Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського»

Академії медичних наук України

УДК: 616.379-008.64-06:(616.12:616.8):07-08

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Гормонально-метаболічні порушення у юнаків з гіпоталамічним синдромом і ожирінням та їх корекція

14. 01. 14 - ендокринологія

Олексик Ольга Фомівна

Харків 2010

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Ожиріння і всі пов'язані з ним наслідки стають все більш глобальною соціально-економічною проблемою суспільства. В економічно розвинутих країнах на лікування ожиріння витрачається 8-10 % річних затрат на охорону здоров'я. Відомо, що ожиріння, як один із проявів гіпоталамічного синдрому юнаків, часто поєднується з цукровим діабетом 2 типу, артеріальною гіпертензією, дисліпідемією, атеросклерозом, ішемічною хворобою серця, порушеннями репродуктивної функції (Steiberger J., 2001; Poulter N., 2003; Хижняк О.О., 2003; Пилипенко В.М., Тронько М.Д., 2007; Паньків В.І., 2008). ГС (гіпоталамічний синдром) - часта ендокринно-обмінна патологія в юнаків, поширеність якої в останні роки значно збільшується. Захворювання розвивається внаслідок патологічної активації гіпоталамічних центрів під час статевого дозрівання, і, як наслідок, гіперпродукція кортикотропіну, гормонів кори надниркових залоз та порушення секреції гонадотропінів (Лучицький Є.В., 1990; Балаболкін М.І. 1998; Хижняк О.О., 2004;). У значної частини хворих можна виявити симптомокомплекс, аналогічний метаболічному синдрому. Зокрема, одним із найбільш частих клінічних варіантів перебігу ГС є метаболічний варіант, який характеризується проявом деяких або усіх компонентів метаболічного Х синдрому. Найчастіше в юнаків із цим варіантом перебігу ГС виявляється гіперінсулінемія, порушення толерантності до вуглеводів, підвищення рівня ліпопротеїнів низької густини і/або зниження рівня ліпопротеїнів високої густини, транзиторна і/або стійка АГ (артеріальна гіпертензія), АО (абдомінальне ожиріння) (Хижняк О.О., 2008).

Гіпертригіцеридеридемія - один з провідних факторів ризику захворювань серцево-судинної системи (Кравчун Н.О. і співавт., 2005; Grundy S.M., 2006). Функціональний стан активності Na+, K+-ATФази є параметром відображення модифікації мембран, зміни фізико-хімічних властивостей ліпідного оточення. Збільшення рівня загального холестерину і молярного співвідношення холестерин/фосфоліпіди в мембранах еритроцитів, поряд із зсувами в фосфоліпідному спектрі, сприяють зміні плинності ліпідної фази мембрани клітини, а також збільшенню агрегаційних і коагуляційних властивостей крові. Еритроцити відносять до тканин, в яких створюються умови для накопичення внутрішньоклітинної глюкози і, відповідно, зниження активності мембрано-зв'язаних ферментів, зокрема, Na+, K+-ATФази (одного з ключових ферментів плазматичної мембрани), може сприяти розвитку гіпоксії (Єфімов А.С. 1994; Лапшина Е.Ф. 1995; Болдирев А.А. 1981; Сергієнко О.О. 2007).

В патогенезі ГС з ожирінням, одне з провідних місць належить гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, що сприяють активації оксидативного стресу, гіпоксії тканин, гіперпродукції інсуліноподібних факторів росту на фоні порушень вуглеводного, ліпідного, білкового обміну, гемодинамічних та інших властивостей крові. В той же час на сьогодні в науковій літературі недостатньо відомостей про особливості метаболічних і гормональних порушень у юнаків за наявності ГС та ожиріння. Пошук шляхів корекції інсулінової резистентності у юнаків з ГС має суттєве практичне значення для опрацювання лікувальної тактики та вибору фармакологічних агентів, які повинні володіти здатністю до зменшення ІР (інсулінова резистентність), сприяти регресу проявів МС (метаболічний синдром), зменшенню частоти розвитку нових випадків цукрового діабету.

Бігуаніди посилюють утилізацію глюкози м'язовою тканиною, пригнічують процеси глюконеогенезу, всмоктування глюкози у шлунково-кишковому тракті, гіперінсулінемію, завдяки чому відбувається ефективне зменшення показників індексу маси тіла, рівня загального холестерину, тригліцеридів, артеріального тиску, ЛПНГ (ліпопротеїни низької густоти), позитивний вплив на вміст ЛПВГ(ліпопротеїни високої густоти). Відомо, що метформін призначають з метою лікування МС при нормальних показниках глюкозотолерантного тесту і при порушених показниках ГТТ (глюкозотолерантний тест) (Lutjens A. 1977; Маньковський Б.Н., 1998; Зелінська Н.Б. 2003). Тіазолідиндіони - відносно новий клас фармакологічних агентів, які значно пригнічують резистентність і частково посилюють чутливість до інсуліну шляхом модуляції експресії адипоцитокінів. На молекулярному рівні ТЗД (тіазолідиндіони) діють як агоністи проліфераторно-активуючих рецепторів пероксисом (РРАR)г факторів транскрипції, що знаходяться переважно в жировій тканині (Hauner H., 2002; Stumvoll M., 2002; Hirose H., 2002). Можливість комбінованого застосування препаратів з групи бігуанідів і ТЗД в лікуванні хворих на ГС та ожиріння є, на нашу думку, теоретично обґрунтованою та надзвичайно цікавою. Однак, до останнього часу наукових досліджень в цьому напрямку не було.

Вищезазначене вказує на необхідність комплексного підходу до лікування захворювання і аналізу можливості застосування разом із традиційною терапією фармакологічних агентів з груп бігуанідів і ТЗД. Поєднання в препаратах цих фармакологічних груп дії різних напрямків, дозволить запобігти поліпрагмазії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планових науково-дослідницьких тем кафедри ендокринології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького “Функціонально-метаболічні порушення при ендокринопатіях різного ґенезу та шляхи їх корекції”, (№ державної реєстрації 0101U009229) та «Клініко-експериментальне обґрунтування нових методів діагностики, профілактики та лікування ендокринопатій», (№ державної реєстрації 0106U12662).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи - охарактеризувати особливості метаболічних і гормональних порушень в юнаків з ГС і ожирінням та оптимізувати їх лікування.

Для досягнення мети було поставлено наступні завдання:

1. Провести порівняльний аналіз вмісту ліпідів, показників індексів атерогенності та активності мембранозв'язуючих ферментів еритроцитів в юнаків з ГС і ожирінням та з АКО (аліментарно-конституційне ожиріння) змішаного типу.

2. Визначити особливості вуглеводного обміну та чутливості тканин до інсуліну в юнаків з ГС і ожирінням на підставі аналізу показників ГТТ, вмісту циркулюючого інсуліну та параметрів ІР.

3. Дослідити особливості рівнів пролактину, тиреотропного гормону, трийодтироніну, кортизолу в плазмі крові у юнаків з ГС і ожирінням.

4. Визначити характер кореляційних зв'язків між індексами ІР, атерогенності, показниками артеріального тиску та іншими компонентами МС у юнаків з ГС та ожирінням.

5. Дослідити ефективність моно- та комбінованого застосування метформіну та піоглітазону в лікуванні юнаків з ГС та ожирінням.

Об'єкт дослідження - гіпоталамічний синдром з ожирінням у юнаків.

Предмет дослідження - метаболічні та гормональні порушення в юнаків з метаболічним варіантом ГС з ожирінням та їх корекція.

Методи дослідження: загальноклінічні, клініко-лабораторні, біохімічні, радіоімунологічні, імуноферментні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Отримані дані про те, що у юнаків з ГС та ожирінням спостерігаються більш виразні зміни концентрації гормонів, порушення чутливості тканин до інсуліну, порушення толерантності до вуглеводів, показників ліпідного обміну, активності мембранозв'язаних ферментів еритроцитів, ніж у юнаків АКО змішаного типу. Проведеним дослідженням вперше показано, що комбіноване застосування метформіну і піоглітазону у порівнянні з монотерапією даними препаратами, а також з гіпокалорійною дієтою, сприяє виразнішому зменшенню показників ІМТ (індекс маси тіла), нормалізації показників артеріального тиску, ліпідного обміну, активності мембранозв'язаних ферментів еритроцитів, індексу ІР та корекції інших гормонально-метаболічних порушень у юнаків з ГС та ожирінням. Встановлено, що визначення показників концентрації циркулюючого інсуліну, індексів HOMA-ІР (індекс інсулінорезистентності) та QUICKI (індекс чутливості до інсуліну) є високоінформативними у діагностиці ІР в юнаків з ГС та ожирінням.

Практичне значення одержаних результатів. Доведена доцільність комбінованого застосування метформіну і піоглітазону в лікуванні юнаків з ГС та абдомінальним ожирінням, що сприяє зменшенню показників ІМТ, нормалізації показників АТ , вуглеводного та ліпідного обміну та покращенню чутливості тканин до інсуліну, корекції інших гормонально-метаболічних порушень. Вивчення стану ІР дозволило виявити найбільш інформативні показники, що можуть використовуватись з метою діагностики стану чутливості тканин до інсуліну, оцінки ефективності лікування юнаків з ГС та ожирінням.

Результати дисертації впроваджені у клінічну практику ендокринологічного та поліклінічного відділень Івано-Франківської, Рівненської обласних клінічних лікарень, Вінницького, Львівського та Чернівецького обласних ендокринологічних диспансерів. Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на профільних кафедрах Вінницького, Івано-Франківського, Львівського національних та Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно провела інформаційний пошук, опрацювала план і програму досліджень, підібрала хворих, провела їх лікування, провела аналіз клінічних, клініко-інструментальних, лабораторних досліджень, провела статистичний аналіз результатів, написала всі розділи дисертації, підготувала до друку наукові праці та дисертацію до захисту. Інструментальні та лабораторні дослідження виконані спільно із співробітниками клінічних лабораторій Закарпатської клінічної лікарні ім. А. Новака та Львівського обласного ендокринологічного диспансеру.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались й обговорювались: на науково-практичній конференціях, симпозіумах, з'їздах, міжнародних конгресах: науково-практична конференція «Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології», Четверті Данилевські читання (Харків, 2005 р.), ювілейний з'їзд ВУЛТ до 15-річчя Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005 р.), науково-практична конференція «Експериментальна та клінічна ендокринологія», П'яті Данилевські читання (Харків, 2006 р.), ХІ конгрес світової федерації Українських лікарських товариств (Полтава, 2006 р.), ХІV міжнародний симпозіум по атеросклерозу (Рим, 2006 р.), VII з'їзд ендокринологів України (Київ, 2007 р.), 8-й Європейський конгрес по ендокринології (Будапешт, 2007 р.), І-а Львівська міжнародна науково-практична конференція «Актуальні питання внутрішньої медицини: міжфахова інтеграція» (Львів, 2008 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових праць, з яких 3 статті (самостійні) в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 патент, 12 матеріалів і тез конгресів, з'їздів та конференцій, 1 методичні рекомендації.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 177 сторінках друкованого тексту, складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень та їх узагальнення, висновків, списку використаних джерел, який містить 347 посилань та займає 38 сторінок. Робота ілюстрована 45 таблицями та 19 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Обстеження та лікування хворих було виконано в 2003-2008 роках на базі ендокринологічного відділення Закарпатської обласної клінічної лікарні ім. А. Новака та Львівського обласного ендокринологічного диспансеру. Обстежено 122 хворих на ГС та ожиріння юнаків у віці (19,1±1,8) років. За віком хворі розподілили наступним чином: 17 років - 25 хворих (20,49 %), 18 років - 29 пацієнтів (23,77 %), 19 років - 20 хворих (16,39 %), 20 років - 25 (20,49 %) і 21 рік - 23 хворих (18,85 %). З метою контролю отримані дані стану досліджуваних показників у 22 здорових юнаків у віці (18,5±1,9) років з ІМТ (19,3±0,2) кг/м2. Згідно схеми періодизації онтогенезу «юнацький вік» включає від 17 до 22 років (Бутрова С.А., 1996; Вельтищев Ю.Е., 2000). Враховуючи, що АО визнане найбільш несприятливим типом ожиріння, яке відносять до МС (Reaven G., 1988; Gafner S., 1992), з метою вивчення впливу особливостей топографії жирової тканини на метаболічні і гормональні показники ми виділили додатково контрольну групу, яку склали 25 юнаків у віці (18,3±1,2) років із наявністю АКО (аліментарно-конституційне ожиріння) змішаного типу. Вік юнаків в досліджуваних і контрольних групах не відрізнявся (р < 0,05). Діагностика ГС у юнаків проводилася згідно діагностичних критеріїв (Хижняк О.О., Сулима Т.Н., 2003). Ожиріння діагностували при збільшенні показників маси тіла за рахунок жирової тканини на 10 % і більше від максимальної для даного зросту, віку і статі, та за розрахунками індексу Кетле з вираховуванням ІМТ (Бєльгов А.Ю., 2001; Зелінська Н., 2003). Показники ІМТ більше 29,9 кг/м2 свідчили про наявність ожиріння. Для оцінки типу ожиріння використовували показник індексу ОТ/ОС (співвідношення обводу талії до обводу стегон).У випадках перевищення показників індексу ОТ/ОС > 0,9 діагностували АО. Показники обсягу талії в юнаків з ГС і ожирінням становили (112,4±4,1) см і були значно вищі показників у здорових юнаків (71,3±2,2) см (р < 0,001), та в юнаків з АКО і змішаним типом ожиріння - (102,6±3,5) см (р < 0,05). Індекс ОТ/ОС: визначався менше 0,9 у 22 здорових юнаків контрольної групи і у 25 юнаків з АКО за змішаним типом; індекс ОТ/ОС<0,9, відповідно визначався у 122 юнаків з ГС і ожирінням. Ожиріння І ст. діагностовано в 25 юнаків з АКО змішаного типу, 63 юнаків з ГС і ожирінням; ожиріння ІІ ст. діагностовано у 59 юнаків з ГС. Аналіз антропометричних та інших параметрів виявив достовірно значуще збільшення показників ІМТ з переважанням АО (р < 0,001), підвищення САТ (систолічне АТ) і ДАТ (діастолічне АТ) у юнаків з ГС у порівнянні з групами контролю (р < 00,05).

Проведено аналіз ефективності включення в лікування юнаків з ГС і ожирінням за допомогою метформіну та піоглітазону, в якості моно- та комбінованого призначення. Обстежено 59 юнаків з ГС і ожирінням ІІ ступеню за наявності всіх клінічних проявів даного синдрому, в тому числі зі стійким підвищенням АТ, порушеннями вуглеводного обміну у вигляді порушення толерантності до вуглеводів, підвищення глікемії натще, або «плоского» типу глікемічної кривої та трофічними змінами шкіри у вигляді багрових стрій. Середній вік пацієнтів становив (19,2±1,6) років, середня тривалість захворювання - (6,8±1,5) років. Пацієнти розподілялись на чотири групи: 1) в групі A отримували лише гіпокалорійну дієту.; 2) в групі Б - метформін в дозі 1000 мг/добу в поєднанні з гіпокалорійною дієтою; 3) в групі В - піоглітазон в дозі З0 мг/добу в поєднанні з гіпокалорійною дієтою; 4) В групі Г - піоглітазон в дозі 30 мг/добу в поєднанні з метформіном в дозі 500 мг два рази на добу на тлі гіпокалорійної дієти. Тривалість лікування становила три місяці. Оцінка результатів ефективності лікування проводилася на підставі клінічних даних, лабораторних і інструментальних досліджень та опитування хворих. Значення цих показників вивчались до, під час та по завершенні курсу лікування.

Оцінка функціонального стану в-клітин підшлункової залози. Враховуючи можливість наявності гіперінсулінемії і/або ІР у хворих проводилося вивчення функціонального стану в-клітин підшлункової залози на підставі визначення базальної концентрації глюкози в крові та ІРІ (імунореактивний інсулін). Стан вуглеводного обміну оцінювали за показниками глікемії, результатами стандартного ГТТ, обраховували ПГК (площа під глікемічними кривими), за допомогою програми «Mathlab». Розрахунок індексу НОМА-ІР проводили за формулою (Matthews D.R. et al., 1985; Keskin M. et al., 2005):

НОМА-ІР = (G0 х Іns0 /22,5) х 35,

НОМА-ІР розраховані виходячи із перерахунку вмісту ІРІ (нмоль/л) у мкМО/л. Розрахунок індексу QUICKI проводили за формулою (Chen H. et al., 2003):

QUICKІ = 1/(log Іns0 + log G0),

де Іns0 - вміст ІРІ в сироватці крові натщесерце (мкОд/мл) (Keskin M. et al., 2005).

G0 - рівень глюкози плазми крові натщесерце (ммоль/л).

Стан ліпідного обміну оцінювали за показниками ЗХС (загальний холестерин) і фракцій ЛПВГ, ЛПНГ і ЛПДНГ (липопротеїни дуже низької густини), ТГ (тригліцериди), КА (коефіцієнт атерогеності). Для встановлення типу порушень ліпідного обміну були використані наступні лабораторні дані і розрахункові показники в сироватці крові: ЗХС, ТГ, ЛПНГ, ЛПДНГ, ЛПВГ. Вміст ліпідів визначали за допомогою реактивів фірми HUMAN (Німеччина) на біохімічному напівавтоматичному аналізаторі HUMANLAYZER 2000. Визначення вмісту ЛПНГ проводили розрахунковим методом за формулою (W. Friedewald):

ЛПНГ = ЗХС - (ЛПВГ + ЛПДНГ) (ммоль/л).

Інтегральний показник наявності атерогенної дисліпідемії розраховували за формулою А.Н. Клімова (1984):

КА = (ЗХС- ЛПВГ)/ЛПВГ.

Функціональний стан гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, та щитоподібної залози оцінювали за допомогою імуноферментного аналізу: натщесерце визначали рівень гормонів ПРЛ (пролактин), кортизол, ТТГ

(тиреотропний гормон), ТЗ (трийодтиронін), в крові за допомогою тест наборів «АЛКОР-БІО», Санкт-Петербург. Оцінка інсулінпродукуючого апарату підшлункової залози визначався методом імуноферментного аналізу та наборів «DRG», США. Визначення активності АТФаз проводили згідно методики Baron D.N. (1985).

Перевірку розподілу даних на відповідність закону Гауса (закон нормального розподілу) проводили використовуючи середнє арифметичне і стандартне відхилення. У сумнівних випадках використовували критерій W Шапіро-Уілка. Розподіл даних значущо не відрізнявся від нормального, тому застосовано параметричну статистику. Розраховано середні арифметичні (Х), статистичні похибки (Sx) та коефіцієнти кореляції Пірсона (r). Для порівняння незалежних груп використовували класичний критерій t Стьюдента. Порівнюючи пов'язані групи використовували критерій t Стьюдента для залежних груп. При порівнянні трьох і більшої кількості груп використовували поправку Бонфероні. Висновок відносно статистичних гіпотез проводили на рівні значущості p ? 0,05. Розрахунки проведені за допомогою статистичних програм Statistiсa, Microsoft Exсel.

Результати дослідження та їх обговорення. Встановлено, що у юнаків з ГС та ожирінням спостерігається достовірне збільшення рівня ЗХС, який становив (6,91±0,19) ммоль/л, що значуще вище по відношенню до показників практично здорових людей (p ? 0,05) та пацієнтів з АКО змішаного типу (p ? 0,05). Подібна картина виявлена при аналізі вмісту ТГ, рівень яких був підвищений у юнаків з ГС та ожирінням і складав (3,15±0,23) ммоль/л, що значуще вище (p ? 0,05) за показники у групі здорових юнаків та групі юнаків з АКО (p?0,05), які в свою чергу між собою значуще не відрізнялися.

Аналізуючи показники вмісту антиатерогенних фракцій ліпідів - ЛПВГ, можна відмітити зниження їх концентрації у порівнянні зі здоровими юнаками (p ? 0,05) та юнаками з АКО (p ? 0,05). Аналіз особливостей вмісту ЛПНГ та ЛПДНГ дозволив встановити, що у юнаків з ГС та ожирінням спостерігається значне збільшення рівнів цих атерогенних ліпідів у порівнянні з групами контролю (р ? 0,05). В той же час, рівень ЛПНГ та ЛПДГ у пацієнтів з АКО за змішаним типом не відрізнялися від їх рівня у контрольній групі здорових юнаків.

Зі сторони індексів атерогенності також спостерігалося значуще підвищення рівнів КА, співвідношень ТГ до ЛПНГ, ТГ до ЗХС, ТГ до ЛПВГ та ЗХС до ЛПНГ і до ЛПВГ у групах пацієнтів з ГС та ожирінням у порівнянні з пацієнтами з АКО змішаного типу та здоровими юнаками. Як видно з вищенаведених даних у пацієнтів з АКО змішаного типу показники ліпідного профілю та індекси атерогенності достовірно не відрізнялися від здорових юнаків, отже даний тип ожиріння значно менше впливає на порушення ліпідного обміну ніж АО у юнаків з ГС.

Аналіз результатів дозволяє стверджувати, що рівень деяких показників ліпідного обміну в пацієнтів з ГС та ожирінням значимо залежить від ступеня ожиріння, тобто від параметрів ІМТ. Так, рівні ЗХС, ТГ, ЛПНГ та ЛПДНГ були вищими у хворих з ГС та ожирінням ІІ ступеня (ІМТ = (37,9±1,1) кг/м2), ніж у хворих з ГС та ожирінням І ступеня (ІМТ = (32,4±1,7) кг/м2 (р ? 0,05)). Аналогічна картина зі сторони КА, співвідношень ТГ/ЛПНГ, ТГ/ЗХС, ТГ/ЛПВГ та ЗХС/ЛПНГ/ЛПВГ, які були найвищими у пацієнтів з ГС і ожирінням ІІ ступеня, з МТ = (37,9±1,1) кг/м2 (р?0,05).

Отримані результати узгоджуються з даними ряду досліджень, в яких встановлено, що гіпертригліцеридемія є найбільш частим порушенням ліпідного обміну, і одним із провідних факторів ризику патології серцево-судинної системи (Дєдов І.І. 2004). Отже, у хворих з ГС та ІМТ = (37,94±1,1) кг/м2, спостерігаються найбільш виразні порушення ліпідного обміну в напрямку збільшення концентрації атерогенних і зменшення вмісту антиатерогенних фракцій, з усіх досліджуваних груп. В умовах цієї дисліпідемії відбувається інтенсифікація процесів перекисного окислення ліпідів в плазматичній мембрані еритроцитів. Це призводить до порушення структури мембрани, впливає на в'язкоеластичні властивості еритроцитів і підвищує в'язкість крові. Деструктивні зміни цитоплазматичних мембран еритроцитів, опосередковано, здатні викликати пригнічення активності мембранозв'язаних ферментів еритроцитів шляхом пертурбації ліпідного матриксу під впливом підвищення швидкості процесів перекисного окислення ліпідів (Лапшина Е.Ф., 1995; А.С.Ефімов, Сергієнко О.О., 2007).

Встановлено, що у хворих на ГС та ожиріння спостерігається деяке пригнічення активності загальної ATФaзи у порівнянні з групою контролю (р < 0,05) і з групою пацієнтів з АКО змішаного типу (р < 0,05), тоді, як даний показник в останній групі пацієнтів значуще не відрізнявся від здорових юнаків (р < 0,05). Показники Mg2+, АТФази та Na+, K+, ATФази також були значимо нижчі за показників в групі контролю (р < 0,05) та у пацієнтів з АКО змішаного типу (р < 0,05). Таким чином, ГС з ожирінням І і ІІ ступеня в юнаків супроводжується пригніченням активності мембранозв'язаних ферментів еритроцитів, що може призводити до множинних порушень транспорту субстратів через мембрану клітин. Збільшена проникність мембран для Na+, K+ і Ca2+ зумовлює розвиток компенсаторних механізмів, скерованих на збільшення колоїдного осмотичного тиску, зокрема - капілярної фільтрації рідини. В свою чергу, хронічне збільшення об'єму екстрацелюлярної та внутрішньоклітинної рідини сприяє виникненню системної вазодилятації, яка зумовлює і/або посилює гіпоксію тканин (Ефімов А.С., Сергієнко О.О., 1994; Лапшина Е.Ф., 1995).

Оскільки ІР є центральною ланкою між ожирінням та іншими метаболічними і гормональними порушеннями, важливим було виявлення взаємозв'язків між показниками вуглеводного обміну, параметрами ІР та ступенем ожиріння, а також рівнями гормонів в циркуляції у юнаків з ГС та ожирінням. Як видно з результатів дослідження середніх показників площі під глікемічною кривою, значущої різниці між показниками в досліджуваній та контрольних групах виявлено не було, що може бути пояснено значною різницею між точками на «кривих» ГТТ. Тому був застосований метод індивідуального аналізу кількості порушень вуглеводного обміну який виявив наявність різних типів відхилень від фізіологічної кривої ГТТ у юнаків з ГС і ожирінням (табл. 1).

Таблиця 1. Типи дизрегуляції вуглеводного обміну у досліджуваних групах (%)

Згідно результатів ГТТ, загалом у 37,77 % пацієнтів з ГС і ожирінням І ст. були зафіксовані різні типи відхилень від фізіологічної кривої ГТТ, тоді як у пацієнтів з ГС і ожирінням ІІ ст. цей показник був достовірно більшим (р ? 0,05), і становив 70,57 %, що підтверджує взаємозв'язок між ступенем ожиріння та частотою порушень вуглеводного обміну у таких пацієнтів. Виявлені нами різні типи відхилення від фізіологічної «кривої» при проведенні ГТТ у юнаків з ГС і ожирінням дають можливість припустити, що у цих пацієнтів можуть мати місце приховані чи явні порушення біологічної дії інсуліну на тлі ІР, що може бути несприятливим прогностичним фактором для розвитку у них ЦД (цукровий діабет) 2 типу (табл. 2).

Таблиця 2. Показники вмісту ІРІ та параметрів ІР в досліджуваних групах (Х±Sx)

Примітки:

1 - достовірна значущість відносно групи здорових юнаків (p < 0,05)

2 - достовірна значущість відносно групи АКО змішаного типу (p < 0,05)

3 - достовірна значущість відносно групи з ожирінням І ст. (p < 0,05)

гіпоталамічний синдром ожиріння юнак

Встановлено, що у юнаків з ГС та ожирінням І і ІІ ст. середні показники ІРІ та НОМА-ІР достовірно вищі за їх значення в інших досліджуваних групах (див. табл. 2). Було виявлено, що ступінь вираженості ГІ (гіперінсулінемія) у юнаків з ГС та ожирінням корелює з показниками ІМТ: ступінь кореляції становить r = 0,72 (р ? 0,05) у юнаків з ІМТ = (32,4±1,7) кг/м2 і r = 0,89 (р ? 0,05) у юнаків з ІМТ = (37,9±1,1) кг/м2. Відомо, що, чим вищий індекс НОМА-ІР, тим нижча чутливість до інсуліну, і навпаки, чим вищий індекс QUICKI, тим вища чутливість тканин до інсуліну (Chen H., 2003). Нами встановлено, що найменші значення індексу QUICKI виявлено в пацієнтів з ГС з ІМТ = (37,9±1,1) кг/м2, що свідчить про наявність у них найменшої периферійної чутливості рецепторів до інсуліну. Ці результати свідчать про наявність вираженої ГІ та ІР у пацієнтів з ГС та ожирінням І і ІІ ст. Виявлений кореляційний зв'язок між вмістом ТГ в крові та величиною НОМА-ІР у юнаків з ГС та ожирінням, який становив r = 0,58 в групі юнаків з ІМТ = (32,4±1,7) кг/м2 та r = 0,65 в юнаків з ІМТ = (37,9±1,1) кг/м2, свідчить про зв'язок дисліпідемії та ІМТ.

Проведено аналіз рівнів деяких гормонів зокрема кортизолу, ПРЛ, ТТГ і T3 в досліджуваних групах, роль яких за умов ІР, залишається недостатньо вивченою. зокрема, проведені дослідження у пацієнтів з мікропролактиномами довели, що між рівнем ПРЛ та ІР є зв'язок у пацієнтів з гіперпролактинемією чутливість до інсуліну була нижча, ніж у пацієнтів з нормопролактинемією (Акмаєв І.Г., 2002; Tuzcu A., 2003). Підвищений рівень ПРЛ виявився у 17 % юнаків з ГС і ожирінням І і ІІ ст., а середні показники ПРЛ у них були значуще вищі в порівнянні з цими показниками у здорових юнаків (р ? 0,05) та юнаків з АКО (р ? 0,05). Гіперпролактинемія, що фіксувалася в юнаків з ГС мала помірний характер, і, очевидно, була пов'язана з дисфукцією гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи при відсутності органічної патології гіпофізу. Разом з тим, встановлено значуще збільшення концентрації кортизолу у юнаків з ГС і ожирінням. Зокрема, найвищий рівень кортизолу фіксувався у юнаків з ГС і ожирінням ІІ ст., що значуще відрізнявся від показників у юнаків із ГС і ожирінням І ст. (р ? 0,05) та в контрольних групах (р ? 0,05). Дослідженнями встановлено, що у юнаків з ГС та ожирінням І і ІІ ст. спостерігається значно вищий рівень кортизолу, ніж у пацієнтів з АКО змішаного типу, та порівняно з показниками у здорових юнаків. Слід зауважити, що даних за аденому гіпофіза чи надниркових залоз ні у жодного з досліджуваних пацієнтів виявлено не було. Гіперкортизолемія у юнаків з ГС та ожирінням мала залежність від показників ІМТ. Це пояснюється тим, що при АО, яке переважає у юнаків з ГС, порушується периферійний метаболізм кортикостероїдів за рахунок збільшення швидкості переходу неактивного кортизону в кортизол, який стимулює адипогенез у вісцеральних депо, посилюючи механізми ІР. Не було виявлено значущих змін показників рівнів ТТГ і T3, що пояснюється відсутністю в досліджуваних групах пацієнтів з порушеннями функції щитовидної залози.

Оскільки ІР за показниками ІРІ, HOMA-ІР та QUICKI найбільше виражена у групі пацієнтів з ГС і ожирінням, у якій фіксуються найвищі показники кортизолу, можна припустити, що ІР та гіперкортизолемія знаходяться у взаємозв'язку і посилюють один одного. Знайдено чіткий кореляційний зв'язок рівнів кортизолу та ІМТ, що становив: r = 0,59 - у групі з ГС та ожирінням І ст., з ІМТ = (32,4±1,7) кг/м² (p ? 0,05), та r = 0,67, - у групі з ГС та АО з ІМТ = (37,9±1,1) кг/м² (p ?00,05).

Зважаючи на те, що для хворих з ГС характерна дисфункція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи з гіперпродукцією при ГС посилюється внаслідок двох патогенетичних механізмів, пов'язаних: з дисфункцією гіпоталамуса з гіперпродукцією адренокортикотропного гормону і кортизолу - центральний та із зниженою чутливістю периферійних тканин до інсуліну в умовах ГІ - периферійний. Враховуючи, що гіперпролактинемія та гіперкортицизм часто зустрічаються в юнаків з ГС і ожирінням, актуальним є вивчення динаміки рівнів ПРЛ та кортизолу на фоні корекції ІР та зменшення маси тіла і регресу ожиріння.

У юнаків із ГС та ожирінням, на відміну від пацієнтів з АКО і здорових юнаків, діагностується дисліпопротеїнемія, що має залежність від ступені ожиріння та характеризується зниженням антиатерогенних фракцій ЛПВГ підвищенням ЗХС, ТГ та атерогенних фракцій ліпідів - ЛПНГ, ЛПДНГ, із зростанням коефіцієнту атерогенності. Виявлені порушення є факторами підвищеного ризику розвитку атеросклероза (Ford E.S., 2004). В зв'язку з цим необхідним є пошук нових ефективних методів корекції виявлених порушень. Однак, не дивлячись на багаточисленні схеми терапії метаболічних порушень при ГС з ожирінням, запропонованим методам лікування не завжди притаманний високий ступінь ефективності. Проведено аналіз ефективності включення в лікування юнаків з ГС і ожирінням метформіну та піоглітазону в якості моно- та комбінованого призначення у порівнянні з курсом гіпокалорійної дієти. В результаті проведених досліджень необхідно зробити висновок щодо відсутності значущого (р > 0,05) позитивного ефекту в групі А, в якій лікування пацієнтів з ГС та ожирінням проводилося виключно гіпокалорійною дієтою. Даний результат можна пояснити тим, що проведена дієта була можливо недостатньо тривалою та жорсткою, а також співпадала з періодом росту і розвитку юнаків (17-21рік).

Також, було проведено аналіз ефективності лікування метформіном у поєднанні з гіпокалорійною дієтою на досліджувані показники у юнаків з ГС та ожирінням ІІ ст. - група Б, який показав, що тримісячний курс лікування метформіном в поєднанні з гіпокалорійною дієтою сприяв позитивному впливу на деякі досліджувані показники. Механізм дії метформіну, скерований на корекцію декількох патогенетичних ланцюгів; гальмує продукцію глюкози печінкою, посилює периферійне поглинання глюкози тканинами, пригнічує всмоктування в кишечнику і зменшує апетит (Lutjens A., 1977; Зелінська Н., 2005). Зокрема слід відмітити, що показники ІМТ знизилися на 20,3 %, а індексу ОТ/ОС на 8,7 % у порівнянні з показниками до початку лікування (p ? 0,05). Можна відмітити позитивний вплив даної схеми лікування на показники ліпідного обміну: показник ЗХС зменшився на 20,9 %, рівень ТГ - на 37,2 % та ЛПДНГ - на 39,9 % - p ? 0,05, а рівень ЛПВГ зріс на 29,1 %, p ? 0,05. Заслуговує уваги і значуща позитивна динаміка індексів атерогенності, а саме: КА, ТГ/ЛПНГ, ТГ/ЗХС, співвідношення ЗХС/ЛПНГ/ ЛПВГ та ТГ/ЛПВГ, показники яких достовірно знизилися (p ? 0,05) в порівнянні з показниками до лікування. Наведені результати дають підставу для висновку про покращення ліпідного профілю на фоні проведеного лікування метформіном у пацієнтів групи Б за рахунок зменшення атерогенних та збільшення антиатерогенних фракцій ліпопротеїдів, і, відповідно, зменшення показників КА. Рівень активності АТФаз в мембранах еритроцитів значно покращився, особливо за рахунок підвищення активності Na+, K+-ATФази, рівень якої зріс на 75,0 % у порівнянні з показниками до лікування (p?0,05). Слід відмітити позитивний вплив проведеного лікування метформіном на параметри ІР: рівень ІРІ зменшився на 26,7 %, індекс НОМА-ІР знизився на 40,6 %, а індекс QUICKI зріс на 12,5 % , що свідчить про зменшення ІР у пацієнтів, після лікування. Стосовно рівнів інших досліджуваних гормонів позитивна динаміка відмічена щодо нормалізації рівня ПРЛ, який зменшився на 18,3 %, а також рівня кортизолу, який зменшився на 20,2 % за період лікування.

Проведено аналіз ефективності лікування піоглітазоном у поєднанні з гіпокалорійною дієтою на досліджувані показники в юнаків з ГС і ожирінням ІІ ст. (група В). Відомо, що ТЗД посилюють стимульовані інсуліном синтез, експресію і транслокацію на поверхню адипоцитів GLUT-4, і, як, результат - зменшення ІР. Проведені дослідження показали, що тримісячний курс лікування піоглітазоном в поєднанні з гіпокалорійною дієтою також сприяв позитивному впливу на деякі досліджувані показники у юнаків з ГС та ожирінням (група В). Зокрема, в групі В ІМТ знизився на 12,3 %, а індекс ОТ/ОС - на 7,2 %. Помірна позитивна динаміка спостерігалася зі сторони САТ та ДАТ, зменшення показників яких коливалось від 5 до 8 %. Слід відмітити і позитивний вплив на показники ліпідного обміну. Так, показник ЗХС зменшився на 6,7 %, рівень ТГ - на 4,1 %, ЛПНГ - на 5,9 %, показник ЛПДНГ - на 24,8 %, а рівень ЛПВГ зріс на 25,0 %. Відмічено і сприятливу динаміку індексів атерогенності, а саме, КА, співвідношення ЗХС/ЛПНГ/ЛПВГ, ТГ/ЛПВГ, показники яких достовірно зменшилися. З цих даних можна зробити висновок, що в результаті лікування піоглітазоном у поєднанні з гіпокалорійною дієтою ліпідний профіль значно покращився. Рівень активності АТФаз в мембранах еритроцитів збільшився за рахунок підвищення активності Na+, K+ -ATФази, рівень якої зріс на 57,0 % у порівнянні з її рівнем до лікування (p ? 0,05). Показовим є і позитивний вплив піоглітазону на параметри ІР: рівень ІРІ на фоні лікування зменшився на 22,5 % (p ? 0,05), індекс НОМА-ІР - на 14,6 %, а QUICKI-індекс зріс на 11,9 % (p ? 0,05), що свідчить про зменшення ІР в результаті даного лікування у пацієнтів групи В. Зі сторони гормонів позитивна динаміка відмічалася щодо рівня ПРЛ, який зменшився на 13,7 % (p ? 0,05), а також кортизолу, рівень якого знизився на 9,1 % у порівнянні з рівнем до лікування (p ? 0,05). Отже, курс лікування піоглітазоном в поєднанні з гіпокалорійною дієтою мав позитивний вплив на деякі показники ліпідного обміну, індексів атерогенності, активності АТФаз, вмісту ІРІ, параметри ІР, рівнів ПРЛ та кортизолу у юнаків з ГС.

Проведені нами дослідження показали, що поєднане застосування метформіну із політазоном на фоні гіпокалорійної дієти протягом трьох місяців сприяло значущому позитивному впливу на досліджувані показники у юнаків з ГС та ожирінням ІІ ст. (група Г). Зокрема, показник ІМТ у порівнянні до початку лікування знизився на 25,9 %, індекс ОТ/ОС - на 14,5 %. Позитивна динаміка спостерігалася і зі сторони САТ, який знизився на 7,5 %, та ДАТ - в середньому на 12,0 % (p ? 0,05). Відмічено позитивний вплив на показники ліпідного обміну. Зокрема, у порівнянні з показниками до початку лікування показник ЗХС зменшився на 17,8 % (p ? 0,05); рівень ТГ - на 44 % (p ? 0,05), ЛПНГ - на 17,9 % (p ? 0,05), ЛПДНГ - на 42,9 % (p ? 0,05), а рівень ЛПВГ зріс на 55,8 % (p ? 0,05). Показова динаміка індексів атерогенності, у порівнянні з показниками до лікування, а саме КА, який зменшився на 50,3 % (p ? 0,05), співвідношення ТГ/ЛПНГ - зменшилося на 32,3 % (p ? 0,05), ТГ/ЗХ - зменшення на 31,2 %, ЗХ/ЛПНГ/ЛПВГ - зменшення на 35,5 % та особливо, співвідношення ТГ/ЛПВГ - зниження на 63,8 %, p ? 0,05. Отже, на фоні проведеного лікування ліпідний профіль значно покращився за рахунок зменшення атерогенних та збільшення антиатерогенних фракцій ліпопротеїдів і, відповідно, зменшення показників коефіцієнтів атерогенності. Курс лікування метформіном з піоглітазоном в поєднанні з гіпокалорійною дієтою сприяв значущому збільшенню активності Na+, K+-ATФази на 100 % від вихідного її рівня (p ? 0,01), а також підвищенню загальної АТФазної активності в мембранах еритроцитів на 21,6 % (p ? 0,05) і Мg+-ATФази на 11,1 % (p ? 0,05). Відмічено і виразний позитивний вплив комбінованого лікування метформіном та піоглітазоном на параметри ІР: рівень ІРІ зменшився на 36,8 % у порівнянні з показниками до лікування p ? 0,05, індекс НОМА-ІР знизився на 48,5 % (p ? 0,05), а індекс QUICKI зріс на 21,0 % (p ? 0,05), що свідчить про зменшення ІР у цій групі пацієнтів протягом лікування. Зі сторони рівнів гормонів позитивна динаміка відмічалася щодо ПРЛ, який зменшився на 25,3 %, а також кортизолу, який знизився на 26,0 % за час лікування.

Порівнюючи отримані результати ефективності лікування по відношенню до початку лікування - між показниками трьох груп (Б,В,Г) слід наголосити, що найбільш виражена позитивна динаміка ефективності лікування спостерігалася в пацієнтів групи Г, які приймали метформін в дозі 1000 мг/добу в комбінації з піоглітазоном в дозі 30 мг/добу на фоні гіпокалорійної дієти протягом трьох місяців. Курс лікування метформіном і піоглітазоном в поєднанні з гіпокалорійною дієтою (група Г) привів до найвиразніших позитивних змін зі сторони ІМТ, індекс ОТ/ОС, ДАТ та ліпідного профілю, зменшення індексів ІР, покращення активності АТФаз в мембранах еритроцитів у порівнянні з іншими проведеними методами корекції (табл. 3).

Таблиця 3. Результат ефективності проведеного лікування в залежності від способу корекції (%)

Примітка. Вихідний рівень показників вважали за 100 %

Зокрема, рівень ЗХ знизився на 17,8 %, що значно більше за ефективність зниження рівня ЗХС в групі В, показник якого знизився на 6,7 % від вихідного рівня (р ? 0,05), а також в групі Б, яка приймала метформін, де рівень ЗХС знизився на 10,9 % (р ? 0,05). Рівень ТГ знизився на 44,0 %, що вище за ефективність в групі Б (р ? 0,05) і групі В (р ? 0,05).Рівень ЛПНГ в групі Г зменшився на 17,9 %, що ефективніше за результат в групі В, де цей показник зменшився всього на 5,0 % (р ? 0,05), а також за результат в групі Б, де даний показник знизився лише на 7,4 %. У порівнянні з показниками ефективності в групах Б і В рівень ЛПДНГ зменшився на 42,9 % (p ? 0,05), а рівень антиатерогенної фракції ліпідів - ЛПВГ зріс на 55,8 %, що приблизно вдвічі ефективніше, ніж результат в групі Б (р ? 0,05) і групі В (р ? 0,05).

Відповідно аналогічна позитивна динаміка спостерігалася зі сторони коефіцієнтів атерогенності: КА зменшився на 50,3 %, що порівняно з групами А, Б і В достовірно вище (р ? 0,05). Показник ТГ/ЗХС та ТГ/ЛПНГ знизився у всіх групах, але достовірних відмінностей між різними методами лікування по ефективності лікування знайдено не було (р 0,05). Показник ЗХС/ЛПНГ/ЛПВГ найбільше зменшився на 35,5 % у групі Г, що достовірно більше за його динаміку в групі Б, де він зменшився на 25,3 % (р ? 0,05), і в групі В, де він зменшився на 21,4 % (р ? 0,05). Зі сторони співвідношення ТГ/ЛПВГ ефективність лікування була 63,8 %, що достовірно вище за його динаміку у групі Б - 51,4 % (р ? 0,05) та в групі В - 39,0 % (р ? 0,05). Так само, найбільш позитивний ефект стосовно мембранозв'язаних ферментів еритроцитів, зафіксовано у групі Г: рівень загальної АТФази зріс на 21,6 %, що значно більше за результат ефективності в групі Б - 13,5 % (р ? 0,05), а також в групі В - 9,4 % (р ? 0,05); рівень активності Mg2+-АТФази зріс на 11,1 % в групі Г, що ефективніше за результат в групі Б - 8,3 % (р ? 0,05) і результат в групі В - 2,2 % (р ? 0,05); та особливо слід підкреслити позитивний ефект даного курсу лікування щодо Na+, K+-АТФази, яка зросла на 100,0 % у групі Г, у порівнянні з вихідним їх рівнем до початку лікування, це було ефективніше за результати в групі Б - 75 % (р ? 0,05) та в групі В - 57,1 % (р ? 0,05).

Аналізуючи стан вуглеводного обміну за методом індивідуального аналізу показників ГТТ, можна зауважити, що кількість пацієнтів, у яких знизився показник глікемії через 2 години після навантаження глюкозою, в групі Б зменшився на 57,14 %, в групі В - на 50 %, а в групі Г - на фоні поєднаної терапії метформіну і піоглітазону протягом трьох місяців - на 100 % (Рис. 1).

Рис. 1. Динаміка частоти порушення толерантності до вуглеводів у юнаків з ГС в залежності від лікування (%)

Отже, хоча монотерапія метформіном та піоглітазоном теж мала позитивний вплив на вуглеводний обмін, зменшуючи глікемію через 2 години після навантаження більше, як у половини пацієнтів досліджуваних груп, однак спосіб поєднаного лікування метформіном та піоглітазоном був найбільш ефективним у пацієнтів з ГС і ожирінням ІІ ст. з наявністю у них діагностованого порушення толерантності до вуглеводів, і привів до нормалізації ГТТ майже у всіх пацієнтів групи Г. Стосовно показників ІР, найвиразніша позитивна динаміка показників спостерігалася в групі пацієнтів, що отримували метформін і піоглітазон з гіпокалорійною дієтою (група Г) протягом трьох місяців. Зокрема, рівень ІРІ в групі Г зменшився на 36,8 %, що значно більше ніж у групі Б - 26,7 % (р ? 0,05), і в групі В - 22,5 % (р ? 0,05). індекс НОМА-ІР знизився на 48,5 %, що значно виразніше ніж його динаміка в групі Б - 40,6 % (р ? 0,05) та в групі В - 14,6 % (р ? 0,05), що відповідно доводить більшу ефективність комбінованого застосування метформіна і піоглітазона з метою зменшення ІР. QUICKI-індекс, що відображає ступінь зниження чутливості периферійних тканин до інсуліну, зріс на 21,0 % в групі Г, що значно вище в порівнянні з його динамікою в групі Б (р ? 0,05) та групі В (р ? 0,05). Таким чином, дані результати свідчать про найкращі результати по відношенню до зменшення ІР у групі Г в порівнянні з іншими способами корекції. Щодо гормональних показників найбільш виразна динаміка проведеного лікування метформіном і піоглітазоном з гіпокалорійною дієтою спостерігалася зі сторони ПРЛ, рівень якого знизився на 25,3 %, що значно вище за його динаміку в групі пацієнтів, які приймали метформін з гіпокалорійною дієтою (р ? 0,05), а також піоглітазон з гіпокалорійною дієтою (р ? 0,05) та кортизол, який зменшився на 26,0 %, що більше за його динаміку в групі В - 20,2 % (р ? 0,05), а також в групі Г - 9,1 % (р ? 0,05). Значущого впливу на рівень гормонів ТТГ і Т3 відмічено не було (р > 0,05), на нашу думку це є позитивним фактом, оскільки даний метод лікування достовірно не змінював показники, які були в межах норми і, відповідно, не порушував гормональний гомеостаз. Таким чином, проведені нами дослідження показали, що тримісячний курс лікування метформіном і піоглітазоном в поєднанні з гіпокалорійною дієтою сприяв більш виразному позитивному впливу, ніж курс монотерапії метформіном в поєднанні з гіпокалорійною дієтою та курс монотерапії піоглітазоном в поєднанні з гіпокалорійною дієтою, на показники ДАТ, ІМТ, індекс ОТ/ОС, вміст ліпідів (ЗХС, ТГ, ЛПНГ, ЛПДНГ, ЛПВГ), індексів атерогенності (КА, ТГ/ЛПНГ та ТГ/ЛПВГ), активності мембранозв'язаних ферментів еритроцитів (загальний АТФази, Mg2+-АТФази та Na+,K+-AТФази), вмісту ІРІ, параметрів ІР (НОМА-ІР та QUICKI індексів), показників ГТТ та найбільше сприяв нормалізації рівня ПРЛ та кортизолу у юнаків з ГС і ожирінням.

Оцінюючи результати проведеного порівняльного аналізу ефективності лікування, можна зробити висновок про ефективність всіх методів корекції (див. табл. 3). Однак слід зауважити, що комбінована терапія може бути методом вибору лікування в тих випадках, коли проведення монотерапії препаратами метформіном або піоглітазоном не призвело до суттєвих результатів. Це стосується пацієнтів з ГС і вираженими метаболічними та гормональними порушеннями та ожирінням ІІ ст. і більше, оскільки саме у таких пацієнтів ми спостерігали найбільш виражену ІР, дисліпідемію, АГ, часто діагностували підвищення рівнів ПРЛ та кортизолу. Слід відмітити, що такі пацієнти мають високий ступінь ризику захворювань серцево-судинної системи та розвитку ЦД 2 типу, і потребують більш інтенсивної патогенетичної терапії, що діє на різні ланки патогенезу з метою попередження прогнозованих ускладнень. Отже, отримані результати дозволяють рекомендувати поєднане використання метформіну та піоглітазону в комплексному, патогенетично обґрунтованому лікуванні таких хворих.

Висновки

В дисертаційній роботі висвітлені особливості гормонально-метаболічних порушень в юнаків з ГС і ожирінням та вперше встановлена ефективність комбінованого призначення метформіну та піоглітазону в лікуванні юнаків з ГС та ожирінням, опрацьовані показання до їх застосування.

1. Метаболічні та гормональні порушення в юнаків з ГС і ожирінням супроводжуються зростанням коефіцієнту ОТ/ОС, збільшенням рівнів у циркуляції ЗХС, ТГ, ЛПНГ і ЛПДНГ та зниженням ЛПВГ, підвищенням індексу НОMA-ІР та зниженням індексу QUICKI, що свідчить про наявність ІР у цих пацієнтів. На відміну від юнаків з АКО, у юнаків з ГС і ожирінням спостерігається виражена дисліпідемія за рахунок збільшення атерогенних та зменшення антиатерогенних фракцій ліпідів. Ожиріння та його прогресування в юнаків з ГС супроводжується пригніченням активності Na+, K+-ATФази в мембранах еритроцитів, що поряд із змінами показників ліпідного обміну - збільшенням рівнів ЗХС, ТГ і зменшенням вмісту ЛПВГ, може сприяти погіршенню реологічних властивостей крові.

2. У переважної більшості юнаків з ГС і ожирінням ІІ ст. спостерігаються різні типи дизрегуляці вуглеводного обміну у вигляді «плоского» типу глікемічної кривої, підвищення глікемії натще та порушення толерантності до вуглеводів, частота яких зростає поряд із ступенем ожиріння, що дозволяє віднести цих пацієнтів в групу ризику, щодо виникнення ЦД 2 типу.

3. Показано, що особливістю ГС з ожирінням є наявність ІР як визначальної складової, що дозволяє верифікувати діагноз та розробити патогенетично обґрунтований алгоритм реабілітуючих заходів лікування. Встановлено, наявність значущого кореляційного зв'язку між показниками ІМТ та вмістом ІРІ в сироватці крові: r = 0,72 (p ? 0,05) у юнаків з ІМТ = (32,4±1,7) кг/м2 і r = 0,89 (p ? 0,001) при значенні ІМТ = (37,9±1,1) кг/м2. Виявлено і кореляційний зв'язок між вмістом ТГ в крові та величиною індексу НОМА-ІР, який становив r = 0,58 у юнаків з ГС з ІМТ = (32,4±1,7) кг/м2, та r = 0,65 у пацієнтів з ГС з ІМТ = (37,9±1,1) кг/м2.

4. Встановлено, що: ожиріння у юнаків з ГС часто супроводжується підвищенням ПРЛ і кортизолу. Прослідковується чіткий кореляційний зв'язок між рівнем кортизолу та ступенем ожиріння, який становив: r = 0,59 (p ? 0,05) у юнаків з ІМТ в межах (32,4±1,7) кг/м2 та r = 0,67 (p ? 0,05) у юнаків з ІМТ в межах (37,9±1,1) кг/м2. Порушення концентрації тиреоїдних гормонів - ТТГ і Т3 у юнаків з ГС виявлено не було.

5. Комбіноване застосування метформіну і піоглітазону в лікуванні юнаків з ГС та ожирінням ІІ ст., в порівнянні з монотерапією цими препаратами, супроводжувалося найвиразнішою тенденцією до зменшення проявів метаболічного синдрому Х, а саме дисліпідемії, ІР, ожиріння, АГ, нормалізації ГТТ та рівня ПРЛ і кортизолу в крові.

Практичні рекомендації

1. З метою діагностики субклінічних стадій ІР в юнаків з ГС та ожирінням необхідно визначати показники ІРІ, індексів HOMA-ІР і QUICKI.

2. Рекомендовано обґрунтоване використання непрямих методів визначення інсулінорезистентності, таких як індекс ОТ/ОС, концентрація ТГ, які не поступаються високовартісним, складним і трудомістким тестам для верифікації діагнозу та моніторингу ефективності лікування.

3. Рекомендується в комплекс лікування юнаків з ГС та ожирінням ІІ ст. і вище, за наявності трьох і більше складових МС включати призначення метформіну в дозі 1000 мг на добу і піоглітазону в дозі 30 мг на добу протягом трьох місяців на фоні гіпокалорійної дієти.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Олексик, О.Ф. Гіперпролактинемія і гіпоталамічний синдром / О.Ф. Олексик // Проблеми ендокринної патології. - 2004. - № 4. - С. 72-75.

2. Олексик, О.Ф. Лікування юнацького гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду / О.Ф. Олексик // Вісник наукових досліджень. - 2007. - № 1. - С. 39-41.

3. Олексик, О.Ф. Піоглітазон і метформін у корекції показників інсулінорезистентності та індексу маси тіла у юнаків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду / О.Ф. Олексик //Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2007. - № 1. - С. 70-74.

4. Пат. 17829 UA МПК A61P 5/00. Спосіб корекції метаболічних порушень у юнаків із гіпоталамічним синдромом пубертатного періоду / О.Ф. Олексик, О.О. Сергієнко, В.О. Сергієнко (UA); заявник і патентовласник О.Ф. Олексик, О.О. Сергієнко, В.О. Сергієнко (UA). - № u 200604190; заявл. 17.04.2006 ; опубл. 16.10.2006, Бюл. № 10. - 2 с. (Здобувачем проведено підбір хворих, їх обстеження та лікування).

5. Олексик, О.Ф. Порівняльний аналіз концентрації деяких гормонів та показників ліпідного обміну в юнаків з гіпоталамічним синдромом та ожирінням / О.Ф. Олексик // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2008. - № 2. - С. 73-80.

6. Олексик, О.Ф. Особливості деяких гормональних показників та параметрів інсулінової резистентності у хворих на гіпоталамічний синдром пубертатного періоду /О.Ф. Олексик, О.О. Сергієнко // Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання): матеріали наук.-практ. конф. з міжнар. участю, Харків, 24-25 лютого 2005 р. - Харків, 2005. - С. 148-149. (Дисертантом самостійно зібрано і систематизовано матеріал, підготовлено тези до друку).