Вплив ремоделювання міокарду, ендотеліальної дисфункції, оксидативного стресу та запальних процесів на тяжкість і перебіг хронічної серцевої недостатності

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.12-008.46-036.12-092:612.015.11:612.017.1

вплив ремоделювання міокарду, ендотеліальної дисфункції, оксидативного стресу та запальних процесів на тяжкість і перебіг хронічної серцевої недостатності

14.01.11-Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

шевченко ольга СТАНІСЛАВНА

Харків-2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Наукові консультанти:

- академік АН і АМН України та РАМН, доктор медичних наук, професор Мала Любов Трохимівна;

- доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Латогуз Іван Кіндратович, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, лікувальної фізкультури та спортивної медицини Харківського державного медичного університету МОЗ України;

- доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, професор кафедри кардіології і функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупіка МОЗ України;

- доктор медичних наук, доцент Корж Олексій Миколайович, завідувач кафедри загальної практики і сімейної медицини Харківської академії післядипломної освіти МОЗ України.

Провідна установа: Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска АМН України, відділ серцевої недостатності, м. Київ.

Захист відбудеться “21” квітня 2006 року о 10⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна 4; т.707-73-27). серцевий недостатність клінічний летальність

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету.

Автореферат розісланий “20”березня 2006 року.

Учений секретар спеціалізованої

вченої ради, к.мед.н., доцент ____________________Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Серцеву недостатність характеризує широке поширення, високий рівень інвалідизації та смертності хворих. Незважаючи на застосування сучасних лікарських засобів, річна смертність складає 8-52 %. Досить сказати, що 70 % чоловіків і 63 % жінок з діагнозом хронічна серцева недостатність (ХСН) помирають протягом 6 років після появи перших клінічних ознак захворювання, причому майже половина всіх летальних випадків припадає вже на перший рік хвороби (M.R Cowie, D.A Wood et all. 1999; В.Ю. Марєєв, 2000, Л.Г. Воронков, 2004).

Ще один парадокс полягає в тому, що приблизно в 1/3 хворих на клінічно виражену ХСН при використанні ультразвукових або ізотопних методів дослідження не виявляється явних порушень систолічної функції лівого шлуночка при обов'язковій наявності порушень діастоли. Діастолічна функція, на відміну від систолічної функції, є більш чутливим та динамічним показником стану міокарда, від неї в більшій мірі залежать функціональний стан, толерантність до фізичного навантаження, вираженість симптомів ХСН і навіть прогноз хворих (О.И. Жаринов, Салам Саид, Р.Р. Комаровский, 2000; М.П. Бойчак, 2003; P.S. Villars, S.K. Hamlin, A.D. Shaw et al. 2004; J.L. Izzo, A.H. Gradman, 2004). Але остаточно не з'ясовано, яка ж роль відведена діастолічній функції на етапах прогресування серцевої недостатності.

Механізми ремоделювання серця при ішемічній хворобі серця та гіпертонічній хворобі активно вивчаються. Ремоделювання міокарда - один із основних процесів розвитку ХСН у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарду (Л.И. Ольбинская, Ж.Н. Сизова, 2001). Дотепер остаточно не з'ясована спрямованість ремоделювання, ступінь його вираженості та вплив на систолічну функцію при прогресуванні ХСН. Не з'ясовані співвідношення типів діастолічної дисфункції і типів ремоделювання лівого шлуночка в залежності від тяжкості ХСН, а також гуморальні фактори патогенезу варіантів ремоделювання міокарда лівого шлуночка при прогресуванні ХСН.

Згідно сучасним уявленням про нейрогуморальні механізми розвитку серцевої недостатності до факторів, що сприяють ремоделюванню серця, окрім активації симпато-адреналової і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, дисфункції ендотелію, слід віднести активацію запальних процесів і оксидативний стрес (Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб, 2002).

Гормони й біологічно активні сполуки, перевищуючи фізіологічні норми забезпечення гомеостатичної функції організму, виступають у ролі ендотоксинів, ушкоджуючи біомембрани клітин. У механізмі стресорного й ішемічного ураження біологічних мембран кардіоміоцитів і ендотеліоцитів вирішальну роль відводять активації перекісного окислення ліпідів (ПОЛ) (В.А. Бобров, Г.В. Волченко, О.Е. Китура, 2001; Т.Ю. Реброва, Л.Н. Маслов, С.В. Там, 2001). Незважаючи на широке висвітлення процесів ПОЛ при різних серцево-судинних захворюваннях, досі остаточно не з'ясована роль оксидативного стресу в механізмах розвитку і прогресування ХСН.

У сучасній кардіології особливе значення надається запальному синдрому і серцевій кахексії у хворих на ХСН, а імунна теорія патогенезу СН залучає усе більше число прихильників (А.Д. Визир, В.А. Визир, А.Е. Березин, 2000; Ю.Б. Белоусов, 2001). Сьогодні в колосальній прогресії росте кількість публікацій, які присвячені ролі ФНП-б в розвитку захворювань міокарда і ХСН (Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, 2000; Y. Higuchi, C.F. McTiernan, C.B. Frye et al., Diwan A., Dibbs Z., Nemoto S. et al. 2004). Доведена участь цього медіатора в молекулярних механізмах розвитку кахексії, у тому числі і при серцевих захворюваннях. Основна дискусія ведеться навколо питання про причинно-наслідковий характер цього зв'язку (Г.И. Сторожаков, Д.Б. Утешев, 2000; Е.Н. Амосова, Я.В. Шпак, 2003). Але доки жодна з гіпотез не відповідає цілком на всі питання, пов'язані з причиною і механізмом підвищення рівня цитокінів при серцевій недостатності. Не оцінена роль різних ланцюгів імунної системи в патогенезі прогресування ХСН.

В останні роки науковці старанно виділяють показники, які мають найбільше прогностичне значення для виживаємості хворих на ХСН і на їх основі розробляють прогностичні алгоритми. Більшість алгоритмів основуються на симптоматиці і даних неінвазивних методів дослідження і деяких гуморальних чинників. На сьогодні залишаються не з'ясованими компенсаторні нормативи значень параметрів гомеостазу для кожного ФК ХСН.

Патогенез ХСН являє собою складний каскад нейрогуморальних, гемодинамічних і імунологічних реакцій, кожна з яких, граючи окрему роль, взаємодіє з іншими і сприяє прогресуванню захворювання. Досягнення фундаментальної науки, які пов'язані з вивченням нових ланок патогенезу ХСН та розвитком молекулярної медицини, дозволяють удосконалювати фармакотерапевтичну тактику лікування цього важкого захворювання (С.Н. Терещенко, И.В. Демидова, В.В. Носиков, 2001; В.С. Моисеев, 2000).

Представлена робота присвячена актуальній темі - вивченню гемодинамічних, ендотеліальних, імунологічних, мембранно-клітинних патогенетичних механізмів розвитку і прогресуванню хронічної серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця та гіпертонічну хворобу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у межах науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії Харківського державного медичного університету “Значення тканинних гуморальних факторів в розвитку гіпертонічної хвороби і в реалізації клінічних ефектів препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему”, госреєстрація № 0101U001899, на базі міської лікарні № 27, 28 та обласної клінічної лікарні м. Харкова. Роль здобувача - розробила програму обстеження та лікування хворих на хронічну серцеву недостатність; проводила або керувала клініко-інструментальним обстеженням хворих; трактувала результати біохімічних досліджень та розробила прогностичні алгоритми за клініко-анамнестичними, гуморальними та гемодинамічними показниками.

Мета роботи і завдання дослідження. Вдосконалення діагностики і прогнозу хронічної серцевої недостатності шляхом виділення первинних і вторинних механізмів прогресування ХСН, вивчення впливу динаміки клінічних, гемодинамічних і гуморальних показників на виживаємість і летальність хворих.

Відповідно до поставленої мети визначені наступні завдання:

1. Дослідити закономірності гемодинамічних розладів у формуванні тяжкості хронічної серцевої недостатності. Оцінити особливості гемодинаміки при концентричному і ексцентричному ремоделюванні лівого шлуночка у залежності від тяжкості хронічної серцевої недостатності. Виділити інформативні показники гемодинаміки для моніторингу ефективності терапії.

2. Встановити особливості гомеостазу показників приймаючих участь в регуляції судинного тонусу в залежності від тяжкості хронічної серцевої недостатності.

3. Виявити роль оксидативного стресу в первинних і вторинних механізмах патогенезу хронічної серцевої недостатності.

4. Виявити роль запальних механізмів в патогенезі прогресування хронічної серцевої недостатності.

5. Провести порівняльний аналіз характеру порушень різних рівнів гомеостазу організму хворих у залежності від тяжкості хронічної серцевої недостатності.

6. Виявити гуморальні фактори патогенезу варіантів ремоделювання міокарду лівого шлуночка при хронічній серцевій недостатності.

7. Встановити критерії прогнозу ускладненого перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих на ХСН II ФК і ХСН III-IV ФК.

8. Встановити критерії прогнозу летального закінчення ХСН, та розробити алгоритми прогнозування за клініко-анамнестичними, гемодинамічними та гуморальними показниками.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність, обумовлена ІХС і гіпертонічною хворобою.

Предмет дослідження: клініко-функціональний стан, систолічна і діастолічна функція лівого шлуночка серця, показники регуляції судинного тонусу, оксидативний стрес, імунозапальні фактори, ліпіди, прогностичні маркери перебігу ХСН.

Методи дослідження: загально-клінічні, клініко-лабораторні, біохімічні, спектрофлюорометричні, ензиматичні, спектрофотометричні, імуноферментні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Для кожного із досліджених функціональних класів ХСН встановлена специфічна ієрархічна структура патогенетичних компонентів гемодинаміки.

З'ясовано, що гемодинамічні розлади, які викликають обтяження ФК ХСН, не збігаються з патогенетичними факторами вже сформованого більш тяжкого ФК ХСН, що явилось обґрунтуванням диверсифікації критеріїв діагностики ФК ХСН і його переходу в більш тяжкий функціональний клас.

Специфічною особливістю патогенезу тяжкості ХСН при концентричному типі ремоделювання лівого шлуночка є процеси декомпенсації функції правих відділів серця. Домінуючим фактором патогенезу при ексцентричному типі ремоделювання лівого шлуночка є дилятація порожнин обох відділів серця.

Уперше проведена кількісна оцінка вкладу первинних і вторинних механізмів порушень гуморальних факторів патогенезу ХСН і доведено, що порушення гомеостазу організму хворих на ХСН виникають внаслідок як первинних так і вторинних механізмів патогенезу.

Встановлена ієрархія патогенного значення у формуванні тяжкості ХСН широкого спектру гуморальних параметрів гомеостазу, найвищі рангові місця серед яких займають система внутрішньоклітинного транспорту кальцію, ендотелін-1 і норадреналін та альдостерон.

З'ясовано, що порушення процесів вільнорадикального окислення ліпідів мають істотне значення в патогенезі розвитку ХСН, але не впливають на формування тяжкості ХСН.

Проведена кількісна оцінка довела, що з усіх показників запалення, які вивчались ІЛШ, ІАГ, МСМ, ФНП, ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6, найбільш значуща роль в формуванні тяжкості ХСН належить ФНП.

Уперше, за допомогою системного аналізу, визначено ступінь взаємодії між гуморальними факторами гомеостазу та гемодинамічними параметрами. Найбільшу кількість зв'язків утворювали показники регуляції судинного тонусу (60,0%), прозапальні цитокіни (38,0%) і ліпіди (24,8%).

Системний аналіз дозволив встановити закономірності функціонування системи гемодинаміки у хворих на ХСН в залежності від типу ремоделювання лівого шлуночка. При концентричному типі гіпертрофії лівого шлуночка гемодинаміка в міру наростання тяжкості функціонує в режимі гіперкомпенсації з наростанням інтеграції між параметрами. При ексцентричному типі гіпертрофії лівого шлуночка наростання тяжкості ХСН приводить до декомпенсованого функціонування гемодинаміки з явищами депресії гемодинаміко-гуморальних взаємозв'язків.

Встановлені маркери прогнозу перебігу ХСН і летальних наслідків. Досліджена група хворих з серцевою кахексією, запропонована схема патогенезу серцевої кахексії.

Практична значимість отриманих результатів. Встановлені порогові значення гемодинамічних і нейрогуморальних показників, характерних для хронічної серцевої недостатності різного ступеня тяжкості, дозволяють клініцисту проводити довготривалий прогноз ефективності терапії.

Визначені компенсаторні нормативи показників гомеостазу організму хворих ХСН, які значно відрізняються від популяційних і дозволяють індивідуалізувати корекцію метаболічних порушень у хворих.

Виділені найбільш інформативні показники гемодинаміки і гомеостазу організму для кожного із досліджених функціональних класів ХСН, підвищують якість діагностики ФК ХСН.

Встановлені відмінності інформативності показників гемодинаміки і гомеостазу організму хворих на ХСН для діагностики і прогнозу переходу в більш тяжкий функціональний клас ХСН, дозволить підвищити не тільки чіткість діагностики ФК, але і ефективність терапії ХСН.

Виявлена специфіка й інформативність показників гемодинаміки при різних типах ремоделювання міокарду дає можливість використати їх для моніторингу ефективності терапії хворих на ХСН, причому диференційований в залежності від варіанту ремоделювання ГЛШ.

Розроблені алгоритми сприятливого і несприятливого прогнозу для виживаємості хворих для груп на ХСН II ФК і ХСН III-IV ФК за клініко-анамнестичними, гемодинамічними і нейрогуморальними показниками. Алгоритми створені з урахуванням найбільш інформативних показників. Вони прості і доступні в використанні лікарями установ охорони здоров'я.

Результати упроваджені в спеціалізованих відділеннях: обласної клінічної лікарні м. Харкова, клініки Інституту терапії ім. академіка Л.Т.Малої, м. Харкова, Харківської міської лікарні № 17, Харківської міської лікарні № 18, Харківської міської лікарні № 27, Мерефянської ЦРЛ, Чугуївськой ЦРЛ, Балаклеївської ЦРЛ, Первомайської ЦРЛ, що підтверджено актами про упровадження. Упровадження результатів дослідження в клінічну практику дозволяє підвищити діагностичні можливості прогнозування сприятливого і несприятливого прогнозу у хворих різного ступеня тяжкості хронічної серцевої недостатності, підвищити ефективність лікування і якість життя хворих, зменшити строки перебування в стаціонарі.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно розроблена програма і методологія дослідження, самостійно виконаний весь клінічний етап обстеження (319 хворих), який включав відбір контингенту, огляд, фізикальне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних, інструментальних даних у пацієнтів і в контрольній групі. Особисто розроблений алгоритм спеціального обстеження, з використанням методів дослідження клітинного і гуморального імунітету, показників перекісного окислення ліпідів та білків і антиоксидантного захисту, маркерів регуляції судинного тонусу, центральної гемодинаміки. Здобувач безпосередньо брала участь у зборі матеріалу і наладці методик визначення показників регуляції судинного тонусу (ангіотезину II, норадреналіну, альдостерону, ендотеліну-1, NO₂), цитокінів (ФНП, ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6), показників перекисного окислення ліпідів і білків, а також антиоксидантів на базі центральної науково-дослідної лабораторії Харківського державного медичного університету. Вибірково проводила ультразвукове обстеження серця тематичним хворим. Особисто сформована і проаналізована комп'ютерна база даних, розроблена програма вивчення гуморальних і гемодинамічних показників з метою прогнозування перебігу захворювання. За результатами динамічного спостереження за хворими впродовж двох років, розробила прогностичні алгоритми сприятливого і несприятливого прогнозу при ХСН II ФК і III-IV ФК за клініко-анамнестичними, гемодинамічними і гуморальними показниками. Імуноферментні та біохімічні методи дослідження проведені в проблемній лабораторії кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології, центральній науково-дослідній лабораторії Харківського державного медичного університету. Статистична обробка та аналіз результатів дослідження були проведені здобувачем самостійно з використанням сучасних комп'ютерних програм, адаптованих до медичних та біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації докладені на Конгресі асоціації кардіологів країн СНД (м. Санкт-Петербург, 2003 р.), XV з'їзді терапевтів України (м. Київ, 2004 р.), на науково-практичній конференції з міжнародною участю “Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині” (м. Харків, 2005 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії” (м. Харків, 2004 р.), конференції молодих вчених “Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії” (м. Харків, 2003 р.), науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб, присвячена пам'яті академіка Л.Т. Малої” Інститут терапії АМН України (м. Харків, 2005 р.), на I-му Національному Конгресі лікарів внутрішньої медицини (м. Київ, 2005 р.), науково-практичній конференції “Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики” (м. Харків, 2005 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 49 наукових робіт, із них 23 статті у профільних виданнях, які рекомендовані ВАК України, 22 тези у матеріалах наукових конгресів, з'їздів, конференцій. Отримано 3 деклараційні патенти України на корисну модель.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 474 сторінках комп'ютерного тексту, містить 77 таблиць, 113 рисунків. Список використаних джерел включає 491 найменування, з них 289 кирилицею і 202 латиницею. Дисертація складається з вступу, літературного огляду, п'яти розділів власних досліджень, загального обговорення і підсумку, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Робота ґрунтується на результатах обстеження 319 хворих на хронічну серцеву недостатність (ХСН), що розвинулася внаслідок діастолічної і/або систолічної дисфункції лівого шлуночка. Згідно з рекомендаціями VI Національного Конгресу Кардіологів України, Наказу МОЗ України №54 від 12.02.2002 року, критеріїв NYHA серцевої недостатності хворі поділені на групи: 1 група - 179 хворих на ХСН II ФК, 2 група - 76 хворих на ХСН III ФК, 3 група - 64 хворих ХСН IV ФК. Контрольну групу складали 32 практично здорових осіб відповідного віку. Усі хворі знаходилися на обстеженні та лікуванні в Харківській обласній клінічній лікарні, 27 та 28 міських клінічних лікарнях м. Харкова.

Серед обстежених хворих чоловіків було 202 (63 %), жінок - 117 (37 %). Вік пацієнтів коливався від 37 до 77 і більше. Розподіл хворих у вікових групах мав такий вигляд: до 49 років - 47 обстежених (14,7 %), від 50 до 59 років - 123 (38,5 %), від 60 до 69 років - 95 хворих (29,7 %) і після 70 років - 54 (16,9 %) хворих З наведених даних видно, що найчастіше ХСН зустрічалась у хворих від 50 до 59 років, тобто у працездатному віці, причому 92 (74,7 %) їх складали чоловіки. У віковій групі від 60 до 69 років чоловіки складали 58,9 % хворих, тобто кількість жінок значно зросла. І вже у віці понад 70 років превалюють жінки 37 (38,5%). Тобто ХСН раніше розвивається у чоловіків, протікає тяжче і характеризується великим відсотком летальності вже при ХСН ІІ-ІІІ ФК. Тому до ХСН IV ФК доживають переважно жінки.

При вивченні давності хвороби було встановлено, що у 62 (19,5 %) хворих вона була до року, у 78 (24,5 %) - від року до трьох, у 102 (31,9 %) - від трьох до десяти і у 77 (24,1 %) хворих - від 11 років і більше. Майже рівномірний розподіл хворих свідчить про підвищення ефективності терапії, яка зумовлює зростання відсотку стабільного перебігу захворювання, а також про високий відсоток вперше виявленої ХСН в загальній групі хворих.

За критеріями М.Д. Стражеска, В.Х. Василенка СН І стадії діагностовано у 16 (5,0 %) хворих, СН ІІА стадії - у 189 (59,2 %) хворих, СН ІІБ - у 85 (26,2%) хворих і СН ІІІ стадії - у 29 (9,1 %) хворих. Таким чином, найбільша кількість хворих належала до ІІА стадії СН і ХСН ІІФК (по NYHA). Якщо порівнювати показники за NYHA, то в 1-й групі - ХСН ІІФК - 90 % хворих мали СН ІІ А ст., в 2-й групі - ХСН ІІІ ФК - 63 % хворих СН ІІБ ст. і 37 % хворих СН ІІА ст., в 3-й групі - ХСН IV ФК - 58% належали до СН ІІБ ст. і 42% СН ІІІ ст.

Систолічний варіант серцевої недостатності в загальній групі склав 28,8 % (92 хворих), діастолічний варіант 48,9 % (156 хворих) та змішаний варіант 22,8 % (71 хворий).

В анамнезі захворювання гіпертонічна хвороба зафіксована у 256 хворих (за критеріями Комітету ВООЗ, 1999 р.), що складає 80,2 % обстежених хворих. Серед них ГХ ІІ ст. мали 107 хворих (33,5 %), а ГХ ІІІ ст. 149 хворих (46,7 %). Ішемічна хвороба серця діагностована у 252 хворих (79,0 %). Серед них перенесли інфаркт міокарду 133 хворих, що складає 41,7 % (із зубцем Q у 107 хворих (33,8 %), без зубця Q - 25 хворих (7,9 %), передньої локалізації у 60 хворих (18,8 %), задньої локалізації у 73 хворих (22,9 %), повторні ІМ у 25 хворих (7,9 %). Тобто серед обстежених превалювали хворі з гіпертонічним анамнезом та ІХС, ускладненою інфарктом міокарда (табл. 1).

Серед найчастіших симптомів ХСН слід відмітити задишку - біля 90, % хворих, слабкість - 72,3 % хворих, кардіалгії - у 68,6 % хворих, відчуття серцебиття або перебої - у 63,7 % хворих, периферійні набряки - у 59,2 % хворих, кашель - у 35,1 % хворих, біль у правому підребер'ї - у 31,2 %, асцит - у 11,9 % хворих.

Фібриляція передсердь була діагностовано у 101 хворого (31,7 %), екстрасистолія - у 138 (44,3 %) хворих , причому якщо при ХСН ІІ ФК превалювала суправентрикулярна, то при ХСН ІІІ-IV ФК - шлуночкова екстрасистолія, синусова тахікардія мала місце у 62 хворих (19,4 %). Крім того, ЕКГ-данні порушень провідності за типом повної блокади лівої ніжки пучка Гіса у 15 хворих (4,7 %), повної блокади правої ніжки пучка Гіса у 24 (7,5 %) хворих, блокади передньо-верхньої гілки лівої ніжки пучка Гіса у 31 (9,7 %) хворого, двопучкова блокада - у 11 (3,4 %) хворих.

Таблиця 1 Клінічна характеристика обстежених хворих

Характеристика	К-ть	%	Контроль	ХСН IІ ФК	ХСН IІІ ФК	ХСН IV ФК
Вік, роки (М±m)			54,2±4,1	57,2±0,8	59,8±1,3	64,6±1,3
Стать: чоловіків (n) жінок (n)	202 117	63,3 30,7		114 65	58 18	30 34
Всього:	319			179	76	64
Індекс ваги тіла, кг/м2 (М±m)			24,6±4,4	29,1±4,4	23,3±1,1	21,4±1,0
Гіпертонічна хвороба II ст (n) ІІІ ст (n)	104 152	33,5 47,5		88 67	16 42	0 43
Серцева недостатність I ст. IIA ст. IIБ ст. ІІІ ст.	16 189 85 29	5 59,2 36,6 9,1		16 161 2 0	0 28 46 2	0 0 37 27
Варіанти СН: Систолічний Діастолічний Змішаний	92 156 71	28,8 48,9 22,3		5 144 30	37 10 29	50 2 12
Інфаркт міокарда: без зубця Q з зубцем Q	25 107	7,8 33,4		14 57	8 38	3 12
Венозний застій: помірний виражений	52 79	16,3 24,8		11 0	34 22	7 57
Миготлива аритмія	101	31,7		19	34	48
Стенокардія напруження: II ФК III ФК IV ФК	43 184 25	13,5 57,7 7,8		3,9 117 4	2 42 6	2 25 15

Перелік використаних лабораторних і інструментальних методів співпадав з набором обов'язкових досліджень рекомендованих стандартами діагностики і лікування хронічної серцевої недостатності МКХ-10.

Морфофункціональні показники визначались методом ехокардіографії на апаратах “Siemens”-Sonoline (Німеччина) і “Радмир” (Україна), трансмітральний кровоток на імпульсно-хвильовому допплерографі “Siemens”-Sonoline-Plus (Німеччина). Ехокардіографію проводили за стандартною методикою, оцінювали: кінцево-систолічний об'єм (КСО), кінцево-діастолічний об'єм (КДО), та їх індекси, кінцево-систолічний розмір ЛШ (КСРЛШ), кінцево-діастолічний розмір ЛШ (КДРЛШ), та його індекс (ІКДРЛШ), фракцію викиду (ФВ), ступень скорочення переднє-заднього розміру в систолу (% S), масу міокарда ЛШ (ММЛШ), відносну товщину стінки (ВТС). Оцінка діастолічної функції ЛШ проводилась методом допплер-ехокардіографії в імпульсному режимі, датчиком в 3,5 МГц, по показникам трансмітрального діастолічного кровотоку (ТМДК). Визначали: максимальну швидкість раннього піка діастолічного наповнення (Е, см/с); максимальну швидкість трансмітрального кровотоку в перебігу систоли лівого передсердя (А, см/с); співвідношення максимальних швидкостей раннього і пізнього наповнення (Е/А); час ізоволюмічного розслаблення ЛШ -- (IVRT, с); тривалість уповільнення піка раннього діастолічного наповнення (DT, с). Інтерпретацію показників здійснювали за рекомендаціями Європейської дослідницької групи по діастолічній серцевій недостатності (1998).

З метою визначення наявності та ступеня вираженості ІХС проводилась реєстрація ЕКГ в 12-ти стандартних відведеннях на апараті ЕК1Т-03М2 (Росія), добове моніторування ЕКГ на портативному моніторі “Kontron instruments” (Франція) та “Кардіотехніка-4000” (Росія) з автоматичним аналізом ЕКГ. Велоергометрія виконувалась за стандартною методикою (М.К.Фуркало, 1990) на велоергометрі фірми “ERGO-LINE900” (Швеція) з комп'ютерною регуляцією режиму навантажень.

Визначення концентрації ендотеліну-1 (ЕТ-1) та альдостерону (АЛД) проводилось методом імуноферментного аналізу реактивами ”Cayman Chemical Company” (США), ангіотензину II (АТII) в плазмі крові імуноферментним методом за допомогою набору реактивів фірми “Peninsula Laboratories Inc.” (США), відповідно інструкції. Визначення концентрації норадреналіну (НА) проводили імуноферментним методом, стандартними наборами “IBL” (Німеччина). Визначення активності ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) проводили спектрофотометричним методом з використанням у якості субстрату для АПФ фурилакрилоіл-фенілаланіл-гліцил-гліцин (ФАПГГ) (Л.П. Голиков, 1998). Визначення стабільного метаболіту NO - NO₂ проводили за стандартною методикою (І.О. Кіселік, 2001). Дослідження рецептор залежного транспорту кальцію (Са⁺⁺В і Са⁺⁺S) цитоплазмі тромбоцитів проводилось спектрофлюорометричним методом (П.В. Авдонин, 1985) . Активність калікреїну і калікреїногену в сироватці крові визначали спектрофотометричним методом (Е.Н. Веремеенко, 1991).

Показники ліпідного обміну (загальний холестерин (ЗХ), тригліцериди, ХС ЛПВЩ) сироватки крові визначали ензиматичним методом за допомогою наборів реактивів “Cholesterol liquicolor” і “Triglycerides GPO” (“Human”, Німечина) на імуноферментному мікроспектрофотометрі “Stat Fax 303 Plus. Рівні ХС ЛПНЩ та ЛПДНЩ обчислювали за формулами W.T.Friedewald. Коефіцієнт атерогенності обчислювали за формулою О.М. Климова і Н.Г. Нікульчевої.

Визначення вмісту продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) у сироватці проводилось методом індукованої перекисом водню біохемілюмінесценції (Н₂О₂-БХЛ) на медичному біохемілюмінометрі ХЛМЦ-1-01. В якості проміжних продуктів ПОЛ, по загально прийнятим методикам, визначали концентрацію дієнових кон'югатів (ДК) (А.Б. Косухин,1987) і малоновий діальдегід (МДА) (Т.К. Федорова, 1983) спектрофотометричним методом. Рівень окислювальної модифікації білкових молекул проводилось шляхом визначення кількості карбонільних груп, які входять до їх складу 2,4-дінітрофенілкетогідразони, 2,4-дінітрофенілальдогідразони (Е.Е. Дубинина, 1996). Активність супероксиддисмутази (СОД) крові визначали спектрофотометричним методом (В.С. Гуревич, 1990). Позаклітинний антиоксидант - церулоплазмін (ЦП) визначали загальноприйнятим методом (А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, 2000). Концентрацію гаптоглобіну (ГГ) в сироватці крові визначали за методом О.Г. Архіпової і спів. (1988). До антиоксидантної системи, яка має позаклітинну дію, належать вітаміни А, Е вміст яких досліджували в плазмі крові спектрофотометричним методом і вітамін С, який визначали прямим титрометричним методом (Н.Г. Щербань, Т.В. Горбач, 2004).

Крім загальноприйнятих методів оцінки імунного статусу з метою діагностики імунологічної дисфункції, нами використані різні співвідношення клітин крові, які приймають участь в імунній відповіді. Індекс співвідношення агранулоцитів к гранулоцитам, індекс лімфоцити - ШОЕ, загальний індекс. Визначали абсолютну кількість лімфоцитів, яка відображає ступінь супресії імунної системи, що корелює зі ступенем білкової недостатності.

Маркер ендотоксикозу - молекули середньої маси (МСМ) визначали скринінговим методом (А.М. Білоус, 1987). Серед імунозапальних показників визначали ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4 імуноферментним методом з використанням наборів “ProCon TNF-”, “ProCon IL-1”, “ProCon IL-4”, “ProCon IL-6” (Протеїновий контур”, С.-Петербург).

Активність печінкових ферментів та мікроелементів плазми визначалися на біохімічному автоматичному поліаналізаторі “Cobas-mira” (Австрія-Швейцарія).

Терапія хворих проводилась за рекомендованими Американською колегією кардіологів і Американською асоціацією кардіологів 2001 р. схемами, ефективність яких була підтверджена в багатоцентрових дослідженнях (Ю.Н. Беленков, В. Ю. Мареев, 2001; І.Є.Чазова, 2004; Д.В. Преображенский, 2002). Включала ІАПФ (каптопріл, еналапріл, періндопріл), незалежно від етіології, стадії процесу і типу декомпенсації; діуретики (фуросемид, етакринова кислота, гідрохлоротіазид, індапамід) - при клінічних симптомах затримки натрію і рідини в організмі; серцеві глікозиди (дигоксін) - при синусовому ритмі в малих дозах і обережно при неповному усуванні симптомів ІАПФ і діуретиками, при фібриляції передсердь засіб вибору; -адреноблокатори (метопролол, карведілол), як доповнення до ІАПФ, особливо у постінфарктних хворих.

При поганому перенесені ІАПФ хворим призначали препарати групи АРА II (кандесартан). При застійній серцевій недостатності - антагоністи рецепторів до альдостерону (спіронолактон). При ХСН на фоні гіпертонічної хвороби доповненням до ІАПФ були блокатори кальцієвих каналів (амлодіпін).

При тахіформі фібриляції передсердь та шлуночкових аритміях високих градацій призначали аміодарон. Пролонговані нітрати (ізосорбід дінітрат) призначали при наявності у хворих стенокардії навантаження. Ацетилсаліцилова кислота призначалась всім хворим з ішемічною етіологією ХСН та постінфарктним кардіосклерозом.

При загостренні ХСН, яка протікає зі стійкою гіпотонією призначали не глікозидні інотропні стимулятори (добутамін) або кортикостероїди (преднізолон). Хворим з дилатацією порожнин серця, внутрішньосерцевими тромбозами призначали непрямі антикоагулянти. При пароксизмальній формі фібриляції передсердь - фраксіпарін. Статини або фібрати призначали при гіпер- або дисліпідеміях.

Після стаціонарного періоду за перебігом захворювання спостерігали 2 роки. Для ретроспективної оцінки стан хворих визначали при повторних госпіталізаціях, опитуваннях шляхом розсилки листів та по телефону. У зв'язку з тим, що виділити ізольовано значення прогресування ХСН при вірогідній раптовій смерті (інсульт, інфаркт міокарду) як самостійну причину не трапляється можливим, частоту випадків летальних випадків враховували тільки в результаті серцево-судинних порушень.

Аналізуючи дотримання медичних рекомендацій, дієти та способу життя з'ясувалося, що 42 % хворих приймали препарати несистематично, частіше при погіршенні стану, а 12,3% хворих взагалі не приймали ніяких препаратів. Дієти та рекомендацій щодо способу життя не дотримувалися 223 (69,9%) обстежених.

Статистична обробка результатів досліджень Усі дані, які отримані у результаті дослідження, оброблені за допомогою метода варіаційної статистики на IBM PC "Pentyum-166" з розрахунком середньої величини М, середньоквадратичного відхилення середньої похибки середньої величини m, критерію вірогідності t, значення вірогідності Р. Різниця між порівнювальними показниками визнавалася вірогідною, якщо значення вірогідності було більше або рівно 95 % (Р<0,05). Окрім параметричних методів статистичного аналізу використовували також непараметричні методи - критерій знаків і критерій Вілкоксона. Системний аналіз сукупностей вивчених ознак проводився методом кореляційних структур.

Спеціальним розділом дослідження явилася розробка критеріїв прогнозу ефективності перебігу і прогнозу ХСН. Для побудування прогностичної таблиці ми застосовували неоднорідну послідовну процедуру Вальда-Генкіна з визначенням прогностичних коефіцієнтів (ПК) і інформативності (I) ознаки. При розробці критеріїв прогнозу було проаналізовано 121 клініко-лабораторних, інструментальних та біохімічних ознак.

Результати дослідження. Проведений аналіз показників кардіогемодинаміки показав, що при сформованому ХСН II ФК домінуючими структурно-функціональними розладами є концентрична гіпертрофія міокарда ЛШ і діастолічна дисфункція, у хворих на ХСН III ФК - систолічна дисфункція і ексцентричний тип гіпертрофії міокарда ЛШ, у хворих на ХСН IV ФК- систолічна дисфункція і дилятація порожнини ПШ.

Що стосується найбільш значимих факторів патогенезу переходу з одного ФК ХСН у більш тяжкий, то при переході від ХСН II до III ФК найбільш важлива роль належить систолічній дисфункції, а потім дилатації порожнини ЛШ, а при переході від ХСН III до IV ФК головну патогенетичну роль відіграє дилятація порожнини ПШ, а потім дилятація порожнини ЛШ.

Другою задачею було визначити зв'язок типу структурно-геометричного ремоделювання серця і тяжкості ХСН. Для вирішення поставленої задачі ми провели визначення за принципом А. Ganau типу ремоделювання ЛШ серця.

Показано, що специфічною особливістю патогенезу тяжкості ХСН у хворих з концентричним типом ремоделювання ЛШ є процеси декомпенсації функції правих відділів серця у вигляді дилатації порожнин правого передсердя і правого шлуночка.

Другою особливістю гемодинаміки в хворих з концентричною ГЛШ є послаблення ролі діастолічної дисфункції ЛШ у патогенезі гемодинамічних порушень у порівнянні з іншими компонентами гемодинаміки.

Домінуючим фактором патогенезу тяжкості ХСН при ексцентричній ГЛШ є декомпенсація серцевої діяльності у вигляді тотальної дилатації порожнин обох відділів серця.

Як відомо, ремоделювання серця відбувається за умов гіперактивації симпатоадреналової (САС) і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС), запальних процесів, оксидативного стресу, розвитку ендотеліальної дисфункції, які вносять суттєвий вклад в прогресування ХСН.

За допомогою кореляційного аналізу був вивчений характер зв'язку між тяжкістю ХСН і показниками регуляції судинного тонусу.

В міру наростання тяжкості ХСН неухильно підвищувався вміст ЕТ-1, АЛД і внутріклітинного кальцію тромбоцитів.

Збільшення рівня АТII при одночасному зростанні рівня АЛД відбувалося при ХСН II ФК, тоді як при ХСН III-IV ФК діагностовано інша динаміка - зменшення рівня АТII на тлі подальшого зростання вмісту альдостерону та стабільно-підвищеного вмісту АПФ. Виявлена закономірність, вочевидь, пояснюється тим, що при застійній СН відбувається активація переважно місцевої кардіальної, а не циркулярної РААС.

Концентрація НА зростала до ХСН III ФК, а при переході до ХСН IV ФК декілька зменшилась. Можливо, це пов'язане з превалюванням у хворих цієї групи тахісистолічної форми фібриляції передсердь при якій відбувається підвищення зворотного захвата норадреналіну із синаптичної щілини міокардом щоб посилити скорочувальну активність ураженого серця.

Що стосується NO₂, то його вплив на тяжкість ХСН не встановлений, бо його рівень майже не змінювався з прогресуванням ХСН. Збільшення рівня NO₂, мало позитивну кореляцію з ІЛ-1 (r=0,61; p<0,05), як відомо одним із стимуляторів індуцибельної NO-синтази, тобто процеси запалення обумовлюють стабільно підвищенні рівні NO. До того ж відомо, що в умовах дефіциту СОД окис азоту виконує роль окисника активних форм кисню і тому зростає рівень NO₂.

Таким чином, наростання тяжкості ХСН залежить від наростання рівня внутріклітинного кальцію (r=0,73, P0,05), норадреналіну (r=0,68, P0,05), ендотеліну-1 (r=0,51, P0,05) та альдостерону (r=0,41, P0,05). Тому розробка засобів, які впливають на їх метаболізм, є перспективним напрямком медичної науки, що підвищить ефективність терапії ХСН.

Невивченими у плані патогенезу ХСН та її тяжкості є питання про первинність і вторинність порушень в системі вазорегуляції й інших параметрів гомеостазу організму. Дотепер неясно, яка частка підвищення показників пов'язана з розвитком ХСН, а яка з її тяжкістю. Для вирішення цієї важливої проблеми, за методикою кількісного визначення зазначених компонентів патогенезу захворювання, було встановлене, що для всіх ознак первинні механізми, порушення гомеостазу факторів регуляції судинного тонусу пов'язані з розвитком ХСН, домінують над вторинними механізмами. Однак ступінь такого домінування для показників був різним.

Найбільший внесок первинних механізмів патогенезу ХСН був відзначений для КЛ (87,3 %), КГ (81,7 %), ЕТ-1 (76,5 %). АПФ (86,7 %), тобто для тих параметрів, за якими (за винятком ЕТ-1) не виявлений зв'язок з тяжкістю ХСН.

Помірне превалювання первинних механізмів ХСН над вторинними визначено у відношенні NO₂ (65,2 %), АТІІ (64,9 %) і Са⁺⁺В (66,2 %). Приблизно рівна участь первинних і вторинних механізмів патогенезу ХСН виявлена в змінах вмісту Са⁺⁺S (56,3 %), АЛД (55,3 %) і НА (54,5 %), тобто за ознаками, які виявили тісний зв'язок з тяжкістю ХСН. У цьому плані тільки ЕТ-1 не вписався в цю закономірність, тому що на частку вторинних механізмів патогенезу ХСН припадає всього 23,5 % від підвищення його рівня, а залежність його рівня від тяжкості ХСН була середньої сили (r=0,51, р0,05). Тобто ЕТ-1 володіє значною патогенетичною “силою”, яка обумовлює патогенетичний ефект тяжкості ХСН навіть у незначному наростанні його вмісту в порівнянні з базисним рівнем.

Кореляційний аналіз між тяжкістю ХСН і показниками ВРО ліпідів вказує на те, що з усіх вивчених ознак, які характеризують ПОЛ і АОС, достовірний зв'язок їх з тяжкістю ХСН виявлений тільки у чотирьох: Н₂О₂-БХЛ (r=0,30; p<0,05), ДК (r=0,41, p<0,05), гаптоглобіну (r=-0,30, p<0,05) і СОД (r=-0,37, р<0,05). Зниження активності СОД, і гаптоглобіну, порушує співвідношення між антиоксидантами та вмістом продуктів окислювальної модифікації макромолекул, що супроводжується підвищенням рівня продуктів ПОЛ і окислювальною модифікацією білків. СОД індуцибельний фермент, тобто його активність регулюється кількістю субстрату. Зниження СОД на фоні подальшого зростання Н₂О₂ -БХЛ і ДК вказує на виснаження цієї ланки захисту. Тобто при хронічному стресі найбільшу діагностичну цінність представляє оцінка стану ферментативного ланцюга АОС, ефективність якого має вирішальне значення в підтриманні прооксидантно-антиоксидантного балансу.

Однак навіть при наявності зв'язку між зазначеними параметрами і тяжкістю ХСН, сила кореляції слабка (r<0,50), тому вплив цих ознак на формування тяжкості ХСН мінімальний, отже процеси оксидативного стресу не є істотними патогенетичними факторами формування тяжкості ХСН.

При визначенні частки внеску в порушення механізмів ВРО ліпідів, АОС і ліпідного обміну первинних і вторинних механізмів патогенезу ХСН було встановлено, що для всіх показників ОАС у ступені їхнього відхилення від нормативу домінуюча роль належить первинним механізмам, тобто вони пов'язані з розвитком ХСН. Причому частка внеску первинних механізмів в активацію оксидативного стресу коливається від 67,4% (стосовно гаптоглобіну) до 98,2 % (стосовно вітаміну С). Частка внеску в порушення механізмів гомеостазу окислювально-антиоксидантної системи вторинних механізмів ХСН (тяжкості ХСН) незначна й в основному коливається від 1,8 до 20,8 %. Лише у відношенні показників, за якими виявлена хоча і слабка, але достовірна кореляція з тяжкістю ХСН, відзначалися більш високі значення частки внеску вторинних механізмів: для ДК вона склала 33,2 %, а для гаптоглобіну - 32,6 %.

Виявлена закономірність пояснює, чому антиоксиданти ефективно попереджають ушкодження міокарда при експериментальних ішемічних і реперфузійних впливах, але роблять слабкий протекторний ефект, якщо їх використовують після ішемії.

Що стосується ліпідного профілю, то на етапі ХСН II ФК спостерігається вірогідний прямий зв'язок атерогенних ліпідів з показниками ВРО.

При наростанні тяжкості ХСН простежується інша динаміка: на тлі гіперактивації ПОЛ спостерігається зниження концентрації атерогенних ліпідів.

Зниження вмісту ліпідів при ХСН III-IV ФК супроводжується зниженням вмісту жиророзчинних вітамінів А і Е, заліза, фосфату і кальцію сироватки, гемоглобіну, альбуміну, що вказує на порушення всмоктування в тонкий кишці цих речовин, тобто мальабсорбцію. Порушення надходження екзогенного холестерину компенсується деякий час печінкою, яка є головним джерелом ендогенного холестерину.

Що стосується ліпідів, то в порушенні їх гомеостазу приймають участь як первинні, так і вторинні механізми патогенезу ХСН, але з перевагою вторинних механізмів. Ступінь домінування вторинних механізмів коливається від 53,2 % (стосовно загального холестерину) до 77,4 % (стосовно ТГ). Тому атерогенний характер порушення ліпідного обміну відіграє важливу роль як у розвитку ХСН, так і формуванні її тяжкості.

Аналіз динаміки ступеня відхилення показників запалення від нормативу в міру наростання тяжкості ХСН встановив, що до ознак, у яких прогресивно збільшуються значення, відносяться ІЛ-1 та ФНП.

Найбільш тісний зв'язок з тяжкістю ХСН виявив ФНП. Цей зв'язок прямий і наближається до сильного (r=0,58, р<0,05). Слабкий за силою зв'язок з тяжкістю ХСН знайшли: прямий - ІЛ-1 (r=0,35) і МСМ (r=0,29) і зворотний - ІЛ-4 (r=-0,37) і ІАГ (r=-0,29). У відношенні інших показників запалення достовірних зв'язків з тяжкістю ХСН не встановлено (Р>0,05).

Слід зазначити, що з усіх вивчених маркерів запалення найбільш тісний зв'язок з тяжкістю ХСН виявили цитокіни (ФНП, ІЛ-1, ІЛ-4), які володіють як прозапальною так і протизапальною активністю, а також беруть участь в індукції імунної відповіді (ІЛ-1, ІЛ-4). Ці дані вказують, що в наростанні тяжкості ХСН домінуючим стає варіант імунного запалення. На користь такого положення свідчить негативна кореляція індексу агранулоцити/гранулоцити (ІАГ) з тяжкістю ХСН. З характеру зазначеної кореляції виходить, що при наростанні тяжкості ХСН збільшується домінування гранулоцитів над агранулоцитами.

Аналіз частки внеску в активність запальних процесів первинних і вторинних механізмів патогенезу ХСН показав, що для всіх ознак, крім ФНП, за ступенем відхилення їх значень від нормативу провідне значення належить первинним механізмам ХСН.

Характер зв'язків між тяжкістю ХСН і цитокінами вказує на те, що подальше збільшення ФНП відбувається на фоні зниження концентрації протизапальних цитокінів (ІЛ-4). Причому цей процес у хворих на ХСН з IV ФК супроводжується зниженням концентрації ІЛ-6, який виконує проективну дію. Ця динаміка цитокінів говорить про вичерпання механізмів втримання розвитку кахексії.

Проведений кореляційний аналіз тяжкості ХСН із рівнем показників функції печінки встановив, що тільки чотири показники знайшли достовірний прямий зв'язок з тяжкістю захворювання: білірубін r = 0,32 (P<0,05), гамма-глутамілтранспептидаза r = 0,59 (p<0,05), лужна фосфатаза r = 0,41 (P<0,05).

Таким чином, наростання застійних явищ у печінці з порушенням пігментного обміну, деструктивних процесів у цитоплазматичних і лізосомальних мембран клітин, порушення мікросомального окислювання і метаболізму амінокислот є факторами патогенезу тяжкості ХСН і можуть бути використані в якості діагностичних ознак.

Проведений системний аналіз свідчить про те, що незалежно від тяжкості ХСН виникає принципово подібна структурна перебудова гомеостазу організму. Вона полягає в домінуванні порушень регуляції судинного тонусу і змінами в ОАС. Роль запальних механізмів займає проміжне місце, а порушення функції печінки та ліпідного обміну займають у цій ієрархії останнє місце.

Співставлення ролі впливу первинних і вторинних механізмів патогенезу ХСН на ступінь порушення метаболізму показників гомеостазу організму хворих встановило, що порушення гомеостазу організму хворих на ХСН знаходяться під впливом як первинних, так і вторинних механізмів патогенезу ХСН. Знання про домінування цих механізмів дає можливість проводити профілактику як формування (блокуючи первинні механізми патогенезу), так і тяжкості ХСН (блокуючи вторинні механізми).

Для виявлення існування зв'язків між значеннями гуморальних та гемодинамічних показників був проведений кореляційний аналіз. Найбільшу кількість зв'язків (60 %) утворювали показники, які характеризують вазорегуляцію. Друге місце за значимістю зайняли прозапальні цитокіни (38 %). Третій патогенетичний ранг зайняли ліпіди (24,8 %), Що стосується ролі окислювально-антиоксидантної системи та функції печінки в міжсистемних взаємозв'язках, то вона виявилася незначною та склала 17 % та 12,7 % відповідно.

Фактично головна патогенетична значимість в формуванні тяжкості гемодинамічних порушень у хворих на ХСН належить чотирьом показникам: внутрішньоклітинному вмісту Са⁺⁺ тромбоцитів, ФНП, АЛД та НА.

Слід відзначити, що серед виявлених гуморальних показників троє з них (вміст внутрішньоклітинного кальцію, циркулюючого НА та альдостерон) є у рівній мірі як першопричиною розвитку ХСН, так й слідством вторинних механізмів ХСН, тобто її тяжкості. І лише ФНП у більшому ступені (65,4 %) пов'язаний з вторинними, ніж з первинними (34,6 %), механізмами.

Окрім цього було встановлено, що більший ступінь підвищення циркулюючого ФНП і альдостерону асоціюється переважно з рестриктивним типом діастолічного наповнення лівого шлуночка r = 0,74 (P<0,05)та вираженістю дилятації лівого шлуночка r = 0,66 (P<0,05). Виявлений достовірний зворотній кореляційний зв'язок r = -0,78 (P<0,05) між концентрацією норадреналіну та внутріклітинного Са⁺⁺ та величиною фракції викиду. Виявлений позитивний достовірний кореляційний зв'язок між НА і ФНП r = 0,59 (P<0,05) вказує на те, що хронічна адренергічна стимуляція, можливо, викликає викид прозапальних цитокінів.

Для вивчення характеру впливу гуморальних факторів гомеостазу на формування типу гіпертрофії ЛШ були порівняні середні значення гуморальних показників у двох групах хворих на ХСН - з концентричним та ексцентричним типом ГЛШ. Аналіз показав, що найбільш значимі різниці між групами (t>3,30; Р<0,05) мали місце у відношенні: ФНП (t=6,06) > альдостерону (t=5,74) > _НА (t=4,13) > Са⁺⁺В (t=3,79).

Домінуюче значення ФНП в формуванні ексцентричної ГЛШ підтверджує його ефект по відношенню до руйнування колагенового матриксу міокарда та дилатації шлуночків.

Для виявлення предикторів перебігу ХСН II ФК хворі були розподілені на дві альтернативні групи: зі сприятливим перебігом (n=103) і несприятливим перебігом (n=36) захворювання. Під сприятливим перебігом було прийнято вважати стабільний перебіг ХСН без ускладнень, або перехід хворих у IФК в динаміці спостереження 2 роки. Під несприятливим - ускладнення перебігу (розвиток інфаркту міокарда, фібриляції передсердь, інсульту) перехід хворих в динаміці спостереження у більш тяжкий IIIФК або смерть хворого.

Хворі на ХСН III-IV ФК були розподілені на дві альтернативні групи: зі сприятливим перебігом (n=45), коли за термін спостереження відзначався перехід у II ФК і з несприятливим перебігом (n=66), у яких за період спостереження ФК залишався без зміни або погіршився - для хворих на ХСН III ФК, і смертельні випадки. А також у цю групу були включені хворі, у яких виникли ускладнення у вигляді інфаркту міокарду, інсульту, гострої лівошлуночкової недостатності, тахіаритмії, інтеркурентні інфекції, глікозидна інтоксикація, розвиток рефрактерності до терапії.

На основі аналізу 121 клініко-параклінічної ознаки були виявлені предиктори перебігу та наслідків ХСН.

На подальший перебіг ХСН II ФК, серед вивчених гуморальних показників, найбільший вплив чинять такі підсистеми, як показники регуляції судинного тонусу, мікроелементи та цитокіни. На подальший перебіг ХСН III-IV ФК досить сильно впливає порушення функції нирок, цитокіни, показники регуляції судинного тонусу та оксидативний стрес.

Виявлений негативний вплив зменшення вмісту ЗХ, ЛПВЩ і ЛПНЩ на перебіг ХСН пов'язано, очевидно, з виснаженням енергетичних ресурсів і переходом енергетики з вуглеводного на ліпідний обмін. З вичерпанням ресурсів ліпідного обміну як енергетичного субстрату починають використовувати білки. Катаболізм білків може призвести до клітинного апоптозу і серцевої кахексії. Для обстеження зазначеного вище припущення були співставленні гуморальні фактори гомеостазу організму хворих на ХСН III-IV ФК в альтернативних групах: з наявністю і відсутністю кахексії.

Встановлено, що найбільші розходження між групами визначались у відношенні гемоглобіну, альбумінів, глюкози, ЗХ і підвищення Са⁺⁺S та ФНП. При цьому для хворих з кахексією було характерне зниження рівня гемоглобіну, альбумінів, глюкози, ЗХ і підвищення Са⁺⁺S та ФНП в порівнянні з хворими без кахексії. Ці дані свідчать про те, що кахексія при ХСН супроводжує глибоку енергетичну кризу.

Зниження рівня глюкози крові характеризує вичерпання вуглеводних ресурсів, зниження ЗХ і інших ліпідних фракцій - про виснаження ліпідного обміну, зниження альбумінів - про катаболізм білків, що при дефіциті вуглеводів і ліпідів стають основним енергетичним ресурсом організму. При цьому звертає увагу, що найбільші розходження між групами виявлені у відношенні вмісту гемоглобіну. Це пояснюється тим, що енергетика еритроцитів базується на використанні вуглеводів. Дефіцит вуглеводів призводить до швидкого руйнування еритроцитів. На основі отриманих результатів уперше пропонується схема патогенезу серцевої кахексії.