Діагностика та хірургічне лікування вторинного та третинного гіперпаратиреозу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ДІАГНОСТИКА ТА ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ВТОРИННОГО ТА ТРЕТИННОГО ГІПЕРПАРАТИРЕОЗУ

Петриця Римма Петрівна

14.01.03 - хірургія

Київ - 2006

Анотація

Петриця Р.П. Діагностика та хірургічне лікування вторинного та третинного гіперпаратиреозу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.03 - хірургія. - Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2006.

Серед 180 хворих з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) вторинний гіперпаратиреоз (ГПТ) виявлений у 87% гемодіалізних пацієнтів та 18% пацієнтів консервативної стадії. Серед 134 хворих на вторинний ГПТ найбільш важкі випадки складали 28% всіх обстежених та характеризувалися рівнем паратгормону (ПГ) >600 пг/мл, кальцій-фосфорного добутку в крові (CaЧP) >5,0 ммоль²/л², терміном гемодіалізу >3 років, резорбцією кісток та виразною клінікою. Позитивний результат сканування прищитоподібних залоз (ПЩЗ) з ^99mTc-MIBI разом з лабораторними ознаками (зростання Са крові до верхньої межі норми та вище, ПГ >800 пг/мл, CaЧP >5,0 ммоль²/л²), збільшенням ПЩЗ понад 1 см вказують на трансформацію вторинного ГПТ у третинний з утворенням аденом ПЩЗ (їх виявлено у 64% оперованих) та необхідністю хірургічного лікування. Іншими абсолютними показаннями до операції є виразна остеодистрофія, кальцифікація м'яких тканин та судин, інтенсивний больовий синдром та свербіж шкіри. Операція є високоефективним методом лікування, що досягає швидкого регресу клінічних симптомів у 95% хворих. Оцінка різних типів втручання на ПЩЗ у 31 хворого свідчить про перевагу субтотальної паратиреоїдектомії (із видаленням верхніх полюсів тимусу та залишенням 60-80 мг найменш зміненої залози), яка мінімізує ризик постійної гіпокальційемії, полегшує повторну операцію у випадку можливого рецидиву ГПТ.

Ключові слова: вторинний та третинний гіперпаратиреоз, діагностика, диференціювання, хірургічне лікування.

Аннотация

Петрица Р.П. Диагностика и хирургическое лечение вторичного и третичного гиперпаратиреоза. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.03 - хирургия. - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев, 2006.

Диссертация была направлена на изучение распространенности гиперпарати-реоза (ГПТ) среди больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), улучшение диагностики и дифференциации вторичного и третичного ГПТ, совер-шенствование их хирургического лечения.

Среди 180 больных с ХПН вторичный ГПТ был выявлен у 87% пациентов терминальной стадии, находящихся на гемодиализе, и 18% пациентов консерватив-ной стадии ХПН. Из 134 обследованных больных с вторичным ГПТ группа тяжелой степени составляла 28% всех пациентов и характеризовалась уровнем сывороточно-го паратгормона (ПГ) >600 пг/мл, произведения уровней кальция и фосфора в крови (CaЧP) >5,0 ммоль²/л², продолжительностью гемодиализа >3 лет, резорбцией костей и выраженной клиникой. В симптоматике преобладали мышечная слабость, боли в костях и суставах, изменение походки, ограничение подвижности суставов и физии-ческой активности, зуд кожи, депрессия, боли в области сердца. Уровень ПГ в крови меньше 300 пг/мл, умеренная гипокальцийемия, CaЧP <4,0 ммоль²/л² стертая Клини-ческая картина были характерны для легкой степени вторичного ГПТ.

Было доказано, что положительный результат сканирования околощитовидных желез (ОЩЖ) с ^99mTc-MIBI - появление через 10 мин. и сохранение очагов накопления изотопа через 120 мин. после его введения - является надежным дифференциальным критерием развития третичного ГПТ (получен патент Украины).

На трансформацию вторичного ГПТ в третичный с развитием автономных аденом ОЩЖ кроме того указывают лабораторные признаки (повышение кальция крови до верхней границы нормы и выше, ПГ >800 пг/мл, CaЧP >5,0 ммоль²/л²), а также увеличение размера ОЩЖ более 1 см при сонографии. Подобные аденоматозные изменения, выявленные у 64% оперированных больных, свидетельствуют о запущенности заболевания и бесперспективности его консервативного лечения. К другим абсолютным показаниям к операции относятся выраженные клинические и рентгенологические симптомы остеодистрофии, резкое снижение плотности костей по данным денситометрии, признаки кальцификации сосудов и мягких тканей, интенсивный болевой синдром, зуд кожи. К жизненным показаниям к операции относили признаки кальцийфилаксии с развитием ишемических изъязвлений кожи, внесосудистое отложение кальцификатов и повышение уровня CaЧP >5,8 ммоль²/л².

Результаты хирургического лечения 31 пациента с вторичным и третичным ГПТ показали преимущество субтотальной паратиреоидэктомии с обязательной идентификацией как минимум 4 ОЩЖ, формированием васкуляризированного ос-татка весом 60-80 мг из наименее измененной ОЩЖ, его маркировкой титановой клипсой (для облегчения поиска при рецидиве), с обязательной ревизией тимуса и удалением его верхних полюсов (вероятное расположение атипичных или добавоч-ных ОЩЖ). В серии из 21 такой операции с продолжительностью наблюдения от 6 до 17 месяцев случаев рецидива или персистенции ГПТ не наблюдали. В тоже время после 6 стандартных субтотальных паратиреоидектомий без ревизии тимуса отме-чен 1 рецидив, а после тотальной паратиреоидектомии с аутотрансплантацией ткани ОЩЖ в мышцы предплечья - 2 рецидива вторичного ГПТ.

Отдаленные результаты хирургического лечения 31 пациента были сравнены с динамикой состояния больных контрольной группы, получавших консервативное лечение. Большинство пациентов контрольной группы на протяжение 12 мес. На-блюдения сохраняли все свои жалобы или ухудшали свое состояние. В то же время 95% оперированных больных отметили регресс субъективных симптомов. Наиболее разительными и быстрыми были исчезновение зуда кожи (у 86%) и уменьшение бо-ли в костях и суставах (у 61%). Из лабораторных показателей наиболее быстро реа-гировали на операцию уровень ПГ и СаЧР крови. Уже через несколько дней концен-трация ПГ нормализовалась, а СаЧР - снижалась до безопасного уровня. Через 6 мес. после операции возрастала костная плотность по результатам ультразвуковой денситометрии, а через 1 год разница в показателях основной и контрольной групп становилась достоверной, а интегральный показатель „жесткости” увеличивался на 29%. Рентгенологически - регрессия остеодистрофии наблюдалась через 6-12 мес. в виде уменьшения выраженности резорбции костей и ускорения консолидации пере-ломов. Постепенное рассасывание кальцификатов мягких тканей также наблюдалось на протяжении всего периода наблюдения, начиная с 6 мес. после операции, в то время как в группе контроля этого не происходило.

Таким образом, хирургическая операция при вторичном и третичном ГПТ является высокоэффективным методом лечения, который достигает быстрого регресса клинических симптомов, снижает риск тяжелых смертельных осложнений, повышает качество и продолжительность жизни пациентов.

Ключевые слова: вторичный и третичный гиперпаратиреоз, диагностика, дифференциация, хирургическое лечение.

Summary

Petrytsya R.P. Diagnosis and surgical treatment of secondary and tertiary hyperparathyroidism. - Manuscript.

The dissertation competing for a scientific degree of the candidate of medical sciences on the speciality 14.01.03 - surgery. - National Medical Academy of Post-Graduate Education named after P.L.Shupyk of Public Health Ministry of Ukraine, Kyiv, 2006.

Among 180 patients with chronic renal insufficiency (CRI) secondary hyperparathy-roidism (HPT) has revealed in 87% of hemodialysis patients and 18% of patients on con-servative treatment. Severe stage of disease comprises 28% of all 134 observed patients with secondary HPT. It is characterized with level of parathyroid hormone (PH) more than 600 pg/ml, serum calcium-phosphorus product (CaЧP) > 5,0 mmol²/l², history of hemodi-alysis more than 3 years, bright clinical symptoms and significant lost of bone density. Positive results of ^99mTc-MIBI scanning of parathyroids in combination with laboratory findings (high-normal or elevated serum calcium, PH > 800 pg/ml, CaЧP >5,0 mmol²/l²), size of parathyroid gland >1 cm predict transformation to tertiary HPT with appearance of true adenomas (revealed in 64% of operated cases) and necessity of surgery. Other indica-tions to surgery are severe bone turnover symptoms, calcification of soft tissues and ves-sels, intensive pruritus and bone pain. Evaluating of various surgical operations in 31 patients suggested subtotal parathyroidectomy as the preferable surgical procedure in management of secondary and tertiary HPT that can achieve fast recovering, lower the risk of permanent hypocalciemia and facilitate reoperation in case of possible relapse.

Key words: secondary and tertiary hyperparathyroidism, diagnosis, differentiation, surgery.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Вторинний гіперпаратиреоз (ВГПТ) розвивається внаслідок хронічної стимуляції прищитоподібних залоз (ПЩЗ) зовнішніми факторами (П.М. Боднар, 2002; М.И. Балаболкин и соавт., 2002; Н. Лавин, 1999). Основні компо-ненти патогенезу ВГПТ - гіпокальційемія, зменшення синтезу активного 1,25-дігідроксивітаміну D₃ та гіперфосфатемія - зустрічаються разом майже виключно при хронічній нирковій недостатності (ХНН), переважно в її термінальній стадії, то-ді як інші причини розвитку ВГПТ охоплюють незначну частку цієї патології (А.П. Калинин и соавт., 2004; М.Ф. Заривчацкий, О.П. Богатырев, 2002; Н.Лавин, 1999; S.R. Friesen, N.W.Thompson, 1990). При прогресуванні ХНН, особливо з почат-ком лікування гемодіалізом, механізми компенсації порушеного гомеостазу стають неефективними та поглиблюють патологічні зміни (М.О. Колесник, І.О. Дудар, 2003; А.П. Калинин и соавт., 2004; В.Б. Чупрасов, 2001). Канальцеві механізми регуляції не спроможні відновити баланс кальцію та фосфору в крові через різке зниження фільтрації. Нирки не здатні до синтезу активного вітаміну D₃, що підтримує гіпокальційемію та гіперплазію ПЩЗ. Резорбція кісток під дією надлишку паратгормону (ПГ) призводить до утворення малорозчинних кальцій-фосфатних сполук та відкладання їх в стінці судин, міокарді, м'яких тканинах, що викликає незворотні ішемічні зміни багатьох органів і тканин, збільшуючи в багато разів ризик смерті пацієнтів (H.M. Sharon, 2001; J. Almirall et al., 1994; F. Locatelli et al., 2002). Прогресуючі остеодистрофічні зміни у кістяку викликають виразний біль у кістках та суглобах, деформацію кінцівок, спонтанні переломи, нестерпний свербіж шкіри (С.Й. Рибаков, І.В. Комісаренко, А.М. Кваченюк, 2002; В.О. Шидловський та співавт., 2003). Лабораторна діагностика ВГПТ ускладнюється багатофакторним механізмом порушення мінерального та білкового обміну при ХНН (А.П. Калинин, 1991; Л.А. Пиріг, 1995).

Тривале стимулювання паратиреоцитів призводить до автономізації їх функції та некерованого пухлинного росту в ПЩЗ з розвитком одиночних чи множинних аденом (I. Klempa, 1999; J.A. Olson, G.S. Leight, 2002; Y. Tominaga et al., 1997). Такий стан називають третинним гіперпаратиреозом (ТГПТ), який прогресує навіть при зникненні першопричин ВГПТ, наприклад після трансплантації нирки (S.R. Friesen, N.W. Thompson, 1990; F. Ben Hamida et al., 1994; Н. Лавин, 1999).

Досвід провідних клінік світу у лікуванні ВГПТ та ТГПТ свідчить, що попри вдосконалення схем патогенетичного терапевтичного лікування, частка випадків, що потребують хірургічного лікування суттєво не зменшилася і становить від 15 до 25% (P.A.Decker et al., 2001; K.Tokuyama et al., 1996).

Зараз в Україні лікується хронічним гемодіалізом близько 1500 осіб, потребу-ють такої допомоги не менше 25000 пацієнтів (в США та Західній Європі - 900 на 1 млн. населення) (Р.А. Зограбьян, 2004). Підвищення якості гемодіалізу забезпечує 70% 5-річне виживання пацієнтів з тенденцією до його подовження (М.О. Колесник, І.О. Дудар, 2003; Т.Д. Никула, 2001). Це основний спосіб підтримання життя хворих з ХНН з погляду на те, що можливості трансплантації нирки в Україні задовольняють потребу в ній менш, ніж на 5% щорічно (В.Ф. Саенко, А.А. Костенко, 2004; О.Ф. Возіанов та співавт., 2000). Водночас проблема гіперпаратиреозу ренального походження в Україні не досліджена, а досвід хірургічного лікування ВГПТ та ТГПТ, яке є методом вибору для багатьох хворих з ХНН, налічує окремі випадки (Н.Г. Цариковская, М.И. Спузяк, 1999; С.Н. Завгородний, 2001).

До проблеми ВГПТ і ТГПТ прикута увага численних дослідників в багатьох країнах, в тому числі розвинутих, де трансплантація нирки є рутинною процедурою. Найгострішими аспектами є визначення найбільш ефективних методів терапевтичного лікування, діагностичних та прогностичних критеріїв, показань до операції, її обсягу та методів уникнення рецидивів (P.A. Decker et al., 2001; I. Klempa, 1999; J.A. Olson, G.S. Leight, 2002; Y. Tominaga et al., 1997).

Таким чином, вивчення поширеності, клінічного перебігу, зворотності патологічних наслідків, особливостей діагностики та хірургічного лікування ВГПТ та ТГПТ є дуже вчасним та актуальним науковим дослідженням.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація безпосередньо пов'язана з плановою НДР Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України 2001-2004 рр. „Розробити систему скрінігу та діагностично-лікувальних за-ходів для ефективного виявлення та вчасного хірургічного та терапевтичного контролю первинного гіперпаратиреозу” (№ держреєстрації 0101U002689).

Мета роботи: підвищити ефективність лікування вторинного та третинного гіперпаратиреозу шляхом вдосконалення його діагностики серед пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та обґрунтування оптимальної хірургічної тактики.

Задачі дослідження: 1. Визначити поширеність ВГПТ та ТГПТ серед пацієнтів із ХНН, а також перебіг захворювання у сучасних умовах їх лікування гемодіалізом в Україні. 2. Оцінити інформативність і значущість лабораторних, інструментальних та морфологічних методів в діагностиці ВГПТ і ТГПТ. 3. Розробити метод диференційної діагностики ВГПТ і ТГПТ за допомогою радіоізотопної сцинтіграфії. 4. Визначити об'єктивні критерії необхідності хірургічного лікування ВГПТ. 5. Порівняти ефективність різних підходів до хірургічного лікування ВГПТ і ТГПТ, оптимізувати методику операції.

Об'єкт дослідження. Хвороба людини - вторинний та третинний гіперпаратиреоз у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.

Предмет дослідження. Прищитоподібні залози, показники гормонального та мінерального гомеостазу, стан опорно-рухового апарату у хворих на ВГПТ та ТГПТ. Клінічні та лабораторно-інструментальні показники стану пацієнтів з ВГПТ і ТГПТ до та після хірургічного лікування.

Методи дослідження. В роботі використовувались клінічні, лабораторні біохімічні, гормональні методи дослідження та методи параметричної та непараметричної варіаційної статистики. Зміни у кістках визначались рентгенографією та ультразвуковою денситометрією; візуалізація ПЩЗ проводилась шляхом сонографії та сцинтіграфії. Препарати ПЩЗ досліджували гістоморфологічними методами.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні визначено дійсну актуальність проблеми ВГПТ у хворих з ХНН, його поширеність на етапах консервативного лікування та гемодіалізу, недоліки діагностики та лікування.

Вперше в Україні вивчено динаміку показників мінерального обміну, остеодистрофічних змін, морфо-функціональних порушень у ПЩЗ під час перебігу ВГПТ на тлі ХНН, після консервативного та хірургічного лікування. Доведено, що найбільш частою морфологічною формою змін ПЩЗ при важкому ВГПТ є не дифузна гіперплазія (як вважалось раніше), а поліаденоматоз та вузликова гіперплазія, які стають передумовою розвитку ТГПТ, як незворотної патології.

Було вдосконалено комплексну діагностику ВГПТ і ТГПТ, вперше розроблено метод їх диференціації шляхом радіоізотопної сцинтиграфії.

Вперше визначено та об'єктивізовано показання до хірургічного втручання при гіперпаратиреозі ренального походження, що оптимізує лікувальну тактику.

Набули подальшого розвитку принципи хірургічного лікування ВГПТ та ТГПТ, доведено високу ефективність субтотальної паратиреоїдектомії.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено високу частоту ВГПТ та ТГПТ серед пацієнтів з ХНН, його суттєвий вплив на якість та тривалість життя гемодіалізних хворих, що вимагає вчасної діагностики та лікування патології.

Визначено найбільш доцільні лабораторно-інструментальні діагностичні критерії для контролю перебігу захворювання та вибору методу лікування.

Розроблений спосіб диференційної діагностики ВГПТ і ТГПТ дозволить уникнути невиправданої затримки виконання хірургічної операції при розвитку аденом ПЩЗ, зменшуючи ризик неповоротних ускладнень захворювання.

Оптимізована тактика хірургічного лікування, високу ефективність якої було доведено в роботі, має стати надійним інструментом для виконання радикальних операцій з приводу ВГПТ та ТГПТ у хворих з ХНН.

Викладені в роботі практичні рекомендації є готовими для використання в закладах нефрологічного напрямку, центрах гемодіалізу, спеціалізованих відділеннях ендокринної хірургії. Результати роботи впроваджені в практичну діяльність Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, Київського міського центру гемодіалізу, Інституту хірургії та трансплантології АМН України, їх включено до навчальної програми циклу тематичного удосконалення з ендокринної хірургії в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить ідея дослідження, формулювання мети та задач роботи, складання протоколу дослідження хворих. Дисертант приймав безпосередню участь у виконанні всіх діагностичних процедур та хірургічних втручань. Проведення всього обсягу аналітичної роботи, обробка отриманих даних та їх статистичне обчислення виконано ним особисто. Всі розділи дисертації, висновки та практичні рекомендації написані автором самостійно.

В публікаціях, які написані у співавторстві, дисертантові належить основна роль, а саме - ідея роботи, отримання та обробка результатів, підготовка до друку.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були оприлюднені на Російському симпозіумі з хірургічної ендокринології „Современнные аспекты хирургической эндокринологии” (Ярославль, 2004 р.), Республіканській конференції з міжнародною участю „Актуальні проблеми клінічної ендокринології та ендокринної хірургії” (Київ, 2004 р.), науково-практичній конференції (4 Данилевські читання) „Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології” (Харків, 2005 р.), науковому симпозіумі „Рання діагностика та ліку-вання первинного гіперпаратиреозу” (Ів.-Франківськ, 2005 р.); 2 конгресі Європей-ської Спілки Ендокринних Хірургів (Краків, 2006).

2. Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Загалом було обстежено 180 хворих з ХНН різного ступеня віком від 23 до 73 років (середній вік 48,3 роки, чоловіків - 70, жінок - 110). Для розподілу хворих з ХНН ми користувались спрощеною класифікацією Є.М. Тареєва (1972), яка виділяє лише дві стадії - консервативну (клубочкова фільтрація складає 15-40 мл/хв та існують широкі можливості для консервативного лікування) і термінальну (клубочкова фльтрація менша за 15 мл/хв, необхідне лікування гемодіалізом або трансплантація нирки). До групи хворих з консервативною стадією ХНН були рандомізовано відібрані диспансерні пацієнти Інституту нефрології АМН України. Пацієнти групи хворих з термінальною стадією ХНН представляли собою майже виключно хворих, які перебували на хронічному гемодіалізі в установах м. Києва: Республіканський центр гемодіалізу на базі Київської клінічної міської лікарні №3, Міський центр гемодіалізу на базі Центральної Київської клінічної міської лікарні та відділення гемодіалізу Інституту хірургії та трансплантології АМН України. До першого етапу дослідження (вивчення клініко-епідеміологічних особливостей ВГПТ) увійшли всі хворі, які перебували на лікуванні хронічним гемодіалізом в цих установах. Лікування хронічним програмованим гемодіалізом проводилось за сучасними протоколами, що викладені в Методичних рекомендаціях Інституту нефрології АМН України (2003) на діалізаторному обладнанні FRESENIUS 4008S (Німеччина) із застосуванням високомолекулярних напівпроникних мембран GAMBRO FRESENIUS. У 3 пацієнтів у зв'язку з проблемами судинного доступу та створення артеріо-венозного шунта проводився перітонеальний діаліз за затвердженим протоколом.

Причинами ХНН були хронічні захворювання нирок: хронічний гломерулонефрит - 92 хворих (51%), полікістоз нирок - 32 (18%), пієлонефрит - 25 (14%), діабетична нефропатія - 22 (12%), нефросклероз на тлі тяжкої гіпертонічної хвороби - 5 (3%), амілоїдоз - 2 (1%) та інші причини - 2 (1%).

З числа обстежених хворих з ХНН було діагностовано ВГПТ у 134 пацієнтів (загальна група). Основним критерієм встановлення діагнозу було підвищення рівня партгормону (ПГ). Цей показник є водночас і скрінінговим і головним діагностичним параметром. На відміну від первинного ГПТ, електролітні розлади не є достатньо специфічними у випадку ВГПТ. Розподіл пацієнтів за важкістю ВГПТ ми робили згідно з оцінкою рівня ПГ у крові та виразністю симптомів остеодистрофії. Випадки підвищення ПГ до 300 пг/мл відносили до легкого ВГПТ, 300-600 пг/мл - помірного ВГПТ, а більше 600 пг/мл - важкого ВГПТ. Виразні ознаки резорбції кісток у вигляді патологічних переломів, кістозної остеодистрофії, деформації кісток, утворення „бурих пухлин” в губчастих кістках свідчили про важкий ВГПТ.

З числа виявлених та детально обстежених пацієнтів з ВГПТ було прооперовано 31 хворого (хірургічна група). На першому етапі роботи (2002 р.) до цієї категорії були включені найбільш тяжкі випадки ВГПТ з яскравою клінічною картиною. На більш пізніх етапах роботи (2003-2004 рр.) на операцію спрямовувались також і пацієнти з менш виразною симптоматикою. Результати хірургічного лікування хворих з ВГПТ порівнювались з результатами консервативного лікування у 32 пацієнтів - вони склали контрольну групу, репрезентативну за основними параметрами.

На початку дослідження у всіх пацієнтів було проведено ревізію схем консервативного лікування ВГПТ. Після операції продовжували терапію, що включала препарати кальцію (Са), кальцітріолу та пероральні фосфат-біндери на тлі дотримання дієти з малим вмістом фосфору (Р). Всі хворі були обстежені за єдиним протоколом відкритого порівняльного проспективного дослідження.

Для обстеження хворих використовувались традиційні клінічні та спеціальні методи дослідження: а) вивчення анамнестичних даних, анкетування; б) фізикальне обстеження; в) загальні аналізи крові і сечі; г) вимір загального та іонізованого Са, Р, K, Na, Cl в крові; окремо обчислювався показник кальцій-фосфорного добутку крові (СаЧР) у ммоль²/л²; концентрації іонів Са++, Na+, K+, Cl- у сироватці вимірю-вали на апараті CIBA CORNIHG 634 (Англія) на іонселективних електродах; д) ви-значення ПГ в плазмі проводили імуноферментним методом на аналізаторі STATFAX 303 PLUS, Аwareness teсhnology inc. (США); е) ЕКГ записувалась на апа-раті “Schiller cardiovit AT - 2 plus” (Німеччина); є) ультразвукове дослідження (УЗД) ПЩЗ та ЩЗ проводили на апараті SSD-1200 ALOCKA (Японія) та PHILIPS EnVisor (Нідерланди) з доплеровським картуванням; ж) рентгенографія проводилось на об-ладнанні ”PHILIPS Diagnost - 76 +” (Нідерланди); з) комп'ютерна томографія сере-достіння та кісток (у частини пацієнтів) проводилась на апараті “SIEMENS Somatom CR” (Німеччина); і) визначення ступеню остеопорозу проводилось на ультразвуковому денсітометрі „Achilles +” фірми Lunar (США) шляхом вимірювання інтегрованого показника жорсткості п'яткової кістки; ї) радіоізотопна сцинтіграфія прищитоподібних залоз з ^99mTc-MIBI - проводилась на однофотонному емісійному томографі “ E. SRM” (Німеччина) та “ОФЕКТ - 1” (Україна); й) цитоморфологічні дослідження пунктатів з ПЩЗ і ЩЗ та гістологічне дослідження препаратів ПЩЗ проводилось пістандартної обробки та фарбування гематоксилинеозіном за допомогою світлової мікроскопії на мікроскопі Karl Zeiss (Німеччина).

Оцінювали безпосередні та віддалені результати хірургічних втручань, наявність клінічних симптомів гіпокальційемії, рецидиви або персистенцію захворювання Результати лікування інтегрувались та відображались у трьох варіантах: покращання, погіршання чи стабільність показників суб'єктивної, лабораторної та інструментально-діагностичної оцінки стану пацієнтів через 1, 3, 6 та 12 місяців після операції чи початку спостереження та контрольованого консервативного лікування.

Дані клінічного, лабораторного обстеження і результатів лікування пацієнтів обчислювалися за параметричними й непараметричними методами статистики за допомогою інтегрованого пакета для статистичного аналізу “Exel” MSOffice 2000.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведені первинні орієнтовні дослідження частоти та клінічної виразності вторинного гіперпаратиреозу (на цьому етапі було неможливо розділити випадки ВГПТ і ТГПТ, тому вони розглядались разом) серед пацієнтів з ХНН довело наявність захворювання у більшості (87%) хво- в термінальній стадії та можливість розвитку патології у майже кожного п'ятого хворого ще на додіалізному етапі лікування ХНН. У жодного з пацієнтів раніше не проводилось визначення рівня ПГ у крові та не зафіксовано супутній діагноз ВГПТ. Специфічна консервативна терапія гіперпаратиреозу призначалась в термінальній стадії у вигляді препаратів кальцію у 38% випадків та вітаміну D₃ - у 19%. Пацієнти з термінальною стадією ХНН у порівнянні з консервативною мали дещо більший вік та тривалість захворювання (Р>0,05). Суттєво більша частота клінічних проявів остеодистрофії у вигляді болю в кістках їх деформації, порушень ходи та частоти лабораторного гіперпаратиреозу спостерігалась в групі термінальної ХНН у порівнянні з групою консервативної стадії. Спостерігалась тенденція до зниження в діалізній групі рівня загального кальцію крові.

Рівень підвищення ПГ у крові істотно відрізнявся між групами ХНН: якщо в групі консервативної стадії всі випадки відповідали легкому ВГПТ (ПГ <300 пг/мл), а в групі термінальної стадії ХНН середній рівень ПГ ?300 пг/мл. Найбільші показ-ники рівня ПГ та, найбільш важкі випадки ВГПТ зустрічались у пацієнтів, які перебували на програмному гемодіалізі більше 4 років.

Аналіз отриманих орієнтовних епідеміологічних досліджень свідчить, що термін лікування хронічним гемодіалізом достовірно пов'язаний з прогресуванням ВГПТ та збільшенням ризику розвитку тяжких ускладнень захворювання, особливо у пацієнтів, які лікуються більше 3 років. В той же час, навіть на першому році лікування гемодіалізом виявляються випадки важкого ВГПТ.

Групи різного ступеня важкості ВГПТ відрізнялися за більшістю показників з очевидним градієнтом збільшення частоти симптому від найменшої важкості до більшої, різниця в частоті є достовірною між групою важкого та легкого ВГПТ. Найпоказовішими були симптоми прогресуючої остеодистрофії, які зростали від групи з відсутніми проявами ВГПТ до групи важкого ВГПТ. Так біль у кістках окремої локалізації та суглобах зростала від 2-20% при легкому ВГПТ до 82-97% в групі важкого ВГПТ. Аналогічні зміни відбувались в частоті обмеження руху у суглобах (від 7% до 71%) та переломів (від 7% до 55%) в залежності від важкості ВГПТ, характерний прояв остеодистрофії - специфічна „качина” хода пацієнтів - спостерігався у половини хворих з ВГПТ середньої важкості та 79% випадків важкого ВГПТ. Свербіж шкіри є дуже важливим аргументом на користь зміни тактики лікування, частота такого клінічного симптому дійсно корелювала з важкістю ВГПТ: свербіж відмічали лише 7% хворих в групі легкого ВГПТ, 50% - при середній важкості та 79% пацієнтів з важким ВГПТ. Безпосередню небезпеку для життя хворих з ВГПТ через ішемічні ускладнення представляє метастатичне відкладення кальцій-фосфорних сполук в різних тканинах організму: кальцифікати виявлялися у 5% хворих з легким ВГПТ, 12% - середньоважким ВГПТ та 16% - важким ВГПТ. Спостереження за психо-емоційним станом пацієнтів свідчить про погіршання пам'яті, ознаки депресії, байдужості до навколишніх подій у 13-40% легкого ВГПТ та 71-84% важкого ВГПТ.

При загальній оцінці лабораторних показників у хворих на ВГПТ (табл.1) спостерігається значне підвищення рівня ПГ, анемія та гіпопротеїнемія, помірна гіпокальційемія, гіперфосфатемія та гіперкалійемія, збільшення активності лужної фосфатази, а також значне збільшення СаЧР добутку у крові. Аналіз результатів лабораторних досліджень демонструє тенденцію в зміні показників електролітного обміну, ПГ, білку та гемоглобіну по мірі збільшення важкості ВГПТ. Суттєві відмінності перелічених показників переважно відмічалися у групі з дуже високим рівнем ПГ (більше 600 пг/мл) у порівнянні з групою легкого ВГПТ. Для цих же хворих відмі-чено суттєве збільшення рівня Р крові (2,19 ммоль/л) та СаЧР у крові (5,14 ммоль²/л²). Останній показник є найбільш важливим показником з точки зору прогнозу тяжких ускладнень - метастатичної кальцифікації тканин, ураження судин, суттєвого збільшення ризику смерті. При цьому критичним показником вважають 4,4 ммоль²/л² (H.M.Sharon, 2001). Поступове збільшення рівня активності лужної фосфатази вказує на поглиблення процесів остеодистрофії з неминучими морфофункціональними змінами опорнорухової системи.

Інструментальна діагностика при ВГПТ засвідчила можливість об'єктивного підтвердження патологічних змін в організмі та візуалізації ПЩЗ. Оскільки головна точка прикладання дії ПГ це кісткова тканина, найбільш адекватним та доступним методом дослідження пацієнтів є рентгенографія.

Таблиця 1 Характеристика лабораторних показників крові серед хворих на ВГПТ

Примітка: *, ** - показник достовірно відрізняється від показника іншої групи з відповідною позначкою (Р<0,05).

Раннім та частим прикладом розсмоктування кісткової тканини є субперіостальна резорбція кісток. В першу чергу вражалися проксимальні та середні фаланги пальців кисті. Остеомаляція призводить до деформації найбільш навантажених ділянок кістяка. У дорослих пацієнтів найбільш характерною деформацією кістяка стають кіфосколіотичні зміни у хребті. Найбільш грубими наслідками розсмоктування кісток стає кістозна остеодистрофія, що супроводжується утворенням порожнин у кістках різної будови з ризиком спонтанних переломів. У частини пацієнтів з довгим анамнезом лікування гемодіалізом можна було виявити так звані „коричне-ві” (або „бурі”) пухлини. Ми найчастіше зустрічали такі „пухлини” у ребрах з роз-витком невралгії, яка резистентна до протизапальних та знеболюючих засобів. За допомогою звичайної рентгенографії можна виявити й позакісткову кальціфікацію в судинах, серці, легенях, нирках та інших органах. Частота рентгенологічних симптомів та важкість остеодистрофії невпинно збільшується по мірі збільшення важкості гіперпаратиреозу, що видно з табл. 2.

Більш об'єктивну характеристику виразності остеопорозу за стандартизованими показниками дає кісткова денситометрія. Зменшення щільності кісток ми спостерігали у всіх хворих на ВГПТ. За результатами остеоденситометрії падіння щільності та еластичності кісткової тканини прогресувало із збільшенням важкості гіперпаратиреозу. Так, основний інтегральний показник денсітометрії - „жорсткість” - зменшувався від 79±2% вікової норми в групі легкого ВГПТ до 68±2% в групі се-редньої важкості та 59±2% в групі важкого ВГПТ (P<0,05). Ультразвукова денситометрія довела свою простоту та надійність в об'єктивній оцінці остеодистрофічних змін та може використовуватись як допоміжний діагностичний та прогностичний критерій при контролі хворих з ВГПТ.

Таблиця 2 Частота (у %) окремих рентгенологічних симптомів у пацієнтів з ВГПТ

Серед методів візуалізації ПЩЗ, за доступністю та інформативністю на першому місці стоїть УЗД. Чутливість та специфічність УЗД обмежується малим розміром ПЩЗ, супутніми патологічними змінами у щитоподібній залозі та лімфатичних вузлах шиї, які за ехогенністю можуть збігатися з паратиреоїдною паренхімою. Водночас збільшення ПЩЗ до 8-10 мм дає змогу їх досить чіткої візуалізації та ідентифікації. Всі 4 ПЩЗ не змогли виявити жодного разу. Щонайменше одну ПЩЗ візуалізували у 112 з 134 хворих (83,6%), 2 - у 83 (61,9%), 3 - у 12 (9%).

Особливу увагу останнім часом приділяють сцинтіграфічному дослідженню ПЩЗ з метою точної локалізації останніх, визначення їх розмірів та автономізації функції. Ми запропонували метод диференційної діагностики ВГПТ та ТГПТ, за яким поява на 10-й хвилині та залишення сцинтиграфічних вогнищ накопичення ^99мТс-МІВІ впродовж 120 хвилин дослідження свідчить на користь розвитку ТГПТ (метод захищений Патентом України на винахід). Метод довів свою високу ефекти-вність при обстеженні 31 хворого, які були згодом прооперовані.

Розділивши хворих з гіперпаратиреозом ренального генезу на ВГПТ та ТГПТ на підставі післяопераційних патоморфологічних даних, було визначено ретроспективно найбільш інформативні критерії доопераційної диференціації гіперплазії ПЩЗ від їх аденоматозу. При цьому вважали наявність макроскопічно і мікроскопічно до-ведених аденом ПЩЗ найбільш важливою передумовою автономної гіперфункції залоз. Серед 31 пацієнта, які перенесли субтотальну чи тотальну паратиреоїдектомію, патоморфологічне підтвердження ТГПТ у вигляді наявності поодиноких аденом (однієї чи кількох ПЩЗ) чи аденоматозу (декілька аденом в межах однієї залози з діаметром вузлів 5 мм та більше) мали 20 хворих. При цьому тільки у 5 пацієнтів поліаденоматоз виявлений у всіх 4 залозах, у 13 невеликі аденоми знаходили тільки у 2 чи 3 залозах, а у 2 пацієнтів було виявлено аденоматоз однієї та гіперплазію ре-шти трьох ПЩЗ. У 11 пацієнтів зареєстровано виразну дифузну чи дрібновузликову гіперплазію головних клітин у всіх або трьох з чотирьох ПЩЗ без макроаденоматозу при гістологічному дослідженні. У 1 з цих пацієнтів одна з 4-х гіперплазованих ПЩЗ містила численні мікроаденоми (3-4 мм в діаметрі), але виразно відрізнялась від решти залоз за загальним розміром (9Ч22 мм). Тому ми також віднесли цей ви-падок до ТГПТ, на що вказував і рівень кальцію крові, що знаходився на верхній межі норми (2,52 ммоль/л).

Аналіз обраних диференційних критеріїв (табл. 3) засвідчив, що тривале перебування на гемодіалізі (>3 років), дуже високий рівень ПГ (>800 пг/мл), зростання рівня Са⁺⁺ (рідко - вище верхньої межи норми), збільшення СаЧР в крові >5 ммоль²/л² є характерними сукупними лабораторними індикаторами трансформації ВГПТ у ТГПТ. Збільшення розміру ПЩЗ більше 1 см (за даними УЗД) та її ваги більше 1 г загалом відповідають переходу гіперплазії ПЩЗ у аденоматоз.

Найбільш об'єктивним з інструментальних методів оцінки автономізації ПЩЗ та їх пухлинної трансформації виявилася радіоізотопна сцинтіграфія із застосуванням ^99мТс-МІВІ. Цей метод до того ж дозволяє виявити ектопічно розташовані ПЩЗ (у середостінні, тимусі, високо на шиї), що необхідно для виконання радикальної операції. Радіоізотопна локалізація аденоматозних ПЩЗ при ТГПТ забезпечила успіх 2 операцій з видаленням атипово розташованих ПЩЗ у верхньому середостінні.

Морфологічні методи діагностики у хворих з ВГПТ та ТГПТ мають дуже важ-ливе значення. Інтраопераційна експрес-біопсія дозволяє: 1) підтвердити те, що знайдене паренхіматозне утворення є збільшеною ПЩЗ; 2) впевнитись у тому, що протягом операції та ревізії були виявлені щонайменше 4 ПЩЗ; 3) вибрати найменш змінену ПЩЗ для залишення її частини при субтотальній паратиреоїдектомії або для аутотрансплантації при тотальній паратиреоїдектомії. Патогістологічне дослідження видалених хірургічно ПЩЗ, встановило наступні діагнози: “дифузна гіперплазія ПЩЗ” - в 4 випадках (13%), “мікроаденоматоз (вузликова гіперплазія ПЩЗ)” - в 7 (23%) та “аденома (аденоми) ПЩЗ” - у 20 хворих (64%). Таким чином, у більшості хворих, оперованих з приводу ВГПТ ренального генезу, патологічні зміни у ПЩЗ характеризувалися наявністю аденоматозних змін залозистої паренхіми. При цьому в 64% випадків спостерігались макроаденоми ПЩЗ, які свідчать про очевидний перехід ВГПТ до ТГПТ з автономним синтезом паратгормону та безперспективністю консервативного лікування. Несподівано велика частка випадків ТГПТ за даними заключного патогістологічного дослідження вказує на занедбаність досліджуваної категорії пацієнтів, недооцінку лікарями грубих ендокринологічних порушень у хворих з ХНН. До цієї частки пацієнтів слід додати ще більше 20% випадків мікро-аденоматозу (вузликової гіперплазії) ПЩЗ, які складають пограничну групу пацієнтів з морфологічними передумовами для розвитку автономізації паратиреоїдної функції та переходу ВГПТ у ТГПТ.

Таблиця 3 Порівняння клініко-лабораторних показників у пацієнтів з ВГПТ та ТГПТ

Слід наголосити, що запропоноване в роботі комплексне лабораторно-інструментальне визначення трансформації ВГПТ у ТГПТ дозволяє з високою імовірністю встановлювати точний діагноз ще до морфологічного дослідження видалених ПЩЗ чи отримання факту збереження симптомів гіперпаратиреозу після трансплантації нирки, як це зазвичай робили дослідники цієї патології.

Хірургічне лікування ВГПТ і ТГПТ досліджувалось з позицій об'єктивізації показань до операції, оптимізації її техніки та оцінки результатів лікування.

Ми розділили показання до хірургічного лікування ВГПТ на відносні, абсолютні та життєві. Останні пов'язані з розвитком тяжких ускладнень ВГПТ - кальційфілаксії та утворення множинних метастатичних кальцифікатів у м'яких тканинах та різних органах. Основні розроблені нами критерії необхідності операції у досліджу-ваних хворих наведені в табл. 4.

Операція з приводу ВГПТ повинна припинити синтез надлишку паратгормону, попередити рецидив захворювання, та не погіршати якість життя хворих внаслідок стійкого післяопераційного гіпопаратиреозу. Саме втручання має бути безпечним з урахуванням загального важкого стану пацієнтів та поліморбідного фону.

Таблиця 4 Показання до операції у хворих з ВГПТ та ТГПТ на тлі ХНН

Було проведено клінічну оцінку існуючих типів хірургічного втручання при ВГПТ - субтотальної паратиреоїдектомії, тотальної паратиреоїдектомії з аутотрансплантацією частини однієї залози до м'язів чи без аутотрансплантації.

Тотальна паратиреоїдектомія без аутотрансплантації тканини ПЩЗ, хоча і є найбільш радикальним варіантом лікування з найнижчим очікуваним відсотком ре-цидивів захворювання, водночас робить пацієнта залежним від введення ззовні кальцію та унеможливлює відновлення фізіологічних взаємовідносин в системі кальцій-фосфорного метаболізму після трансплантації нирки. Субтотальна паратиреоїдектомія із залишенням частинки однієї ПЩЗ на природному місці, як і тотальна паратиреоїдектомія з аутотрансплантацією частини однієї ПЩЗ до м'язів передпліч-чя позбавляють пацієнта ризику тяжкої перманентної гіпокальційемії, але створює умови для повторної гіперплазії та гіперфункції залишку (чи трансплантату) ПЩЗ з розвитком рецидиву ВГПТ. Водночас, при останньому варіанті операції пошук міс-ця рецидиву може ускладнюватись через поєднання гіперплазії трансплантату та непоміченої додаткової ПЩЗ на шиї. Ми спостерігали 2 випадки рецидиву ВГПТ після тотальної паратиреоїдектомії з аутотрансплантацією та 1 випадок - після субтотальної паратиреоїдектомії без резекції тимусу. Результати операцій у 31 пацієнта з ВГПТ та ТГПТ засвідчили перевагу скоригованої хірургічної методики - виконання субтотальної паратиреоїдектомії з формуванням васкуляризованої кукси вагою 60-80 мг з найменш зміненої ПЩЗ, її маркуванням танталовою кліпсою (для полегшення пошуку у випадку повторного втручання), з обов'язковою ревізією тимусу та видаленням його верхніх полюсів (це зменшує вірогідність залишення атипово розта-шованої чи додаткової ПЩЗ). В серії з 21 такої операції за період спостереження від 6 до 17 місяців ми не зареєстрували рецидиву чи персистенції ВГПТ.

Віддалені результати хірургічного лікування хворих з ВГПТ були порівняні з динамікою стану пацієнтів у контрольній групі, які отримували консервативне лікування. Протягом періоду спостереження більшість хворих з контрольної групи зберігали всі свої скарги, або навіть погіршували стан. На відміну від цього, суб'єктивні симптоми у хворих після операції зменшувались у частоті та виразності. Найбільш вражаючими та швидкими (протягом перших днів і тижнів) були зміни самопочуття хворих стосовно таких симптомів, як свербіж шкіри (покращання у 86%) та біль у кістках (зменшення у 61%). Через 6 місяців відчутно покращались такі показники, як загальна слабкість та рухома активність (у 58-68% хворих). Повільніше відбувалися позитивні зміни в депресивному забарвленні настрою та болю в серці - їх відмітили лише 36-38% хворих через 6-12 місяців після операції (табл. 5).

Таблиця 5 Динаміка суб'єктивних симптомів (% до вихідного рівня) в групі хворих з ВГПТ після операції (І) та впродовж консервативного лікування (ІІ)

Примітка: * - у дужках позначено кількість пацієнтів з певним симптомом.

Характерним для хірургічної групи хворих є початкове збільшення частоти періодичних судом м'язів (у 26% через 1 місяць) з наступним поступовим зменшенням частоти цього симптому через 6 та 12 місяців у 27% та 53% відповідно.

Це пояснюється зниженням рівня сироваткового Са крові внаслідок паратиреоїдектомії протягом перших тижнів після операції. Таким чином, позитивний вплив паратиреоїдектомії на стан хворих реєструвався вже з перших діб після операції.

Вага хворих дещо збільшилась в групі хірургічного лікування через 12 місяців спостереження (з 69±9 кг до 74±8 кг), що можна пояснити зменшенням прямої токсичної та катаболічної дії ПГ на організм. Найбільш швидко реагували на проведення операції такі показники, як рівень ПГ та СаЧР крові. Вже через декілька діб концентрація ПГ знижувалась до норми, а СаЧР - до безпечного рівня (табл. 6).

Таблиця 6 Динаміка показників у хірургічній (І) та контрольній (ІІ) групах

Примітки: 1. * - відмінність між групами достовірна (P<0,05); 2. # - у дужках - кількість обстежених пацієнтів або число осіб з наявним контрольованим симптомом.

Рівень Са крові після початкового швидкого зменшення через 6-12 місяців поступово повертався до нижньої межі норми. Рівень Р також мав тенденцію до зниження, хоч і не до нормальних границь. Натомість в ІІ групі СаЧР продовжував зро-стати до критичного рівня. Поступово падав рівень лужної фосфатази, але достовірно відмінним від ІІ групи він став лише через 6 міс., а нормалізувався через 12 міс.

З інструментально-діагностичних показників найбільш показовим було збільшення щільності кісток за інтегральним показником „жорсткості” ультра-звукової денситометрії - через 6 місяців відбувалися перші зміни, а через 1 рік різниця у показниках двох груп ставала достовірною, а кісткова щільність зросла на 29%. Рентгенологічне зменшення остеодистрофії також спостерігалося лише через 6-12 місяців, у вигляді зменшення зон резорбції та консолідації переломів. Також спостерігалося повільне розсмоктування кальцифікатів м'яких тканин протягом всього періоду нагляду, починаючи з 6 місяців після операції, в той час, як в групі консервативного лікування цього не відбувалось.

Таким чином, за більшістю досліджуваних параметрів ми констатували значні позитивні зміни протягом 12 місяців спостереження після операції, в той час, як помітної позитивної динаміки в групі консервативного лікування, незважаючи на його ретельний перегляд та контроль дотримання, ми не зареєстрували. Відповідно до цього ризик вторинних ускладнень з боку серцево-судинної системи та опорно-рухової системи в цій групі навіть підвищився. Але найперше, що відмічали практично всі прооперовані пацієнти - це зміни у якості життя, позбавлення болю, свербежу шкіри, слабкості у м'язах та обмеження рухів. Спостерігалось також зменшення анемії, гіпопротеїнемії, поступова прибавка ваги пацієнтів.

Хворі ставали набагато активнішими та оптимістичніше оцінювали перспективи лікування, в тому числі - трансплантаційного. Четверо з них очікують трансплантації нирки в найближчий час. Таким чином хірургічне лікування ВГПТ є дуже важливим фактором продовження життя та працездатності даної групи пацієнтів. В хірургічній групі пацієнтів померла 1 хвора. За той же період спостереження в групі консервативного лікування померло 4 пацієнти від серцево-судинних ускладнень.

гіперпаратиреоз нирковий операція патологія

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення проблеми діагностики та хірургічного лікування гіперпаратиреозу, який виникає внаслідок хронічної ниркової недостатності, переважно в її термінальній стадії. Нове вирішення задачі диференційної діагностики вторинного і третинного (найбільш занедбаної та загрозливої форми) гіперпаратиреозу, об'єктивізації показань до операції, а також оптимізації хірургічного втручання при цій патології складає суть даного дослідження.

1. Вторинний та третинний гіперпаратиреоз ускладнює перебіг хронічної ниркової недостатності в термінальній стадії у 87% хворих та у 18% пацієнтів з консервативною стадією, суттєво впливаючи на якість та тривалість їх життя.

2. В сучасних умовах лікування хворих з хронічною нирковою недостатністю та подовження їх життя гемодіалізом в Україні не менше 25% пацієнтів мають ознаки вторинного гіперпаратиреозу важкого ступеня, більшість випадків якого супроводжується розвитком справжніх паратиреоїдних аденом з формуванням третинного гіперпаратиреозу, який виходить з під контролю регулюючих факторів.