і білка в клітинах яєчника і вплив на цей процес сироватки хворих з перименопаузальними порушеннями визначали за рівнем включення 3Н -тимідину, 3 Н-уридину й 14 С-амінокислот. Інтенсивність включення клітинами радіоактивної мітки виражали числом імп/хв у перерахунку на 106 клітин.

Ступінь сенсибілізації організму тканевими антигенами яєчника визначали за рівнем міграційного індексу (МІ) в реакції гальмування міграції лейкоцитів (РГМЛ) за методом Г.Фрімеля (1987).

Рівень умісту прозапальних і протизапальних цитокінів у сироватці крові й культурі лейкоцитів визначали методом ІФА. Використовувалися комерційні тест-системи виробництва "Протеїновий контур" (СПб, Росія), "Diaclone" (Франція).

НLA-типування проводили, використовуючи реакцію комплемент-залежної цитотоксичності (КЗЦТ) за Ю. М. Зарецькою (1983). Для типування використовували панелі сироватки Російського НДІ гематології й трансфузіології (СПб).

Експресію в клітинах промотору апоптозу гена р53 й антиапоптозного Bcl-2 вивчали імуногістохімічно.

Тканеві антигени яєчників одержували методом 3М KCl екстракції за Х. Вернер (1987). У реакції використовували фракції з відносною молекулярною масою 80000 - 160000.

Визначення вмісту ФСГ, ЛГ, ЛТГ, естрадіолу, прогестерону, тестестерону проводилося методом імуноферментного аналізу з використанням набору реагентів НВО «Імунотех» (Москва).

Визначення вмісту адреналіну, норадреналіну й дофаміну проводилося в добовій сечі шляхом колоночної хроматографії з наступним виміром флюоресценції та розрахунком умісту А, НА й ДА з використанням набору світлофільтрів за методом Е.Ш.Матліної і співавт. (1965).

Серотонін крові визначали флюориметричним методом, який заснований на переведені серотоніну у флуорофор шляхом конденсації його з нінгідрином з наступною флюориметрією за методикою В.І. Кулінського, Л.С. Костюковської (1969).

Екскреція мелатоніну в сечі визначалася за методом Г.В. Зубкова й співавт. (1974).

Стан ліпідного спектра крові оцінювали за вмістом загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), ХС ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) ферментативно-спектрофотометричним методом з використанням набору реактивів НВП «Філісист - Діагностика» (Дніпропетровськ), Dас-SpectroMed s.r.l., (Молдова, м.Кишинів), «ЛВП-Холестерин-Ново» ЗАТ «Вектор-Бест» (Росія).

Визначення лептину проводилося імуноферментним методом з використанням стандартних наборів DSL (США).

Пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) проводили за стандартною методикою O. Tschritter et al. (2003).

Визначення продуктів перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) - дієнових кон'югатів у сироватці крові проводили за методом І.Д. Стальної (1977), В.Б. Гаврилова, М.І. Мішкорудної (1983).

Для визначення малонового діальдегіду в сироватці крові застосовувався метод Jaqi в модифікації Е. Н. Коробейникової (1989).

Антиоксидантну активність сироватки крові оцінювали за вмістом каталази й церулоплазміну за методом О.Houchin у модифікації Т.І. Мжельської і співавт. (1989).

Дослідження мінерального балансу проводилося шляхом оцінки рівня загального кальцію (Сазаг.) і фосфору неорганічного (Рнеорг.) фотометричним методом за допомогою стандартних наборів НВП «Філісист-Діагностика» (Україна, Дніпропетровськ). Визначення рівня магнію (Мg) проводилося спектрофотометричним методом з калмагітом (DАС - SpectroMed s.r.l., Молдова, м. Кишинів).

Об'єктом для морфологічного дослідження була тканина яєчників. Дослідження проведене шляхом мікроскопічного вивчення парафінових зрізів товщиною 10-15 мкм, які забарвлювалися гематоксилін-еозином, пікрофуксином за Ван-Гізон.

Вивчення якості життя проводилося за допомогою анкетування за методикою А.А. Новик, Т.І.Іонова (2004) з використанням непараметричного критерію Манна-Уітні, при ймовірності р<0,05.

Статистична обробка отриманих результатів проводилася з використанням програмного аналізу «Microsoft Excel» і програми «Biostat» (С.Гланц, 1998) з використанням критерію Стьюдента, коефіцієнта кореляції Пірсона (r), рангового коефіцієнта кореляції Спірмена (rs), методу множинних порівнянь за допомогою критерію Стьюдента з поправкою Бонфероні. Проводився регресійний і дисперсійний аналіз, статистичне моделювання для розробки бальної шкали оцінки ступеня тяжкості перименопаузальних порушень. Результати досліджень вважалися достовірними при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. На підставі клінічних проявів патологічної перименопаузи й отриманих лабораторно-інструментальних даних розроблено шкалу оцінки ступеня тяжкості перименопаузальних розладів, при цьому виділено три ступеня тяжкості клінічних перименопаузальних синдромів: I - легкий ступінь, II- середній ступінь, III - тяжкий ступінь. Ступінь тяжкості того або іншого синдрому визначався за бальними індексами. Для нейровегетативного синдрому індекс до 27 балів відповідав легкому ступеню тяжкості, від 28 до 44 балів - середньому ступеню тяжкості, вище 45 балів - тяжкому ступеню. Для урогенітального синдрому індекс до 20 балів відповідав легкому ступеню, від 21 до 31 бала - середньому ступеню тяжкості, від 32 і вище - тяжкому ступеню. Для метаболічного синдрому індекс до 37 балів відповідав легкому ступеню, від 38 до 52 - середній тяжкості, від 53 й вище - тяжкому ступеню. Для опорно-рухових порушень індекс до 43 балів відповідав остеопенії, від 44 до 56 - вираженій остеопенії, від 57 і вище балів - остеопорозу.

Аналіз вікового спектра обстежених хворих дозволив виявити, що нейровегетативні і психоемоційні порушення в перименопаузі виникають у більш ранньому віці (50,0 ± 4,3 років), а порушення опорно-рухової системи - в більш пізньому віковому періоді (57,3 ± 2,3 років). Ця обставина, імовірно, пов'язана з віковими особливостями нейроендокринної регуляції та обміном речовин.

Частота виникнення перименопаузальних порушень переважає у міських мешканок (61,6%) порівняно із сільськими (38,4%), що може бути зумовлено несприятливою екологічною ситуацією, соціальною зайнятістю, формуванням стійкого хронічного стресу, кращою діагностикою за рахунок більш кваліфікованої медичної допомоги.

При аналізі характеру становлення менструальної функції виявлено, що в пацієнток з різними проявами перименопаузального синдрому мала місце відносно висока питома вага пізнього менархе, на відміну від жінок з фізіологічним перебігом перименопаузи, що, імовірно, може свідчити про лабільну гормональну регуляцію у цій категорії жінок.

Менструальна функція в жінок з різними перименопаузальними розладами характеризується високою частотою порушень менструального циклу (41.4%), що, напевно, може слугувати прогностичним фактором щодо розвитку перименопаузальних ускладнень.

Слід зазначити, що факторами ризику розвитку перименопаузальних порушень є багаторазові вагітності й величина паритету. Встановлено, що вік настання менопаузи також залежить від паритету.

Крім того, у жінок з перименопаузальними порушеннями виявлено високу частоту ранніх і пізніх гестозів (36,5%), та акушерських кровотеч (21,3%) на відміну від аналогічних показників у жінок з фізіологічним перебігом перименопаузи (5,7% і 11,5% відповідно).

Таким чином, порушення менструальної функції, ускладнення вагітності й пологів, дискредитують адаптаційні можливості організму у перименопаузальному віці, зменшуючи здатність до адекватної імунної відповіді, і є несприятливим фоном для патологічного перебігу перименопаузального періоду.

Аналіз клінічного матеріалу дозволив виявити залежність між характером перебігу перименопаузального періоду й перенесеною гінекологічною патологією. Так, в анамнезі жінок з патологічним перебігом перименопаузи виявлено високу частоту запальних захворювань геніталій (34,2%). Крім того, появі нейровегетативних і психоемоційних порушень у 19,1 % випадків передував передменструальний синдром. Особливо несприятливим було виникнення або прогресування його в пізньому репродуктивному віці, що може бути використано як прогностично несприятливий фактор у розвитку перименопаузальних порушень.

Вік настання менопаузи також імовірно пов'язаний з особливостями перебігу перименопаузального періоду. Так, раптове припинення менструацій мало місце в 64,7% випадків у жінок з нейровегетативними і психоемоційними порушеннями. Виходячи із цього, слід вважати, що зміни, які відбуваються в гормональному статусі протягом короткого проміжку часу, призводять до дисфункції гіпоталамо-гіпофізарно-оваріальних відносин і, відповідно, до ускладненого перебігу перименопаузи.

З огляду на дискусійність багатьох питань щодо патогенезу різних перименопаузальних порушень, було проведено імунологічні, гормональні, біохімічні, патоморфологічні, генетичні дослідження, у результаті яких виявлено особливості розвитку перименопаузальних порушень за різних клінічних форм і ступенів їхньої тяжкості.

З урахуванням тієї обставини, що імунна система перебуває під впливом нейроендокринних впливів, особливий інтерес являло вивчення особливостей імунореактивності й характеру імунних розладів.

Проведені імунологічні дослідження дозволили встановити, що розвиток перименопаузальних порушень і їхня клінічна маніфестація тісно асоційовані з дисфункцією імунної системи і зниженням її наглядової функції.

Отримані дані дозволили констатувати, що перименопаузальні порушення розвиваються, в основному, на тлі зниження загальної імунореактивності організму, розладів механізмів клітинної та гуморальної регуляції, дисбалансу в цитокіновій мережі.

Вивчення характеру імунних реакцій виявило істотні відмінності у їхньому перебігу залежно від клінічної форми і ступеня тяжкості перименопаузальної патології.

При вивченні особливостей імунореактивності й характеру імунних розладів у хворих з нейровегетативними і психоемоційними порушеннями було виявлено, що в їхньому розвитку на перший план виступають порушення в цитокіновому статусі (рис. 1). Спостерігалося підвищення вмісту в периферичній крові прозапальних цитокінів (ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНПб) в 5,1-7,3 рази, яке було найбільш виразним у пацієнток з тяжким перебігом хвороби. Виявлений взаємозв'язок між цитокіновим профілем і ступенем тяжкості нейровегетативного синдрому свідчить про те, що відношення прозапальних і протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10) можуть указувати на тяжкість перебігу синдрому, а прогресуюче зростання цього показника свідчить про несприятливий його перебіг.

Рисунок 1. Уміст про- і протизапальних цитокінів у сироватці крові хворих з нейровегетативними та психоемоційними порушеннями

Імунологічні зміни в пацієнток з урогенітальним синдромом тісно сполучені зі зниженням антимікробного імунітету й порушеннями в системі фагоцитарних клітин. У хворих з урогенітальними порушеннями, знижена концентрація лізоциму й димерного IgA у цервікальному слизу, знижена афінність продукуючих антимікробних антитіл і фагоцитарна активність лейкоцитів крові. При аналізі характеру й ступеня імунних порушень залежно від тяжкості урогенітальних розладів було встановлено, що при тяжкому перебігу зниження було максимальним (р < 0,05) (табл. 1).

При метаболічному порушенні характерним є те, що розлад в Т-системі імунітету й механізмах імунорегуляції маніфестували на тлі ослаблення гормональної функції тимуса. Рівень ТСФ у пацієнток із тяжким перебігом був найнижчим (log2 ТСФ 3,6±0,2). Також в обстежених хворих у вірогідно значущих кількостях виявлялися аутоантитіла до РНК, нативного і денатурованого нагріванням ДНК, при тяжкому перебігу метаболічного синдрому виявлялися антифосфоліпідні аутоантитіла. Появу в сироватці крові аутоантитіл можна пояснити як зниженням наглядової функції імунної системи, так і відповідною її реакцією на зміну нуклеїнового й фосфоліпідного обміну.

Таблиця 1. Показники імунітету у хворих з урогенітальними порушеннями (М±у)

Показники	Хворі з легким ступенем (n=25)	Хворі із середнім ступенем (n=33)	Хворі з тяжким ступенем (n=12)	Контрольна група (n=52)
sIgА, г/л	0,10±0,01*,***	0,08±0,01*	0,07±0,01*	0,15±0,02
Афінність Ig, ум.од.	871,5±83,6*,***	761,5±77,5*,****	636,7±68,5*	>1000
ІНФг у крові, пг/мл	7,2±0,8*,***	6,2±0,8*,****	4,5±0,6*	9,2±1,1
ФЧ, %	48,9±4,2*	44,9±4,0*	40,7±4,3*	66,7±2,7
ФІ	4,6±0,28*	4,3±0,26*	4,1±0,30*	6,5±0,32
Біоцидність фагоцитів, %	6,1±0,5*,**,***	8,5±0,9*,****	12,6±1,3*	4,5±0,5
Лізоцим, мкг/мл	19,6±2,0*	18,4±1,9*	16,7±1,8*	28,6±1,2

Примітка: *р<0,05 - вірогідність розходжень між показниками хворих і контрольною групою.

**р<0,05 - вірогідність розходжень між показниками хворих з легким і середнім ступенем тяжкості.

***р<0,05 - вірогідність розходжень між показниками хворих з легким і тяжким ступенем тяжкості.

****р<0,05 - вірогідність розходжень між показниками хворих із середнім і тяжким ступенем тяжкості.

Розлади в Т-системі імунітету характеризувалися достовірним зниженням умісту Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів (CD4+), збільшенням клітин з цитотоксичними властивостями CD8+СD11b- на тлі певного зниження частки супресорних клітин CD8+СD11b+, уміст НКТ-клітин був достовірно вищим, ніж у контрольній групі (рис. 2).

Рисунок 2. Популяційний і субпопуляційний склад лімфоцитів периферичної крові хворих з метаболічними порушеннями

Імунні розлади в жінок з опорно-руховими порушеннями перебігають також на тлі ослаблення гормональної функції тимуса (log2 ТСФ 4,0±0,3), тенденції до збільшення сироваткового вмісту молекул адгезії ІСАМ-3 (СD50 і СD54), що може виступати несприятливим фактором розвитку запалення й аутоагресивних імунних реакцій. Сходження молекул адгезії з поверхні остеокластів й інших клітин здатне адгезувати тканеві макрофаги й індукувати продукцію ними цитокінів з літичними властивостями, у результаті викликати дегенеративно-деструктивні процеси в кістковій тканині. На тлі дисфункції Т- і В-ланки імунітету відзначалася поява в сироватці крові аутоантитіл до колагену й еластину, збільшення частки клітин з цитотоксичними властивостями, що свідчить про розлади механізмів імунорегуляції й розвитку аутоімунних реакцій. Підвищення прозапальних цитокінів (ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП) також сприяє підсиленню резорбції кісткової тканини.

Таким чином, проведені дослідження показали наявність істотних відмінностей у загальній імунореактивності залежно від клінічної форми перименопаузальних порушень. Крім того, із наростанням ступеня тяжкості перименопаузальних розладів спостерігаються більш вагомі зміни в імунному статусі.

Відомо, що перименопаузальний період зумовлений інволютивними змінами в усіх ланках репродуктивної системи й відображений змінами у вмісті гормонів.

У ході аналізу вмісту гонадотропних гормонів у сироватці крові при різних клінічних формах перименопаузальних порушень, виявлене підвищення вмісту ФСГ і ЛГ, найбільш виражене при нейровегетативних і психоемоційних порушеннях, може свідчити про спільність гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції в перименопаузальному віці.

Що ж до вмісту Е2 й П, то виявлено загальну тенденцію до зниження рівня зазначених гормонів, більше виражену при урогенітальних і опорно-рухових порушеннях.

Результати дослідження тестостерону свідчать про підвищення його вмісту з настанням менопаузи при всіх перименопаузальних розладах порівняно з контрольною групою. Максимальну концентрацію Т виявлено у хворих з метаболічним синдромом, що ймовірно пов'язано з підвищенням ароматозної активності й посиленим його синтезом у жировій тканині.

Однак, необхідно відзначити деяку умовність у залежності між гормональними показниками і клінічними проявами перименопаузальних порушень, тому що зміни в гормональному статусі, що виникають у період вікової перебудови, очевидно, є вторинними щодо процесів, які відбуваються в ЦНС, особливо в ядрах гіпоталамусу, тканина якого найбільш чутлива до метаболічних зрушень, що відбуваються в процесі інволюції. Отримані дані показують, що в перименопаузальному періоді практично у всіх жінок є спільність гормональних змін. Разом із тим, при ідентичності гормональних порушень у пацієнток розвиваються різні клінічні форми перименопаузальних розладів. Це дозволяє зробити висновок про те, що гормональний дисбаланс не може бути основною причиною виникнення перименопаузальних ускладнень, а є лише однією з патогенетичних ланок розвитку останніх.

Таким чином, перименопаузальні розлади мають багатофакторний характер, а виявлені гормональні зрушення вказують на необхідність корекції порушень, що виникають у період вікової перебудови організму.

Інтеграція й рівновага ендокринної і нервової систем є однією із ключових ланок у забезпеченні фізіологічного перебігу перименопаузального періоду. Напруга стреслімітуючої системи, що виникає у відповідь на зміну гомеостазу на тлі впливу тригерних факторів, у результаті може призводити до розбалансування в системі нейротрансмітерів і біогенних амінів, ускладнюючи перебіг перименопаузального періоду. У зв'язку з цим викликає інтерес вивчення питання взаємодії САС із порушеннями в гормональному й імунному гомеостазі. При вивченні особливості динаміки вмісту адреналіну, норадреналіну, дофаміну, серотоніну й мелатоніну за різних клінічних форм перименопаузальної патології було виявлено, що перименопаузальні порушення розвиваються на тлі дисбалансу катехоламінів і серотонінергічної системи, зниження функціональної активності епіфіза.

Так, у пацієнток з нейровегетативними і психоемоційними порушеннями простежується максимальна порівняно з пацієнтками інших груп активація САС і серотонінергічної систем, які супроводжуються вираженою симпатикотонією, сполученою зі ступенем тяжкості синдрому (позитивний кореляційний зв'язок між ступенем тяжкості і вмістом адреналіну rs = 0,76, норадреналіну rs = 0,85, дофаміну rs = 0,74), у той же час продукція мелатоніну виявляється зниженою. Виявлений низький рівень мелатоніну має негативний кореляційний зв'язок зі ступенем тяжкості (rs = -0,55). Це, у свою чергу, може призводити до значного підвищення продукції гонадотропінів, що можна пояснити відсутністю інгібуючого впливу гормону шишковидної залози на гіпофіз.

Підвищений уміст катехоламінів і серотоніну супроводжується дисфункцією у Т-ланці імунітету, активацією Т-хелперів, що, у свою чергу, сприяє дисбалансу в цитокіновому статусі, а саме - сприяє підвищеному виробленню прозапальних цитокінів і зниженню рівня їхніх антагоністів - протизапальних цитокінів, що особливо характерно для пацієнток із середньотяжким і тяжким перебігом нейровегетативних і психоемоційних розладів. У свою чергу, знижений рівень мелатоніну (у 1,7 - 2,2 рази), напевно, не чинить імуномодулюючого впливу.

У пацієнток з урогенітальними порушеннями відзначалося зниження активності САС і серотонінергічної системи, що може бути пов'язане із тривалим естрогенним дефіцитом, персистенцією урогенітальної інфекції, дезорганізацією й напругою в системі імунорегуляції (зниження антимікробного імунітету й порушення в системі фагоцитарних клітин). Усе зазначене вище, імовірно, призводить до виснаження симпатоадреналових і серотонінергічних резервів, причому, чим тяжче перебігає синдром, тим нижчий рівень біогенних амінів (виявлено негативний кореляційний зв'язок між вмістом ДА і ступенем тяжкості rs = -0,71) і тим більш виражений ступінь пригнічення формування імунних реакцій.

Особливістю метаболічних порушень у перименопаузі є, з одного боку, активація симпатичної (продукція НА) і адренергічної (продукція А) ланок САС відповідно до ступеня тяжкості (A - rs = 0,63, НА - rs = 0,81), з іншого боку, на тлі виражених системних розладів, які супроводжують метаболічний синдром, спостерігається зниження резервних можливостей САС, про що свідчить зниження ДА (виявлено негативний кореляційний зв'язок між ступенем тяжкості і вмістом ДА - rs = -0,68). Гіперактивність симпатоадреналової системи супроводжується активацією стреслімітуючих серотонінергічних механізмів, що можна розглядати як реакцію адаптації на патологічний процес. Підвищення концентрації серотоніну також мало зв'язок зі ступенем тяжкості (rs = 0,85).

Тривалий хронічний стрес на тлі ендокринно-обмінної патології призводить до пригнічення роботи центрального органа імунної системи - тимуса. У свою чергу, дисфункція вилочкової залози негативно впливає на всі ланки імунної системи й механізми її контролю, про що свідчить поява в сироватці крові аутоантитіл. Наявність аутоантитіл є також відповідною реакцією імунної системи на зміни нуклеїнового й фосфоліпідного обмінів.

У хворих при опорно-рухових порушеннях із прогресуванням дефіциту осифікації спостерігається глибоке виснаження дофомінергічних можливостей. Відбувається активація симпатоадреналової системи, зокрема активація синтезу НА з ДА зі збільшенням коефіцієнта НА/ДА від 0,19±0.01 при остеопенії до 0,43±0.03 при остеопорозі. На відміну від хворих з нейровегетативними й метаболічними порушеннями, де активація САС супроводжується й зусиллям продукції серотоніну, у цієї групи обстежених відзначене різке, у 1,3 - 2,5 рази, зниження концентрації серотоніну й мелатоніну (в 1,6 - 2,5 рази), що, імовірно, відбувається за рахунок досить низького рівня естрогенної активності яєчників. Таким чином, активація А і НА на тлі пригнічення продукції серотоніну й мелатоніну свідчить про максимальну напругу захисно-пристосувальних реакцій організму. Зміни, що відбуваються, тісно асоційовані з порушеннями механізмів імунорегуляції. Зниження вмісту серотоніну й мелатоніну призводить до зменшення частки супресорних клітин, що, у свою чергу, призводить до активності аутоімунних реакцій і пригніченню антитілоутворення на тлі дисфункції В-ланки імунітету, а зниження секреції дофаміну збільшує депресію імунних реакцій.

Пригнічення активності дофамінергічної системи й істотне розбалансування механізмів імунорегуляції, що виражається в збільшенні прозапальних цитокінів, які підсилюють резорбцію кісткової тканини й зниження протизапальних цитокінів, що пригнічують її, маніфестує стан тривалого хронічного системного стресу.

Проведені дослідження ліпідного статусу дозволили встановити, що збільшення концентрації ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ і лептину (в 1,8 - 2,4 рази) спостерігалося в групі хворих з метаболічним синдромом. Знайдено позитивний кореляційний зв'язок між ступенем тяжкості метаболічних порушень і показниками ліпідного обміну ЗХС (rs = 0,78), ТГ (rs = 0,90), ХС ЛПНЩ (rs = 0,79) та ІМТ (rs = 0,71). Також при підвищенні вмісту холестерину й ліпопротеїдних комплексів спостерігалися розлади в Т-системі імунітету й механізмах імунорегуляції.

З урахуванням тих обставин, що ліпопротеїди здатні зв'язуватися зі специфічними рецепторами, розташованими на плазматичній мембрані, можна припустити, що імунно-ліпідна дисфункція, яка виникає при метаболічних розладах, порушує здійснення фізіологічних клітинних реакцій.

Являють інтерес отримані дані про наявність позитивного кореляційного зв'язку між лептином і ЗХС (r = 0,89), ТГ (r = 0,91), ХС ЛПНЩ (r = 0,92); лептином і тестостероном (r = 0,68). Ураховуючи результати досліджень, можна вважати, що жінки з метаболічними порушеннями входять до групи ризику розвитку атеросклеротичних уражень судин і злоякісних новоутворень ендометрія. Крім того, підвищена секреція катехоламінів сприяє надходженню в кров і тканини надлишкової кількості жирних кислот, які призводять до нагромадження вільних радикалів і викликають пригнічення функціональної активності імунної системи.

Оцінюючи стан ПОЛ і антиоксидантної системи захисту за всіх клінічних варіантів перебігу патологічної перименопаузи, було виявлено активація процесів ПОЛ, зниження антиоксидантного захисту як неспецифічної реакції організму, що проявляється в порушеннях метаболічних процесів на клітинному рівні.

При вивченні морфоструктури яєчників за всіх клінічних форм перименопаузальних порушень було відзначено монотонне згасання фолікулогенезу з вираженою різною мірою атрофією яєчникової тканини. Найбільш виражені морфологічні зміни в тканині яєчників виявлено при метаболічних порушеннях. Так, у цій групі хворих спостерігалася поява тека-лютеїнових і гранульозо-лютеїнових кист жовтих тіл, що, очевидно, пояснюється наявною гіперандрогенією, яка властива для цього синдрому. Звертає на себе увагу поява осередків лютеїнізованих тека-клітин у стромі яєчників, значні склеротичні зміни судинної мережі. Морфологічна картина в групі з нейровегетативними і психоемоційними порушеннями аналогічна, однак при цьому відсутня лютеїнізація клітин строми, а склероз оваріальних судин не виражений. У групі з урогенітальними й опоро-руховими порушеннями на тлі максимально вираженого пригнічення фалікулогенезу й атрофії яєчникової тканини трапляються жовті й білі тіла з явищами гіалінозу, які витісняють стромальну тканину. Судини фрагментовані, стінки стовщені, просвіти звужені, місцями облітеровані.

При проведенні сімейного аналізу ознак з генетичним компонентом, якими є вік настання менопаузи і характер перебігу перименопаузального періоду, виявлено ефект антиципації, найбільш притаманний метаболічному синдрому. При нейровегетативних й опорно-рухових порушеннях зафіксовано максимальну кількість відповідностей перебігу синдрому в парі “мати - донька”. Проведення HLA-типування свідчить про те, що особи-носії алелей В27 і DR5 перебувають у групі найбільшої схильності до розвитку перименопаузальних порушень.

Проведення сімейного, кореляційного і регресивного аналізу показало, що патологічний перебіг перименопаузи і його клінічні варіанти мають генетичну схильність, що необхідно враховувати при проведенні соціально-медичних профілактичних заходів.

Таким чином, перименопаузальні порушення можна розглядати як синдром дезадаптації в перехідний період жінки від репродуктивного віку до старості, що має багатофакторний генез.

Фактори, які діють у репродуктивному періоді (медико-біологічні, професійні, соціально-економічні й інші) і спадкова схильність призводять до дисфункції центральної нервової системи, зокрема лімбіко-ретикулярного комплексу, що, у свою чергу, порушує регуляцію психофізіологічних процесів, які контролюють загальний гомеостаз. Надалі під впливом факторів агресії, які діють у перименопаузальному віці (стреси, несприятлива екологічна ситуація, нераціональне харчування, соматична патологія й ін.), на тлі інволютивної вікової перебудови організму виникає стійка дисфункція дофамін-серотонінергічного комплексу, імунного гомеостазу, ендокринних відносин, обміну речовин і мінерального обміну, у результаті чого перименопауза набуває патологічного перебігу.

З урахуванням клінічного перебігу різних варіантів перименопаузальних розладів, особливостей в імунологічному, гормональному й метаболічному гомеостазі було розроблено патогенетично обґрунтований комплексний диференційований підхід до терапії перименопаузальних розладів з урахуванням ступеня їхньої тяжкості.

З метою оцінки ефективності проведеної терапії пацієнток II-V клінічних груп було розподілено на 2 підгрупи (основна й підгрупа порівняння). В основній підгрупі 133 (50,6%) пацієнтки одержували комплексне диференційоване лікування із застосуванням імунокоректорів, у підгрупі порівняння 130 (49,4%) жінкам проводилося традиційне лікування без призначення імунокоректорів. Порівнювані підгрупи хворих були однаковими за віком і клінічними проявами перименопаузи.

Традиційне лікування пацієнток з перименопаузальними порушеннями проводилося за загальноприйнятими схемами з урахуванням рекомендацій Т.Ф.Татарчук (2007), З.М.Дубосарської (2008) й містило в собі немедикаментозні засоби, негормональні й гормональні препарати.

З немедикаментозних методів використовувалася гідротерапія, загальні хвойні ванни, гарячі ножні ванни, бальнеотерапія у звичній кліматичній зоні (перлинні, кисневі, радонові, йодо-бромні ванни), рефлексотерапія.

Система терапевтичних негормональних і немедикаментозних заходів у пацієнток з нейровегетативними і психоемоційними порушеннями містила в собі психологічну корекцію й застосування препаратів психофармакологічної групи. З методів психологічної терапії проводили раціональну психотерапію й аутотренінг за Шульцом (Б. В. Михайлов, І. А. Бабюк, 2003).

Із препаратів психофармакологічної групи пацієнткам з легким перебігом нейровегетативних і психоемоційних порушень призначали валеріану по 0,02 г 2 рази на день, настоянку пустирника по 30 крапель 3 рази на день, гідазепам по 5 мг на добу, на ніч протягом 10 - 14 днів. Із ЗГТ у пременопаузі призначали фемостон 1/10 (1 мг 17в-естрадіол / 10 мг дидрогестерон) у циклічному режимі з 1 дня менструального циклу. Пацієнткам у постменопаузі призначали фемостон конті 1/5 (1 мг 17в-естрадіол / 5 мг дидрогестерон) у безперервному режимі протягом 6 місяців.

Жінкам з нейровегетативними і психоемоційними порушеннями середнього ступеня тяжкості із препаратів психофармакологічної групи застосовували настоянку пустирника по 50 крапель 3 рази на день, сибазон, фенозепам, гідазепам у звичайному терапевтичному дозуванні протягом 10-14 днів, ноотропні препарати - фенібут (ноофен) по 25 мг усередину 1-2 рази на день протягом 3 тижнів. Пацієнткам із тяжким перебігом нейровегетативних і психоемоційних порушень призначали бензодіазепін: сибазон, фенозепам, гідазепам по 10 мг на добу, еглоніл (сульпірид) по 50 мг на добу протягом 14 днів. У пацієнток з вираженим депресивним компонентом застосовували антидепресанти - парокситин (паксил) по 20 мг на добу від 1 до 3 місяців. Для корекції імунних розладів пацієнткам з вегетативними і психоемоційними порушеннями до комплексного лікування було включено екстракт плаценти по 1 мл через день, під шкіру, курсом 7 ін'єкцій. Дія екстракту плаценти на імунну систему проявляється нормалізацією й адаптацією імунних процесів в організмі.

Лікування хворих з урогенітальними розладами містило в собі лікувальну фізкультуру, спрямовану на зміцнення м'язів тазового дна, діодинамофорез з прозерином. При порушенні мікробіоценозу й вікових атрофічних змін піхви проводилася саніруюча терапія протягом 10 - 14 днів. За наявності пієлоциститу, уретриту призначалися препарати групи уросептиків (нітроксолін й ін.). За імперативного і змішаного нетримання сечі застосували толтеродин у дозі 2 мг 2 рази на добу протягом 12 тижнів. Із ЗГТ перевагу віддавали місцевій терапії в пацієнток з легким і середнім ступенем тяжкості (кольпосептин по 200 мг, кольпотрофін по 10 мг, овестин по 0,5 мг) протягом 2-3 тижнів. Пацієнткам із тяжким ступенем урогенітальних розладів, що перебували в постменопаузі, крім місцевої терапії, призначали в безперервному режимі індивіну 1/25 (естрадіолу валерат 1,0 мг / медроксипрогестерону ацетат 2,5 мг) перорально протягом 6 місяців.

Для корекції імунних розладів до комплексного лікування включали галавіт по 0,1 г 1 раз в 2-3 дні протягом 3 тижнів. Вибір імунокоректора пов'язаний з його активною дією відносно синтезу про- і протизапальних цитокінів, а також з посиленням фагоцитарної й бактерицидної активності нейтрофілів і макрофагів.

Пацієнткам з метаболічним синдромом з метою нормалізації рівня ліпідів крові призначали торвадак по 10 мг 1 раз на добу протягом 1-2 місяців, ноофен (фенібут) по 25 мг усередину 2-3 рази на добу протягом 14 днів. Антигіпертензивна терапія включала інгібітор АПФ (лоприл по 5-10 мг на добу, перорально, протягом 6 місяців), антагоніст іонів кальцію (амлодил по 5-10 мг на добу, перорально, протягом 6 місяців). Із препаратів ЗГТ перевагу надавали фемостону 1/10, 1/5. Пацієнткам у пременопаузі в циклічному режимі призначали фемостон 1/10, у постменопаузі - фемостон 1/5 у безперервному режимі. Вибір зазначеного препарату зумовлено тим, що дидрогестерон знижує коефіцієнт атерогенності, рівень загального холестерину крові, підвищує вміст ліпопротеїдів високої щільності, чинить кардіо- і вазопротекторну дію, має мінімальний вплив на печінку та антиадрогенну дію. діагностика лікування перименопаузальний порушення

Для корекції імунних порушень нами було використано тимоптин, який містить нативні поліпептиди тимусу. Препарат сприяє дозріванню й відновленню функціональної активності Т-клітин (Т-хелперів, Т_регуляторних клітин, Т-супресорів, Т-цитотоксичних клітин), продукції ними регуляторних цитокінів, нормалізує Т-клітинні імунні реакції. Препарат призначали по 100 мкг 1 раз на 5 днів курсом 500 мкг.

Загальними принципами лікування хворих з опорно-руховими порушеннями було запобігання знерухомлювання, зниження ймовірності падіння, раціональне харчування з корекцією рівня кальцію й вітаміну Д (кальцій - до 1000 мг/добу, вітамін Д - до 800 МЕ/добу, білок - до 1г/кг/добу). Із ЗГТ пацієнткам у пременопаузі застосовували в циклічному режимі дивіну (естрадіолу валерат 2,0 мг / медроксипрогестерону ацетат 10 мг) протягом 6 місяців. Прогестагенний компонент препарату дає додатковий андрогенний ефект, що підкріплює костно-протективну дію естрогенів. У постменопаузі призначали тиболон по 2,5 мг щодня протягом 6 місяців. Препарат активує естрогені рецептори в кістковій тканині, роблячи позитивний ефект у вигляді збільшення щільності кісткової тканини й збільшення м'язової маси, чинить вибірковий прогестогенний вплив на ендометрій, не викликаючи проліферативної дії. Додатково пацієнткам з остеопенією призначали кальцемін по 1 таблетці 2 рази на день, препарати вітаміну Д (ергокальциферол) 1 драже (500 мг) на добу протягом 1 місяця. Пацієнткам з вираженою остеопенією до лікувального комплексу додавали стронцію ранелат протягом 6 місяців. Пацієнтки з остепорозом, крім перелічених препаратів, одержували кальцитонін внутрішньом'язово по 50 - 100 МЕ на добу або інтраназально по 50 МЕ 2 рази на день протягом 1 місяця.