Актуальність теми. Цереброваскулярні захворювання є однією з найважливіших медико-соціальних проблем сучасної неврології, що обумовлено їх значною долею в структурі захворюваності, інвалідності та смертності населення (Ю.І. Головченко, 2004, С.І. Шкробот, 2004, В.М. Шевага, 2005, І.С. Зозуля, 2005, R. B. King, 2006). За даними ВООЗ, у розвинених країнах світу щорічно реєструється від 100 до 300 інсультів на кожні 100 тис. населення. В Україні в 2005 році показник захворюваності на мозковий інсульт становив 255,4 на 100 тис. населення (П.В. Волошин, Т.С. Міщенко, 2006).

Смертність від цереброваскулярних захворювань в Україні значно вища, ніж у розвинутих країнах світу, причому найбільші відмінності спостерігаються у відносно молодому віці. За останні 5 років показник смертності від інсульту в Україні зменшився, але в порівнянні з іншими країнами (37 - 47 на 100 тис. населення) залишається ще високим - 73,7 на 100 тис. населення в 2005 році. Показник 30-денної летальності складає біля 35%, а впродовж року помирає кожен 2-ий хворий, при цьому з числа тих, що вижили, 25 - 30% залишаються інвалідами, до трудової діяльності повертається не більше 10 - 12% (Е.І. Гусев, 2005, П.В. Волошин, 2006).

Серед різноманітних причин розвитку ішемічного інсульту вагоме місце займають кардіальні фактори, зокрема, патологічні зміни, які ведуть до формування емболів в серці, та короткочасні зміни насосної функції серця в результаті пароксизмальних порушень ритму чи ішемії міокарда з вогнищами гіпокінезії. Ці групи патологічних змін в серці зумовлюють виникнення кардіоемболічного та гемодинамічного варіантів інсульту (З.А. Суслина, М.М. Танашян, 2001, С.М. Віничук, 2004). Кардіоемболічний інсульт (КЕІ) становить близько чверті всіх випадків ішемічного інсульту (Н.В. Верещагін, 1993-2002, А.В. Фонякин, 2002, Roger E. Kelley, 2003) і виникає при порушеннях серцевого ритму, ревматичних вадах, бактеріальному ендокардиті, протезованих клапанах серця, кардіоміопатіях (Е.І. Скопина, 2001, А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, З.А. Суслина, 2002, С.М. Віничук, 2004, В.З. Нетяженко, 2004).

Ефективний метод лікування КЕІ - тромболізис - в силу ряду об'єктивних та суб'єктивних причин (багато протипоказів, пізнє поступлення хворих) може застосовуватися лише у невеликої кількості хворих (Y. Z. Deng, M. J. Reeves, B. S. Jacobs, 2006). Застосування прямих антикоагулянтів в гострому періоді ішемічних інсультів часто виявляється неефективним або приводить до суттєвого підвищення частоти внутрішньомозкових крововиливів (Т.С. Міщенко, 2006). Тому, враховуючи недоліки традиційної антикоагулянтної терапії в гострому періоді ішемічних інсультів та виходячи з необхідності комплексного впливу на тромбоцитарну і плазменну ланки гемостазу та на стан системи фібринолізу, в комплексному лікуванні КЕІ доцільним може бути застосування гірудотерапії. Гірудотерапія може ефективно протидіяти патологічним змінам у вогнищі ішемії не лише за рахунок гірудину, але й за рахунок антикоагулянтної, тромболітичої, антисклеротичної та гіпотензивної дії інших біологічно активних речовин секрету п'явок (І.П. Баскова, 1997, К.Г. Селезнев, 1996-2001, Г.І. Ніконов, 1992-2005). Наведені в літературі дані про вплив гірудотерапії на систему гемостазу стосуються переважно гіпертонічної хвороби, ішемічної хвороби серця, дисциркуляторної енцефалопатії, або загальної групи ішемічних інсультів без врахування механізмів та причин розвитку гострої цереброваскулярної патології (С.Е. Мусіна, 1996, П.С. Назар, 1998, І.Я. Кричун, 1999, І.А. Левшина, 2002, Т Н. Сеселкина, 2003). Тому детальне вивчення дії гірудотерапії має важливе значення для удосконалення терапевтичного впливу на стан систем коагуляції та фібринолізу при КЕІ.

Разом з тим, позитивні ефекти гірудотерапії не обмежуються її впливом на коагуляцію - в літературі є конкретні, але нечисленні дані про нормалізацію церебральної гемодинаміки під впливом гірудотерапії (І.А. Левшина, 2002, Т Н. Сеселкина, 2003).

Накопичення вільних радикалів при інсульті посилює глутаматний екзайтотоксичний ефект в ділянці ішемії, тому оксидантний стрес є важливою ланкою патогенезу, яка потребує медикаментозної корекції (М.А. Барабанова, 2002, Ю.І. Дубініна, 2002, І.А. Григорова, 2005). Здатність гірудотерапії впливати на активність оксидантних процесів в організмі при ішемічному інсульті залишається маловивченою.

Блокатори кальцієвих каналів були одними з перших засобів нейропротекції в ділянці ішемії та корекції церебральної гемодинаміки при ішемічних інсультах. І хоча за даними деяких літературних джерел блокада потенціалзалежних кальцієвих каналів не забезпечує значного захисту від ішемії, нейропротекторні властивості блокаторів кальцієвих каналів потребують подальшого вивчення (В.А. Парфенов, 2003).

При ішемічному інсульті антагоністи кальцію покращують регіонарний кровотік і васкуляризацію ішемізованої зони за рахунок зменшення судинного опору (С.В. Моисеев, 2004), однак, чітких показань до їх призначення за даними транскраніальної допплерографії не встановлено. Застосування дилтіазему, на відміну від ніфедипіну і верапамілу, які пригнічують електрофізіологічні процеси в провідній системі, не спричинює негативної інотропної дії в терапевтичних дозах, не викликає рефлекторної тахікардії і зменшення ударного об'єму серця, а тому може застосовуватися у хворих з інсультами кардіального генезу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідної роботи Івано-Франківського державного медичного університету "Клініко-патогенетичне обґрунтування лікувальної тактики при цереброваскулярних захворюваннях на Прикарпатті" (№ державної реєстрації 0105U005061).

Мета дослідження - оптимізація діагностичної і лікувальної тактики у хворих з кардіогенним емболічним ішемічним інсультом на підставі вивчення особливостей церебральної гемодинаміки, систем коагуляції, фібринолізу та оксидантного гомеостазу.

Завдання дослідження:

Вперше на основі використання комплексного підходу до оцінки ролі змін церебральної гемодинаміки, стану оксидантної системи організму та стану систем коагуляції і фібринолізу патогенетично обгрунтовано застосування гірудотерапії та блокатора кальцієвих каналів дилтіазему у хворих з кардіоемболічним інсультом в гострому періоді.

Встановлено позитивний вплив дилтіазему на нормалізацію параметрів церебральної гемодинаміки при кардіоемболічному інсульті.

Обґрунтовано застосування в комплексному лікуванні хворих на кардіоемболічний інсульт гірудотерапії під контролем показників коагулограми, встановлено її ефективний вплив на стан систем коагуляції, фібринолізу, оксидантну систему та параметри церебральної гемодинаміки. Вперше вивчено можливість застосування показника активованого часткового тромбопластинового часу як найбільш доцільного для контролю за тривалістю курсу гірудотерапії в гострому періоді кардіоемболічного інсульту.

Практичне значення отриманих результатів

На підставі клініко-біохімічного та інструментального методів дослідження доведена доцільність застосування дилтіазему для корекції параметрів церебральної гемодинаміки у хворих на кардіоемболічний інсульт в гострому періоді. На основі встановленого позитивного впливу оптимізованої методики гірудотерапії під контролем активованого часткового тромбопластинового часу на стан церебральної гемодинаміки, реологічні властивості крові та на прояви оксидантного стресу, гірудотерапія рекомендована для практичного застосування, що дасть можливість обмежити тривалість антикоагулянтної терапії і скоротити термін перебування хворих в стаціонарі в гострому періоді.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблено програму дослідження, сформульовано мету і завдання дослідження, проведено інформаційний пошук по темі дисертації, сформовано основні групи спостереження та розроблено комплекс клінічних, лабораторних та інструментальних обстежень.

Здобувач особисто провела підбір хворих, опрацювання первинної документації, клініко-неврологічне обстеження хворих, збір даних лабораторних та інструментальних досліджень, спостереження за перебігом захворювання під впливом лікування. Самостійно опрацювала отримані в дослідженні результати на основі методів варіаційної статистики.

Дисертантом самостійно написано всі розділи дисертації, проведено аналіз та узагальнення результатів, підготовлено оригінальні статті за результатами дослідження.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження впроваджені в роботу неврологічних відділень Івано-Франківської обласної клінічної лікарні та міської центральної клінічної лікарні, а також представлені та обговорені на Ювілейному VІІІ з'їзді ВУЛТ (Івано-Франківськ, 2005), Міжнародній науково-практичній конференції "Проблеми клінічної неврології: історія, сучасність, перспективи" (Львів, 2005), міжвузівській науковій конференції молодих вчених та студентів (Івано-Франківськ, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них - 4 одноосібні статті в наукових фахових виданнях ВАК України та 5 тез доповідей, зареєстрована раціоналізаторська пропозиція.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 177 сторінках машинописного тексту і містить вступ, огляд літератури, характеристику методів дослідження, три розділи власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації, список літератури.

Робота ілюстрована 37 малюнками і 29 таблицями.

Список використаних джерел включає 308 наукових праць, з них 186 - кирилицею, 122 - латиницею.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. В основу роботи покладено комплексне обстеження 107 хворих віком від 42 до 74 років з кардіоемболічним та 30 хворих віком від 46 до 75 років з атеротромботичним ішемічним інсультом (АТІ). Хворі з АТІ були групою порівняння. Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб того ж віку, що й хворі інсультами.

Всі хворі перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні судинної неврології Івано-Франківської обласної клінічної лікарні та відділенні судинної неврології центральної міської клінічної лікарні м. Івано-Франківська. Для досліджень відбиралися хворі з півкульними та вертебро-базилярними ішемічними інсультами, у яких було підтверджено кардіоемболічне або атеротромботичне походження гострого розладу мозкового кровообігу. Ішемічний характер інсульту верифікувався аксіальною комп'ютерною томографією. Діагноз КЕІ встановлювався на основі наступних ознак: виявлене електрокардіографічно та ехокардіоскопічно джерело емболії в серці; відсутність клінічних даних (шуми, пальпація) та даних ультразвукового дослідження на користь ураження магістральних артерій шиї; ішемічні епізоди в інших, крім мозку, органах в анамнезі; відсутність судинних факторів ризику. При відсутності джерела емболії в серці, відсутності даних за зміни насосної функції серця і при наявності судинних факторів ризику (гіпертензія, атеросклероз) встановлювався діагноз АТІ. З дослідження виключали хворих, в яких, за даними дуплексного сканування та транскраніальної допплерографії (ТКДГ), атеротромботичні інсульти виникали внаслідок гемодинамічно значимих стенозів та оклюзій прекраніальних та інтракраніальних магістральних артерій. Обстеження проводили на 1-2 та на 14-16 добу перебування хворих у стаціонарі.

Ультразвукову допплерографію проводили на допплеросонографі "Multigon 500 M" (США). Визначення параметрів гемодинаміки екстракраніальних артерій здійснювали датчиком з частотою 5-8 МГц у постійному режимі роботи для виключення стенозуючих уражень магістральних судин шиї. Для аналізу стану гемодинаміки при КЕІ датчиком з частотою 2 МГц у пульсуючому режимі роботи проводили транскраніальну локацію середньомозкової артерії (СМА), біфуркації внутрішньої сонної артерії (ВСА), сифону ВСА, передньомозкової артерії (ПМА), хребетних артерій (ХА) та основної артерії (ОА). Характеристику кровотоку в інтракраніальних артеріях проводили на основі якісної та кількісної оцінки спектрограми. Математична обробка сигналу дозволяла визначити систолічну (максимальну), середню і діастолічну (мінімальну) частоти (швидкості) кровотоку та розрахункові індекси циркуляторного опору - індекс резистентності (RI) Пурсело та пульсаційний індекс (PI) Гослінга.

Для оцінки коагуляційної ланки гемостазу використовували показники активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), протромбінового часу (ПЧ), протромбінового індексу (ПІ), протромбіну по Квіку (ПК), міжнародного нормалізаційного відношення (МНВ), тромбінового часу (ТЧ) та фібриногену (ФГ). Рівень антитромбіну ІІІ досліджували для оцінки стану антикоагулянтної системи крові. Стан фібринолітичної системи крові оцінювали за показником фібринолітичної активності (ФА) по М.А. Котовщиковій і Б.І. Кузнику (1962) та за рівнем плазмін - б₂-антиплазмінового комплексу (РАР). Всі вищеперераховані показники визначали за допомогою наборів реактивів фірми "Human" (Німеччина) на 2-х канальному коагулометрі HUMACLOT DUO фірми "Human" (Німеччина) і спектрофотометрі PV 1251С ООО "Солар - Україна" (Харків, Україна). Визначення РАР-комплексу проводили на фотометрі - аналізаторі імуноферментному Stat Fax 303+ (Awareness Technology, INC) при 450 нм.

Для оцінки рівня окислення біомолекул (оксидантного стресу) визначали вміст у плазмі крові ТБК-активних продуктів і окислювальної модифікації білків (ОМБ) із застосуванням спектрофотометра "Specord M40" (Німеччина) при довжині хвилі 535 нм та 370 нм.

Залежно від способу лікування всі хворі з КЕІ (107) були поділені на 3 рівноцінні за складом групи: І група (контрольна) - 39 хворих - отримували традиційне лікування КЕІ, ІІ група - 37 хворих - отримували комплексну терапію КЕІ, яка включала традиційну терапію та антагоніст кальцію дилтіазем пролонгованої дії, ІІІ група - 31 хворий - отримували комплексну терапію КЕІ, яка включала традиційну терапію та гірудотерапію.

Традиційне лікування включало базисну й диференційовану терапію кардіоемболічного інсульту: гепарин, аспекард, луцетам, церебролізин, реосорбілакт, тіатриазолін, б-токоферол, еналаприл, предуктал.

Препарат тіазак (Tiazac, дилтіазем пролонгованої дії канадської фірми "Forest Pharmaceuticals, Inc. ") призначали по 1 капсулі (180 мг) на добу всередину з першого дня поступлення в стаціонар протягом 14-16 днів.

Гірудотерапію застосовували у хворих з вагою не менше 60 кг з першого дня поступлення на лікування при виявленні у них синдрому гіперкоагуляції. На перший сеанс призначали 2 п'явки, після чого визначали наскільки змінився рівень АЧТЧ. На наступний сеанс (через день) призначали кількість п'явок, яка може забезпечити зростання АЧТЧ з поточного значення до подвоєної норми, але не більше 8 п'явок на сеанс (враховували, що 2 п'явки збільшують показник на визначену кількість відсотків). Курс гірудотерапії припиняли, коли показник АЧТЧ досягав чи перевищував рівень подвоєної норми. Кожен хворий (чи його рідні) давав згоду на застосування методу після ознайомлення з результатами і можливими ускладненнями.

Отримані в результаті досліджень дані опрацьовували методами варіаційної статистики з використанням програми "Microsoft Excel".

Результати дослідження та їх обговорення. При клініко-неврологічному обстеженні виявилося, що середній вік хворих з КЕІ складав 56,62±1,9 років причому 35% пацієнтів перебували у віковій групі до 54 років (при АТІ - 59,3±2,43 років, до 54 років - 21% хворих). У 38,32% хворих КЕІ починався загальномозковою симптоматикою (при АТІ - у 23,33%), у 66,36% випадків - розвивався після фізичного чи емоційного навантаження (при АТІ - у 53,33%). Кардіальні емболії судин головного мозку розвивалися на фоні підвищення систолічного АТ понад 200 мм. рт. ст. у 14,02% випадків (при АТІ - у 3,33%).

Основними етіологічними факторами КЕІ були: неревматична миготлива аритмія - 56 хворих (52,34%), ревматичні вади серця - 18 (16,82%), постінфарктний кардіосклероз з порушенням ритму - 20 (18,69%), гострий інфаркт міокарда з порушенням ритму - 3 (2,8%), бактеріальний ендокардит - 2 (1,87%), протезовані клапани серця - 5 (4,67%), дилатаційна кардіопатія - 2 (1,87%), гіпертрофічна кардіопатія - 1 (0,93%).

Вертебро-базилярні інсульти діагностовано у 28 хворих (26,17%), півкульні - у 79 хворих (73,83%), при цьому лівопівкульна локалізація інсульту незначно переважала над правопівкульною (42,1% та 31,78%).

В клінічному статусі хворих з КЕІ виявлялися наступні симптоми: порушення свідомості у 29 хворих (27,1%), розлади мови по типу дизартрії - 12 (11,21%), моторна афазія - 21 (19,63%), тотальна афазія - 10 (9,35%), сенсорна - 1 (0,93%), амнестична - 1 (0,93%), недостатність функції лицевого нерва - 96 (89,72%), парез язика - 81 (75,7%), горизонтальний парез погляду - 24 (22,43%), інші окорухові порушення - 12 (11,21%), геміпарези - 62 (57,94%), геміплегія - 20 (18,69%), монопарези - 1 (0,93%), підвищений м'язевий тонус - 33 (30,84%), знижений м'язевий тонус - 31 (28,97%), патологічні стопні знаки - 72 (67,29%), рефлекси орального автоматизму - 99 (92,52%), зниження чутливості по гемітипу - 73 (68,22%), цефалгія - 66 (61,68%), вестибулярний синдром - 39 (36,45%), судоми - 1 (0,93%), ригідність потиличних м'язів - 13 (12,15%), симптоми Керніга - 16 (14,95%), бульбарний синдром - 6 (5,61%), атаксія - 32 (29,91%), зміни зору - 4 (3,74%), когнітивні порушення - 17 (15,89%), астереогнозія - 1 (0,93%), аграфія - 1 (0,93%).

З вегетативних порушень найчастіше виникали: патологічне дихання - 9 (8,41%), порушення функції тазових органів - 6 (5,61%), гіпергідроз - 13 (12,15%), акроціаноз - 1 (0,93%).

Середній рівень неврологічного дефіциту згідно оригінальної шкали Національного інституту здоров'я США (National Institutes of Health, USA; Liden et al., 1994) у хворих з КЕІ становив 11,53±0,87 балів.

Основними етіологічними факторами АТІ були: гіпертонічна хвороба - 11 хворих (36,7%), атеросклероз - 7 (23,33%) та атеросклероз з гіпертензією - 10 (33,33%).

Вертебро-базилярні АТІ діагностовано у 40% хворих, лівопівкульні - у 33,33%, правопівкульні - у 26,67%. Клініко-неврологічна симптоматика при АТІ практично не відрізнялася від симптоматики при КЕІ. Середній рівень неврологічного дефіциту у хворих з АТІ становив 10,43±1,84 балів.

При оцінці показників ТКДГ у хворих з півкульними і вертебро-базилярними КЕІ та АТІ виявлено зміни ЛШК та циркуляторного опору в усіх судинних басейнах. При півкульних КЕІ в СМА на боці ураження ЛШК була меншою за показники здорових осіб за максимальною складовою на 8,57% (р<0,05), за середньою - на 11,46% (р<0,05), за мінімальною - на 13,59% (при АТІ - на 12,05% (р<0,05), 13,75% (р<0,05) і 14,75% (р<0,05), показники циркуляторного опору свідчили про його підвищення в СМА на боці ураження - РІ перевищував показник здорових осіб на 0,31%, а RІ - на 2,04% (при АТІ - на 1,12% і 1,88%,). В СМА на неураженому боці ЛШК за максимальною, середньою та мінімальною складовими була нижчою за показники здорових осіб на 7,67% (р<0,05), 8,62% (р<0,05) і 11,31% (р<0,05) відповідно (при АТІ - на 13,11% (р<0,05), 9,22% і 9,77%), а РІ та RІ були вищими за показники норми на 1,73% та 0,51% (при АТІ РІ зріс на 2,24%, RІ знизився на 0,34%.). В ОА при вертебро-базилярних КЕІ ЛШК була меншою за показники здорових осіб за максимальною складовою на 2,9%, за середньою - на 6,79%, за мінімальною - на 4% (при АТІ - на 6,72%, 6,8%, 5,56%), РІ був недостовірно вищим за контрольні показники на 0,78%, RІ - на 0,98% (при АТІ - на 1,75% і 1,27%).

Таким чином, КЕІ в середньому характеризувалися достовірним зниженням лінійної швидкості кровотоку порівняно з показниками здорових осіб в СМА та недостовірним її зниженням чи, рідше, зростанням у решті досліджуваних судин без розвитку значної міжпівкульної асиметрії та зростанням циркуляторного опору на 1-2% порівняно з показниками здорових осіб.

Серед розладів церебральної гемодинаміки при КЕІ у 13,1% хворих виявлено достовірне підвищення ЛШК в СМА у порівнянні зі здоровими, в той час як при АТІ кількість таких змін виявлено у меншої кількості осіб (5%). Виявлені в дослідженні зміни можуть бути зумовлені тим, що ембол викликає спазм судин і підвищення швидкості кровотоку в зоні ураження і дифузно по всьому мозку (Ю.А. Шевченко, М.М. Одинак, 1998). Виявлене вже в перші доби захворювання значне підвищення швидкостей, як виявилося в динаміці, супроводжувалося повільним регресом неврологічної симптоматики або його повною відсутністю чи, іноді, рецидивуючим перебігом гострого періоду інсульту. Однак, у більшості хворих з КЕІ спостерігалося зниження кровотоку в басейні ураження і при півкульних, і при вертебро-базилярних інсультах - 68, 19% усіх обстежених з КЕІ, у них клінічно переважав тяжкий та, рідше, помірний ступінь неврологічного дефіциту та перебіг з повільним, або повністю відсутнім регресом симптоматики; у випадку легких інсультів неврологічна симптоматика також стійко утримувалася впродовж усього періоду лікування.

Таким чином, церебральна гемодинаміка при кардіоемболічному інсульті не має суттєвих відмінностей від гемодинаміки при атеротромботичному інсульті нестенотичного походження, тому в даному випадку транскраніальну допплерографію слід проводити не з метою диференційної діагностики кардіоемболічного варіанту ішемічного інсульту, а для визначення подальшої тактики лікувального впливу на мозковий кровотік.

Дані нашого дослідження, які узгоджуються з літературними джерелами (А.А. Шутов, 1996, О.Е. Дубенко, 2000) свідчать, що тип інсульту (КЕІ чи АТІ) не визначає перевагу розвитку тих чи інших гемостазіологічних синдромів; гематологічні порушення є свідченням патологічних процесів, що відбуваються при гострому ішемічному ураженні головного мозку незалежно від причини виникнення.

Середні показники системи коагуляції та фібринолізу у хворих в перші 1-2 доби КЕІ та АТІ і у осіб такого ж віку без ознак цереброваскулярної патології наведено в табл. 1.

Таблиця 1

Система коагуляції та фібринолізу при кардіоемболічному та атеротромботичному інсульті

Примітки:

1. * - достовірні зміни у порівнянні зі здоровими, р < 0,05

2. ** - достовірні зміни у порівнянні зі здоровими, р < 0,01

3.0 - достовірні зміни у порівнянні з АТІ, р < 0,05

4.0⁰ - достовірні зміни у порівнянні з АТІ, р < 0,01

Порівняльний аналіз середньостатистичних показників згортальної та протизгортальної систем крові у хворих в перші 2 доби КЕІ і у осіб такого ж віку без ознак цереброваскулярної патології показав прискорення всіх 3-х етапів коагуляції, збереження рівня фізіологічних антикоагулянтів в межах показників здорових осіб та високу активність системи фібринолізу вже в перші 1-2 доби захворювання. Важливим показником активації системи фібринолізу служить рівень плазмін-б2-антиплазмінового комплексу - РАР-комплексу. Наростання плазміну в крові у відповідь на тромбоутворення веде до його швидкого зв'язування та інактивації б2-антиплазміном. Рівень вільного б2-антиплазміну при цьому знижується, а титр РАР-комплексу наростає.

При КЕІ треба відмітити більшу кількість хворих зі схильністю до гіперкоагуляції (85% порівняно з 70% при АТІ), хворих з активацією фібринолізу (37,38% порівняно з 13,33% при АТІ), та хворих з тенденцію до зниження рівня фізіологічних антикоагулянтів (10,28% порівняно з 3,33% при АТІ).

Виявлення вже на 1-2 добу інсульту високої активності системи фібринолізу свідчить про можливість спонтанної реканалізації мозкових судин і сприятливий перебіг інсульту та, одночасно, про високий ризик геморагічної трансформації ішемічного вогнища. Високий початковий рівень ФГ та показників коагуляційного гемостазу свідчить про вираженість гіперкоагуляції в групі пацієнтів з КЕІ. Отримані дані узгоджуються з відомостями про особливу роль коагуляційних змін в генезі саме КЕІ (у порівнянні з АТІ) і про загрозу повторних кардіогенних емболій (З.А. Суслина, 2001). Очевидно, однією з причин слід вважати прокоагулянтний стан крові, який сформувався в організмі ще до розвитку інсульту.

Зміни системи ліпо - і пероксидації, як і зміни гемостазу, при КЕІ і АТІ виявилися якісно однорідними, тобто активація оксидантної системи є закономірним результатом розвитку оксидантного стресу в процесі ушкодження головного мозку (Ю.А. Зозуля, 2000, Е.І. Гусев, 2001, С.М. Віничук, 2003), однак кількісні зміни показників мають деякі відмінності: рівень ТБК-активних продуктів при КЕІ та АТІ зростав порівняно з нормою на 41% (р<0,01) і 46,5% (р<0,01); ОМБ, яка, як припускається, у більшій мірі за ПОЛ робить внесок у патологічні зміни мозку, перевищила контрольну величину на 139,8% (р<0,01) і 111,4% (р<0,01) (табл.2). Істотно вищі рівні обох показників виявлені у хворих без регресу та з подальшим незначним регресом неврологічної симптоматики.

Таблиця 2

Перекисне окислення ліпідів та окислення білків у хворих з різними типами ішемічного інсульту

Примітка. ** - достовірні зміни у порівнянні зі здоровими, р < 0,01

Середній рівень неврологічного дефіциту у хворих ІІ групи, в комплексному лікуванні яких застосовувався дилтіазем, знизився з 11,3±1,43 балів до 8,32±1,16 балів (р<0,01). Крім того, застосування дилтіазему в комплексному лікування КЕІ привело до зниження показників циркуляторного опору, що може сприяти покращенню мозкового кровотоку в басейні ураження. В СМА на ураженій стороні РІ знизився на 1,43%, RІ - на 0,96%, на неураженій стороні РІ знизився на 3,76% (р<0,05), RІ - на 1,03%, в той час як в І групі РІ на боці ураження знизився на 1,03%, на протилежній стороні - на 2,97%, RІ на боці ураження знизився на 0,75%, на протилежному - зріс на 1,64%. ЛШК в СМА з ураженої сторони за максимальною, середньою і мінімальною складовими знизилися на 6,11%, 6,37% і 6,22%, а з неураженого боку - зменшилася на 7,33%, 7,47% (р<0,05) та 5,23% відповідно. В І групі, хворі якої отримували традиційне лікування, ЛШК з ураженої сторони в СМА знизилася на 5,63%, 10,38% (р<0,05) і на 11,16% (р<0,05), з неураженої сторони - за максимальною та середньою складовими зросла на 0,85% і на 1,42%, за мінімальною складовою - знизилася на 4,7%.

При вертебро-базилярних КЕІ в ІІ групі хворих ЛШК зменшилася в ОА за максимальною складовою на 6,09%, за середньою складовою - на 4,26%, за мінімальною - на 2,43%. В групі традиційного лікування ЛШК в ОА зменшилася на 1,76%, 1,83% і зросла на 0,78% відповідно. Циркуляторний опір, як і при півкульних КЕІ, в ІІ групі мав тенденцію до зниження: РІ знизився на 2,57%, RІ знизився на 1,65%, тоді як в І групі РІ та RІ зросли на 1-2%.

Різниця між показниками циркуляторного опору у хворих після традиційного та після комплексного лікування з дилтіаземом була достовірною за показником RІ в правій ХА (р<0,05) при вертебро-базилярних інсультах.

В групі хворих, лікованих із застосуванням дилтіазему, показники лінійної швидкості кровотоку в середньому несуттєво знижувалися. Однак, такий ефект дилтіазему можна вважати позитивним у хворих з початково підвищеною швидкістю кровотоку; зниження середнього показника лінійної швидкості кровотоку відбувалося в основному за рахунок її зниження у таких осіб. У хворих, в яких до початку лікування показники лінійної швидкості кровотоку знаходилися в вікових межах чи були нижчими за показники здорових осіб, дилтіазем не викликав зниження швидкості кровотоку або навіть сприяв її підвищенню. Серед хворих ІІ групи з півкульним КЕІ у 17,24% осіб в перші доби захворювання було виявлено достовірне підвищення лінійної швидкості кровотоку у всіх досліджуваних судинних басейнах. Після комплексного лікування із застосуванням дилтіазему максимальна складова ЛШК в СМА на боці ураження у цих хворих знизилася з 122,41±2,91 см/с до 98,2±2,44 см/с - на 19,94% (р<0,05). У 12,5% хворих з вертебро-базилярним КЕІ, в яких ЛШК достовірно перевищувала показники здорових осіб, швидкість кровотоку також значно зменшилася - максимальна складова ЛШК в ОА знизилася з 66,5±1,8 см/с до 59,44±2,24 см/с - на 10,62% (р<0,05). В ІІ групі після лікування підвищені ЛШК збереглися лише у 3,45% хворих з півкульними інсультами, а в І групі (традиційне лікування) - у 13,8% хворих з півкульними та у 30% з вертебро-базилярними інсультами. Крім того, застосування дилтіазему в комплексному лікуванні привело до зростання кількості осіб з показниками циркуляторного опору в межах нормальних значень: 70,6% хворих з півкульними та 50% з вертебро-базилярними КЕІ (І група - 24% та 40% відповідно).

Середній рівень неврологічного дефіциту у хворих ІІІ групи, які отримували комплексне лікування із застосуванням гірудотерапії, знизився з 11,35±1,52 балів до 8,03±1,5 балів (р<0,01). Вже після 1-2 сеансів гірудотерапії хворі відмічали суб'єктивне покращення самопочуття, значне зниження відчуття важкості в голові та шуму в вухах, нормалізацію АТ. Впродовж першого тижня КЕІ цефалгія зберігалася лише у 12% ІІІ групи (І група - 28%), головокружіння - у 8% (10,5%), шум у голові - у 6% (10,8%).

Комплексне лікування КЕІ із застосуванням гірудотерапії регулює мозковий кровотік в басейні ураження за рахунок ефективного зниження циркуляторного опору. При півкульних КЕІ у хворих ІІІ групи показник РІ з обох сторін зменшився на 7,38% (р<0,05) і на 7,23% (р<0,05), RІ зменшився на 7,18% (р<0,05) і на 3,76%; у випадку традиційного лікування РІ та RІ на боці ураження знизилося приблизно на 1%, а на протилежному боці - зросли. В ІІІ групі ЛШК в СМА з ураженої сторони за максимальною, середньою і мінімальною складовими зменшилася на 4,14%, 2,68% і 3,84%, а з неураженого боку - на 2,02%, 0,92% і 1,73% відповідно, в той час як в І групі, хворі якої отримували традиційне лікування, максимальна ЛШК з ураженої сторони в СМА знизилася значно більше, а з неураженої - практично не змінилася. При вертебро-базилярних інсультах в ІІІ групі хворих ЛШК в ОА за максимальною складовою зросла на 1,68%, за середньою складовою - зменшилася на 1,05%, за мінімальною - зросла на 1%. РІ знизився на 1,64%, RІ зріс на 0,62% (в групі хворих, які отримували традиційне лікування, РІ та RІ зросли приблизно на 2%).

Порівнюючи зміни показників церебральної гемодинаміки у хворих після традиційного та після комплексного лікування з гірудотерапією, треба відмітити, що показник РІ після лікування був достовірно нижчим у хворих ІІІ групи (гірудотерапія) порівняно з хворими І групи (традиційне лікування) в біфуркації СМА та в сифоні ВСА на боці ураження і в СМА на протилежному до ураження боці при півкульних інсультах (р<0,05) та в правій ХА при вертебро-базилярних інсультах (р<0,05). Достовірно нижчий рівень RІ у хворих ІІІ групи виявлено в біфуркації СМА на боці ураження (р<0,01), в сифоні ВСА на боці ураження (р<0,05) та в CМА на протилежному до ураження боці (р<0,05).

Після лікування в ІІІ групі підвищені рівні лінійної швидкості кровотоку збереглися лише у 4,55 % хворих з півкульними інсультами, тоді як в І групі швидкості перевищували показники здорових осіб у 13,8% хворих з півкульними та у 30% хворих з вертебро-базилярними інсультами. Нижчі за показники контрольної групи рівні лінійної швидкості кровотоку після застосування гірудотерапії виявилися у 22,73% хворих з півкульними та у 22,22% хворих з вертебро-базилярними інсультами, а в групі традиційного лікування - у 17,24% і 40% відповідно. Крім того, застосування гірудотерапії привело до зростання кількості осіб з показниками циркуляторного опору, які знаходяться в межах норми: 49,5% хворих з півкульними та 77,8% з вертебро-базилярними КЕІ (І група - 24% та 40%).

Комплексне лікування КЕІ із застосуванням гірудотерапії проводили під контролем активованого часткового тромбопластинового часу. Після проведення методики у 31 хворого з кардіоемболічними інсультами виявилося, що в середньому 2 п'явки підвищують рівень АЧТЧ на 12,2±1,8%. Враховуючи визначене співвідношення, визначали кількість п'явок на одне призначення і тривалість курсу лікування. Досягнення необхідного рівня АЧТЧ, який приблизно в 2-2,5 рази перевищує норму, наставало після 4 - 5 сеансів гірудотерапії (8-10 днів).

У хворих з КЕІ, які отримували комплексне лікування із застосуванням гірудотерапії, показники коагуляції свідчили про більш значне зниження її активності, ніж в групі традиційного лікування. Активність 1-ого етапу коагуляції (утворення протромбіну) після лікування п'явками була менше виражена, ніж у хворих І групи: АЧТЧ в І групі КЕІ зріс на 47,7% (р<0,01), а в ІІІ - на 80,3% (р<0,01), ПІ в І групі знизився на 2,5% (р>0,05), а в ІІІ - на 7,5% (р<0,05), МНВ в І групі зросло на 23,42% (р>0,05), а в ІІІ - на 60% (р>0,01). Про нижчу активність 3-ого етапу коагуляції (утворення фібрину) в групі хворих, лікованих із застосуванням гірудотерапії, свідчили наступні показники: ТЧ в І групі зріс на 10,3% (р<0,05), а в ІІІ - на 14% (р<0,01), ФГ в І групі знизився на 14,5% (р<0,05), в ІІІ - на 16,9% (р<0,05).

Крім того, гірудотерапія не приводить до виснаження системи фізіологічних антикоагулянтів, оскільки гірудин є прямим інгібітором тромбіну і здійснює свій антикоагулянтний вплив без участі АТ ІІІ: у нашому дослідженні рівень АТ ІІІ в І групі знизився на 20% (р<0,01), а в ІІІ групі - лише на 11% (р<0,01).

При застосуванні гірудотерапії вдалося уникнути пригнічення фібринолізу, в середньому в ІІІ групі активність його навіть зросла: в ІІІ групі ФА зросла на 50%, в І - лише на 36%, показник плазмін - б_{2 -} антиплазмінового комплексу в ІІІ групі зріс на 9,3%, а в І, навпаки, знизився на 24,7%.

В нашому дослідженні у жодного з хворих, яким застосовувалася гірудотерапія, не було виявлено випадків геморагічної трансформації ішемічного вогнища, ризик якої при КЕІ досить високий у зв'язку із активністю системи фібринолізу на початку захворювання та тенденцією до його подальшої активації в процесі лікування (в групі традиційного лікування - 7,7% хворих).

Зростання активності фібринолітичної системи в нашому дослідженні можна пояснити описаними в літературі особливостями біологічно активних речовин секрету слинних залоз п'явок (И.П. Баскова, 1997, Г.И. Никонов, 2005). Тромболітична дія гірудотерапії зумовлена впливом дестабілази та сполук п'явок, ймовірно, простаноїдної природи. Дестабілаза діє фібриноспецифічно - спочатку вибірково гідролізує ізопептидні зв'язки стабілізованого фібрину в уже сформованих ("старих") фібринових згустках, а потім адсорбується на новоутворених ("молодих") тромбах, які формуються після потрапляння ембола в судину дистальніше чи проксимальніше за нього, і починає плавне розчинення фібринового тромбу. П'явкові "простаноїди" стимулюють секрецію тканинного активатора плазміногену в судинній стінці, а, отже, мають деякий активуючий вплив на плазміновий фібриноліз, про що свідчить наростання титру плазмін-б₂ - антиплазмінового комплексу.

Результати впливу комплексного лікування КЕІ із застосуванням гірудотерапії на систему коагуляції та фібринолізу представлені в табл.3.

Таблиця 3

Середні значення показників коагуляції та фібринолізу у хворих з кардіоемболічним інсультом в процесі лікування

Примітки:

1. * - достовірні зміни у порівнянні з даними до лікування, р < 0,05

2. ** - достовірні зміни у порівнянні з даними до лікування, р < 0,01

3.0 - достовірні зміни у порівнянні з І групою після лікування, р < 0,05

Оцінка стану процесів ПОЛ і ОМБ на фоні різних варіантів лікування показала деяку перевагу в цьому плані традиційної терапії, доповненої гірудотерапію: рівень продуктів перекисного окислення ліпідів і окислення білків після застосування гірудотерапії знижується на 14,3% і 23,7% (р<0,05), після традиційного лікування - лише на 6,5% і 5,8% (табл.4). Тенденція до нормалізації під впливом лікування є більш вираженою для продуктів ПОЛ порівняно з рівнем ОМБ.

Очевидно, антигемостатичні, спазмолітичні та реологічні властивості секрету слинних залоз п'явок забезпечують адекватну реперфузію ураженої ділянки головного мозку, що стимулює резерви ферментативного і неферментативного антиоксидантного захисту і зумовлює зниження інтенсивності процесу ПОЛ, а ОМБ, відновлення яких практично не відбувається, а протеоліз знижується з віком (E. R. Stadtman, 2000), акумулюються з часом і можуть служити чутливими маркерами пошкодження тканини мозку.

Таблиця 4

Середні значення показників ліпо- та пероксидації в обстежених хворих в процесі лікування

Примітки:

1. ** - достовірні зміни у порівнянні з даними до лікування, р < 0,01

2.0 - достовірні зміни у порівнянні з І групою після лікування, р < 0,05

Найефективніше, практично до показників норми, знижується рівень продуктів ПОЛ і ОМБ при легкому та середньому рівнях неврологічного дефіциту у хворих, які були ліковані із застосуванням гірудотерапії. При тяжких інсультах зниження показників оксидантного стресу в організмі було досить значним, однак відновлення до рівня норми не наставало.

Проведеними дослідженнями доведено доцільність включення в комплексну терапію кардіоемболічних ішемічних інсультів блокатора кальцієвих каналів дилтіазему та гірудотерапії. Запропонована терапія сприяла корекції кровотоку в ділянці ішемії шляхом впливу на стан мозкових судин та на реологічні властивості крові, а також сприяла захисту від постішемічних змін у вогнищі інфаркту, зокрема, оксидантного стресу і, як наслідок, ефективнішому регресу неврологічної симптоматики в гострому періоді інсульту.

Висновки

1. У дисертації наведено теоретичне обґрунтування та нове вирішення наукового завдання по вивченню церебральної гемодинаміки, стану оксидантної системи та систем гемокоагуляції і фібринолізу в гострому періоді кардіоемболічного інсульту для оптимізації діагностичної та лікувальної тактики.

2. Кардіоемболічні інсульти характеризуються достовірним зниженням лінійної швидкості кровотоку порівняно з показниками здорових осіб в СМА та зростанням показників циркуляторного опору на 1-2% в усіх досліджуваних судинах. Разом з тим, у частини хворих з кардіоемболічних інсультом (13,1%) лінійна швидкість кровотоку перевищувала відповідні показники здорових осіб; при атеротромботичному інсульті підвищену лінійну швидкість кровотоку виявлено у 5% хворих.

3. Кардіоемболічні інсульти характеризуються прискоренням всіх етапів коагуляції, збереженням рівня фізіологічних антикоагулянтів в межах показників здорових осіб та високою активністю системи фібринолізу в перші 1-2 доби захворювання. При кардіоемболічному інсульті, порівняно з атеротромботичним, виявляється більша кількість хворих з активацією фібринолізу (37,4% і 13,3% відповідно), хворих з гіперкоагуляцією (85% і 70% відповідно) та хворих з тенденцію до зниження рівня фізіологічних антикоагулянтів (10,3% і 3,3% відповідно).

4. Ішемічні інсульти характеризуються зростанням активності перекисного окислення ліпідів та окислення білків незалежно від типу інсульту - кардіоемболія чи атеротромбоз.

5. Застосування дилтіазему пролонгованої дії в комплексному лікуванні кардіоемболічного інсульту знижує лінійну швидкість кровотоку та показники циркуляторного опору в усіх досліджуваних судинах. Нормалізація лінійної швидкості кровотоку до значень здорових осіб під впливом дилтіазему відбувається за рахунок її зниження у хворих з підвищеними в перші доби захворювання показниками лінійної швидкості кровотоку.

6. Комплексне лікування кардіоемболічного інсульту із застосуванням гірудотерапії достовірно знижує показники циркуляторного опору в судинах каротидного та вертебро-базилярного басейнів; ефективніше, ніж при традиційному лікуванні, знижує активність усіх етапів коагуляції, підвищує активність системи фібринолізу (рівень плазмін-б₂-антиплазмінового комплексу зріс на 9,3% після застосування гірудотерапії та знизився на 24,7% після традиційного лікування) та не викликає виснаження запасів фізіологічних антикоагулянтів.

7. Застосування гірудотерапії в комплексному лікуванні кардіоемболічних інсультів зменшує інтенсивність постішемічних оксидантних процесів в організмі: рівень продуктів перекисного окислення ліпідів і окислення білків після застосування гірудотерапії знижується на 14,3% і 23,7% (р < 0,01), після традиційного лікування - лише на 6,5% і 5,8%.

Практичні рекомендації

1. Для діагностики кардіоемболічного інсульту усім хворим з ішемією головного мозку в перші години госпіталізації слід проводити кардіологічне обстеження для виявлення джерела емболії в серці - електрокардіографію і ехокардіоскопію та екстра - і транскраніальну допплерографію для виключення стенозів та оклюзій магістральних судин шиї.

2. Хворим з кардіоемболічним інсультом, в яких при транскраніальній допплерографії було виявлено підвищення лінійної швидкості кровотоку порівняно з показниками здорових осіб, для корекції церебральної гемодинаміки доцільно призначати дилтіазем пролонгованої дії по 180 мг перорально з 1-ого дня і впродовж наступних 14-16 днів гострого періоду захворювання.

3. При кардіоемболічному інсульті доцільно використовувати комплексне лікування із застосуванням гірудотерапії, що дає можливість обмежити тривалість антикоагулянтної терапії і скоротити термін перебування хворих в стаціонарі в гострому періоді. Гірудотерапію слід призначати з першого дня перебування в стаціонарі хворим з масою тіла не менше 60 кг, якщо у них виявляється гіперкоагуляційний синдром. Визначення кількості п'явок на одне призначення і тривалості курсу лікування здійснюється під контролем показника активованого часткового тромбопластинового часу.

Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Максимчук Л.Т. Застосування гірудотерапії в лікуванні кардіогенних ішемічних інсультів // Архів клінічної медицини. - 2005. - № 2. - С.78 - 80.

2. Максимчук Л.Т. Вплив дилтіазему на церебральну гемодинаміку при кардіогенних ішемічних інсультах // Галицький лікарський вісник. - 2006. - Т.13, № 1. - С.44 - 46.

3. Максимчук Л.Т. Особливості коагуляції та фібринолізу при кардіогенних ішемічних інсультах // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Т.10, № 2. - С.37 - 40.

4. Максимчук Л.Т. Дослідження рівня перекисного окиснення ліпідів і окислювальної модифікації білків у хворих з кардіоемболічним та атеротромботичним ішемічним інсультом // Медична хімія. - 2006. - № 4. - С.106 - 108.

5. Максимчук Л.Т., Герасимчук Р.Д., Гриб В.А., Купновицька-Сабадош М.Ю. Клінічні особливості кардіоемболічних інсультів. Тези доповідей науково-практичної конференції "Пароксизмальні стани в неврології, психіатрії та наркології", Одеса // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. - 2006. - № 1-2 (9-10). - С. 198 (Здобувачем проведено збір матеріалу, його аналіз. Співавтори проф. Герасимчук Р.Д., доцент Гриб В.А., доцент Купновицька-Сабадош М.Ю. відредагували висновки).

6. Максимчук Л.Т. Церебральна гемодинаміка при кардіоемболічних інсультах // Ювілейний VIII з'їзд ВУЛТ. - Івано-Франківськ, 2005. - С.171.

7. Максимчук Л.Т., Герасимчук Р.Д., Дорошенко О.О. Особливості церебральної гемодинаміки при кардіогенних та атеротромботичних ішемічних інсультах // Матеріали міжнар. наук. - практ. конф. "Проблеми клінічної неврології: історія, сучасність, перспективи". - Львів, 2005. - С.49 - 50 (Здобувачем проведено збір матеріалу, його аналіз. Співавтор проф. Герасимчук Р.Д. відредагував висновки. Співавтор Дорошенко О.О. приймав участь у оформленні тез до друку).

8. Максимчук Л.Т. Рівень неврологічного дефіциту та порушення гемостазу при кардіогенних ішемічних інсультах // Тези доповідей міжвузівської наук. конф. молодих вчених та студентів. - Івано-Франківськ, 2006. - С.28 - 29.

9. Максимчук Л.Т., Герасимчук Р.Д., Дорошенко О.О. Клініко-неврологічна характеристика кардіогенних ішемічних інсультів // Тези доповідей ХІ конгресу СФУЛТ. - Полтава, 2006. - С.390 (Здобувачем проведено збір матеріалу, його аналіз. Співавтор проф. Герасимчук Р.Д. відредагував висновки. Співавтор Дорошенко О.О. приймав участь у оформленні тез до друку).

Анотація