Клинико-иммунологические аспекты в комплексном лечении увеитов у детей с применением транскутанного светодиодного облучения крови

3.3.2 Анализ морфологических изменений сетчатки по данным оптической когерентной томографии

Одним из ведущих симптомов, ведущих к снижению зрительных функций, при парспланитах, хориоретинитах, нейроретинитах и панувеитах является центральный отек сетчатки и зрительного нерва. Для данных форм увеита характерны длительное сохранение отека сетчатки, что опасно развитием различных осложнений, таких как дистрофия, разрывы и отслойки сетчатки. Поэтому, для повышения эффективности своевременного диагностирования и лечения данного процесса, необходимо провести вовремя все необходимые исследования. Для точной и достоверной регистрации, определения глубины и величины распространения процесса на сетчатку во врачебной практике все больше используется метод оптической когерентной томографии (ОКТ). Метод ОКТ имеет много похожего с методом ультразвукового В-сканирования. Только при ОКТ используется излучение от суперлюминесцентных светодиодов с длиной волны от 820 до 850 нм. Использование ОКТ в офтальмологии достаточно удобно, так как данная длина волны легко проникает через прозрачные структуры глаза.

Диагностическую ценность для нас имело определение таких параметров, как толщина, объем и плотность сетчатки в макулярной области. Анализ проводился по следующим протоколам: Macular Thickness Map (представление толщины макулы), Fast Macular Thickness Map (Быстрое представление толщины макулы), Cross Hair (Перекрестие), Radial Lines (Радиальные линии). Также были проведены исследования зрительного нерва по протоколам RNFL Thickness (Толщина слоя нервных волокон сетчатки) и Fast RNFL Thickness (Быстрая толщина слоя нервных волокон сетчатки).

В норме толщина сетчатки в макулярной области составляет в среднем от 150 до 250 микрон. Вне макулярной области толщина сетчатки составляет от 220 до 280 микрон, в месте прохождения папилломакулярного пучка - несколько больше.

Всего было обследовано 20 пациентов с периферическими, панувеитами, хориоретинитами и нейрохориоретинитами. Обследовано 36 глаз.

Первое обследование проводили на 2-4 день поступления в стационар, повторное на 14-21 день от начала лечения.

У пациентов в группе с СОК отмечалось при поступлении увеличение толщины сетчатки в макулярной области в среднем на 49 мкр, в группе с традиционным лечением отмечалось увеличение толщины сетчатки в макулярной области на 31 мкр.

На фоне проводимого лечения отмечено снижение толщины сетчатки в макулярной области в среднем на 7 мкр в группе с традиционным лечением и на 66 мкр в группе с СОК.

Таблица 28 . Динамика изменений толщины центральной области сетчатки на фоне лечения по данным ОКТ.

	Трад. лечение	СОК
	Фовеола	Макула	Фовеола	Макула
До лечения	236,9	311,6	288,43	329,43
После лечения	222,6	304,7	205,2	263
Норма	163,3	227,8	177,3	225

Таким образом, на фоне проводимого лечения макулярный отек уменьшался и происходило снижение толщины сетчатки. Но в группе с применением СОК данный процесс был более выражен, по сравнению с группой с традиционным лечением в 9 раз. Но даже на фоне проводимого лечения на 14-21 день в обоих группах значения толщины сетчатки остаются повышенными или занимают верхнюю границу нормы, что говорит о сохранении отека сетчатки при увеитах течение длительного периода времени и диктует необходимость повторного обследования пациентов.

3.3.3 Анализ частоты возникновения рецидивов и осложнений

Оценка частоты возникновения рецидивов

Отсутствие рецидивов за все время наблюдения с 2008 по 2014 года отмечено только у одного человека (5%) в первой (клинически тяжелой) группе. Наиболее хорошие результаты отмечены во второй и третьей группе, не было рецидивов у 13 человек (42%) - во второй группе и у 12 (41%) - в третьей группе. Один раз в 2 года рецидив увеита в первой группе наблюдался у 5 человек (25% случаев), во второй - у 1человека (5,5%) и у 4 человек (13,8%) - в третьей. Один раз в год рецидив заболевания отмечен у 2 пациентов (10%) в первой группе, у 7 пациентов (38,8%) - во второй и у 6 пациентов (20,7%) - в третьей группе. Рецидив заболевания один раз в 6 месяцев отмечен у 6 пациентов (30%) в первой группе, у 7(38,8%) во второй и у 7(24,1%) пациентов в третьей группе. Количество частоболеющих пациентов (1 раз в 3 месяца и ежемесячно) значительно уменьшено во второй или отсутствовало в третьей группах. Один раз в 3 месяца отмечен рецидив у 3 человек (15%) в первой группе, у 2 человек (11,1%) во второй, в третьей группе таких пациентов не было. Ежемесячно обострения заболевания наблюдались у 3 пациентов (15%) в первой группе, у 1пациента (5,5%) во второй группе, в третьей группе таких пациентов не было.

Таблица 29 . Частота рецидивов в группах по степени тяжести

Рецидивы	1 группа	2 группа	3 группа
Не было	1 (5%)є	13 (42%)є	12 (41%)є
1 раз в 24 месяца	5 (25%)	1 (5%)	4 (14%)
1 раз в 12 месяцев	2 (10%)	7 (39%)	6 (21%)
1 раз в 6 месяцев	6 (30%)	7 (39%)	7 (24%)
1 раз в 3 месяца	3 (15%)	2 (11%)	0
1 раз в 1 месяц	3 (15%)	1 (5,5%)	0
Всего	20 (100%)	31 (100%)	29 (100%)

є - достоверные отличия от частоты рецидивов между группами (p < 0,05)

Таким образом, наиболее частые рецидивы отмечены в первой группе, что соответствует делению на группы по бально-рейтинговой системе.

При включении в комплексное лечение светодиодного облучения крови отмечено сокращение частоты обострений заболевания.

Реже всего рецидивы встречались во второй и третьей группах (по 62%) с включением СОК. Редкие рецидивы с частотой 2 раза в год отмечаются в большинстве случаев (36%) в группе с СОК. Количество пациентов, имеющих частые рецидивы, на 14% меньше в первой группе с включением СОК. Такие пациенты отсутствуют во второй и третьей группах с СОК. Проведенный анализ показал, что значимое различие существует между 1 и 2, 1 и 3 группами при СОК и традиционном лечении, когда рецидивы отсутствовали р=0,05 и р=0,007 соответственно.

Таблица 30 .

Частота рецидивов в группах с различными методами лечения и группах тяжести

Рецидивы	1 группа	2 группа	3 группа
СОК	трад. лечение	СОК	трад. лечение	СОК	трад. лечение
Не было	1*є 9%	0 0%	10* 62%	3 20%	8* 62%	4 25%
1 раз в 24 месяца	4 36%	1 12%	0 0%	1 6%	2 15%	3 19%
1 раз в 12 месяцев	1 9%	1 12%	1 6%	6 40%	2 15%	4 25%
1 раз в 6 месяцев	2 18%	3 33%	4 25%	3 20%	1 8%	5 31%
1 раз в 3 месяца	2	1	1	1	0	0
	18%	12%	6%	6%	0%	0%
1 раз в месяц	1 9%	3 33%	0 0%	1 6%	0 0%	0 0%
Всего	11 100%	9 100%	16 100%	15 100%	13 100%	16 100%

* - достоверные отличия от частоты рецидивов до лечения (p < 0,05)

Наблюдается выраженное достоверное снижение частоты рецидивов на 30% во всех группах тяжести с включением в комплекс лечения СОК. Частота рецидивов 1 раз в год отмечается на 17% чаще во всех группах с традиционным лечением. Случаи ежемесячных обострений встречаются на 7% чаще в группе с традиционным лечением. Достоверной разницы в частоте рецидивов 1 раз в 24, 6, 3 месяца не выявлено.

Таблица 31. Частота рецидивов в группах с различными методами лечения.

Рецидивы	СОК	Трад. лечение
Абс.	%	Абс.	%
Не было	19*	48*	7*	18*
1 раз в 24 месяца	6	15	5	13
1 раз в 12 месяцев	4*	10*	11*	27*
1 раз в 6 месяцев	7	18	11	27
1 раз в 3 месяца	3	7	2	5
1 раз в месяц	1	3	4	10
Всего	40	100	40	100

* - достоверные отличия от частоты рецидивов до лечения (p < 0,05)

Таким образом: включение СОК в комплексное лечение увеитов позволило сократить частоту рецидивов в 2,7 раза, уменьшить частоту появления рецидива 1 раз в год в 2,8 раз и частоту рецидива 1 раз в месяц в 4 раза.

При включении светодиодного транскутанного облучения крови в общее лечение отмечено благоприятное (без рецидивов) течение увеитов фокальной (10% случаев), вирусной (22,5% случаев) и хламидийной(10% случаев) этиологии. По этиологии - наиболее часто (1 раз в 6 месяцев и 1 раз в 3 месяца) рецидивы возникали у пациентов с увеитами смешанной (1 раз в 6 месяцев и 1 раз в 3 месяца), ревматоидной (1 раз в 6 месяцев и 1 раз в 3 месяца) и вирусной (1 раз в 6 месяцев и 1 раз в 3 месяца) этиологии.

Таблица 32. Частота рецидивов в зависимости от этиологии в группе с СОК

Этиология	Не было	1 раз в 24 мес	1 раз в 12 мес	1 раз в 6 мес	1 раз в 3 мес	1 раз в мес	Итого
Смешанная	1 2,5%	2 5%	0 0%	4 10%	1 2,5%	0 0%	8 20%
Ревматоидная	0 0%	1 2,5%	1 2,5%	0 0%	1 2,5%	1 2,5%	4 10%
Вирусная	9 22,5%	0 0%	1 2,5%	1 2,5%	1 2,5%	0 0%	12 30%
Хламидийная	3 7,5%	0 0%	0 0%	0 0%	0 0%	0 0%	3 7%
Токсоплазмозная	1 2,5%	1 2,5%	0 0%	0 0%	0 0%	0 0%	2 5%
Фокальная	4 10%	2 5%	1 2,5%	0 0%	0 0%	0 0%	7 18%
Токсико- аллергическая	0 0%	0 0%	0 0%	0 0%	0 0%	0 0%	0 0%
Невыясненная	1 2,5%	0 0%	1 2,5%	2 5%	0 0%	0 0%	4 10%
Всего	19 47,5%	6 15%	4 10%	7 17,5%	3 7,5%	1 2,5%	40 100%

Хотя у пациентов, проходивших курс традиционного лечения, рецидивы заболевания встречаются чаще, чем в группе с СОК, по этиологии заболевания отмечается схожая картина. Наибольшая частота рецидивов так же характерна для увеитов смешанной, ревматоидной и невыясненной этиологии. Благоприятное течение с отсутствием рецидивов характеризует увеиты вирусной, фокальной и невыясненой этиологии.

Таблица 33.

Частота рецидивов в зависимости от этиологии в группе с традиционным лечением

Этиология	Не было	1 раз в 24 м	1 раз в 12 м	1 раз в 6 м	1 раз в 3 м	1 раз в 1 м	Итого
Смешанная	0	0	6 15%	2 5%	2 5%	1 2,5%	11 27%
Ревматоидная	0	0	0	2 5%	0	1 2,5%	3 7%
Вирусная	2 5%	4 10%	4 10%	2 5%	0	0	12 30%
Хламидийная	0	1 2,5%	1 2,5%	0	0	0	2 5%
Токсоплазмозная	0	0	0	1 2,5%	0	0	1 3%
Фокальная	2 5%	0	1 2,5%	2 5%	0	0	5 13%
Токсико- аллергическая	0	0	0	2 5%	0	0	2 5%
Невыясненная	3 7,5%	0	0	0	0	1 2,5%	4 10%
Всего	7	5	11	11	2	4	40 100%

Таким образом, включение в комплексное лечение увеитов светодиодного облучения крови можно рекомендовать пациентам с фокальной, вирусной и хламидийной этиологией.

При этом снижение частоты рецидива в подгруппе со светодиодным облучением крови отмечено достоверно в 2,7 раза больше чем в подгруппе с традиционным лечением (р<0,0001).

Оценка частоты возникновения осложнений

За время наблюдения с 2008 по 2014 года у всех пациентов наблюдались следующие осложнения: дистрофия и помутнение роговицы, катаракта, секлюзия зрачка, преретинальный фиброз, деструкция стекловидного тела, хориоретинальная центральная и периферическая дистрофия сетчатки. Наибольшее количество осложнений отмечено в первой (клинически тяжелой) группе - 90% - по сравнению со второй - 56% и третьей - 34% группами. Для первой группы более характерны такие тяжелые осложнения, как катаракта, преретинальный фиброз и секлюзия зрачка, что объясняется составом пациентов первой группы, в нее входили дети с преимущественно тяжелыми периферическими и панувеитами, тогда как в первой и второй преобладали дети с кератоувеитами и благоприятнопротекающими хориоретинитами. За весь период наблюдения у пациентов первой группы появились следующие дегенеративные осложнения - катаракта выявлена в 50% случаев, дистрофия и помутнение роговицы - в 12% случаев, деструкция стекловидного тела в 21% случаев, преретинальный фиброз стекловидного тела - в 15% случаев, дистрофии сетчатки были обнаружены в 3% случаев.

Такое тяжелое осложнение, как катаракта встречаются в 1,7 раз реже во второй и в 3,6 раз реже в третьей группе, чем в первой группе.

Преретинальный фиброз стекловидного тела - осложнение увеитов, нередко приводящее к отслойке сетчатки, встречается в 1, 8 раз чаще в первой группе чем во второй и совсем не встречается в третьей группе. А секлюзия зрачка, грозное осложнение, нередко приводящее к глаукоме, встречается только в первой группе. Преобладание такого осложнения, дистрофия сетчатки во второй (21%) и в третьей (29%) группах по сравнению с первой (3%) объясняется более высоким процентом благоприятнопротекающих (с редкими рецидивами) хориоретинитов в данных группах.

Таким образом, в первой клинической группе за все время наблюденияне выявлено осложнений только у 10% пациентов. Наиболее тяжелые, инвалидизирующие осложнения характерны именно для первой группы.

Таблица 34. Частота возникновения осложнений по группам тяжести

	1 группа	2 группа	3 группа
	Кол-во глаз	% осложнений	Кол-во глаз	% осложнений	Кол-во глаз	% осложнений
Всего увеитов	27		45		41
Всего осложнений	26	90%	24	56%	14	34%
Дистрофия роговицы	3	12%	4	17%	0	0
Помутнение роговицы	0	0	1	4%	5	36%
Катаракта	13	50%	7	29%	2	14%
Преретинальный фиброз	4	15%	2	8%	0	0
Деструкция стекловидного тела	3	12%	5	21%	3	21%
Секлюзия зрачка	2	8%	0	0	0	0
Дистрофия сетчатки	1	3%	5	21%	4	29%

Был проведен анализ частоты возникновения осложнений по группам в зависимости от проводимого лечения. За период наблюдения в группе с проведением СОК в 27 % случаев появились дегенеративные осложнения- катаракта выявлена в 37% случаев, дистрофия роговицы в 15% случаев, помутнение роговицы - в 4% случаев, деструкция стекловидного тела в 19% случаев, фиброз стекловидного тела - в 11% случаев, дистрофии сетчатки были обнаружены у 15% случаев. В группе с традиционным лечением в 37% случаев возникли следующие осложнения - помутнение роговицы в 14% случаев, катаракта в 32 % случаев, деструкция стекловидного тела в 16% случаев и фиброз стекловидного тела в 11% случаев, дистрофия сетчатки в 16% случаев.

Таблица 35. Частота возникновения осложнений по группам с различными методами лечения

	СОК	Традиционное лечение
	Кол-во глаз	% осложнений	Кол-во глаз	% осложнений
Всего увеитов	40		40
Всего осложнений	27	68%	37	93%
Дистрофия роговицы	4	15%	3	8%
Помутнение роговицы	1	4%	5	14%
Катаракта	10	37%	12	32%
Преретинальный фиброз	3	11%	4	11%
Деструкция стекловидного тела	5	19%	6	16%
Секлюзия зрачка	1	3%	1	3%
Дистрофия сетчатки	3	11%	6	16%

Отмечено более частое на 25% возникновение осложнений в группе с традиционным лечением по сравнению с группой с СОК. Одинаково часто в обеих группах встречается преретинальный фиброз (11%) и секлюзия зрачка (1%). Практически одинаков процент возникновения катаракты в группе с СОК (37%) и группе с традиционным лечением (32%) и возникновения деструкции стекловидного тела (соответственно 19% и 16%). Дистрофия роговицы встречается в группе с СОК на 7% чаще, чем в группе с традиционным лечением, так как данное осложнение сопутствует, как правило, аутоиммунной патологии, которая встречается в группе с СОК чаще, чем в группе с традиционным лечением. В группе с традиционным лечением более распространенно помутнение роговицы за счет большей частоты кератоувеитов. Дистрофия сетчатки так же более часто на 4% встречается в группе с традиционным лечением.

Таким образом, включение в состав комплексного лечения увеитов СОК позволило уменьшить частоту возникновения осложнений на 25%.

3.4 Клинические примеры

Клинический пример №1

Пациент: Кутейников Александр Максимович , 7 лет, поступил в стационар впервые с диагнозом : OU Увеит передний экссудативный, подострый, вирусной этиологии, впервые выявленный.

Обратились самотеком.

Офтальмологический статус при поступлении( при оценке по бально- рейтинговой системе):

Острота зрения правого глаза 0,7, левого 0,8 не коррегируется

Отмечается небольшая перикорнеальная инъекция обоих глаз -2 балла, отек эндотелия роговицы-2 балла, мелкие преципитаты в нижних отделах роговицы-3 балла, передняя камера средней глубины.

Радужка отечна - 3 балла, сосуды ее расширены - 2 балла.

Зрачок ровный, в центре, живо реагирует на свет, хрусталик прозрачный, в стекловидном теле деструкция по типу «золотой дождь»-1 балла.

Глазное дно: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, ход и калибр сосудов не изменены, в макулярной области рефлексы живые, периферия без особенностей.

Двусторонность процесса-2 балла. Всего- 15 баллов

Данный пациент был отнесен в группу с легким течением с хорошим прогнозом.

В отделении были проведены следующие обследования:

Биохимический анализ крови:18.03.10: общий белок -84, альбумин - 40, мочевина - 3, 3, серомукоид - 0,142, тимоловая проба 1,2, АлТ - 11, АсТ - 20, АСЛ-О - 1: 500, С-РБ - 0,001,ревматоидный фактор -отрицательный. Клинический анализ крови 18.03.10: лейкоциты - 10,1, эритроциты -4,50, гемоглобин - 131, палочкоядерные - 4, сегментоядерные - 46, моноциты - 5, лимфоциты -43, эозинофилы -2, СОЭ -4мм/ч.

Общ. анализ мочи:18.03.10: светло-жёлтая, относительная плотность - 1020, кислая, белок - отсутствует, глюкоза- отсутствует , лейкоциты - 0-1 в поле зрения.

Анализ крови на оппортунистические инфекции Ig G к герпесу 1 типа >200, к краснухе-1,637.

Цитокиновый профиль в сыворотке крови:

19.03.10: IL-1-1,4, IL-6-3,1 , IL-10-1,8 , IL-8-8,2 TNF-2,2

30.03.10: IL-1-1,2, IL-6-2,8, IL-10-1,9 , IL-8-9, TNF-1,7

Проведено лечение - местно: тропикамид , макситрол, диклоф, офтальмоферон, полудан, per os : супрастин, аскорутин,индометацин, нистатин, линнекс, в/м: дицинон,оксамп, парабульбарные инъекции дицинон и подконьюнктивальные инъекции- полудан, дексаметазон.

Был проведен курс светодиодного облучения крови № 5.

Клинический результат: Пациент был выписан на 13 день.

Острота зрения обоих глаз -1,0. Глаза спокойны. Роговица - прозрачна, на эндотелии преципитатов нет, передняя камера средней глубины, влага прозрачна, радужка спокойна, зрачок в центре, живо реагирует на свет, хрусталик прозрачный. Глазное дно: диск зрительного нерва светло-розовый, контуры четкие. Ход и калибр сосудов не изменен. В макулярной области без патологии, периферия сетчатки в норме.

Всего-0 балла.

Постстационарный период: за все время наблюдения рецидивов и осложнений не было.

Учитывая выраженную положительную динамику клинических и иммунологических показателей, отсутствие осложнений и рецидивов, рекомендовано прохождение диспансерное наблюдение и обследование 1 раз в 6 месяцев и проведение повторного курса СОК 1 раз в год.

Клинический пример №2

Пациент Батищев Павел Владимирович, 14 лет поступил в стационар повторно с диагнозом: Нейрохориоретинит левого глаза рецидивирующий неясной этиологии, обострение. Дистрофия роговицы, помутнение стекловидного тела. Катаракта осложненная. Косоглазие вторичное расходящееся.

Офтальмологический статус при поступлении: 02.04.10

Острота зрения правого глаза 1,0, левого 0,02 не коррегируется. Девиация левого глаза 20-25єdiv постоянно.

Левый глаз-умеренная перикорнеальная инъекция-2 балла, на роговице лентовидная дистрофия -1 балл, на эндотелии роговицы- отложения пигмента-1 балл, передняя камера средней глубины, радужка- субатрофичная-1 балл, множественные задние синехии по зрачковому краю, секлюзия зрачка - 5 бал, не реагирует на свет, мутный хрусталик в просвете зрачка-3балла,встекловидномтелеэкссудат-4балла,плавающие помутнения- 3 балла, преретинальный фиброз - 5 балла

Глазное дно: над диском зрительного нерва экссудативныйочаг - 5 бал, перипапиллярный отек -3 балла, вены полнокровны - 2 балла, в макулярной области отек - 5 бал, напериферии сетчатки экссудативные очаги - 3 бал Рецидивы до поступления 1 раз в 6 месяцев -2 балла

Всего 44 балла.

В стационаре проведены обследования:

Биохимический анализ крови10.04.10: общий белок -88, альбумин - 42, мочевина - 3, 0, серомукоид - 0, 202, тимоловая проба 3,5, АлТ - 19, АсТ - 25, АСЛ-О - 1: 250, С-РБ - 0,01,ревматоидный фактор -отрицательный. Клинический анализ крови 10.04.10: лейкоциты - 15,3, эритроциты -4,80, гемоглобин - 130, палочкоядерные - 6, сегментоядерные - 36, моноциты - 3, лимфоциты -37, эозинофилы -1, СОЭ -10мм/ч.

Общ. анализ мочи:10.04.10: светло-жёлтая, относительная плотность - 1023, кислая, белок - отсутствует, глюкоза - отсутствует , лейкоциты -1-2 в поле зрения.

Анализ крови на оппортунистические инфекции Ig G к chlamidia pneumonia 143,3 ед/мл, Ig M-отрицательные .

Цитокиновый профиль в сыворотке крови:

11.04.10: IL-1-5,8, IL-6-7,2 , IL-10-1,8 , IL-8-14,1 TNF-7,2

22.04.10: IL-1-5,6 IL-6-7,2, IL-10-1,8 , IL-8-14, 0 TNF-7,0

Проведено лечение: вирригационную систему-дексаметазон, гордокс, оксамп, дицинон, эмоксипин, гистохром.

Местно-цикломед В/м- оксамп

Внутрь-дицинон, линнекс

Офтальмологческий статус при выписке:

Острота зрения правого глаза 1,0, левого 0,02 не коррегируется. Девиация левого глаза 20-25єdiv постоянно.

Левыйглаз-спокоен,нароговицелентовиднаядистрофия-1балл,на эндотелии роговицы- отложения пигмента-1 балл, передняя камера средней глубины,радужка- субатрофичная-1 балл, множественные задние синехии по зрачковому краю, секлюзия зрачка - 5 бал, не реагирует на свет, мутный хрусталик в просвете зрачка - 3 балла, в стекловидном теле деструкция- 1балла, плавающие помутнения- 3 балла, преретинальный фиброз - 5 балла Глазное дно: над диском зрительного нерваэкссудативный очаг в стадии рассасывания5 бал, остаточный отек вмакулярной области5бал, на периферии экссудативные очаги в стадии рассасывания3 бал.

33 бал

Выписан 22.04.2010 на 21 день.

Учитывая тяжелое состояние глаза при поступлении, рецидивирующий характер воспаления, наличие осложнений и рецидивов, пациент был отнесен в первую клинически тяжелую группу с сомнительным прогнозом. Показатели цитокинового профиля были значительно повышены и на фоне проводимого лечения существенно не менялись.

Рекомендовано наблюдение не реже 1 раза в 2 месяца и проведение СОК с частотой 1 раз в 4 месяца под наблюдением иммунолога с проверкой иммунологического состояния

Период наблюдения - в течение 5 лет. Отмечается стабильное состояние, за время наблюдения-5 лет рецидив 2 раза.

Клинический пример №3

Малахов Владимир Владимирович, 13 лет, поступил в стационар с диагнозом OU - увеит передний экссудативно-пролиферативный рецидивирующий смешанной (вирусно-фокальной) этиологии, обострение. Миопия слабая

Офтальмологический статус при поступлении:

Острота зрения правого глаза 0,7, коррегируется до 1,0, левого 0,5 коррегируется до 1,0 vis OD = 0,7 с sph-0,75=1,0 vis OS = 0,5 с sph-1,25=1,0

Oтмечается незначительная перикорнеальная инъекция обоих глаз-2 балла, лентовидная дегенерация роговицы-1 бал, отек эндотелия роговицы - 2б, множественные свежие преципитаты в нижних отделах роговицы - 3 бал, множественные задние синехии - 3 бал, зрачок неправильной формы, пигмент на передней капсуле хрусталика - 1бал, помутнение задней капсулы хрусталика - 1 бал

Глазное дно: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы немного стушеваны, перипапиллярный отек- 5 баллов, вены полнокровны-1 бал, в центральной области сетчатки отек- 5 бал, периферия сетчатки без особенностей.

Двусторонность процесса-2 балла. До поступления в стационар частота рецидивов -1 раз в 6 месяцев -2 балла

Всего 28 бал. Данный пациент был отнесен во вторую группу (со среднетяжелым течением).

В стационаре проведены обследования:

Биохимический анализ крови 08.10.09: общий белок -83, альбумин - 40, мочевина - 4,5, креатинин-68,серомукоид- 0,166, тимоловая проба 6,4, АлТ

Клинический анализ крови 07.10.09: лейкоциты - 8,7, эритроциты -5,23, гемоглобин - 150 , палочкоядерные - 4, сегментоядерные -59,1, моноциты - 5,5, лимфоциты -35,4, эозинофилы-0, СОЭ -4мм/ч.

Общий анализ мочи 08.10.09: сетло-жёлтая, относительная плотность - 1018, белок - отсутствует, глюкоза - отсутствует, лейкоциты 0 -1 в поле зрения, эритроциты 0-1.

Анализ крови на оппортунистические инфекции(15.10.09): IgG, M к ЦМВ( сомнительны), IgG к герпесу1 типа >200

IgG и М к токсоплазме, микоплазме, хламидиям отсутствуют. Консультация ЛОР-врача 10.10.09: Острый ринофарингит Цитокиновый профиль в сыворотке крови:

07.10.09: IL-1-1,4, IL-6-3,3 , IL-10-2,8 , IL-8-12,7 TNF-4,3

27.10.09: IL-1-1,7 IL-6-2,7, IL-10-1,9 , IL-8-11,3 TNF-3,3

Лечение:

Местно -цикломед1%, полудан, тобрекс, офтальмоферон, форсаж гордокс, дексазон, эмоксипин,

Внутрь - тавегил, аскорутин, аевит,

В/м - дицинон, цефазолин, диклофенак,

Парабульбарные и подконьюнктивальные инъекции-гордокс, дексаметазон, полудан, дицинон, эмоксипин.

Курс светодиодного облучения крови №7.

Офтальмологический статус при поступлении: vis OD = 0,8 с sph -0,75=1,0 vis OS = 0,7 c sph-1,25=1,0

Оба глаза спокойны, инъекции нет, лентовидная дегенерация роговицы-1 балл, на эндотелии единичные, прозрачные, мелкие преципитаты в стадии рассасывания - 1 балл, передняя камера средней глубины, влага прозрачна, радужка спокойна, единичные задние синехии -2 балла, хрусталик - пигмент на передней капсуле-1 балл,

Глазное дно: диск зрительного нерва светло-розовый, вены немного полнокровны - 1 балл, в макулярной области отек в стадии рассасывания-5 баллов.

Двусторонность процесса-2 балла Всего-13 баллов

Выписан 27.10.2009 на 20 день.

Постстационарный период: за время наблюдения-6 лет отмечено 2 рецидива с частотой 1 раз в 2,5 года

Учитывая положительную динамику клинических и иммунологических показателей, редкие рецидивы, рекомендовано прохождение диспансерного наблюдения и обследования 1 раз в 4- 6 месяцев и проведение повторного курса СОК 2 раз в год.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Увеит - хроническое заболевание сосудистой оболочки, приводящее к инвалидизации большого количества пациентов. Имеют место различные формы течения увеита - как с частыми обострениями, приводящими к развитию множества осложнений, так и с благоприятным течением и редкими рецидивами.

Существуют различные классификации увеита, в которой учитываются такие параметры, как этиология, острота процесса, характер заболевания, двух - или односторонность процесса [43, 45, 142].

Учитывая опыт ученых, накопленный за прошедшие годы, нами рекомендована новая бально - рейтинговая система для проведения скрининговой оценки состояния пациента на догоспитальном этапе. Ранее предпринимались попытки разработать и создать различные системы для оценки состояния пациента и прогнозирования течения заболевания. Такие работы проводились как в педиатрии, так и в офтальмологии [6, 45,60] .

Наша задача состояла в создании на основе экспертной оценки, данных собственных исследований, принципиально новой системы для оценки состояния пациента при воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки на первичном приеме врача-офтальмолога с минимальным объемом диагностических процедур.

Клинические критерии, положенные в основу бально-рейтинговой системы соответствуют определенной степени тяжести данного заболевания, коррелируют с иммунологическими, лабораторными показателями, подтверждаются результатами инструментальных исследований. Количественная оценка степени тяжести заболевания позволяет правильно оценить внутриглазную ситуацию и своевременно провести назначение необходимых лечебных мероприятий.

Течение же увеитов у детей и подростков имеет свои особенности. По данным М.Р. Гусевой, большую часть(13% и 28%) от общего количества увеитов у детей младшего возраста (2-6 лет) составляют увеиты вирусной и вирусно-бактериальной этиологии, в возрасте (7-12) лет так же преобладали вирусные(53%) и токсико-аллергические (47%) , у детей старшего возраста (13-15 лет) - фокальные(28%), туберкулезные увеиты(49%). (28)

Клинические исследования были проведены нами у 80 детей в возрасте от 3 до 17 лет с увеитами различной этиологии.

На основании проведенных исследований было выявлено, что у детей в возрасте от 3-7 лет преобладают увеиты вирусной (38,4%) и смешанной (27%) этиологии, у детей 8-13 лет увеиты так же вирусной (23,8%) и смешанной (20,6%) этиологии, у школьников в возрасте 14-17 лет-увеиты хламидийной (25%) и вирусной (25%) этиологии.

Все пациенты были разделены в соответствии с бально-рейтинговой системой на три группы.

В первой группе оказались пациенты с тяжелым течением, по этиологии - это увеиты смешанной(30%), ревматоидной (15%) и невыясненной (15%) этиологии. В группе тяжелоболеющих детей были соответственно ниже

зрительные функции (высокие зрительные функции у 5 человек, острота зрения не превышала 0,1 у 9 человек).

Во второй группе (со среднетяжелым течением) большинство пациентов составили дети с увеитами вирусной (35%), смешанной (19%) и фокальной (16%) этиологии. В этой группе преобладали высокие зрительные функции у 26 человек, острота зрения не превышала 0,1 у 1 человека.

В третьей группе (с благоприятным течением) основную часть составили пациенты преобладали увеиты вирусной (31%), смешанной (20%) и фокальной (17%) этиологии, большинство из них имело локализацию в переднем отделе сосудистой оболочки, для данной группы характерны высокие зрительные функции - острота зрения 0,7-1,0 у 26 человек, острота зрения ниже 0,1 у одного человека.

На фоне проводимого лечения положительная динамика воспалительного процесса была отмечена во всех группах, но темпы стихания клинических проявлений были разными.

Наиболее быстро положительные клинические изменения наступали в третьей (с благоприятным течением) группе, что подтверждает правильность классификации по баллам.

В группе с более тяжелым течением динамика клинических симптомов проходила медленнее по сравнению со среднетяжелым течением в среднем на 3±0, 07 дней и по сравнению с благоприятным течением на 4± 0,09 дней.

Данные подтверждаются результатами функциональных исследований (эхография , обследования на фундускамере, ретинальной камере, ОКТ). Болеевысокиелабораторныепоказатели(количестволейкоцитов), показатели белков острой фазы (СОЭ, СРБ, АСЛ-О, серомукоид) отмечены в первой(болеетяжелойклиническигруппе).Впроцесселечения происходило достоверное снижение лейкоцитов, СОЭ, серомукоида во всех трех группах. Значения СРБ за время лечения остались на том же уровне, значения АСЛ-О на фоне проведенного лечения повысились в первой группе (тяжелоболеющих). Данные изменения напрямую отражают тяжесть течения процесса.

При сравнительной оценке иммунологических и клинических показателей определялась связь между содержанием цитокинов и количеством набранных баллов по бально-рейтинговой системе оценки тяжести увеита.

По современным представлениям иммунная патология занимает ведущее место в патогенезе увеитов. При воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки происходит нарушение нормального функционирования иммунной системы организма. Проведенные различными авторами исследования выявили значительные изменения в уровнях иммунорегуляторных цитокинов, что свидетельствует о выраженной патологии иммунной системы у пациентов с увеитами. В последние годы работами многих ученых доказана активная роль цитокинов в патогенезе заболеваний глаз как биорегуляторов воспалительных и репаративных процессов [34,35,81,84,87].

Цитокины служат той организующей и связующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов.

В работах отечественных и зарубежных исследователей подчеркивается роль таких цитокинов, как ФНО-б и ИЛ-1в, ИЛ-6 в развитии воспалительного процесса в сосудитой оболочке [34, 36, 37, 17, 75, 108, 113]. Но недостаточно определены связи между уровнем цитокинов и клиническим течением заболевания, что позволило бы правильно обосновать методы диагностики и прогноза заболевания, а так же выбрать правильный метод лечения в каждом отдельном случае.

Целью нашего междисциплинарного исследования является изучение концентрации цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости в зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания, анализ их динамикив процессе лечения и осуществление подбораадекватного метода лечения.

При сравнительной оценке иммунологических и клинических показателей определялась связь между количественными показателями цитокинов и количеством набранных баллов по бальной оценке степени тяжести увеита. Проведенные исследования выявили значительные изменения в уровнях цитокинов по группам.

Острый воспалительный процесс вызывает активную продукцию всех цитокинов. При аутоиммунных заболеваниях данный процесс принимает неконтролируемый характер. Уровень иммунологического реагирования различается по группам, поэтому при более тяжелом клиническом течении все показатели цитокинов имеют более высокие значения. В сыворотке крови (по сравнению с рефренсными значениями) было отмечено возрастание как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов, что связано с общим высоким уровнем реагирования на воспаление и черезмерной секрецией цитокинов в первой группе. У всех пациентов с более высокими показателями провоспалительных цитокинов отмечено тяжелое, затяжное течение увеита, частые рецидивы, наличие осложнений, аутоиммунный характер воспаления. Более высокие уровни всех цитокинов отмечены при увеитах смешанной, ревматоидной этиологии. проведенные исследования выявили значительные изменения в уровнях цитокинов по группам.

Количественное содержание цитокинов в слезе соответствует содержанию аналогичных цитокинов в сыворотке крови. Более высокие значения провоспалительных IL-1в, IL-6 и регуляторного IL-12 и противовоспалительного INF-г характерны для первой группы, что соответствует клиническим проявлениям заболевания.

На основании проведенного корреляционного анализа можно говорить о наиболее сильной взаимосвязи в первой и во второй группе между такими цитокинами, как IL-6 и IL-8 (r=0,7), между IL-6 и TNF-б (r=0,9), во второй группе и между IL-10 и IL-8 (r=0,7) в третьей . IL-6, IL-8, TNF-б играют значительную роль в процессе развития воспаления в сосудистой оболочке и обладают увеитогенным эффектом. Так как баллы в бально- рейтинговой системе определялись по совокупности клинических признаков, то именно по корреляции баллов с содержанием цитокинов можно сделать вывод о соответствии содержания цитокинов клиническому течению заболевания. Установление четкой прямой взаимосвязи между баллами и IL-6 в первой и во второй группах, а так же между клиническим течением и TNF-б во всех группах позволяет прогнозировать течение заболевания. Чем выше были значения IL-6 и TNF-б, тем тяжелее течение заболевания.

На фоне проводимого лечения происходило уменьшение содержания всех провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что объясняется эффективностью проводимого общего противовоспалительного лечения. Практически не отмечено изменений в концентрации цитокинов в сыворотке крови у пациентов третьей (с благоприятным течением) группы. Наряду с провоспалительными цитокинами, происходило и незначительное снижение уровня регуляторного IL-10. Его изначально высокий уровень в сыворотке крови можно объяснить патологически высоким уровнем всех цитокинов в ответ на воспаление сосудистой оболочки, как правило, аутоиммунного характера.

Включение СОК в комплексное лечение увеитов способствует снижению концентрации цитокинов в сыворотке крови, что говорит о положительном противовоспалительном действии СОК.

Кроме анализа лабораторных и иммунологических данных был проведен анализ рецидивов и осложнений, возникших в течение 6 лет наблюдения за пациентами.

Наиболее частые рецидивы отмечены в первойг руппе, что соответствует делению на группы по бально-рейтинговой системе. Что дает основание считать статистически значимое различие (р<0,05) существует между 1 и 2 группой и между 1 и 3 группой для оценки рецидивов «не было».

Отсутствие рецидивов за все время наблюдения с 2008 по 2014 года отмечено только у одного человека(5%) в первой (клинически тяжелой) группе. Наиболее хорошие результаты отмечены во второй и третьей группе, не было рецидивов у 13 человек(42%) - во второй группе и у 12(41%) - в третьей группе. Ежемесячно обострения заболевания наблюдались у 3(15%) пациентов в первой группе, у 1(5,5%) пациента во второй группе, в третьей группе таких пациентов не было. В первой клинической группе за все время наблюдения не выявлено осложнений только у 10% пациентов, во второй у 44%, в третьей в 66% случаев. Наиболее тяжелые, инвалидизирующие осложнения характерны именно для первой группы пациентов.

Для повышения эффективности проводимой терапии нами был предложен и впервые применен и внедрен в практику в детской офтальмологии метод транскутанного светодиодного облучения крови.

В группе с включением в курс лечения СОК дополнительно к традиционному лечению проводился курс светодиодного облучения крови. Процедуры дети переносили легко, каких-либо побочных реакций во время их проведения нами не наблюдались.

Проведение светодиодного транскутанного облучения крови положительно влияет на восстановление остроты зрения. Отмечена более быстрая положительная динамика остроты зрения в группе с СОК, в среднем на 1,5 дней быстрее, чем в группе с традиционным лечением.

После проведенного курса традиционной терапии острота зрения повысилась в среднем на 64% , в группе с проведением курса транскутанного облучения крови на 18 день лечения острота зрения в среднем возросла на 76%.

Включение транскутанного светодиодного облучения крови в комплексное лечение при увеитах способствует более быстрому купированию воспалительных явлений и более раннему восстановлению зрительных функций на 1,5±0,42 дня.

Отмечено сокращение сроков лечения в группе с СОК на 3-6 дней (с 21 до 17 дней) по сравнению с группой с традиционным лечением, средний срок пребывания в стационаре в группе с СОК составил 18,42 ± 1,27 дней (в группе с традиционным лечением 22,33 ± 1,69 день).

Применение СОК в комплексном лечении увеитов позволяет сократить частоту рецидивов в 2,7 раза, уменьшить частоту появления рецидива 1 раз в год в 2,8 раз и частоту рецидива 1 раз в месяц в 4 раза.

При включении светодиодного транскутанного облучения крови в общее лечение отмечено благоприятное (без рецидивов) течение увеитов фокальной (10% случаев), вирусной (22,5% случаев) и хламидийной(10% случаев) этиологии.

По этиологии-наиболее часто (1 раз в 6 месяцев и 1 раз в 3 месяца) рецидивы возникали у пациентов с увеитами смешанной (1 раз в 6 месяцев и 1 раз в 3 месяца), ревматоидной (1 раз в 6 месяцев и 1 раз в 3 месяца) и вирусной (1 раз в 6 месяцев и 1 раз в 3 месяца) этиологии. Благодаря противовоспалительному, антиоксидантному и дезинтоксикационному действию и влиянию на патогенетические звенья возникновения увеита светодиодное облучение позволило в 5 раз уменьшить частоту появления рецидивов (р<0,0001), в 2 раза уменьшить проявление рецидива 1 раз в год (р=0,008), в 4 раза - 2 раза в год (р=0,01) и исключить возникновение более частых рецидивов. Светодиодное облучение крови позволяет снизить риск развития рецидивов у больных с увеитом в 3,5 раза. Применение СОК в комплексном лечении увеитов способствует уменьшению частоты возникновения осложнений на 25%.

ВЫВОДЫ

1. По данным наблюдения 80 детей и подростков с различными формами увеитов на базе МДГКБ с 2008 по 2014 года частота увеитов составляет в среднем 85 пациентов на 1 500000 детей в г. Москве, что соответствует мировой статистике. Преобладают дети в возрастной группе 8-13 лет (52%). Из них 58 мальчиков и 22 девочки. Число впервые заболевших увеитом детей всего составило 41 человека (51,3%), с рецидивирующим увеитом - 39 человек (48,7%) .

2. На основании проведенного анализа диагностических критериев увеита разработана бально-рейтинговая оценка степени тяжести при данном заболевании. Деление по группам в зависимости от клинической картины статистически коррелирует со степенью выраженности воспалительного процесса. Бально-рейтинговая система показала себя эффективным способом клинической оценки состояния пациента в динамике и полностью соответствует изменениям иммуно-лабораторных показателей у пациентов.

3. Впервые в России проведено исследование данного набора цитокинов у детей при увеитах различной этиологии в сыворотке крови IL-1в, IL-6, IL-8, IL- 10 и TNF-б и в слезной жидкости IL-1в, IL-6, IL-12, INF-г. Установлены прямые корреляционные связи между клиническим течением заболевания и уровнем цитокинов в сыворотке крови и в слезной жидкости. Более высокие значения цитокинов определялись в сыворотке крови пациентов с увеитами аутоиммунной этиологии. Высокие титры цитокинов в сыворотке крови и в слезе характерны для пациентов с тяжелым, затяжным характером заболевания, высокой частотой рецидивов и осложнений.

4. Изучено и определено влияние отдельных цитокинов в развитии и течении заболевания. IL-6, TNF-б играют определяющую роль в процессе развития воспаления в сосудистой оболочке. Их можно использовать в качестве маркеров воспаления сосудистой оболочки. С помощью определения концентраций IL-6 и TNF-б в сыворотке крови можно прогнозировать течение увеита. Чем выше значения IL-6 и TNF-б в сыворотке крови, тем тяжелее течение заболевания. При изучении концентрации цитокинов в слезной жидкости выявлено, что IL-6 cпособствует активации воспалительного процесса в сосудистой оболочке и может являться маркером воспалительного процесса сосудистой оболочки при определении локального иммунитета.

5. Включение в состав комплексного лечения увеитов у детей транскутанного светодиодного облучения крови приводит к более раннему восстановлению зрительных функций, сокращению времени пребывания ребенка в стационаре, сокращению частоты рецидивов заболевания и возникновения осложнений. 6.Определеныпоказаниядляпроведениятранскутанногосветодиодного облучениякровиупациентовсувеитами.Рекомендованопроведение транскутанного светодиодного облучения крови у пациентов с фокальными, вирусными и хламидийными увеитами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Бально-рейтинговая система может быть рекомендована для использования в практике офтальмологов, педиатров и врачей другого профиля для широкого поиска причин возникновения увеита в качестве скрининнговой оценки на догоспитальном уровне.

2. В план обследования на клиническом этапе рекомендовано изучение общего и локального цитокинового профиля, определение концентраций IL-8 и TNF-б в сыворотке крови и IL-6 в слезной жидкости для прогнозирования течения заболевания.

3. В план лечения пациентов с увеитами показано введение светодиодного транскутанного облучения крови с целью повышения эффективности проводимой терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авруцкий М.Я., Калиш Ю.И., Мадартов К.М. Внутрисосудистое лазерное облучение крови при анестезии и послеоперационной интенсивной терапии.-Ташкент: Изд-во медицинской литературы им. Абу Али ибн.Сино, 1997.-152с.

2. Алексеев, В.Н. Цитокины в слезной жидкости, их роль в патогенезе офтальмогерпеса / Алексеев В.Н., Кетлинская О.С., Грузинова Т.Л. // Вестн. Рос. Акад. Наук. 1996. - № 1. - С. 57-59.

3. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. Для врачей.- М.: ВЕДИ, 2007.- С. 256

4. Алов И. А., Брауде И.В., Аспиз М.Е. Основы функциональной морфологии клетки. М. 1966.- С.317.

5. Архипова Л. Т. Клинико-иммунологические факторы риска посттравматических увеитов у детей / Архипова Л. Т., Волик Е. И. // Иммунология. - 1993. - N5 : - С. 49-53.

6. Архипова Л.Т., Долгова И.Г. Особенности течения острого травматического увеита и выявляемость вторичной иммунологической недостаточности на долабораторном уровне // Вестник офтальмологии №3, Москва, 2000.- С. 19-21

7. Баранов В.И. Регионарная лимфотропная антибиотикотерапия в комплексном лечении эндогенных увеитов / В.И. Баранов, Д.С. Кроль // Офтальмологический журнал.- 1995.-№1.- С. 12-14.

8. Белки иммунной системы / Под ред. Иванова В. Т. Москва: Институт биоорганической химии РАН, 1997, С. 138.

9. Богомазова Е.В. Современные аспекты лечения аутоиммунной офтальмопатии// «Медицинские новости» №3, 2003.- С 28-31

10. Боженко В.К. Многопараметрический анализ лабораторных показателей крови для получения диагностической информации в экспериментальной и клинической онкологии: Автореф. дис. … докт. мед. наук. - Москва, 2004. - 43 с

11. Борзёнок С.А., Мороз З.И., Змызгова А.В. Озонотерапия в офтальмологии: Пособие для врачей. М.: МНТК «Микрохирургия глаза», 2000. - 36 с.

12. Брежнева А.Н. Методы и алгоритмы морфологического анализа изображений в автоматизированной системе диагностики диабетической ретинопатии : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2010. - 25 с.

13. Брилль Г.Е., Григорьев С.Н. Влияние транскутанного лазерного облучения на метаболизм нейтрофилов периферической крови при стрессе//Всерос. симп. «Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях». М., 1993: 25-28 с.

14. Брискин Б.С., Алиев И.М. Экспериментальное и клиническое обоснование эффективности чрескожного облучения крови.// Новое в лазерной медицине и хирургии. М.: Медицина, 2007. -31с.

15. Быковская Г.Н. Значение иммунологических факторов в патогенезе двусторонних и односторонних увеитов. Автореф. дис. … канд.мед.наук. -Москва, 2000.- 27 с.

16. Быковская Г.Н. Гемолитическая активность комплемента как показатель напряженности иммунитета при хронических посттравматических увеитах//Российский офтальмологический журнал 2008; 3:4-6с.

17. Вишневский А.В. Новокаиновые блокады // Новый хирургический архив.-Т.38.-№3-4 -1937 - С. 392-399.

18. Волошин Р.Н., Соломонов В.Д. Биоуправляемая лазерная терапия в комплексном лечении кожных заболеваний//Международная конференция «Новые направления лазерной медицины». М., 1996 - 131 с.

19. Вышегуров Я.Х. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор патогенеза эндогенной воспалительной патологии глаза и антиэндотоксиновое направление ее лечения. Автореф. дис. … докт. мед. наук. Москва., 2008- 200 С.

20. Галактионов В.Г. Иммунология: Издательский центр «Академия», 2004.М. - 520 с.

21. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В. Применение комплекса цитокинов для предупреждения развития катаракты после антиглаукоматозных операций // Russian Journal of Immunology. -1999.-Vol. 4, №1. С. 62

22. Гильманшин Т.Р., Алтынбаев У.Р., Ахтямов К.Н., Габсаликова Р.Т., Алексеева Л.П. Преимущества и недостатки локальных путей введения препаратов в офтальмологии //Российская Офтальмология, Уфа, 2011- 25-28 с.

23. Годзенко А.А. Антицитокиновая терапия увеитов при ревматических заболеваниях, Москва // Сonsilium Medicum Т. 8. № 8.2006 - 47 с.

24. Гречаный М.П. Экстракорпоральная гемокоррекция в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний глаз: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2004- 48 с.

25. Гречаный М.П., Ченцова О.Б., Кильдюшевский А.В. Обменный плазмаферез в комплексном лечении тяжелых увеитов // Вестн. офтальмол. -- 1989. -№1.- С. 40-42

26. Гусева М.Р. Диагностика и патогенетическая терапия увеитов у детей: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1996. -- 63 с.

27. Гусева М.Р. Клинико-эпидемиологические особенности увеитов у детей // Вестн. офтальмол. 2004. -№1. - С. 15-19.

28. Дегтярева А.А., Хмелевский Я.М. Лазерное обезболивание в раннем послеоперационном периоде.// Новое в лазерной медицине и хирургии. М.: Медицина, 2007. -42-45 с.

29. Делягин В.М., Мельникова М.Б., Обрубов С.А., Румянцев А.Г., Сидоренко Е.И., Скуркович С.В. Первый опыт применения антиинтерферона-гамма при ревматоидном увеите//Клиническая офтальмология, библиотека РМЖ, 2003.-N 4.-С.152-154

30. Димитрис А. Папаниколау Bethesda, MD, USA)The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease//An edited summary of a Clinical Staff

31. ConferenceattheNationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD. 1998;128:127--3755.-- Vol. 102. -- P. 499-516

32. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. -- М.: Мед. информ. агентство, 2003. 604с.

33. Дроздова Е.А. Иммунологический статус при клинических формах системных увеитов // Мат. 5-й науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования". - Челябинск, 2003. С. 176-178.

34. Дроздова Е.А. Распределение антигенов системы HLA 1 класса у больных увеитами при ревматических заболеваниях // Вестн. офтальмол. -- 2006.-№2.-С. 3-5.

35. Дроздова Е.А. Увеит при ревматических заболеваниях: особенности клиники, диагностики, иммунопатогенез и лечение: Автореф. дис. … докт. мед. наук. -- Челябинск, 2006. -- 46 с.

36. Дроздова Е.А., Тарасова JI.H., Теплова С.Н., Алехина Т.В. Иммунологические особенности увеитов при системных заболеваниях // Вестн. оф-тальмол. 2004. - №4. - С. 24-26.

37. Дурнов Л.А., Грабовщинер А.Я. Экспериментальные и клинические исследования эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения в онкологии.//Материалы научно-практ. конф. «Квантовая медицина». М., 2006 - 138с.

38. Ермакова Н.А. Клинико-иммунологические особенности и лечение периферического увеита: Автореф. дис. … канд. мед. наук. -- М., 1989. - 27 с.

39. Ермакова Н.А. Этиопатогенез увеитов // Тез. докл. VIII съезда офтальмологов России. М., 2005. - С. 104-105.

40. Жабоедов Г.Д., Иванова Н.В., Копаенко А.И. HLA-B27- ассоциированные передние эндогенные увеиты//Рецепт. Научно- практический журнал для фармацевтов и врачей-2007-С. 224-228.

41. Зайнугдинова Г.Х., Шевчук U.E., Мальханов В.Б. Особенности системной и местной продукции цитокинов при ревматоидном увеите // Цитокины н воспаление. -2008.-№2.- С. 52-55.

42. Зайцева Н.С., Кацнельсон Л.A. Увеиты. М.: Медицина, 1984. - С. 320.

43. Иванова Н.В., Ярошева Н.А. Значение провоспалительных факторов в прогрессировании диабетической ретинопатии, патогенетическое обоснование и эффективность их коррекции // Новости медицины и фармации, Симферополь, 2010.-57с.

44. Ильенко Л.И., Покидкина Г.Н., Смирнова О.В. Прогнозирование возникновения аспирационного синдрома у новорожденных // Развитие детей 1-го года жизни в зависимости от характера ранней адаптации в периоде новорожденности (сборник научных трудов), Москва. 1992 .- С 74-80.

45. Казимиров В.К, Клодченко Н.Н. О субклеточных механизмах воздействия лазерного излучения. Всерос. симп. «Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях». М., 1993.- 140 С.

46. Катаргина Л.А., Хватова А.В. Эндогенные увеиты у детей и подростков. М.: Медицина, 2000. - 319 с.

47. Катаргина Л.А., Хватова А.В., Кричевская Г.И. и др. Клинические вариации и иммунологические особенности ревматоидных увеитов у детей разного возраста // Вестн. офтальмол. 2001. - №1. -- С. 30-33.

48. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты (клини-ка, лечение). М.: 4-й филиал Воениздата, 1998.- 203с.

49. Кендалл М., Стюарт А. Многомерный статистический анализ и временные ряды М.: Наука, Т. 3, 1976. - 736 с

50. Керимова Н.Р., Рыбалкина Л.Д., Атыканов А.О. Опыт применения биоуправляемой хроно- лазерной терапии для лечения позднего гестоза. «Новые направления лазерной медицины». М., 1996.- 158 с.

51. Кирковский Л.В., Акалович С.Т., Чалый Ю.В., Кирковский В.В. Роль интерлейкина-8, дефензинов, фактора некроза опухоли и его рецепторов в процессе реализации воспаления // Медицинский журнал: научно- практический рецензируемый журнал. 2008. - N3. - С. 8-12 .

52. Копаева В.Г. Глазные болезни. Учебник. - М.: Медицина, 2002.- 560 с.

53. Кошелев В.Н., Семина Е.А., Камалян А.Б. Сравнительная оценка эффективности применения чрескожного и внутрисосудистого лазерного облучения крови//Междунар. конф. «Клиническое и экспериментальное применение новых лазерных технологий» Казань, 1995-395 с.

54. Кушнир В.Н, Слепова О.С., Герасименко В.А. Роль трансформирующего фактора роста в в формировании иммуносупрессии в онкогенезе // Цитокины и воспаление, 2009, № 3. С.41-43.

55. Лапина И.М., Синельщикова И.В. Озонотерапия в офтальмологии // Вестн. офтальмологии. 1998. Т. 114, № 6. С. 51--54.

56. Лаптина Т.А. Научно-образовательные материалы для студентов по теме Иммуногенетика и репродукция человека. Ростов-на-Дону, 2013.-5с.

57. Либман Е.С., Шахова Е.В., Ашибекова А.Л. и др. Клинико- эпидемиологический анализ детской слепоты и инвалидности по зрению в России // Тез. докл. VIII съезда офтальмологов России. -- М., 2005. -- С. 84-85.

58. Лисиенко В.М., Шурыгина Е.П. Роль дозированной лазеротерапии в лечении ургентных заболеваний органов брюшной полости. Международная конференция. «Новые направления лазерной медицины». М., 1996-66 с.