Вибір оптимальних лікувальних режимів при системному червоному вовчаку

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДОНЕцький національний медичний університет ім. М. Горького

УДК: 616.5-002.525.2-018.2-08-035

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Вибір оптимальних лікувальних режимів при системному червоному вовчаку

14.01.12 - ревматологія

Ракитська Ірина Валеріївна

Донецьк - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:доктор медичних наук, професор Дядик Олександр Іванович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, загальної практики - сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти. вовчак хворий терапія

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Туровська Тетяна Віталіївна, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини № 1.

доктор медичних наук Борткевич Олег Петрович, Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» АМН України, провідний науковий співробітник відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології.

Захист дисертації відбудеться «23» квітня 2010 р. о 10⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 при Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України за адресою: 83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України за адресою: 83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий «19» березня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 д. мед. н. М.В.Єрмолаєва.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Системний червоний вовчак (СЧВ) - хронічне мультисистемне захворювання з різноманітними дефектами імунної регуляції, що характеризується порушеннями толерантності до аутоантигенів клітинних ядер, цитоплазми й мембран з утворенням аутоантитіл до цих структур. Поліклональна аутоантитільна відповідь обумовлює залучення в патологічний процес різних органів і систем з розвитком широкого спектра клінічних проявів (Бенца Т., 2005; Коваленко В.М., Шевчук С.В., 2008; Guillevin L., Dorner T., 2007; Rahman A., 2008).

Дані про поширеність СЧВ у різних регіонах світу досить широко варіюють - від 12,5 на 100 тис. населення в Англії до 39 і 40 на 100 тис. населення відповідно у Швеції й США. У вікових групах від 15 до 64 років захворюваність на СЧВ у жінок в 6-10 раз перевищує таку в чоловіків. У той же час в осіб молодше 15 років і більше 64 років статеві відмінності в захворюваності на СЧВ нівелюються (Urowitz M., Gladman D., 2005).

Результати численних досліджень, присвячених ефективності різних лікувальних програм у хворих на СЧВ, складно зіставляти у зв'язку з різними методологічними підходами (Petri M., 2005; Smolen J.S. et al. , 2005; Appel G.B. et al., 2006; Mount G.R., Gilliland W.R., 2008). Крім того, переважна більшість контрольованих рандомізованих досліджень присвячена оцінці різних лікувальних підходів у хворих із тяжким (III, IV, V морфологічні класи) вовчаковим гломерулонефритом (Колесник М.О., 2001; Bihl G.R. et al., 2006; Jayne D., 2007; Houssiau F.A., Ginzler E.M., 2008). Усе це пояснює недостатню доказову базу для ведення хворих з різними клінічними варіантами СЧВ, що відзначають автори недавно опублікованих Рекомендацій EULAR (Bertsias G. et al., 2008). На жаль, у цих Рекомендаціях не знайшли віддзеркалення лікувальні підходи при тяжких вовчакових ушкодженнях легенів (пульмоніти, легеневі альвеолярні геморагії, інтерстиціальний пульмоніт/фіброз і ін.), ендокринної системи (тиреоїдити, гіпотиреоз і ін.), кровотворної системи (тромбоцитопенія, порушення рівнів і функції лейкоцитів, аутоімунні гемолітичні анемії), серцево-судинної системи (міокардити, перикардити, ушкодження клапанного апарату серця) й шлунково-кишкового тракту (панкреатити, асцит, мезентеріальний васкуліт і васкуліт тонкого кишечнику, аутоімунний гепатит) (Gomard-Mennesson E. et al., 2006; Hansen A. et al., 2007; Bertoli A.M. et al., 2008) .

У зв'язку із цим нам представилося обґрунтованим продовження подальших досліджень, присвячених оцінці ефективності різних лікувальних підходів у хворих на СЧВ як з тяжкими ураженнями життєво важливих органів і систем, так і без таких.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України «Оптимізація патогенетичної терапії уражень опорно-рухового апарату і внутрішніх органів при ревматичних захворюваннях (клініко-експериментальне дослідження)» (№ держреєстрації 0105U008727). Здобувач є співвиконавцем даної теми.

Мета дослідження: підвищення ефективності індукційної терапії у хворих на СЧВ на основі оптимізації вибору її режимів залежно від ступеня активності захворювання та наявності або відсутності уражень життєво важливих органів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клініко-лабораторні особливості у хворих на «легкий» (без уражень життєво важливих органів) СЧВ.

2. Проаналізувати клінічні, лабораторні, інструментальні особливості уражень життєво важливих органів (включаючи електрокардіографічні, ехокардіографічні, рентгенологічні дані, морфологічну характеристику нирок) у хворих на «тяжкий» СЧВ.

3. Оцінити індекси активності (ІА) захворювання у хворих з різними клінічними варіантами СЧВ відповідно до модифікованої нами шкали активності захворювання SLEDAI.

4. Вивчити низку серологічних параметрів у хворих з різними клінічними варіантами СЧВ і провести клініко-імунологічні співставлення.

5. На основі ретроспективного аналізу, а також у проспективному спостереженні оцінити результати різних режимів індукційної імуносупресивної терапії у хворих з різними клінічними варіантами СЧВ.

6. Розробити диференційований підхід до вибору оптимального режиму індукційної імуносупресивної терапії у хворих на СЧВ залежно від клінічного варіанта й вихідного ступеня активності захворювання.

Об'єкт дослідження - модифікація клініко-лабораторних проявів та перебігу системного червоного вовчака під впливом індукційної імуносупресивної терапії.

Предмет дослідження: клінічні, лабораторні, серологічні, інструментальні (електрокардіографічні, ехокардіографічні, рентгенологічні, морфологічні) показники у хворих на різні клінічні варіанти СЧВ, індекси активності захворювання, динаміка показників під впливом індукційної імуносупресивної терапії.

Методи дослідження: загальноклінічні; серологічні (імунофлюоресцентний метод з моноклональними анти-IgG антитілами, імуноферментний аналіз); інструментальні (холтерівське моніторування електрокардіограми, ехокардіографічне дослідження, рентгенографія та комп'ютерна томографія органів грудної клітки); морфологічні (черезшкірна пункційна біопсія нирки, світлова мікроскопія); статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчені клініко-лабораторні особливості різних клінічних варіантів («легкий» і «тяжкий») СЧВ та розподіл в них хворих за індексом активності захворювання, визначеного відповідно до модифікованої нами шкали SLEDAI. Вперше оцінена ефективність різних режимів індукційної імуносупресивної терапії залежно від клінічного варіанту СЧВ та активності захворювання. Вперше доведена висока ефективність низьких доз глюкокортикоїдів при їх ізольованому застосуванні у хворих на «легкий» СЧВ з низькою активністю. Вперше обґрунтована необхідність використання режиму «пульс-терапії» у хворих на «тяжкий» СЧВ при високій активності захворювання, обумовленій ураженнями життєво важливих органів чи тяжкими гематологічними порушеннями. За допомогою покрокового множинного логістичного регресійного аналізу вперше встановлені критерії прогнозування несприятливого результату індукційної терапії у хворих на СЧВ.

Наукова новизна роботи підтверджується двома патентами за темою дисертації.

Практичне значення одержаних результатів. Показана доцільність використання модифікованої нами шкали активності СЧВ SLEDAI як для оцінки вихідної активності захворювання, так і для визначення ефективності індукційної терапії протягом динамічного спостереження за хворими. Розроблений й обґрунтований алгоритм вибору оптимального режиму індукційної терапії у хворих на різні клінічні варіанти СЧВ залежно від вихідного ступеня активності захворювання. Встановлені фактори, що прогнозують незадовільний результат індукційної імуносупресивної терапії у пацієнтів із СЧВ.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику нефрологічного, кардіологічного й терапевтичного відділень центральної міської клінічної лікарні № 1 (м. Донецьк), ревматологічного відділення міської лікарні № 5 (м. Донецьк), терапевтичних відділень центральної міської клінічної лікарні № 9 (м. Донецьк), та міської лікарні м. Українськ (Донецька область), ревматологічного відділення обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (м. Дніпропетровськ), а також використовуються в педагогічному процесі на кафедрі внутрішніх хвороб, загальної практики - сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає в підборі, обстеженні та лікуванні хворих на СЧВ. Автором самостійно проведений патентно-інформаційний пошук, проаналізовані літературні джерела за темою дослідження, підготовлений огляд літератури. Разом з науковим керівником сформульовано мету й завдання дослідження. Автор самостійно провів ретроспективний аналіз клініко-лабораторних параметрів захворювання, здійснював проспективне спостереження за хворими на «легкий» і «тяжкий» СЧВ, оцінював результати індукційної терапії, підготував матеріали для оформлення патентів. Автором самостійно виконана статистична обробка й науковий аналіз отриманих даних, сформульовані основні положення, висновки й практичні рекомендації, які впроваджені в практику. Здобувачем не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення й результати дисертаційної роботи були представлені й обговорені на IV Національному конгресі ревматологів України (м. Полтава, 2005), Пленумі правління асоціації ревматологів України (Київ, 2006), науково-практичній конференції з проблем інтерністики (м. Харків, 2008), на міжкафедральному засіданні кафедр внутрішніх хвороб, загальної практики - сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти, внутрішньої медицини № 1, а також патоморфології Донецького національного медичного університету iм М.Горького 04.12.2009 р. (протокол № 7).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них 1 монографія, 6 статей у виданнях, затверджених ВАК України (2 роботи виконано здобувачем самостійно), 2 деклараційних патенти і 3 тез у збірниках конференцій і з'їздів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 181 сторінці тексту, вона складається зі вступу, 5 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення одержаних результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 249 найменувань (72 - кирилицею й 177 - латиницею). Робота ілюстрована 30 таблицями й 5 рисунками.

Основний зміст

Матеріал і методи дослідження. Клініко-лабораторні та інструментальні показники під впливом індукційної імуносупресивної терапії вивчено у 160 хворих на СЧВ, серед яких було 143 жінки і 17 чоловіків у віці від 16 до 68 років (середній вік склав 30,3 ± 17,6 року). Проспективно спостерігалися 84 пацієнта, 76 хворих були оцінені ретроспективно. Терміни спостереження склали від 3 місяців до 2 років (у середньому - 14,9 ± 7,8 місяця).

Діагноз СЧВ у всіх пацієнтів установлювався на підставі наявності не менш чотирьох критеріїв Американської Колегії Ревматологів 1997 р. (Hochberg M.C., 1997).

Активність СЧВ оцінювали в балах за допомогою модифікованої нами шкали SLEDAI (Пат. № 20576), суть якої полягає в тому, що оцінку ступеня активності СЧВ здійснюють при сумації балів, які привласнюються кожному з використаних клініко-лабораторних й інструментальних параметрів. Активність СЧВ встановлювали як низьку при кількості балів до 20, помірну - у межах 20-40 балів і високу - більш 40 балів.

У всіх хворих поряд із загальноклінічними дослідженнями крові й сечі визначали рівні креатиніну сироватки крові, швидкість клубочкової фільтрації, вміст у крові LЕ-клітин, проводили тести на сифіліс, стандартне електрокардіографічне (ЕКГ) та рентгенологічне дослідження грудної клітки. В 30 випадках виконана комп'ютерна томографія органів грудної клітки. 55 хворим виконане холтерівське моніторування ЕКГ і трансторакальне ехокардіографічне дослідження. У 37 пацієнтів із клінічними проявами вовчакового гломерулонефриту (ВГН) визначали добові втрати білка із сечею, ступінь гематурії та ціліндрурії в пробі А.З.Нечипоренко, а також проводили прижиттєве морфологічне дослідження нирок. В 89 випадках вивчені рівні антинуклеарних антитіл (АНАт) та антитіл до нативної (двоспіральної) ДНК (Ат-н-ДНК), в 49 - комплекс антифосфоліпідних антитіл (АФАт). Контрольну групу для серологічних досліджень склали 25 здорових осіб.

Рентгенологічне дослідження органів грудної клітки виконували на апараті MULTIX Compact K, Siemens (Німеччина), комп'ютерну томографію - на апараті Somatom Emotion Duo, Siemens (Німеччина).

ЕКГ виконувалося з використанням апарата «Bioset-8000» (Німеччина), холтерівське моніторування ЕКГ - на апаратах «Лента - МТ» (1992-1999 р.р.) і «Кардиотехника - 4000» (з 2000 р.) за загальноприйнятною методикою (Орлов В.Н., 2001; Сичов О.С. та ін., 2005).

Трансторакальне ехокардіографічне дослідження виконували на апаратах «Ultramark-9» (ATL, США) і «HDI-5000» (Philips, Німеччина), оснащених імпульсним, безперервним і кольоровим допплером у відповідності зі стандартними рекомендаціями Американського Товариства Ехокардіографії. Порушення систолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) серця констатували при рівнях його фракції вигнання менш ніж 45 %.

Вміст у крові LЕ-клітин визначали за стандартною методикою. Позитивним результатом дослідження вважали виявлення в мазку крові більш 1 клітини з наявністю LЕ-феномену в цитоплазмі на 1000 еритроцитів.

Наявність і титр АНАт встановлювали за методом імунофлюоресценції з застосуванням культури клітин НЕр-2 та моноклональних анти-IgG антитіл, кон'югованими із флюората ізотіоцианатом виробництва «Sigma». Після видалення незафіксованих моноклональних анти-IgG Ат відмиванням проводився облік результатів за допомогою люмінісцентного мікроскопа. При наявності АНАт у досліджуваному зразку сироватки проводилася їх фіксація в зразках сироватки різних розведень. Рівні АНАт установлювали як мінімальні, помірні або високі при наявності їх титрів в діапазонах від 1/40 до 1/160, 1/160 до 1/640 і більш ніж 1/640 відповідно.

Рівні Ат-н-ДНК у сироватці крові досліджувалися за допомогою імуноферментного аналізу з використанням тест-систем фірми «Укрмедсервіс» (Україна). Мінімальні, помірні й високі рівні Ат-н-ДНК констатували при їх концентрації в межах 3,0-6,0 ОД/мл, 6,1-10,0 ОД/мл і більш ніж 10,0 ОД/мл відповідно.

Наявність АФАт у сироватці крові визначали при виявленні антитіл класу IgG до комплексу фосфоліпідів (кардіоліпін, фосфатіділ-серин, фосфатіділінозітол, фосфатіділова кислота) і бета-2-глікопротеїну I з використанням тест-системи Orgentec Diagnostica Gmbh (Німеччина). Рівні АФАт позначали у межах 10-15 МО/мл, 16-20 МО/мл і більш ніж 20 МО/мл як мінімальні, помірні й високі відповідно.

Наявність антифосфоліпідного синдрому (АФС) встановлювалася згідно з Рекомендаціями Інтернаціонального Консенсусу класифікаційних критеріїв АФС (Miyakis S. et al., 2006).

Пункційну біопсію нирки виконували за стандартною методикою із застосуванням голок «Unicut» (17-gauqe) фірми «Angiomed» (Німеччина) під контролем ультрасонографічного сканера AJ-5200 фірми «Dornier» (Німеччина). Біоптати вивчали за допомогою світлової мікроскопії. Визначали морфологічні індекси «активності» (МІА) і «хронізації» (МІХ) відповідно запропонованій нами шкалі (Пат. № 68322). Рівні їх вважали мінімальними, середніми й високими при значеннях менш ніж 10 балів, у межах 10-30 балів і більш ніж 30 балів для МІА й менш ніж 4 балів, від 4 до 8 балів і більш ніж 8 балів - для МІХ відповідно.

Після первинної оцінки клініко-лабораторних, серологічних та інструментальних показників усім хворим призначалися різні режими індукційної імуносупресивної терапії, що включала застосування або самостійного прийому глюкокортикоїдів (Гк) у різних дозах, або сполучення їх із препаратами цитотоксичної дії (ПЦТД) азатіоприном (Аз) чи циклофосфамідом (Цф).

Відповідно до Консенсусу з термінології й номенклатури доз і режимів застосування Гк (Яременко О. Б., 2002), низькими у преднізолоновому еквіваленті вважали добові дози Гк ? 7,5 мг, середніми - 7,5-30 мг, високими - 30-100 мг, дуже високими - > 100 мг і надвисокими («пульс»-терапія) - > 250 мг внутрішньовенно.

При проведенні пероральної терапії Гк використовували безперервний (щоденний) режим прийому препарату. При використанні середніх або високих дозувань Гк вони застосовувалися в 2-3 прийома.

Аз призначався в дозуванні 50 мг/доб щоденно. Цф пацієнти отримували або у режимі переривчастого внутришньом'язового введення по 200 мг 1-2 рази на тиждень в комбінації із високими дозами Гк, або в режимі «пульс-терапії» .

«Пульс-терапія» передбачала використання надвисоких дозувань Гк та Цф у вигляді окремих сеансів. Кожний сеанс включав внутрішньовенне повільне (близько 60 хвилин) введення метілпреднізолону в дозі близько 1,0 г (10-30 мг/кг маси тіла) один раз на добу протягом 2-3 днів та «пульс-терапію» Цф (600-1000 мг/доб внутрішньовенно) в один із днів між введенням метілпреднізолону, звичайно на 3-й день. Такі сеанси проводилися 1 раз на місяць і залежно від клінічної ситуації й ефекту терапії повторювалися протягом півроку, а при необхідності - ще триваліше. У перервах між сеансами «пульс-терапії» хворі отримували середні дози Гк.

Ефективність використаного режиму індукційної імуносупресивної терапії оцінювалася за 6 місяців спостереження на підставі аналізу клініко-лабораторних параметрів. Результати індукційної терапії встановлювали як: 1) повну ремісію - при нормалізації клініко-лабораторних показників; 2) часткову ремісію - при істотному (на 50 % та більше) поліпшенні клініко-лабораторних показників; 3) відсутність ефекту - при відсутності динаміки аналізованих клініко-лабораторних змін.

При досягненні повної або часткової клінічної ремісії з метою профілактики загострень імуносупресивна терапія продовжувалася в режимі підтримуючої терапії. У частині випадків при відсутності позитивної динаміки наприкінці 1 місяця обраного режиму індукційної терапії призначали інший її варіант, у зв'язку із чим загальне число спостережень за результатами терапії перевищило кількість хворих, які були введені у дослідження.

При проведенні індукційної терапії враховували частоту й тяжкість побічних її ефектів, а також прихильність хворих до лікування.

З метою об'єктивізації результатів проспективного спостереження й даних ретроспективного аналізу нами був створений комп'ютерний банк даних і розроблена формалізована карта історії хвороби, що включала анкету, дані анамнезу, параметри, отримані в клініко-лабораторних і інструментальних дослідженнях, ІА СЧВ, варіант індукційної терапії та її результати, наявність, характер і ступінь її побічних ефектів, а також прихильність хворого до лікування.

Статистичну обробку матеріалу виконували за допомогою пакету програм Statistica for Windows 5.5 (Statsoft, Inc. 1999, USA). Безперервні дані представлені як середнє (М) ± стандартне відхилення (SD); категоріальні - у вигляді відсотків (%). У співставленні показників використовувалися критерії Фішера (U) та ч² Пірсона. Рівні р < 0,05 вважали значимими. З метою виявлення критеріїв, що асоціюються з несприятливим результатом індукційної терапії, застосовували покроковий множинний логістичний регресійний аналіз із підрахунком відношення шансів (OR - odds ratio) і довірчих інтервалів (CI - confidence intervals). Показники чутливості та специфічності алгоритму вибору оптимального режиму індукційної терапії хворих на СЧВ розраховували за стандартними формулами (Лях Ю.Є. та ін., 2006).

Результати дослідження та їх обговорення. Ми визнали за необхідне представити обстежених хворих у вигляді 2 груп - з «легким» і «тяжким» клінічним варіантом СЧВ. У групу «легкого» СЧВ увійшли 53 пацієнта, групу з «тяжким» СЧВ склали 107 хворих.

Провідні клінічні прояви «легкого» СЧВ були представлені суглобовим синдромом (92,5%), ураженням шкіри у вигляді еритематозного висипу (79,2% хворих), алопецією (52,8%); у всіх пацієнтів визначалися помірні цитопенічні зміни показників периферичної крові та різноманітні прояви загальноінтоксикаційного синдрому. В групі «тяжкого» СЧВ проти пацієнтів з «легким» клінічним варіантом захворювання виявлено вірогідно більшу частоту серозитів (63,5% проти 22,6% відповідно), гепатолієнального синдрому (30,8% проти 7,5% відповідно) та високої лихоманки (45,8% проти 18,9% відповідно, для всіх пар порівнюваних ознак р < 0,05).

ІА захворювання при «легкому» СЧВ варіював від 16 до 69 балів, а при «тяжкому» - від 28 до 78 балів, так що середні рівні ІА СЧВ при «тяжкому» клінічному варіанті вірогідно перевищували такі при «легкому» (56,0±13,1 бала проти 41,1±11,6 бала відповідно, р < 0,05). Індивідуальні показники ІА у хворих на «легкий» СЧВ були мінімальними, помірними та високими у 30,2%, в 33,9% і 35,8% осіб відповідно, «тяжкий» СЧВ характеризувався помірним чи високим (27,1% та 72,9% хворих відповідно) ступенем активності захворювання.

У хворих на «легкий» СЧВ із низькою активністю найчастішими клінічними проявами були шкірні висипання (87,2%), фотосенсібілізація (68,7%), алопеція (56,3%) та гематологічні порушення (56,3%); із зростанням ступеня активності підвищувалася питома вага назофарингеальних виразок (57,9 % при високій активності проти 33,3 % при помірній), артритів (78,9 % проти 44,4 % відповідно), серозитів (57,9 % проти 5,5 % відповідно), лімфаденопатії (78,9% проти 38,8 % відповідно), а також високої лихоманки (47,4 % проти 5,5 %), для всіх випадків р < 0,05.

При «тяжкому» СЧВ із помірною активністю захворювання ураження внутрішніх органів були представлені міокардитом без порушення систолічної функції й перикардитом з незначною кількістю випоту (82,7 %), тоді як висока активність окрім суттєво більшої проти такої при помірній активності питомої ваги артритів (82,1 % і 65,5 % відповідно), гематологічних порушень (60,3 % і 41,4 %) та лімфаденопатій (58,9 % і 37,9 % відповідно, для всіх випадків р < 0,05), характеризувалася тяжкими ураженнями серця (39,7 %), нирок (47,4 %), легенів (11,5 %), а також гематологічними порушеннями (5,6 % спостережень).

У хворих з «тяжким» СЧВ питома вага діагностично значимих титрів АНАт (79,3 %) і Ат-н-ДНК (82,6 %), а також комбінованих імунологічних порушень (46,5 %) суттєво перевищувала аналогічні показники при «легкому» СЧВ (54,8 %, 67,7 % та 22,6 % відповідно, для всіх пар ознак p < 0,05).

СЧВ характеризується наявністю широкого спектра ауто-Ат проти клітинних антигенів, насамперед, ядерних антигенів. Ат-н-ДНК розглядаються як один з найважливіших діагностичних тестів для СЧВ, а також як маркер його активності, однак вони виявляються лише в 50% хворих і не завжди, за даними різних авторів, корелюють із активністю захворювання (H.A.Martens et al., 2009).

Співставлення виявлених імунологічних порушень з показниками ІА СЧВ у нашому дослідженні показали тісний зв'язок між ступенем активності СЧВ і рівнями Ат-н-ДНК (ч² = 19,05 відповідно, р < 0,05), тоді як для рівнів АНАт та АФАт подібної залежності не виявлено (ч² склав відповідно 1,91 та 1,03, для обох випадків р > 0,05).

Нами оцінена ефективність різних режимів індукційної імуносупресивної терапії в 160 хворих на СЧВ. Як сказано вище, дані представлені окремо для двох вказаних груп.

Групу «легкого» СЧВ склали 53 пацієнта. Вихідні рівні ІА СЧВ відповідно до модифікованої шкали активності SLEDAI було початковим орієнтиром для призначення первинного режиму індукційної терапії. Так, пацієнтам з низькою активністю призначалися в самостійному режимі низькі дози Гк, хворі з помірною або високою активністю отримували середні дози чи високі дози Гк в самостійному режимі чи в сполученні з Аз.

Результати використання наведених режимів терапії показані в таблиці 1.

Таблиця 1 Результати індукційної терапії у хворих на «легкий» СЧВ

Режими Індукційної терапії	Всього випадків	Результат індукційної терапії
		Повна ремісія	часткова ремісія	відсутність ефекту
		абс.	% *	абс.	% *	абс.	% *
Усього спостережень	60	47	78,3	11	18,3	2	3,4
Самостійна ГКТ: низькі дози середні дози	37 16 21	30 14 16	81,1 87,5 76,2	7 2 5	18,9 12,5 23,8	- - -	- - -
Середні дози Гк + Аз Високі дози Гк + Аз	17 6	13 4	76,4 66,7	2 2	11,8 33,3	2 -	11,8 -

Примітка. * - відсоток від загальної кількості спостережень із використанням відповідного режиму індукційної терапії.

Застосування самостійної низькодозової ГКТ досягало повної і часткової ремісії в 87,5% та 12,5% пацієнтів, а середньодозової - у 76,2% та 23,8 % випадків відповідно. На тлі використання середніх та високих доз Гк із Аз у 76,4% та 66,7% осіб відповідно досягнуто повну, в 11,8 % та 33,3 % відповідно - часткову ремісію. Відсутність ефекту терапії констатовано тільки в 3,4 % випадків «легкого» СЧВ.

Ефективність індукційної терапії при «тяжкому» СЧВ проаналізована в групах хворих з переважним ураженням серця, нирок, легенів і системи кровотворення.

Вовчакове ураження серця мало місце в 55 хворих. При відсутності життєнебезпечних клінічних проявів індукційна терапія включала використання середніх або високих доз Гк у комбінації з Аз в дозі 50 мг/доб. Особам зі зниженням систолічної функції ЛШ серця, кардіальною астмою, порушеннями ритму й провідності високих градацій, значним об'ємом ексудату в серцевій сумці лікувальна тактика полягала в призначенні високих доз Гк в сполученні з Цф (переривчасте введення) або «пульс-терапії». Середні дози Гк із Аз призначено 19 хворим, в 78,9 % спостережень було досягнуто повну і в решти часткову клінічну ремісію. Високі дози Гк у комбінації з Аз та Цф призводили до розвитку повної ремісії в 58,3 % і 60,0 % випадків відповідно, а часткової - в 25,0% та 33,3 % відповідно, відсутність ефекту констатовано випадках. На тлі «пульс-терапії» частота повних ремісій була 88,8 %, часткових - 12,2 %, в жодному випадку не було зафіксовано відсутності ефекту від лікування.

18 пацієнтам з активним ВГН III-IV морфологічних класів у якості індукційної терапії призначалися високі дози Гк в сполученні з Цф (переривчасте введення), 19 отримували «пульс-терапію», яка виявилася ефективнішою, ніж використання високих доз Гк та Цф в режимі переривчастого введення (73,7 % повних ремісій проти 38,9 % відповідно), позитивного результату не отримано в 27,8 % та 15,8 % випадків відповідно. На думку багатьох експертів, у лікувальній тактиці ВГН залишається багато питань, а доказова база його «стандартної» терапії залишається слабкою (Appel G. B. et al., 2006; Mak A. A. et al., 2007; Schwartz M.M. et al., 2008). Результати проведеного нами лікування хворих з III-IV морфологічними класами активного ВГН свідчать про певну ефективність використаних режимів, однак відсутність ефекту у 21,6 % випадків вимагає пошуку більш ефективних лікувальних програм.

Інфільтративні ураження паренхіми легенів мали місце в 9 пацієнтів з «тяжким» СЧВ: тільки в 2 випадках на тлі «пульс-терапії» була досягнута часткова ремісія, в 7 осіб мав місце летальний вихід в терміни 2-6 тижнів від початку терапії. За даними B. L. Man, C. C. Mok (2005), ризик летальних випадків підвищується у два рази при залученні у вовчаковий процес легенів. В інших дослідженнях продемонстровано, що вовчакове ураження легенів на першому році розвитку СЧВ було предиктором збільшення 10-літньої летальності (Nguyen V. A. et al., 2005), що потребує вдосконалення лікувальних підходів.

Усім хворим з тяжкими ураженнями системи кровотворення (3 хворих із тромбоцитопенічною пурпурою і 3 - гемолітичною анемією) призначалася «пульс-терапія», на тлі якої у всіх 3 пацієнток із тромбоцитопенічною пурпурою досягнуто нормалізацію аналізів крові у строки від 3 тижнів до 3 місяців. У 2 випадках гемолітичної анемії вже з першим сеансом «пульс-терапії» досягнуто позитивних змін периферичної крові, що тривали і надалі протягом спостереження. У 1 хворої з найтяжчим станом «пульс-терапія», яка проводилася водночас із масивними гемотрансфузіями, виявилася неефективною.

Підсумкові дані щодо ефективності терапії «тяжкого» СЧВ (табл. 2) показали найвищі показники ефективності при режимах середніх доз Гк із Аз та «пульс-терапії» (частота повних ремісій склала 78,9 % та 70,2 % відповідно). Оскільки «пульс-терапія» призначалася у випадках найтяжчих уражень серця, нирок, легенів та гематологічних порушень, висока ефективність цього режиму привертає особливу увагу: частота повних ремісій, досягнутих на тлі «пульс-терапії» (70,2 %), суттєво перевищила таку для режиму високих доз Гк у сполученні з переривчастим введенням Цф (44,4 %).

Таблиця 2 Результати індукційної терапії у хворих на «тяжкий» СЧВ

Режими індукційної терапії	Всього випадків	Результат індукційної терапії
		повна ремісія	часткова ремісія	відсутність ефекту
		абс.	% *	абс.	% *	абс.	% *
Всього спостережень	114	71	62,3	25	21,9	18	15,8
Середні дози Гк + Аз Високі дози Гк + Аз Високі дози Гк + Цф «Пульс-терапія»	19 12 36 47	15 7 16 33	78,9 58,3 44,4 70,2	4 3 11 7	21,1 25,0 30,6 14,9	- 2 9 7	- 16,7 25,0 14,9

Примітка. * - відсоток від загальної кількості спостережень із використанням відповідного режиму індукційної терапії.

Крім того, середні терміни формування повної ремісії на тлі «пульс-терапії» (9,7 ± 3,9 тижня) були вірогідно меншими порівняно з такими при використанні високих доз Гк у сполученні з переривчастим введенням Цф (54,4 ± 18,1 тижня), для всіх пар порівнюваних ознак р < 0,05.

Враховуючи істотні відмінності в ефективності проаналізованих лікувальних режимів у клінічних підгрупах хворих на СЧВ, ми вивчили динаміку основних клініко-лабораторних параметрів на тлі використаних режимів терапії з метою оцінки їх можливого прогностичного значення відносно результатів лікування. Так, нами були співставленні частота повних і часткових ремісій захворювання залежно від вихідної активності СЧВ, проаналізовані середні рівні ІА СЧВ на різних етапах спостереження при проведенні індукційної терапії та залежно від її результатів, а також питома вага й ступінь побічних ефектів використаних лікарських засобів, прихильність пацієнтів до лікування в групах хворих на «легкий» і «тяжкий» СЧВ, де були застосовані різні режими індукційної терапії.

Результат імуносупресивної терапії багато в чому залежав як від клінічного варіанту захворювання («легкий» чи «тяжкий» СЧВ), так і використаного режиму індукційної терапії, який обирався зазвичай за вихідними рівнями активності СЧВ. Так, у хворих на «легкий» СЧВ висока ефективність супроводжувала всі використані режими індукційної терапії і характеризувалася не тільки 100,0 % позитивною відповіддю на терапію (за винятком 2 випадків застосування середніх доз Гк в сполученні з Аз), а також і високою питомою вагою повних клінічних ремісій (від 87,5 % до 66,7 % при використанні самостійної низькодозової ГКТ і високих доз Гк з Аз відповідно).

Аналіз індивідуальних рівнів ІА СЧВ показав, що при досягненні повної клінічної ремісії цей показник не перевищує 10 балів незалежно від клінічного варіанту захворювання та вихідного ступеня активності СЧВ. Таким чином, ІА СЧВ, отриманий за допомогою модифікованої шкали SLEDAI, дозволяє не тільки адекватно оцінити вихідний статус пацієнта з СЧВ, що сприяє вибору адекватного лікувального режиму, але й служить вірогідним критерієм ефективності індукційної терапії.

Переважна більшість побічних ефектів застосованих нами режимів індукційної терапії була асоційована з прийомом Гк, а їх частота і ступінь очікувано були більшими при використанні високих доз останніх. Однак частота побічних ефектів «пульс-терапії» була несподівано значно меншою у порівнянні з аналогічною на тлі призначення високих доз пероральних Гк у сполученні з ПЦТД (6,7 % проти 51,8 % відповідно, р < 0,05).

Прихильність до лікування виявилася найнижчою у хворих, що одержували високі дози пероральних Гк як в групі «легкого», так і «тяжкого» СЧВ 33,3 % і 31,2 % випадків відповідно), але тільки 2 (4,3 %) пацієнтів відмовилися від подальшого лікування після отримання позитивного результату проведених 2-3 сеансів «пульс-терапії».

З метою визначення ролі різних клініко-лабораторних та інструментальних показників у прогнозуванні результату індукційної терапії СЧВ нами був використаний множинний логістичний регресійний аналіз із підрахунком відношення шансів (OR) і довірчих інтервалів (CI). У якості факторів, які могли б впливати на результат індукційної терапії, використовувалися встановлені нами на момент її призначення клініко-лабораторні параметри, що характеризують тривалість СЧВ від моменту перших проявів активності захворювання, імунологічні порушення, особливості уражень внутрішніх органів (перикардит, міокардит, плеврит, пульмоніт, ВГН), ІА СЧВ, оцінений відповідно модифікованій шкалі SLEDAI, а також режим індукційної імуноcупресивної терапії (використання різних доз Гк в самостійному режимі чи в сполученні з ПЦТД) і прихильність хворих до лікування.

В аналізі з використанням критерію ч² Пірсона встановлено, що результати індукційної терапії СЧВ не залежали від клініко-функціональних особливостей уражень серця та нирок, ІА СЧВ, наявності фонових порушень з боку аналізованих серологічних маркерів, режиму індукційної терапії. Разом з тим, виявлений тісний зв'язок результату індукційної терапії із тривалістю захворювання від моменту перших проявів активності захворювання до початку індукційної терапії (ч² = 15,88, р < 0,05), наявністю інфільтративного ураження легенів (пульмоніт) (ч² = 17,21, р < 0,05), а також прихильністю хворих до лікування (ч² = 14,32, р < 0,05).

Остаточні результати покрокового множинного логістичного регресійного аналізу представлено в таблиці 3.

Таблиця 3 Критерії прогнозування несприятливого результату індукційної терапії у хворих на СЧВ за даними покрокового множинного логістичного регресійного аналізу

Показники	OR [ CI ]
Тривалість захворювання більш ніж 6 місяців	2,93 [1,02-6,17]
Наявність інфільтративного ураження легенів	2,07 [1,23-3,59]
Низька прихильність до лікування	2,61 [1,25-4,97]

За даними покрокового множинного логістичного регресійного аналізу, критеріями прогнозування несприятливого результату індукційної терапії СЧВ з'явилися: тривалість захворювання від моменту перших проявів активності захворювання до початку індукційної терапії більш ніж 6 місяців (OR 2,93 [1,02-6,17]), наявність інфільтративного ураження легенів (OR 2,07 [1,23-3,59] і низька прихильність хворих до програми лікування (OR 2,61 [1,25-4,97]).

Запропонований алгоритм базується як на виділенні груп пацієнтів залежно від клінічного варіанту СЧВ («легкий» і «тяжкий» СЧВ), так і на вихідних показниках ІА захворювання. У хворих на «легкий» СЧВ при низькій та помірній активності захворювання високою ефективністю характеризується відповідно самостійна низько- і середньодозова терапія Гк, а при високій активності - комбінація середніх доз Гк із Аз. Хворим на «тяжкий» СЧВ із помірною активністю захворювання, обумовленою ураженнями серця невисоких градацій, може бути рекомендоване призначення середніх доз Гк у комбінації з Аз, а у випадках високої активності СЧВ, асоційованими з тяжкими ураженнями нирок, серця, легенів і гематологічними порушеннями через підвищений ризик розвитку життєзагрозливих клінічних ситуацій показано проведення «пульс-терапії».

При клінічній апробації вищенаведеного алгоритму показники чутливості й специфічності склали відповідно 76,8 % (CI 66,1-81,2 %) і 84,2 % (CI 78,2-98,3%), що обґрунтовує доцільність його широкого застосування в клінічній практиці.

Таким чином, важливим фактором, що визначає збільшення ефективності індукційної імуносупресивної терапії хворих на СЧВ є суворо диференційований підхід до призначення Гк і препаратів цитотоксичної дії та вибору їх дозувань залежно від наявності тяжких уражень життєво важливих органів і систем. Не можна нехтувати при цьому прихильністю хворих до лікування, яка відіграє важливу роль в ефективності терапії, перебігу й результату захворювання (Насонова В.А. и соавт. 2005; Chambers S.A. et al. , 2007). Враховуючи широкий спектр клінічних проявів СЧВ, неоднозначність перебігу захворювання й відповіді на різні лікувальні підходи, аргументованою представляється точка зору M. Mosca et al. (2001), що кожний хворий на СЧВ вимагає вкрай індивідуального підходу до вибору лікувальної програми.

Висновки

У дисертації проведене теоретичне узагальнення й досягнуто розв'язання наукового завдання - у хворих на системний червоний вовчак на основі виділення клінічних варіантів захворювання та оцінки його активності відповідно модифікованій нами шкалі розроблений диференційований підхід до вибору оптимального режиму індукційної патогенетичної терапії й установлені фактори, що асоціюються з відсутністю її ефекту.

1. У хворих на «легкий» системний червоний вовчак із низькою активністю захворювання основними клінічними проявами є шкірні ураження - висипання (87,2 %), фотосенсібілізація (68,7 %), алопеція (56,3 %), та гематологічні порушення (56,3%); із зростанням ступеня активності з вірогідністю відзначено підвищення питомої ваги назофарингеальних виразкових уражень (57,9 % при високій активності проти 33,3 % при помірній), артритів (78,9 % проти 44,4 % відповідно), серозитів (57,9 % проти 5,5 % відповідно), лімфаденопатії (78,9 % проти 38,8 % відповідно), а також високої лихоманки (47,4 % проти 5,5 %), для всіх випадків р < 0,05.

2. При «тяжкому» системному червоному вовчаку із помірною активністю ураження життєво важливих органів представлені міокардитом без порушення систолічної функції й перикардитом з незначною кількістю випоту (82,7 %); висока активність крім суттєво більшої (порівняно з такою при помірній активності) питомої ваги артритів (82,1 % проти 65,5 % відповідно), гематологічних порушень (60,3 % проти 41,4 %) та лімфаденопатії (58,9 % проти 31,9 % відповідно, для всіх випадків р < 0,05), характеризується тяжкими ураженнями серця (39,7 %), нирок (47,4 %), легенів (11,5 %), а також гематологічними порушеннями, які призводять до розвитку життезагрозливих ситуацій (5,6 % спостережень).

3. Середні рівні індексу активності системного червоного вовчака при «тяжкому» варіанті захворювання вірогідно перевищують такі при «легкому» варіанті (56,0 ± 13,1 бала проти 41,1 ± 11,6 бала відповідно, р < 0,05).

4. Питома вага діагностично значимих рівнів антинуклеарних антитіл і антитіл до нативної ДНК при «тяжкому» системному червоному вовчаку (79,3 % і 82,6 % відповідно) вірогідно перевищує таку при «легкому» його варіанті (54,8 % і 67,7 % відповідно), а значення антитіл до нативної ДНК залежать від ступеня активності захворювання (ч² = 19,05, р < 0,05).

5. При «легкому» системному червоному вовчаку самостійна низько- та середньодозова глюкокортикоїдна терапія індукують повну клінічну ремісію в 87,5 % та 76,2 % випадків відповідно; ефективність застосування середніх доз глюкокортикоїдів в сполученні з азатіоприном перевищує таку для аналогічної комбінації з використанням високих доз глюкокортикоїдів (76,4 % проти 66,7 %) - р < 0,05.

6. При «тяжкому» системному червоному вовчаку частота повних ремісій на тлі використання середніх доз глюкокортикоїдів в сполученні з азатіоприном вірогідно більша, ніж при застосуванні аналогічної комбінації з високими дозами глюкокортикоїдів (78,9 % проти 58,3 % відповідно), а ефективність застосування «пульс-терапії» перевищує таку для високих доз глюкокортикоїдів у сполученні з циклофосфаном як за частотою повних ремісій (70,2 % проти 44,4 % відповідно), так і за термінами їх досягнення (у середньому 9,7 ± 3,9 тижня проти 54,4 ± 18,1 тижня відповідно, для всіх пар порівнюваних ознак р < 0,05).

7. За даними покрокового множинного лінійного регресійного аналізу, факторами, що асоціюються з відсутністю ефекту індукційної терапії при системному червоному вовчаку, являються тривалість захворювання від моменту перших проявів активності захворювання до початку індукційної терапії більш ніж 6 місяців (OR 2,93 [1,02-6,17]), наявність інфільтративного ураження легенів (OR 2,07 [1,23-3,59] і низька прихильність хворих до програми лікування (OR 2,61 [1,25-4,97]).

Практичні рекомендації

На підставі даних проведеного дослідження для практичного застосування в роботі ревматологічних та нефрологічних відділень доцільно:

1. Усім хворим на системний червоний вовчак (як у дебюті, так і при загостреннях) показане повноцінне комплексне клініко-лабораторне й інструментальне обстеження для адекватної оцінки клінічного варіанта захворювання («легкий» і «тяжкий» системний червоний вовчак) і індексу активності захворювання з використанням модифікованої шкали SLEDAI (згідно Пат. № 20576), що дозволяє обґрунтувати вибір оптимального режиму індукційної терапії.

2. Хворим на «тяжкий» системний червоний вовчак з високою активністю через ризик розвитку життєзагрозливих клінічних ситуацій показане проведення внутрішньовенної «пульс-терапії» надвисокими дозами метілпреднізолону й циклофосфаміду, а при помірній активності - призначення середніх доз глюкокортикоїдів у сполученні з азатіоприном.

3. Хворим на «легкий» системний червоний вовчак при низькій й помірній активності рекомендується призначати відповідно низькі й середні дози глюкокортикоїдів у самостійному режимі, а при високій активності - їх середні дози в сполученні з азатіоприном.

4. Клінічний ефект зазначених режимів індукційної терапії підвищується при застосуванні її в терміни до 3 місяців від початку захворювання, при відсутності інфільтративних уражень легенів і неухильному виконанні хворим лікувального режиму й програми контрольних обстежень для своєчасної корекції медикаментозної терапії.

Список опублікованих праць здобувача за темою дисертації

1. Дядык А. И. СКВ: определение, эпидемиология, прогноз / А. И. Дядык, М. В. Хоменко, И. В. Ракитская // Системная красная волчанка; под ред. А. И. Дядыка, А. Э. Багрия. - Донецьк: КП „Регіон”, 2003. - Глава 1. - С. 11-16 (автором виконано аналіз літературних джерел, допомога у літературному оформленні глави).

2. Дядык А. И. Диагностика и классификация СКВ / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, И. В. Ракитская // Системная красная волчанка; под ред. А. И. Дядыка, А. Э. Багрия. - Донецьк: КП „Регіон”, 2003. - Глава 3. - С. 41-57 (автором виконано аналіз літературних джерел, допомога у літературному оформленні глави).

3. Поражение органов и систем при СКВ. Почки / А. И. Дядык, Н. А. Колесник, И. В. Василенко, Е. А. Дядык, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко, И. И. Лапчинская, И. В. Ракитская // Системная красная волчанка; под ред. А. И. Дядыка, А. Э. Багрия. - Донецьк: КП „Регіон”, 2003. - Глава 6. - Раздел 6.6. - С. 210-267 (автором виконано аналіз літературних джерел, допомога в оформленні глави).

4. Характеристика клинических проявлений и морфологической картины почек у больных с системной красной волчанкой и наличием антифосфолипидных антител в крови / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Е. А. Дядык, И. В. Ракитская // Укр. ревматол. журн. - 2004. - № 3(17). - С. 17-20 (автором виконано аналіз літератури, проспективне спостереження за хворими, визначення рівня АФАт у крові, літературне оформлення статті).

5. Дядык Е. А. Характеристика мочевого синдрома при различных морфологических классах волчаночного гломерулонефрита / Е. А. Дядык, М. В. Хоменко, И. В. Ракитская // Вісн. невідклад. віднов. мед. - 2004. - Т. 5, № 3. - С. 533-538 (автором виконано аналіз літератури, проспективне спостереження за хворими, статистична обробка матеріалу).

6. Ракитская И. В. Клинико-серологические сопоставления при системной красной волчанке / И. В. Ракитская // Вісн. невідклад. відновн. мед. - 2006. - Т. 7, № 2. - С. 206-208 (роботу виконано самостійно).

7. Морфологические изменения в почках и клинические проявления у больных волчаночным гломерулонефритом / А. И. Дядык, Е. А. Дядык, Хедхили Валид, Зуауи Мохамед Хельми, И. В. Ракитская, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко // Патологія. - 2007. - Т. 4, № 3. - С. 33-38 (автором виконано відбір хворих на СЧВ для проведення пункційної біопсії нирки, трактування результатів дослідження, проспективне спостереження за хворими, статистична обробка матеріалу).

8. Дядык Е. А. Оценка результатов патогенетической терапии волчаночного гломерулонефрита/ Е. А. Дядык, И. В. Ракитская // Пит. експ. клін. мед.: Зб. статей. - 2003. - Вип. 7, Т. 1. - С. 204-208 (автором виконано проспективне спостереження за хворими, статистична обробка матеріалу, літературне оформлення статті).

9. Ракитская И. В. Роль индексированных показателей активности системной красной волчанки при выборе патогенетической терапии / И. В. Ракитская // Пит. експ. клін. мед.: Зб. статей. - 2006. - Вип. 10, Т. 1. - С. 67-70 (роботу виконано самостійно).

10. Пат. № 20576 UA, МКИ G 01 N 33/53, А 61 В 8/12. Спосіб оцінки ступеня активності системного червоного вовчака /Дядик О. І., Ракитська І. В., Хоменко М. В., Зуауі Мохамед Хельмі, Хедхілі Валід; Дон. ДМУ. - № 20576; заявл. 09.11.06; опубл. 15.01.07, Бюл. №1 (автор забезпечив розробку шкали активності захворювання на системний червоний вовчак, патентний пошук).

11. Пат. № 8947 Україна, 7 А 61 В8/12 Спосіб прогнозування характеру перебігу гломерулонефриту у хворих на системний червоний вовчак / Дядик О. О., Ракитська І. В., Лях Ю. Є., Гур'янов В. Г., Хедхілі Валід; Дон. ДМУ. - № u200504619; заявл. 17.05.2005; опубл. 15.08.2005, Бюл.№8 (автор забезпечив аналіз літературних джерел, патентний пошук, розробку методу).

12. Дядык А. И. Патогенез системной красной волчанки: настоящее и будущее (сообщение 1) / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, И. В. Ракитская // Укр. ревматол. журн. - 2003. - № 1(11). - C. 3-9 (автором виконано аналіз літератури, літературне оформлення статті).

13. Дядык А. И. Патогенез системной красной волчанки: настоящее и будущее (сообщение 2) / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, И. В. Ракитская // Укр. ревматол. журн. - 2003. - № 2(12). - С. 3-9 (автором виконано аналіз літератури, літературне оформлення статті).

14. Системная красная волчанка: некоторые вопросы этиологии и патофизиологии / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, И. В. Ракитская, Е. В. Щукина // Укр. ревматол. журн. - 2009. - № 2(36). - С. 61-66 (автором виконано аналіз літератури, літературне оформлення статті).

15. Клинико - серологические сопоставления при системной красной волчанке / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, И. В. Ракитская, М. В. Хоменко // Матер. IV Нац. Конгр. ревматологів України. - Полтава, 2005. - С. 62 (автором виконано проспективне спостереження за хворими на СЧВ, проведення серологічних досліджень, статистична обробка матеріалу, літературне оформлення тез).

16. Возможности стандартных подходов оценки активности заболевания для обоснования выбора патогенетической терапии у больных системной красной волчанкой / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, И. В. Ракитская, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко // Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клініки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії: Тези наук. доп. пленума правління Асоціації ревматологів України. - Київ, 2006. - С. 17 (автором виконано проспективне спостереження за хворими, статистична обробка матеріалу, літературне оформлення тез)

17. Оптимизация выбора лечебных программ у больных системной красной волчанкой / А. И. Дядык, И. В. Ракитская, М. В. Хоменко, Н. Ф. Яровая, Е. В. Щукина // Проблеми інтернистики: минуле, сьогодення, майбутнє: Матер. наук.-практ. конф. - Харків, 2008. - С. 18-20 (автором виконано проспективне спостереження за хворими, статистична обробка матеріалу, літературне оформлення тез).

Анотація

Ракитська І. В. Вибір оптимальних лікувальних режимів при системному червоному вовчаку. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 - ревматологія. - Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2010.

Дисертацію присвячено вивченню ефективності імуносупресивної терапії у 160 хворих на СЧВ залежно від клінічного варіанту перебігу захворювання - «легкого» або «тяжкого». Доведена висока ефективність низьких доз глюкокортикоїдів при їх ізольованому застосуванні у хворих на «легкий» СЧВ з низькою активністю, а також режиму «пульс-терапії» у хворих на «тяжкий» СЧВ при високій активності захворювання, обумовленій ураженнями життєво важливих органів чи тяжкими гематологічними порушеннями. Покроковим множинним логістичним регресійним аналізом встановлені критерії прогнозування несприятливого результату індукційної терапії у хворих на СЧВ (тривалість захворювання більш ніж 6 місяців, наявність пульмоніта, низька прихильність хворих до програми лікування). Розроблено алгоритм диференційованого вибору оптимального режиму індукційної терапії СЧВ залежно від клінічного варіанта захворювання та вихідних рівнів індексу його активності, встановлюваного відповідно модифікованій шкалі SLEDAI.