Оптимізація стратегій інтенсивної терапії хворих на сепсис на основі клініко-статистичної моделі PIRO

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Дніпропетровська державна медична академія

УДК 616-08-039.5-059:616.94-022.7-02-001.891

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Оптимізація стратегій інтенсивної терапії хворих на сепсис на основі клініко-статистичної моделі PIRO

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Волков Олексій Олегович

Дніпропетровськ 2007

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. За оцінками експертів держав - членів Організації економічного співробітництва і розвитку (OECD) щороку у світі виявляють приблизно 1,5 мільйона випадків тяжкого сепсису, вмирає більше 500 тисяч хворих, а економічні витрати на лікування пацієнтів складають $16,7 більйонів (Б.Р. Гельфанд та співавт., 2003; Л.А. Мальцева та співавт., 2005; D.C. Angus et al., 2001). Крім того, вражаюче збільшення кількості хворих з ризиком розвитку сепсису очікується в наступному десятиріччі (R.A. Weinstein, 2001). Зусиллями вчених в останні роки внесені докорінні зміни до уявлень про природу сепсису (R.Rh. Dellinger et al., 2004; М.Ф. Мосенцев та ін., 2006; Ф.С. Глумчер, 2006). Той факт, що більше 1400 людей помирають щоденно від тяжкого сепсису, вказує, що до цього часу вплив даної патології на всю систему охорони здоров'я недооцінюється (G._Friedman et al., 1998).

Взаємодія численних чинників зумовлює початок, перебіг і кінець хвороби при сепсисі, включаючи якість життя після одужання (D.K. Heyland et al., 2000; M._Wehler et al., 2003). Генетична схильність і преморбідні чинники впливають на кінець хвороби при сепсисі, зумовлюючи як процес хвороби, так і підходи до лікування (J.M. Eddleston, et al., 2000; Ф.С. Глумчер, 2006). Характер і ступінь мікробного навантаження відіграють значну роль у прогнозі при сепсисі, при цьому ризик несприятливого кінця хвороби й економічні витрати на лікування пропорційні агресивності інфекційного чинника (P.L. Ho, 2003). Системна відповідь організму на інфекцію часто визначає тяжкість захворювання не в меншій мірі, ніж характер мікробного збудника (R.A. Balk, 2002).

Комітетом міжнародного Руху за виживання при сепсисі (SSC) у 2004 р. представлені рекомендації з інтенсивної терапії тяжкого сепсису й септичного шоку для клінічного застосування (R. Rh. Dellinger et al., 2004; Л.А. Мальцева та співавт., 2005). Незважаючи на впровадження цих рекомендацій у клінічну практику, рівень несприятливих результатів залишається високим. Сучасна стратегія сепсису, тяжкого сепсису й септичного шоку, що використовується в клінічній практиці, стратифікує пацієнтів з сепсисом залежно від тяжкості клінічних проявів ризику несприятливого кінця хвороби і передбачуваних терапевтичних стратегій (R.Ph. Dellinger et al., 2004), проте вона не дозволяє точно визначити стадію хвороби (І.П.Шлапак, 2006) і прогнозувати індивідуальну реакцію організму на інфекцію з урахуванням основних чинників, що впливають на перебіг септичного процесу.

Таким чином, виникає необхідність створення стратифікаційної системи для хворих на сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок, яка б давала можливість вести облік хворих, створювати національну статистику сепсису, розробляти алгоритми інтенсивної терапії, спрямованої на конкретного хворого, бути зручною для лікарів; допомагати в плануванні досліджень при цих поліетіологічних станах (І.П.Шлапак, 2006).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії “Вивчити зміни гомеостазу в умовах анестезії в різних галузях хірургії та при критичних станах різного ґенезу з розробкою нових технологій інтенсивної терапії та варіантів анестезіологічного забезпечення” (реєстраційний шифр ІН.03.04, номер державної реєстрації 0103 U 002384). Робота виконана в розрізі ІІІ фази міжнародної програми як відгук на заклик міжнародного комітету із сепсису (Surviving Sepsis Campaign) (M.M.Levy et al., 2003).

Мета дослідження - на основі ретроспективного та проспективного аналізу випадків сепсису, тяжкого сепсису та септичного шоку розробити варіант клініко-статистичної моделі PIRO; провести його клінічну апробацію; оцінити прогностичну значення та експертні можливості. Для досягнення мети поставлені такі завдання: стратегія терапія хворий сепсис

1. Визначити головні фактори, що впливають на перебіг хвороби, розвиток поліорганної недостатності та кінець хвороби у хворих на сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок.

2. Провести диференціальну діагностику синдрому системної запальної відповіді септичного та несептичного ґенезу у хворих у критичному стані за допомогою нових діагностичних маркерів сепсису (M.M. Levy et al., 2003).

3. Розробити варіант клініко-статистичної моделі PIRO, враховуючи вплив головних факторів на перебіг септичного процесу.

4. Провести клінічну апробацію розробленого варіанта моделі PIRO у хворих на сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок.

5. Оцінити прогностичне значення та експертні можливості розробленої клініко-статистичної моделі PIRO щодо виявлення провідної ланки патологічного процесу у конкретного хворого з метою індивідуалізації інтенсивної терапії сепсису, тяжкого сепсису та септичного шоку.

6. Провести аналіз наявності персистуючої органної дисфункції - недостатності у хворих, що перенесли септичний епізод.

7. Оцінити можливості клініко-статистичної моделі PIRO при виборі стратегії лікування хворого на сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок.

Об'єкт дослідження - хворі на сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок.

Предмет дослідження - коморбідні стани, бактеріальна інфекція як етіологічний чинник хвороби, синдром системної запальної відповіді організму на інфекцію, синдром поліорганної дисфункції - недостатності як головний чинник несприятливого прогнозу.

Методи дослідження. У роботі використані клінічні, лабораторні функціональні тести і проби для вивчення показників системної запальної відповіді, тяжкості стану хворих і поліорганної недостатності, характеристики інфекту, стану компенсації коморбідної патології.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі автором уперше проведено диференційну діагностику синдрому системної запальної відповіді септичного та несептичного ґенезу у хворих в критичному стані за допомогою нових діагностичних маркерів сепсису за 2001 SCCM/ ESISM/ ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definition Conference. Уперше визначені операційні характеристики зазначених тестів.

Вперше розроблений варіант клініко-статистичної моделі PIRO для стратифікації хворих на сепсис та поліорганну дисфункцію - недостатність септичного походження на основі впливу коморбідних станів, бактеріальної інфекції як етіологічного чинника хвороби, синдрому системної запальної відповіді організму на інфекцію, синдрому поліорганної дисфункції - недостатності як головного чинника несприятливого прогнозу на перебіг та кінець хвороби при сепсисі.

Проведено клінічну апробацію клініко-статистичної моделі PIRO: визначена ймовірність летального кінця хвороби при певних параметрах моделі PIRO з використанням неоднорідної послідовної статистичної процедури Вальда, визначені операційні характеристики параметрів PIRO, виведено рівняння регресії, яке дозволяє визначити кінець хвороби при введенні параметрів PIRO, виведені найпоширеніші фактори невдалого лікування хворих на сепсис, модифіковано класифікацію інфекцій R.A. Weinstein. Уперше показані евристичні та прогностичні властивості клініко-статистичної моделі PIRO.

Проведено аналіз наявності персистуючої органної дисфункції - недостатності у хворих, що перенесли септичний епізод, на основі клініко-статистичної моделі PIRO за допомогою скринінгових методик, вивчений рівень якості життя після перенесеного септичного епізоду за допомогою критеріїв M. Wehler et al. залежно від коду моделі PIRO на етапах інтенсивної терапії.

Вперше ставиться питання про створення сепсис-реєстру для створення національної статистики сепсису та більш ефективної діагностики, лікування, моніторингу персистенції органної дисфункції та профілактики її прогресування.

Практичне значення одержаних результатів. Проведення диференціальної діагностики SIRS септичного і несептичного походження за допомогою діагностичних маркерів сепсису, запропонованих M.M. Levy et al., дозволяє високоспецифічно диференціювати критичні стани, обумовлені сепсисом.

Розроблений варіант клініко-статистичної моделі PIRO для стратифікації хворих на сепсис ураховує головні фактори, що впливають на перебіг хвороби, розвиток поліорганної дисфункції - недостатності та кінець хвороби, стратифікує пацієнтів на основі впливу коморбідних станів, бактеріальної інфекції, синдрому системної запальної відповіді організму на інфекцію, синдрому поліорганної дисфункції - недостатності.

Виведене рівняння множинної регресії дозволяє при введенні доменів усіх параметрів клініко-статистичної моделі PIRO достовірно визначити прогноз захворювання у конкретного пацієнта.

Використання клініко-статистичної моделі PIRO може бути покладене в основу створення національного сепсис-реєстру.

Дані узагальнені в методичних рекомендаціях: “Практическое руководство по лечению тяжелого сепсиса и септического шока”, “Ключевые рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока с вариантом клинико-статистической модели PIRO”, співавтором яких є здобувач.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділень анестезіології та інтенсивної терапії №1 і №2 , відділення інтенсивної терапії сепсису Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (акти впровадження від 25.09.2006 р.), міської лікарні №9 м. Дніпродзержинська (акти впровадження від 21.08.2006 р.), Донецької обласної клінічної лікарні (акти впровадження від 1.06.2006 р.), Вінницької обласної клінічної лікарні (акти впровадження від 26.05.2006 р.).

Особистий внесок здобувача. Ідея розробки клініко-статистичної моделі PIRO у хворих на сепсис та пропозиція створення сепсис-реєстру належить науковому керівнику д.мед.н., професору Л.О. Мальцевій та завідувачу відділення інтенсивної терапії сепсису Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова к.мед.н. М.Ф. Мосенцеву. Автором особисто проаналізована література за вибраною темою, проведений інформаційно-патентний пошук. У клінічному та інструментальному обстеженні хворих автор брав безпосередню участь. Лікування хворих проводилося спільно із співробітниками відділення інтенсивної терапії сепсису клініки анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії. Самостійно розроблені домени параметрів моделі PIRO, проведена диференціальна діагностика SIRS септичного та несептичного ґенезу. Самостійно проведено аналіз отриманих результатів. Разом із керівником сформульовані висновки і практичні рекомендації, що випливають з результатів даного дослідження. У спільно надрукованих роботах автору належить значна частка ідей, обробка та аналіз більшості даних.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи повідомлені й обговорені на ювілейній 75-й підсумковій конференції студентів та молодих учених ДДМА (Дніпропетровськ, 2004), V міжнародній конференції студентів і молодих учених (Дніпропетровськ, 2004), IV Національному конгресі анестезіологів України (Донецьк, 2004), засіданні Асоціації хірургів Дніпропетровської області (Дніпропетровськ, 2004), засіданнях Асоціації анестезіологів Дніпропетровської області (Дніпропетровськ, 2005, 2006), 76-й підсумковій конференції студентів та молодих учених ДДМА (Дніпропетровськ, 2005), науковій конференції “Актуальні питання медичної науки та практики” (Запоріжжя, 2005), пленумі Асоціації анестезіологів України (Вінниця, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сепсис: проблеми діагностики, терапії та профілактики” (Харків, 2006). Дисертація апробована на розширеному засіданні кафедри анестезіології та інтенсивної терапії ДДМА (Дніпропетровськ, 2006), а також на фаховому семінарі спеціалізованої вченої ради Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 робіт, у тому числі 6 журнальних статей у виданнях, затверджених ВАК України. Здобувач є співавтором 2 монографічних видань, 1 методичних рекомендацій, 1 практичних рекомендацій, 4 публікацій у формі тез доповідей у збірках науково-практичних конференцій і конгресів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація написана у традиційному стилі і складається із вступу, 6 розділів (огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 4 розділи власних спостережень), аналізу та обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Матеріал викладено на 190 сторінках, ілюстровано 48 таблицями і 23 рисунками, 3 додатка. Бібліографія включає 220 найменувань використаних джерел, з яких 70 - кирилицею та 150 - латиницею.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Для реалізації поставлених завдань у клініці анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії (директор клініки - член-кор. НАН і АМН України, д.мед.н., проф. Л.В.Усенко) на базі обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (головний лікар - проф. Павлов В.О.) у відділенні інтенсивної терапії сепсису (завідувач відділення к.мед.н. Мосенцев М.Ф.) та відділенні анестезіології та інтенсивної терапії №2 (завідувач відділення Гришин В.І.) проведені дослідження 126 хворих за період 2002-2006 років. Для досліджень відбиралися дорослі пацієнти в критичному стані з наявністю поліорганної недостатності, із них чоловіків - 69 (54,76%), жінок - 57 (45,24%); середній вік хворих 41,991,56 року з ознаками активної системної запальної відповіді за критеріями Узгоджувальної комісії із сепсису (American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Committee, 1992), тяжкістю вихідного стану за шкалою АРАСНЕ ІІ 10 і більше балів, проявами поліорганної недостатності за шкалою SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment). Відбір пацієнтів у дослідження проводився шляхом випадкового відбору (метод жеребкування), для ретроспективного аналізу, та механічного відбору (“кожен другий”) для проспективного. У 70,6% хворих були виявлені септичні вогнища за допомогою клінічних та інструментальних методів дослідження. Пацієнти, у яких виключений діагноз “сепсис”, до подальшого дослідження не входили.

Робота складається із чотирьох частин: перша - проведення диференціальної діагностики між SIRS септичного та несептичного походження; друга - створення власного варіанта моделі PIRO; третя - клінічна апробація власного варіанта моделі PIRO; четверта - виявлення персистуючої органної дисфункції у хворих, що перенесли септичний епізод.

Нами проведені дослідження, які рекомендовані 2001 SCCM/ ESISM/ ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definition Conference як такі, що найбільш повно характеризують ступінь клітинного пошкодження, тканинної гіпоперфузії, порушень у системі гомеостазу, характерних для синдрому системної запальної відповіді інфекційного ґенезу. До початку антибіотикотерапії всім хворим проведене мікробіологічне обстеження, матеріалом для якого стали біологічні середовища залежно від характеру септичного вогнища. Повторне дослідження здійснювалося на етапах лікування та після його завершення. Базисна інтенсивна терапія проводилася з позицій доказової медицини відповідно до міжнародних рекомендацій International Sepsis Forum, Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee, лише лікарськими засобами, які дозволені для використання на території України. Враховуючи, що рекомбінантний людський активований протеїн С (rhAPC) не зареєстрований Фармакологічним Комітетом України, він не входив до протоколів лікування.

Обстеження хворих проводили на 7 етапах: при госпіталізації, першу, третю, п'яту, сьому, тридцять шосту добу; через 2 місяці від початку лікування - для аналізу персистуючої органної дисфункції - недостатності.

Для статистичної обробки результатів застосовувалися методи параметричної та непараметричної статистики. Для оцінки статистичної значущості відмінностей при порівнянні груп між собою використовувалися критерій Стьюдента для незв'язаних вибірок, непараметричний Т-критерій Манна-Уїтні; дисперсійний аналіз Фішера; для оцінки зв'язку між ознаками використовували метод парної кореляції Пірсона, коефіцієнт рангової кореляції Спірмена, метод часткової кореляції Юла; оцінювалася достовірність (статистична значущість) коефіцієнтів кореляції; для оцінки відмінностей між частотою появи ознаки в окремих серіях спостережень враховували інтеграл вірогідності (функцію Лапласа); метод Байєса, послідовну статистичну процедура Вальда.

Дані оброблялися на ПЕОМ Pentium-4 з використанням пакетів прикладних програм EXCEL 5.0, STATISTICA 6.

Результати дослідження та їх обговорення. До завдань першого напряму роботи відносяться: 1) діагностика SIRS за класичними критеріями; 2) зіставлення класичних критеріїв SIRS і нових дефініцій, запропонованих 2001SCCM/ ESICM/ ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference, у диференціації SIRS септичного й несептичного походження; відбір пацієнтів для дослідження; 3) обґрунтування вживання нових дефініцій; 4) визначення операційних характеристик нових діагностичних дефініцій сепсису.

У I групі (n=89) хворі мали ознаки активної системної запальної відповіді і виявлене вогнище інфекції (ретроспективно, n=57 (45,24%) та проспективно, n=69 (54,76%) ). До ІІ групи (n=37) входили пацієнти, які також мали ознаки активної системної запальної відповіді, але вогнище інфекції у них не визначалося.

У хворих І групи наявні всі класичні критерії синдрому системної запальної відповіді (SIRS): гіпертермія - 49,47%, гіпотермія - 30,34%; тахікардія - 94,38%, тахіпное - 71,91%; лейкоцитоз - 66,29%; гіпотонія - 41,57% хворих. У 13,4% хворих констатовано два, у 19,5% - три, у 43,9% - більше, ніж чотири класичних критеріїв SIRS. У ІІ групі дві ознаки мали 15%, три - 55%, чотири - 15%, більше чотирьох ознак - 15% хворих. Діагностичні критерії сепсису у цих хворих мали такі характеристики: гіпертермія мала місце у 10,81%, гіпотермія - у 16,22% хворих; тахікардія у 83,78%; ЧДР не перевищувала діагностичний поріг для критерію “тахіпное” ; лейкоцитоз у 83,78 %, рівень юних форм був більше 10% у 67,57% хворих, гіпотензія - у 16,22% хворих.

У подальшому, на підставі даних, одержаних у даному дослідженні, були визначені операційні характеристики: чутливість і специфічність, діагностичних критеріїв сепсису, запропонованих Levy M.M. et al. У 9 тестах (52,9%) чутливість складала більше 70% (температура тіла, глікемія, С-реактивний протеїн, артеріальна гіпоксемія, олігурія, парез кишечника, гіперлактатемія, гіпербілірубінемія, SvO2), у 4 випадках (23,5%) чутливість склала більше 30% (юні форми нейтрофілів, креатинінемія, симптом білої плями, серцевий індекс), у 4 випадках (23,5%) - менше 30% (ЧСС, свідомість, лейкоцити, протромбіновий індекс). Жоден з тестів не мав чутливості 100%. Специфічність даних тестів була значно вища від їх чутливості. У 10 випадках (59%) специфічність була вища 70% (температура тіла, ЧСС, свідомість, С-реактивний протеїн, креатинінемія, протромбіновий індекс, парез кишечника, гіперлактатемія, серцевий індекс, SvO2), у 7 випадках (41,2%) дана операційна характеристика склала менше 70% (симптом білої плями, гіпербілірубінемія, олігурія, артеріальна гіпоксемія, юні форми нейтрофілів, лейкоцити, глікемія). У чотирьох випадках специфічність тестів склала 100% (С-реактивний протеїн, парез кишечника, гіперлактатемія, прокальцитонін), але в жодному з тестів не була меншою 30%. У восьми тестах чутливість і специфічність мали практично однаковий рівень (температура тіла, CRP - С-реактивний протеїн, креатинін, парез кишечника, гіперлактатемія, серцевий індекс, SvO2). В п'яти тестах специфічність в порівнянні із чутливістю різко підвищувалася, у чотирьох була набагато нижчою за чутливість.

Аналіз результатів І фрагмента роботи дозволив зробити такі висновки: 1) класичні ознаки SIRS мають місце у всіх хворих із SIRS септичного ґенезу і несептичного ґенезу; 2) прояви SIRS виражені менш значно у хворих із SIRS несептичного ґенезу; 3) нові діагностичні дефініції мають більш істотну вираженість у хворих із SIRS септичного ґенезу; 4) класичні ознаки SIRS досить неспецифічні при високій їх чутливості; 5) додавання нових дефініцій сепсису дозволяє ефективно проводити його діагностику.

Завданням II напряму дисертаційної роботи стала розробка варіанта доменів для параметрів моделі PIRO з їх характеристикою і обґрунтуванням вибору.

Взявши за основу абревіатуру PIRO і її смислове значення (P- predisposition (схильність), I - Insult Infection (інфекція), R - Response (системна відповідь організму на інфекцію), О - Organ dysfunction (органна дисфункція)), ми розробили варіант клініко-статистичної моделі PIRO для стратифікації пацієнтів із сепсисом.

Для характеристики параметра “P-predisposition” (схильність) нами використаний Charlson Comorbidity Index (1987) з бальною оцінкою для коморбідних станів. Дана шкала найбільш підходить для стратифікації параметра “P-predisposition” (схильність), оскільки в неї включені найпоширеніші захворювання і ті, що найчастіше зустрічаються в практиці лікарів. Крім того, ці захворювання розбиті на підгрупи з присвоєнням певного бала за наявність даної ознаки. Ціна ознаки зростає залежно від ризику летальності при її наявності. При аналізі встановлено, що 14 з 19 передбачених фонових захворювань (73,68%), представлених у шкалі “Charlson Comorbidity Index”, були в наявності у досліджуваних пацієнтів. Найчастішою преморбідною патологією був ВІЛ/СНІД - інфекція (10,11%), друге місце розділили пухлини, виразкова хвороба, ішемічна хвороба серця (8,99%; 8,99%; 7,86%, відповідно). Відносно велике значення мали цукровий діабет з ураженням органів-мішеней (4,49%), компенсовані захворювання печінки (3,37%). Четверо пацієнтів з ішемічною хворобою серця (4,49%) попереднього року перенесли інфаркт міокарда. Наявність ураження органів-мішеней у всіх пацієнтів із цукровим діабетом, що беруть участь у дослідженні, підтверджує обтяжуючий вплив діабету на перебіг септичного процесу.

Для визначення інфекційного агента використана класифікація інфекцій R.A. Weinstein (2001). З метою створення доменів параметра “I” до класифікації R.A. Weinstein додані характеристики інфекту з позицій чутливості його до антибактеріальних засобів, підтверджені статистично. Таким чином, визначені такі домени для параметра “I”: Ix - інформація про збудника недоступна на етапах лікування хворого; I1 - інфекції, які набуті в суспільстві (у зовнішньому середовищі), їх збудники чутливі до більшості традиційних антибіотиків; I2 - інфекції, які набуті в стаціонарі, їх збудники чутливі до окремих наявних антибіотиків; I3 - інфекції, які набуті у відділеннях інтенсивної терапії, їх збудники стійкі до більшості антибактеріальних препаратів.

Виходячи із сучасної концепції синдрому системної запальної відповіді, що враховує клінічні і біохімічні ланки септичного процесу, для характеристики параметра “R - відповідь організму на інфекцію”, ми використали класичні ознаки SIRS (запропоновані 1992 ACCP/SCCM Консенсусом) і нові діагностичні критерії сепсису, запропоновані 2001 SCCM/ ESICM/ ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference. Визначені такі домени для параметра “R”: R0 - відсутність відповіді - менше 2 ознак SIRS; R1 - присутні 2 і більше ознак SIRS; R2 - присутні ознаки SIRS і біохімічні маркери діагностичних критеріїв сепсису. У 13,4% хворих констатовано два, у 19,5% - три, у 43,9% - більше чотирьох класичних критеріїв SIRS, що свідчить про помірний, середньої тяжкості, тяжкий і вкрай тяжкий ступінь SIRS, відповідно ризику прогресування хвороби, розвитку поліорганної недостатності і летального кінця хвороби.

При подальшому аналізі встановлено, що підгрупи хворих, зібрані за кількістю класичних ознак SIRS, відрізнялися і кількістю нових дефініцій. У 1-й підгрупі (2 критерії SIRS) нові дефініції склали: 6 дефініцій - 4 5,5%; 5 - 36,4%; 8-10 - 9,05%; у пацієнтів другої підгрупи (3 критерії SIRS) - 5 дефініцій - 12,5%; 6 - 18,7%; 7 - 43,7%; 8 і 9 по12,5%; у 3-й підгрупі (4 критерії SIRS) - 6 дефініцій - 21%; 7 - 15,8%; 8 - 42,1%; 9 - 15,8%; 11 - 15,8%; у пацієнтів четвертої підгрупи (>4 критеріїв SIRS) - 7 дефініцій - 13,9%; 6 - 11%; 8 - 27,8%; 9 - 30,6%; 10 - 5,6%; 11 - 2,8%; >11 - 8,3%. Загальна летальність - 32,58% (n=29). Летальність серед хворих першої підгрупи склала 2%; другої - 4%; третьої - 8% і четвертої - 14% (від загальної кількості хворих). Таким чином, проведений аналіз динаміки класичних критеріїв SIRS і нових дефініцій у діагностиці сепсису дозволив виявити паралелізм у їх зміні при більшій інформативній значущості нових критеріїв у діагностиці сепсису.

Виходячи з ідеології синдрому поліорганної недостатності при сепсисі домени для параметра “О” визначені таким чином: О1 - до 4; О2 - 5-8; О3 - 9-12; О4 - більше 12 балів SOFA. Найбільша кількість пацієнтів - 41,57% - мали домен 2; домен 3 - 31,46% і, нарешті, домени 1 і 4 були у 11,24% і 15,73% хворих, відповідно. Показово, що із збільшенням домена параметра “О” і відповідного збільшення балів за шкалою SOFA відбувається збільшення тривалості лікування і рівня летальності.

Завданням III напряму дисертаційної роботи є проведення аналізу клінічної апробації розробленого варіанта клініко-статистичної моделі PIRO з використанням методів описової і варіаційної статистики.

Вплив привертаючих станів на виживання хворих до 36-го дня хвороби достовірно встановлений для ознак Р0, Р1, Р2 (р=0,0001; 0,003; 0,0014, відповідно). Переконливі дані одержані при оцінці впливу інфекційного чинника на виживання хворих на сепсис. Летальність при інфекціях, набутих у відділеннях інтенсивної терапії (81,8%), у 3 рази вища, ніж при інфекціях, набутих у суспільстві (27,3%) і в 4,5 раза вища, ніж у профільних відділеннях стаціонару (18,2%; р<0,05). Вплив загальної відповіді організму на інфекцію неоднозначний: найбільша кількість хворих (81,7%) мала виражену системну відповідь (R2) з подальшим сприятливим кінцем хвороби. Відсутність системної відповіді (3,6%) або помірні її прояви (14,6%) істотного впливу на виживання хворих не мали. Найбільше впливали на виживання органні порушення. За наявності 12 і більше балів за шкалою SOFA летальність складала 84,6% (р<0,001), при сумі балів від 9 до 12 вона знижувалася до 34,6% (р<0,01), а в групах О1 і О2 летальність складала 14,3% (р<0,0003) і 11,1% (р<0,0001), відповідно.

Для більш детального аналізу зв'язків між параметрами, включеними в модель PIRO, використовувалися коефіцієнти множинної кореляції. Залежно від максимальних балів за шкалою APACHE II на етапах лікування пацієнти були розподілені на 4 підгрупи. При аналізі даних I підгрупи (кількість балів за APACHE II < 15) установлені: зворотний сильний зв'язок між параметрами “схильність” і “кінець хвороби” (р=0,02), прямий сильний зв'язок між параметрами “відповідь” і “кінець хвороби” (р=0,02), “органна дисфункція” і “кінець хвороби” (р=0,01). Параметр “P” здійснює негативний сильний вплив на системну відповідь організму на інфекцію (р=0,01). Цей факт можна пояснити тим, що при тяжкому преморбідному стані в даній підгрупі пацієнтів кінець хвороби скоріше визначається коморбідним станом, ніж інфекційним чинником і системною відповіддю організму.

При оцінці впливу параметрів P, I, R, О на кінець хвороби в II підгрупі (за APACHE II - 15-20 балів) виявлений прямий середній зв'язок між параметрами “I”, “О” і “кінець хвороби”. Вплив схильності (параметру “P”) має схожу картину з I підгрупою пацієнтів. Тяжка коморбідна патологія достовірно обтяжує стан і може призвести до несприятливого кінця хвороби (р<0,05).

При аналізі даних III підгрупи (за APACHE II - 20-25 балів) виявлений подібний вплив параметра “О” на кінець хвороби (середній прямий зв'язок, р<0,05). Виражений вплив інфекційного чинника на органну дисфункцію - недостатність (сильний прямий зв'язок, р=0,01). Коморбідні чинники здійснюють виражений вплив на агресивність інфекції і ступінь органної дисфункції - недостатності (сильний і середній прямий зв'язок, р<0,05), проте істотного впливу на кінець хвороби не справляють (слабкий прямий зв'язок, р>0,05).

У IV підгрупі пацієнтів (за APACHE II >25 балів) виражений вплив на кінець хвороби, як і в попередніх підгрупах, здійснює ступінь органної дисфункції - недостатності (сильний прямий зв'язок). Виявляється значний вплив інфекції на кінець хвороби і органну дисфункцію - недостатність. Підвищується вплив привертаючих супутніх захворювань на кінець хвороби при незначному впливі на органну недостатність; виявляється практична відсутність впливу параметра “P” на агресивність інфекції, на відміну від попередніх підгруп.

Визначені операційні характеристики для параметрів моделі PIRO. Вони мали такі показники: параметри “схильність”, “системна відповідь на інфекцію”, “органна дисфункція - недостатність” мали досить високу чутливість - 60%, 80%, 76,7%, відповідно. Рівень специфічності наближався до абсолютної для параметра “інфекція” (98,3%) і мав високі значення для параметрів “схильність” і “органна дисфункція - недостатність” (52,5% і 64,4%, відповідно).

Для визначення ймовірності летального кінця хвороби при заданих параметрах моделі PIRO використовувалася неоднорідна послідовна статистична процедура Вальда, заснована на використанні байєсовського підходу (теореми Байєса). Після проведення цих тестів одержані такі результати: достовірність летального кінця хвороби при заданих значеннях для параметрів моделі PIRO склала для P - 0,391, для I - 0,892, для R - 0,332, для О - 0,523. Достовірність летального кінця хвороби при негативних результатах заданих значень параметрів моделі PIRO склала для P, I, R, О - 0,279; 0,323; 0,361; 0,155, відповідно. При послідовній оцінці ймовірності, одержаній при обчисленні, встановлено, що при негативному результаті першого тесту ймовірність летального кінця хвороби знижується з 0,287 (апріорна ймовірність - комплексна оцінка незалежного експерта) до 0,18; 0,4; 0,22; 0,256 для параметрів P, I, R, О, відповідно. Після негативного результату другого тесту вона знижується до 0,095; 0,212; 0,103; 0,131, відповідно, для параметрів P, I, R, О.

Прогнозування кінця хвороби в групах хворих, що вижили до 36-го дня хвороби і померли на будь-якому з етапів дослідження через тяжкість органних порушень, збігаються з прогнозом незалежного експерта (р>0,1), у той же час для пацієнтів, що продовжують хворіти після 36-го дня хвороби, обидва прогнози залишаються невизначеними.

При проведенні множинного регресійного аналізу звертає на себе увагу зниження впливу кожного з параметрів моделі PIRO на кінець хвороби (дані достовірні для параметрів P, R, О) порівняно із зв'язками, виявленими при кореляційному аналізі. У той же час коефіцієнт множинної кореляції склав 0,604, що свідчить про сильний прямий вплив сукупності параметрів моделі PIRO на кінець хвороби при септичному епізоді.

Для виявлення причин, які вплинули на високий рівень непоясненої залишкової мінливості, а також на розбіжність реальних результатів з прогнозами за шкалою SOFA і оцінкою незалежного експерта, проведений ретельний аналіз кожного з таких випадків. Виявлено 11 додаткових чинників, що впливають на кінець хвороби і якість життя у хворих на сепсис: 1) невдала стартова антибактеріальна терапія; 2) вихідна декомпенсована супутня патологія; 3) несвоєчасна або нерадикальна хірургічна санація; 4) несвоєчасно виявлені вторинні вогнища інфекції; 5) неадекватний вибір антибактеріальних препаратів для деескалації; 6) недоступна інформація про збудника (після взяття матеріалу для бактеріального дослідження); 7) пізнє надходження хворого в спеціалізоване відділення; 8) невдала попередня терапія основного захворювання; 9) пізній початок замісної і підтримуючої інтенсивної терапії; 10) персистуюча органна дисфункція; 11) недосягнений стан компенсації супутньої патології.

Підбиваючи підсумки III фрагмента дисертаційної роботи, на підставі даних, одержаних при множинному регресійному аналізі, складено рівняння регресії:

де E - достовірний кінець хвороби; 1,48 - константа (y-перетин); P - параметр “схильність”; I - параметр “інфекція”; R - параметр “системна відповідь на інфекцію”; О - параметр “органна дисфункція - недостатність”; 0,08;0,05;0,27;0,45 - кутові коефіцієнти (В - коефіцієнти).

Завдання IV напряму дисертаційної роботи: 1) демонстрація наявності у пацієнтів, які перенесли септичний епізод, персистуючої органної дисфункції, ступінь її вираженості, зниження якості життя; 2) створення національної статистики сепсису (сепсис-реєстру) на основі впровадження в практику вітчизняної охорони здоров'я клініко-статистичної моделі PIRO.

Виходячи з імовірності персистування органної дисфункції - недостатності, ми вивчили стан частини пацієнтів (n=18) через 2 місяці від початку захворювання. Хворі відбиралися комп'ютером за методом вибору випадкових чисел (їх порядкових номерів у списку) і були розділені на підгрупи залежно від рівня параметра “О”: підгрупи О1 - кількість балів за шкалою SOFA під час септичного епізоду - до 5, О2 - кількість балів за шкалою SOFA під час септичного епізоду - 5-8, О3 - кількість балів за шкалою SOFA під час септичного епізоду - 9-12. Хворі з доменом О4 не досліджувалися, оскільки до другого місяця всі вони мали летальний кінець хвороби.

Хворі, які брали участь у дослідженні на етапі “2 місяці від початку захворювання”, мали такі характеристики. Кількість пацієнтів у всіх трьох підгрупах була однакова (n=6), за віком і статтю хворі істотно не відрізнялися (31,83±4,38; 46,17±7,13; 41,5±5,47 років і 3/3, 5/1, 3/3 чоловіків/жінок для О1, О2, О3 підгруп, відповідно). Середні бали за шкалою SOFA під час лікування склали 2,83±0,40; 6,83±0,48; 10,83±0,48 для підгруп О1, О2, О3, відповідно. Кількість пацієнтів з преморбідними станами склала, відповідно, 3, 3, 2 для вказаних підгруп. У підгрупі О1 переважали пацієнти з інфекцією шкіри і підшкірної клітковини (n=3), у підгрупі О2 - хворі з абдомінальним сепсисом (n=4) і в підгрупі О3 - також пацієнти з інфекцією шкіри і підшкірної клітковини (n=3).

Оцінювався функціональний стан органів і систем у пацієнтів, які перенесли септичний епізод, якість життя за рекомендаціями M. Wehler et al. “якість життя після одужання - HRQOL”. Скринінг проводили за такими ключовими позиціями: фізіологічні функції, біль, самопочуття, активність, суспільний статус, працездатність, сфера емоцій, психічне здоров'я порівняно із станами до септичного епізоду, суб'єктивно, за п'ятибальною шкалою. Порівняння такого роду обумовлене тим, що порушення якості життя (якої-небудь з перелічених позицій) могло бути до септичного епізоду, внаслідок преморбідного стану.

У 66,7% пацієнтів (n=12) діагностовано ознаки персистуючої органної дисфункції. У 50% пацієнтів визначалися ознаки органної дисфункції двох систем, у 33,3% - однієї, у 8,3% - трьох і у 8,3% діагностовано порушення функції п'яти систем організму. Найбільша кількість пацієнтів, у яких відзначалася органна дисфункція, була в підгрупі О2 і склала 41,7% (n=5), а вираженість ознак була найбільшою у пацієнтів підгрупи О3.

Зниження рівня якості життя мало місце у 94,4% пацієнтів (n=17). Найбільш виражене його зниження відзначалося в підгрупі пацієнтів О3, де в середньому рівень склав 3,1±0,59 бала. Друге місце за рівнем зниження якості життя зайняла підгрупа О1 (3,6±0,26 бала). Найменше рівень якості життя після перенесеного септичного епізоду знизився у пацієнтів підгрупи О2, у яких у середньому його рівень склав 4,35±0,18 бала. У пацієнтів підгрупи О3 більше, ніж у інших хворих, відзначалося зниження фізіологічних функцій (3,33±0,56 бала), найгірше самопочуття (3,33±0,61 бала), найнижча активність (3,00±0,73 бала), найгірший суспільний статус (3,00±0,73 бала), найбільш виражені розлади психічного здоров'я і сфери емоцій (3,50±0,62 і 3,67±0,49 бала, відповідно). Найнижча працездатність відзначалася у пацієнтів підгруп О2 і О3 (2,67±0,56 і 2,67±0,71 бала, відповідно). Найкращі показники рівня якості життя були у пацієнтів підгрупи О1.

Виходячи з того, що сепсис підвищує ризик смерті протягом 5 років, а персистуюча органна дисфункція може перебігати латентно або маскуватися під симптоми інших захворювань, хворі можуть звертатися в постсептичному періоді до різних фахівців: кардіологів, нефрологів, ендокринологів, пульмонологів, невропатологів та ін. Ураховуючи відсутність настороженості клініцистів відносно персистуючої органної дисфункції після перенесеного септичного епізоду, відсутність у структурі діагнозу при виписуванні даних про сепсис, у більшості випадків, клініцистами діагностуватимуться і лікуватимуться провідні симптомо- і синдромокомплекси, що маніфестують, такі як цукровий діабет, гастрит, хронічний панкреатит, ентероколіт та ін. Необхідне створення медичних установ, які вестимуть облік пацієнтів, що перенесли септичний епізод, моніторинг розвитку органної дисфункції, а також її профілактику.

По аналогії з онкологією пропонується нагляд пацієнтів упродовж 5 років з подальшою оцінкою п'ятирічного виживання. Пропонуються такі етапи нагляду: 2 місяці - загальноприйнятий термін для відокремлення гострого процесу від підгострого і хронічного, 6 місяців - термін, обґрунтований рекомендаціями авторів HRQOL, 12 місяців, 2 роки, 3 роки, 4 роки, 5 років - загальноприйнятий термін для спостерігання при хронічних захворюваннях. При обстеженні пацієнтів на вказаних етапах необхідно здійснювати оцінку їх якості життя і застосовувати скринінгові методики для виявлення персистуючої поліорганної дисфункції - недостатності.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі - стратегії інтенсивної терапії хворих на сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок, що виявляється в створенні власного варіанта клініко-статистичної моделі PIRO. Проведено диференційну діагностику синдрому системної запальної відповіді септичного та несептичного ґенезу за допомогою нових діагностичних маркерів сепсису з визначенням операційних характеристик зазначених тестів; проведено клінічну апробацію клініко-статистичної моделі PIRO з визначенням операційних характеристик параметрів PIRO, виведено рівняння регресії впливу параметрів моделі на кінець хвороби; показані евристичні та прогностичні властивості клініко-статистичної моделі PIRO; проведено аналіз наявності персистуючої органної дисфункції - недостатності у хворих, що перенесли септичний епізод та вивчений в них рівень якості життя.

1. Головними факторами, що впливають на перебіг хвороби, розвиток поліорганної недостатності та кінець хвороби у хворих на сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок, є преморбідні стани, інфекційний фактор та його агресивність, наявність та ступінь вираженості системної запальної відповіді організму на інфекцію, наявність та ступінь вираженості поліорганної дисфункції - недостатності.

2. Проведення у хворих, які знаходяться в критичних станах, диференціальної діагностики SIRS септичного і несептичного походження дозволило встановити, що класичні ознаки SIRS (гіпер- та гіпотермія, лейкоцитоз або лейкопенія, збільшення юних форм нейтрофілів у лейкоцитарній формулі, тахікардія, артеріальна гіпотензія, тахіпное) мають місце у всіх хворих. Діагностичні маркери сепсису, запропоновані М.М. Levy et al. (загальні змінні, змінні запалення, гемодинамічні змінні, ознаки органної дисфункції та ознаки порушення тканинної перфузії) більш виражені у хворих на сепсис, у хворих із SIRS несептичного ґенезу їх прояви незначні. Класичні ознаки SIRS досить неспецифічні при високій їх чутливості, додавання нових дефініцій сепсису дозволяє ефективно проводити його діагностику.

3. Розроблений варіант клініко-статистичної моделі PIRO, який ураховує вплив головних факторів на перебіг септичного процесу. При розробці варіанта моделі PIRO визначені домени її параметрів як числові значення за наявності тих чи інших ознак: преморбідного фону (Charlson Comorbidity Index, 1987), інфекції (класифікація R.A. Weinstein (2001) у модифікації автора), системної відповіді організму на інфекцію (класичні ознаки SIRS і діагностичні маркери сепсису, запропоновані M.M. Levy et al.), поліорганної дисфункції - недостатності (шкала SOFA) у конкретного пацієнта.

4. При аналізі клінічної апробації клініко-статистичної моделі PIRO одержані достовірні дані впливу ознак параметрів моделі на тяжкість поліорганної дисфункції - недостатності, кінець хвороби, якість життя після одужання. Так, коморбідні фактори здійснюють виражений вплив на агресивність інфекції і ступінь органної дисфункції - недостатності (сильний і середній прямий зв'язок, р<0,05), проте суттєвого впливу на результат не чинять (слабкий прямий зв'язок, р>0,05). Виражений вплив на результат справляє ступінь органної дисфункції - недостатності (сильний прямий зв'язок, р<0,05); виявляється значний вплив інфекції на кінець хвороби, як і на органну дисфункцію - недостатність (р<0,05). Виведене рівняння множинної регресії:

дозволяє при введенні доменів усіх параметрів клініко-статистичної моделі PIRO достовірно визначити прогноз захворювання у конкретного пацієнта. Параметри клініко-статистичної моделі PIRO мають досить високі значення чутливості та специфічності: параметри “схильність”, “системна відповідь на інфекцію”, “органна дисфункція - недостатність” мають чутливість - 60%, 80%, 76,7%, відповідно; рівень специфічності наближається до абсолютної для параметра “інфекція” (98,3%), і має високі значення для параметрів “схильність” і “органна дисфункція - недостатність” (52,5% і 64,4%, відповідно).

5. Запропонований варіант моделі PIRO демонструє не тільки прогностичні можливості даної системи, що дозволяє досить точно передбачити ймовірність результату захворювання в окремих пацієнтів, але у випадках розбіжності прогнозу з реальним кінцем хвороби вимагає проведення експертної оцінки для виявлення додаткових факторів, що впливають на результат. У такому разі модель PIRO набуває евристичних якостей, що може бути використано при плануванні досліджень, а також для оптимізації терапевтичних стратегій в окремих лікувальних установах і в національному масштабі в цілому. 11 додаткових факторів, які впливають на результат, виявлено в дисертаційній роботі завдяки використанню моделі PIRO; фокусування засобів інтенсивної терапії на ці фактори дозволило покращити результати лікування.

6. У хворих, що перенесли септичний епізод, присутня персистуюча органна дисфункція, посилюється тяжкість преморбідного стану, знижується якість життя. Імовірність цих наслідків тим більша, чим більша вираженість поліорганної дисфункції - недостатності під час лікування. Ці хворі потребують подальшого спостереження для профілактики виникнення, запобігання прогресуванню і, за потребою, лікування персистуючої органної дисфункції - недостатності.

7. Клініко-статистична модель PIRO початково виявляє провідний фактор, який впливає на перебіг патологічного процесу та дозволяє індивідуалізувати ранню цілеспрямовану інтенсивну терапію у хворих на сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок.

Практичні рекомендації

1. Усім хворим з ознаками синдрому системної запальної відповіді (SIRS) необхідно проводити диференціальну діагностику за допомогою діагностичних маркерів сепсису за M.M. Levy et al. (2001) (загальні змінні, змінні запалення, гемодинамічні змінні, ознаки органної дисфункції та ознаки порушення тканинної перфузії) (2001 SCCM/ ESISM/ ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definition Conference) з метою виключення помилкової діагностики сепсису.

2. Упродовж перших двох діб лікування необхідно стратифікувати кожного пацієнта із сепсисом за розробленим нами варіантом клініко-статистичної моделі PIRO, визначити найвпливовіші фактори на тяжкість перебігу хвороби за цією моделлю, імовірний кінець хвороби за допомогою рівняння регресії:

.

3. Після визначення коду клініко-статистичної моделі PIRO у хворого треба встановити головну ланку, яка найбільше визначатиме перебіг хвороби (коморбідне захворювання, інфекційний агент, ланки системної запальної відповіді, поліорганна дисфункція - недостатність). Далі треба підсилити інтенсивну терапію, яка в кожному разі проводиться за ключовими рекомендаціями щодо лікування тяжкого сепсису та септичного шоку (International Sepsis Forum, Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee), “прицільно”, з урахуванням впливу на виявлену найслабшу ланку в перебігу патологічного процесу у даного пацієнта, тобто проводити ранню цілеспрямовану інтенсивну терапію.

4. З урахуванням того, що у хворих, які перенесли септичний епізод, присутня персистуюча органна дисфункція, посилюється тяжкість преморбідного стану, знижується якість життя, вони потребують подальшого амбулаторного нагляду для профілактики виникнення, запобігання прогресування і, за потребою, лікування персистуючої органної дисфункції - недостатності. У цих хворих потрібно визначати рівень якості життя за рекомендаціями M. Wehler et al. (2003), наявність персистуючої органної дисфункції - недостатності за допомогою скринінгових методик.

5. При накопиченні даних стратифікації хворих за клініко-статистичною моделлю PIRO можливе створення національної статистики сепсису (сепсис-реєстру) для оптимізації стратегій профілактики, діагностики та інтенсивної терапії сепсису, тяжкого сепсису та септичного шоку.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Волков А.О. Практическое руководство по лечению тяжелого сепсиса и септического шока: Метод. рекомендации.- Днепропетровск, 2004. - 34 с.

2. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Волков А.О. Ключевые рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока с вариантом клинико-статистической модели PIRO: Практическое руководство.- Днепропетровск, 2004. - 58 с.

3. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О. Вариант стратификационной модели PIRO для больных с сепсисом и септическим шоком // Вестник интенсивной терапии. - 2004. - №4. - С. 12-17.

4. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О. Динамика новых диагностических дефиниций у больных сепсисом // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва. - 2004. - Т. 5, № 3. - С. 23-28.

5. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О. Новая стратификационная система PIRO, используемая у больных сепсисом // Матеріали IV Нац. конгресу анестезіологів України, Донецьк, вересень 2004 р. - Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. - 2004. - № 2-д. - С. 66-68.

6. Волков А., Мосенцев Н. Новые диагностические критерии сепсиса. Стратификационная система PIRO // Матеріали V міжнар. конф. студентів та молодих учених.- Дніпропетровськ, 16-18 вересня 2004 р. - С. 148-149.

7. Волков А., Мосенцев Н. Оценка эффективности ранней целенаправленной терапии по заранее заданным параметрам у больных с сепсисом и септическим шоком // Матеріали V міжнар. конф. студентів та молодих учених.- Дніпропетровськ, 16-18 вересня 2004 р. - С. 150-151.

8. Острые панкреатиты: эпидемиология, патогенез, диагностика, организация лечения, хирургическое лечение, интенсивная терапия / Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Люлько И.В., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Абу Аль Руб Баха Эль Дин, Мосенцев Н.Н. - К.: Четверта хвиля, 2005. - 256 с.

9. Мальцева Л.А., Волков А.О. Новые диагностические критерии в дифференциации SIRS септического и несептического генеза // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. - 2005. - №1. - C. 41-47.