Роль матриксних металопротеїназ у формуванні гіпертензивного серця

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.12-008. 333.1-092:577.15

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

РОЛЬ МАТРИКСНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ У ФОРМУВАННІ ГІПЕРТЕНЗИВНОГО СЕРЦЯ

14.01.11 - кардіологія

КОЛОСОВ ЄВГЕН ВОЛОДИМИРОВИЧ

Харків - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

КОВАЛЬОВА Ольга Миколаївна, доктор медичних наук, професор, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1.

Офіційні опоненти:

ЦЕЛУЙКО Віра Йосипівна, доктор медичних наук, професор, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики;

ЄРМАКОВИЧ Ірина Іванівна, доктор медичних наук, старший науковий співробітник, Інститут терапії ім. акад. Л.Т. Малої АМН України, м. Харків, завідувач відділом популяційних досліджень.

Провідна установа - Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України м. Київ, відділ гіпертонічної хвороби.

Захист дисертації відбудеться "21" квітня 2006 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий "17" березня 2006 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради к. мед. н., доцент Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серце - один із найважливіших органів-мішеней, ураження якого найчастіше спостерігають при артеріальній гіпертензії (АГ). Термін "ремоделювання" означає зміни розмірів камер серця, їх конфігурації, маси, основу яких складають порушення на клітинному рівні: в міоцитах та інтерстиціальному матриксі (Cohn J.N., 1995; Brilla C.G., Murphy R.R., 1996). Структурне ремоделювання міокарда при АГ - це гетерогенний процес, що включає гіпертрофію кардіоміоцитів, фіброз інтерстиціальної тканини, а також периваскулярний фіброз інтраміокардіальних вінцевих артерій. Натомість, основу патологічної гіпертрофії міокарда складає не сам ріст кардіоміоцитів, а ремоделювання інтерстиціального простору, яке зумовлює підвищення жорсткості міокарда, діастолічну та систолічну дисфункцію і застійну серцеву недостатність (Жарінов О.Й., Орищин Н.Д., 1998; Weber K.T., 1997).

Досить докладно досліджені механічні, ендокринні, паракринні та аутокринні фактори, які контролюють процес ремоделювання міокарда (Swynghedauw B., 1999). Натомість, невизначеними залишаються питання стосовно ролі перебудови позаклітинного матриксу у формуванні гіпертензивного серця.

Будь-які структурні зміни інтерстиціального матриксу означають по суті порушення стійкого балансу між швидкостями синтезу білків та його розпадом. Розвитку міокардіального фіброзу - росту білків позаклітинного простору, головним чином колагену І та ІІІ типів, а також фібронектину - неодмінно передує часткова деструкція колагенової сітки (Капелько В.И., 2001). Неінвазівне визначення обміну міокардіального колагену за допомогою серологічних маркерів виявило придатність методу стосовно неінвазівного моніторування відновлювання серцевої тканини та ступеня фіброзу (Laurent G.J., 1987; Querejeta R., Varo N., Lopez B. et al., 2000; Weber K.T., 2000).

Кардіоваскулярний фіброз є головним чином гуморально-залежною подією. Провідну роль в ініціюванні патологічного ремоделювання позаклітинного простору віддають саме активації ренін-ангіотензин-альдостероновій системі та ендотеліну-1 (Гомазков О.А., 2001; Murphy G., Willenbrock F., Crabbe T. et al., 1994; Weber K.T., 1997). На клітинному рівні ангіотензин ІІ опосередковано через ангіотензинові рецептори викликає експресію трансформуючего фактора росту-в ₁, який, у свою чергу, сприяє хемотаксису макрофагів та фібробластів, проліферації стромальних клітин та їх фенотипічній перебудові в міофібробласти, спричинює стимуляцію синтезу колагенів (Моисеева О.М., Лясникова Е. А, Семенова Е.Г. и др. 2002; Edwards D.R., Leco K.J., Beaudry P.P. et al., 1996; Powell D.C., Mifflin R.C., Valentich J.D. et al., 1999). Крім того, йому віддається провідна роль у пригніченні процесів деградації колагену за допомогою прямих регулювальних механізмів, котрі контролюються системою матриксних металопротеїназ (ММП) та їх специфічними тканинними інгібіторами (ТІМП) (Hein S., Arnon E., Kostin S. et al., 2003).

ММП - це ферменти, які викликають деградацію основних компонентів інтерстиціального простору. До теперішнього часу ідентифіковано понад 26 видів ММП та 4 типи ТІМП. Інтерстиціальна колагеназа або ММП-1 руйнує до 40 % усього колагену в різних тканинах людини (Woessner Jr.J.F., 1991). Основними субстратами стосовно дії ММП-1 є колаген І, ІІ, ІІІ, VII та X типів (Weber K.T., 2000; Creemers E., Cleutjens J., Smits J. et al., 2001). Деякі дослідження останніх років продемонстрували, що у хворих на АГ відзначалося зниження рівнів ММП-1 та підвищення ТІМП-1 (Bonn D., 1998; Laviades C., Varo N., Fernandez J. et al., 1998; Zannad F., Alla F., Dousset B. еt al., 2001; Timms P.M.L., Wright A., Maxwell P., 2002; Tayebjee M.H., Nadar S., Blann A.D. et al., 2004). Саме з цими змінами в активності системи ММП/ТІМП пов'язують виникнення порушень обміну колагену в міокарді при АГ. Однак молекулярні механізми та вплив системи ММП на формування гіпертензивного серця до кінця ще не визначені.

Невирішеними залишаються багато питань стосовно стану функціонування системи ММП та колагенового обміну в міокарді при АГ. Не знайдено літературних джерел відносно змін неактивної форми ММП-1 (проММП-1). Недостатньо висвітлені питання щодо комплексного вивчення стану інтерстиціального матриксу міокарда та системи ММП у хворих на АГ з різними типами структурно-геометричного ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ). Дискусійним залишається питання стосовно процесів деградації колагену І типу в екстрацелюлярному матриксі міокарда при АГ.

Таким чином, всебічне вивчення процесів функціонування системи ММП при АГ має особливу цінність щодо розуміння патогенетичних механізмів розвитку гіпертензивного серця та умов формування його різних структурно-функціональних типів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 Харківського державного медичного університету МОЗ України "Патогенетичні та терапевтичні аспекти гіпертензивного серця та його ускладнень", і є складовою частиною НДР Харківського державного медичного університету (державний реєстраційний номер 0101U001911). Автором забезпечено клінічне, інструментальне та лабораторне обстеження хворих на АГ і групи контролю, проведено статистичний аналіз одержаних даних.

Мета і завдання дослідження. Оптимізація та удосконалення діагностики ремоделювання екстрацелюлярного матриксу міокарда у хворих на АГ на підставі вивчення характеру змін у системі ММП-1 за допомогою визначення дистанційних маркерів фіброзу.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

1. Вивчити особливості структурно-функціонального стану ЛШ та гемодинаміки у хворих на АГ з різними моделями структурно-геометричного ремоделювання ЛШ.

2. Визначити загальну об'ємну фракцію інтерстиціального колагену (ОФІК) міокарда у хворих на АГ з урахуванням певного типу геометрії ЛШ.

3. Провести дослідження показників, що відображують функціонування системи ММП-1 (проММП-1, ТІМП-1, С-кінцевий телопептид проколагену І типу (СТП-І)) за допомогою імуноферментного аналізу у здорових осіб та пацієнтів з АГ.

4. Виконати порівняльний аналіз між одержаними результатами стосовно змін метаболізму сполучної тканини та показниками внутрішньосерцевої і центральної гемодинаміки при різних типах геометричного ремоделювання ЛШ.

5. Встановити значущість змін у системі матриксної металопротеїнази-1 та ступеня накопичення інтерстиціального колагену у виникненні та прогресуванні гіпертрофічних процесів у міокарді ЛШ.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.

Предмет дослідження: моделі структурно-геометричного ремоделювання ЛШ, маркери фіброзу, що характеризують функціонування системи ММП-1 та обмін міокардіального колагену (ОФІК, проММП-1, ТІМП-1, СТП-І), їх співвідношення з показниками структурно-функціонального стану ЛШ та гемодинаміки.

Методи дослідження: для вирішення поставлених завдань були використані клінічні, біохімічні, імунологічні та інструментальні методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше комплексно досліджено стан системи ММП-1 у хворих на АГ з різними типами геометричного ремоделювання. Показано, що у пацієнтів з АГ характеристики функціонування системи ММП-1 і стану екстрацелюлярного матриксу міокарда відрізняються від таких у групі контролю, а особливості змін цих характеристик залучаються до формування різних варіантів геометричного ремоделювання ЛШ. Доведено, що більш виражене зниження активності ММП-1 виявляється при гіпертрофічних моделях гіпертензивного серця.

Уточнено рівень проММП-1 плазми крові в залежності від типу ремоделювання: у хворих на АГ з концентричним ремоделюванням ЛШ (КРЛШ), концентричною гіпертрофією ЛШ (КГЛШ) та ексцентричною гіпертрофією ЛШ (ЕГЛШ) відзначалося вірогідне підвищення концентрації даного ферменту порівняно з контрольною групою та пацієнтами з нормальною геометрією ЛШ (НГЛШ). Обґрунтовано положення про те, що рівень проММП-1 відображує ступінь вираженості інтерстиціального фіброзу міокарда та направлений на запобігання подальшому накопиченню колагену в інтерстиції міокарда. Проте перевага процесів пригнічення активності ММП-1 над її ефективною діяльністю і є, по суті, патогенетичною константою фібропластичних змін в екстрацелюлярному матриксі міокарда, які відбуваються при АГ.

Виявлено потужні зв'язки між збільшенням індексу маси міокарда ЛШ (ІММЛШ) і кінцевим діастолічним розміром (КДР) та підвищенням рівня ОФІК. Вищевикладене підкреслює значущість ролі інтерстиціального фіброзу міокарда у формуванні саме гіпертрофічних типів ремоделювання.

Знайдено відмінності стосовно ступеня вираженості накопичення інтерстиціального колагену в міокарді у хворих з гіпертрофією ЛШ (ГЛШ) залежно від наявності чи відсутності супутнього ожиріння.

Обґрунтовано положення про існування механізму, що дає можливість запобігати подальшому прогресуванню гіпертрофії кардіоміоцитів за рахунок зменшення деградації колагену І типу.

Встановлено взаємозв'язок між ступенем функціонального класу (ФК) хронічної серцевої недостатності (ХСН) та вираженістю накопичення інтерстиціального колагену в екстрацелюлярному матриксі міокарда у хворих на АГ.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані дані поширюють наукові уявлення про вплив системи матриксних металопротеїназ на процеси ремоделювання серця при АГ. Ці результати можуть бути використані практичними лікарями та науковцями з метою оптимізації діагностики та подальшого визначення перебігу захворювання.

Доведено необхідність визначення моделі геометричного ремоделювання, оскільки, крім надання узагальненої характеристики про стан внутрішньосерцевої та системної гемодинаміки, вона відображує особливості функціонування системи ММП-1 та зміни в екстрацелюлярному матриксі міокарда у пацієнтів з АГ.

Висвітлено, що у хворих на АГ більш вагомі зниження активності ММП-1 та підвищення рівня ОФІК найпотужніше асоціюються зі збільшенням показників ІММЛШ та КДР.

Визначено, що наявність супутнього ожиріння у хворих на АГ з гіпертрофічними типами ремоделювання асоціюється з вірогідно більш вираженішим у кількісному відношенні інтерстиціальним фіброзом міокарда порівняно з групами пацієнтів із ГЛШ і без ожиріння.

Патогенетично обґрунтовано призначення усім хворим на АГ антигіпертензивних препаратів, які здатні впливати на підвищення активності ММП-1 та зменшення синтезу колагену в екстрацелюлярному матриксі (інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, антагоністи альдостерону).

Результати дослідження впроваджені в практичну роботу лікувальних закладів м. Харкова та області: міської клінічної лікарні №11 м. Харкова, Балаклійської та Богодухівської центральних районних лікарень.

За матеріалами дисертації існує 1 рішення на видачу патенту України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний увесь клінічний етап обстеження (100 хворих), що включав відбір пацієнтів на підставі критеріїв виключення, огляд та фізикальне обстеження, забір крові з подальшим отриманням плазми, аналіз результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження у хворих на АГ і в групі контролю. Автором особисто було проведено і проаналізовано ЕКГ, а також взята участь у проведенні ЕхоКГ та лабораторних досліджень. Здобувач самостійно здійснив статистичну обробку даних та провів науковий аналіз отриманих результатів, підготовив матеріали до друку та доповідей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені та обговорені на міжвузівській конференції молодих учених "Медицина третього тисячоріччя" (Харків, 2003), IV Українській конференції молодих учених, присвяченій пам'яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2003), VII Національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченої 200-річчю з дня заснування Харківського державного медичного університету "Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині" (Харків, 2005), науково-практичній конференції молодих вчених "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії та її ускладнень: вирішені і невирішені питання" (Харків, 2005), XV з'їзді.

Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, Італія, 2005), І Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), Міжнародному конгресі "Гіпертензія - від Короткова до сьогодення" (Санкт-Петербург, Росія, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 робіт: 6 статей у наукових спеціалізованих журналах, 4 з яких у журналах, рекомендованих ВАК України, 6 тез у матеріалах вітчизняних та міжнародних науково-практичних конгресів, з'їздів, конференцій, отримано 1 патент України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Загальний об'єм дисертації викладений на 161 сторінці та включає вступ, огляд літератури, матеріали та методи дослідження, 3 глави результатів власних спостережень, закінчення, висновки, практичні рекомендації та список літератури. Бібліографічний вказівник вміщує 163 літературних джерела, з них 18 джерел на російській і українській мові та 145 закордонних джерел, що становить 18 повних сторінок. Робота ілюстрована 55 рисунками і 26 таблицями (обсяг у 14 сторінок), наведено 21 формулу рівнянь.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 100 пацієнтів з АГ та 20 практично здорових осіб. Вік хворих в обстеженій виборці склав від 25 до 71 років (середній вік 52,3±8,6 років) та суттєво не відрізнявся від такого в контрольній групі (48,1±8,0 роки) (р>0,05). Жінок було 55 %, чоловіків - 45 %. Серед здорових осіб чоловіків було 10 (50 %), жінок - 10 (50 %). Усі вони проходили обстеження на базі терапевтичних відділень міської клінічної лікарні № 11 міста Харкова. Діагностування АГ базувалося на підставі анамнестичного, клінічного та лабораторно-інструментального досліджень з використанням критеріїв, рекомендованих Українським товариством кардіологів (2004) та експертами ВООЗ/МТГ (2003).

Критеріями виключення хворих із дослідження, крім симптоматичного характеру АГ, була наявність гострого коронарного синдрому, інсульту або минаючих порушень мозкового кровообігу, серцева недостатність з вираженою систолічною дисфункцією ЛШ (ФВ<40 %). Крім того, з дослідження виключали хворих з хронічними захворюваннями бронхів та легенів, печінковою та нирковою патологією, онкологічними, інфекційними, ендокринними та психічними захворюваннями, колагенозами, травматичними ушкодженнями центральної нервової системи, а також осіб, що страждають алкоголізмом чи споживають наркотичні речовини.

До включення в дослідження усі хворі протягом останнього року лише епізодично приймали антігіпертензивні препарати.

Тривалість АГ коливалась у межах від 1 до 39 років і в середньому склала 10,9±0,9 років.

Ступінь тяжкості АГ визначали залежно від рівня АТ згідно з класифікацією ВООЗ/МТГ (2003 р.). Обстежені хворі були розподілені таким чином: 33 % - з АГ 1-го ступеня, 39 % - з АГ 2-го ступеня, 28 % - з АГ 3-го ступеня. ХСН І та ІІА стадій було діагностовано у 85 % пацієнтів. Розподіл пацієнтів з АГ відповідно до ФК ХСН був такий: 1 ФК - 27 %, 2 ФК - 50 %, 3 ФК - 8 % з загального числа обстежених.

ЕКГ реєструвалася в 12 загальноприйнятих відведеннях. Амплітуду і тривалість інтервалів та зубців ЕКГ вимірювали відповідно до рекомендацій Американської Асоціації серця та Американської колегії кардіологів (1996).

За допомогою ЕхоКГ аналізували структурно-функціональний стан міокарда лівого шлуночка та визначали варіант геометрії відповідно до маси міокарда лівого шлуночка, розмірів його порожнини та товщини стінок. Дослідження проводили на ультразвуковому сканері RADMIR-628А (Україна, Харків) за загальновизнаною методикою в М- і В-режимах ехолокації, згідно з рекомендаціями Американського ехокардіографічного товариства (1978, 1989). Маса міокарду лівого шлуночка обчислювалась за формулою Penn Convention (Devereux R.B., Reichek N., 1977). Критерієм гіпертрофії ЛШ вважалася величина ІММЛШ більша за 125 г/м ² (European Society of Hypertension, 2001). На підставі розрахунків ІММЛШ та ВТСЛШ визначалися чотири типи геометричного ремоделювання ЛШ: нормальна геометрія ЛШ, концентричне ремоделювання ЛШ, концентрична гіпертрофія ЛШ, ексцентрична гіпертрофія ЛШ (Ganau A. et al., 1992).

Рівень ОФІК обчислювали за допомогою електрокардіографії (ЕКГ) та ЕхоКГ (Shirani J. et al., 1992).

Для вивчення стану системи ММП-1 визначали у плазмі крові концентрацію проММП-1 (The Binding Site LTD, Великобританія), ТІМП-1 (BioSource Europe S.A., Бельгія) та СТП-І (Nordic Bioscience Diagnostics, Данія) за допомогою імуноферментного методу.

Статистична обробка результатів дослідження була здійснена за допомогою професійного програмного пакета Statistica 6,0 for Windows (StatSoft, Inc.). У залежності від характеру розподілу даних застосували процедури параметричного та непараметричного аналізу. Дані представлені у вигляді середніх значень та стандартного відхилення чи стандартної помилки середньої величини. Різниця між сукупностями даних визнавалася достовірною при рівні статистичної значимості (р) меншим за 0,05. Для побудови функціональної залежності між числовими перемінними застосовували процедуру множинного регресійного аналізу з покроковим виключенням незначущих перемінних із регресійної моделі.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Розподіл за типами структурно-геометричного ремоделювання ЛШ у загальній вибірці пацієнтів з АГ (n=100) був таким: НГЛШ виявлена у 18 %, КРЛШ - у 21 %, КГЛШ - у 32 %, ЕГЛШ - у 29 % випадків. У хворих з АГ 1-го ступеня найчастіше зустрічалися НГЛШ та КРЛШ (у 31 % та 28 % випадків), АГ 2-го ступеня - КГЛШ, ЕГЛШ та КРЛШ (21 %, 33 %, 31 %, відповідно), АГ 3-го ступеня - гіпертрофічні варіанти ремоделювання ЛШ (79 %).

У групах хворих на АГ з різними типами ремоделювання ЛШ були виявлені певні особливості внутрішньосерцевої та системної гемодинаміки. Так, пацієнтам з НГЛШ було притаманне незначне підвищення загального периферичного судинного опору (ЗПСО) на 35 % та питомого ЗПСО (ПЗПСО) на 30 %, порівняно з контрольною групою (3,1±0,7 проти 2,3±0,4 кПа/лЧхв та 5,7±1,2 проти 4,4±1,1 кПа/лЧм ²Чхв, р<0,05), при незмінних параметрах внутрішньосерцевої гемодинаміки. У групі осіб з КРЛШ було виявлено зниження ударного об'єму (УО) на 18 % та ударного індексу (УІ) на 22 % (58,3±11,6 проти 71,0±14,5 мл та 30,0±4,9 проти 38,6±9,6 мл/м ², р<0,05), збільшення ВТСЛШ на 28 % (0,5±0,05 проти 0,39±0,03, р<0,05) за рахунок помірного потовщання міжшлуночкової перетинки на 19 % та задньої стінки ЛШ на 18 % (11,1±0,8 проти 9,3±1,0 мм та 11,1±0,7 проти 9,4±0,9 мм, р<0,05) і зменшення КДР на 7 % (4,45±0,3 проти 4,79±0,3 см р<0,05). Крім того, серед усіх груп хворих з різними варіантами геометрії, при КРЛШ відзначалися найвищі показники ЗПСО та ПЗПСО (3,8±0,8 кПа/лЧхв та 7,1±1,6 кПа/лЧм ²Чхв), найнижчі значення ХО та СІ (4,4±1,0 проти 5,4±1,1 л/хв та 2,3±0,5 проти 2,9±0,7 л/м ²Чхв, р<0,05). Пацієнти з КГЛШ характеризувалися збільшенням ВТСЛШ на 26 % (р<0,05) через потовщання міжшлуночкової перетинки на 31 % (р<0,05) та задньої стінки ЛШ на 29 % (р<0,05), найбільшим підвищенням величин систолічного, діастолічного та пульсуючого АТ (174,3±24,4 проти 119,2±8,1 мм рт. ст., 102,2±10,7 проти 77,9±6,9 мм рт. ст., 72,1±17,6 проти 41,4±5,1 мм рт. ст., р<0,05), помірним підвищенням ЗПСО на 26 % та ПЗПСО на 23 % (р<0,05). У пацієнтів з ЕГЛШ були виявлені найвищі значення ХО та СІ (6,9±1,3 л/хв та 3,6±0,7 л/м ²Чхв, р<0,05), нормальний ЗПСО, збільшення лінійних та об'ємних розмірів порожнини ЛШ (КДР - на 14 %, КСР - на 20 %, КДО - на 33 %, КСО - на 53 %, р<0,05), помірне потовщання міжшлуночкової перетинки на 21 % (р<0,05) та задньої стінки ЛШ на 18 % (р<0,05).

Середнє значення ІВМН наприкінці діастоли було найбільшим у групі пацієнтів з ЕГЛШ, а найменшим у групі з КРЛШ (54,2±8,8 проти 42,8±5,7 кПа/мм, р<0,05). Крім того, у загальній вибірці хворих на АГ показник ІВМН негативно корелював з ВТСЛШ (r=-0,54, p<0,05) і позитивно з ІММЛШ (r=0,37, p<0,05). Таким чином, при ЕГЛШ функціонування міокарда відбувається у більш несприятливих умовах, порівняно з іншими моделями геометричного ремоделювання, що може призводити до збільшення частоти розвитку кардіальних ускладнень.

При порівняльному аналізі в групах з різними типами геометрії ЛШ було встановлено, що значення віку пацієнтів, тривалості гіпертонічного анамнезу та статі не мали вірогідних відмінностей.

Частота виявлення ХСН у групах хворих з КРЛШ (90 %, n=19), КГЛШ (91 %, n=29) та ЕГЛШ (90 %, n=26) перебільшувала таку в групі з НГЛШ (61 %, n=11) (p<0,05). Було виявлено взаємозв'язок між ступенем тяжкості функціонального класу ХСН та вираженістю ремоделювання ЛШ. Так, пацієнтам без ознак ХСН в 47 % випадків була притаманна НГЛШ. Між тим частота виявлення І-ІІ ФК ХСН в групах з КРЛШ, КГЛШ і ЕГЛШ вірогідно відрізнялася від даних у групі з НГЛШ, тоді як ІІІ ФК ХСН спостерігався тільки у хворих з наявністю ГЛШ. У групах пацієнтів з ЕГЛШ та НГЛШ середні значення ФВ були найменшими (61,9 % та 61,3 %) та вірогідно відрізнялися від аналогічних показників у групі з КГЛШ (67,4 %). У загальній виборці пацієнтів з АГ показник ФВ позитивно корелював з ВТСЛШ (r=0,24, p<0,05) і негативно з іКСО (r=- 0,79, p<0,05).

Отже, певні відмінності структурно-функціонального стану ЛШ та гемодинаміки, які були виявлені за різних структурно-геометричних моделей ЛШ, щільно пов'язані з патофізіологією серця та кровообігу. З огляду на це, для подальшого вивчення процесів патогенезу гіпертензивного серця буде застосовуватися принцип групування хворих відповідно до варіантів геометричного ремоделювання ЛШ.

Вірогідне збільшення ОФІК було виявлено в групах пацієнтів з КГЛШ (на 84 %) і ЕГЛШ (на 123 %) (14,64±4,66 % і 17,76±4,90 % відповідно) порівняно з контролем (7,96±1,48 %), НГЛШ (8,45±2,38 %) та КРЛШ (9,30±2,61 %) (p<0,05). Рівень ОФІК у групі з ЕГЛШ був вірогідно вищим, ніж у групі з КГЛШ (p<0,05). Подані результати свідчать про те, що надмірне накопичення колагену в екстрацелюлярному матриксі міокарда спостерігається у хворих на АГ з гіпертрофічними типами ремоделювання.

Середні значення ОФІК у хворих з АГ 1-3-го ступеня (11,05 %, 13,38 %, 15,75 %) перебільшували даний показник у контрольній групі (p<0,05). У пацієнтів з АГ 3-го ступеня рівень ОФІК був достовірно вищий, ніж у хворих з АГ 1-го ступеня (p<0,05). Це зумовлено тим, що до складу групи з АГ 3-го ступеня входять переважно хворі з гіпертрофічними типами ремоделювання ЛШ (79 %), на відміну від пацієнтів з АГ 1-го ступеня (42 %) (достовірне за критерієм ч ², p<0,05).

У хворих на АГ з наявністю І-ІІІ ФК ХСН середні значення ОФІК були вірогідно вищими, ніж у групі контролю та осіб без ознак ХСН (усі р<0,05). Водночас у пацієнтів з ІІІ ФК ХСН рівень ОФІК значно перевищував аналогічний показник у групах з І-ІІ ФК ХСН (р<0,05).

Рівень ОФІК позитивно корелював з віком хворих та тривалістю гіпертонічного анамнезу в групах з ЕГЛШ (R=0,47 і R=0,48) та КГЛШ (R=0,36 і R=0,37) (усі p<0,05), підтверджуючи вплив цих показників на вираженість кількісної перебудови екстрацелюлярного матриксу при гіпертрофічних типах геометричного ремоделювання.

Вплив статі пацієнтів на кількісні зміни в позаклітинному просторі міокарда не мав вирішального значення.

У загальній вибірці хворих на АГ показники маси тіла, ППТ та індексу ІМТ статистично значимо (p<0,05) корелювали з рівнем ОФІК. Проте при проведенні кореляційного аналізу між даними показниками в групах з різними типами ремоделювання було відзначено вірогідний зв'язок тільки у пацієнтів з ЕГЛШ (R=0,36, R=0,40, R=0,34 відповідно) та КГЛШ (R=0,67 і R=0,45, R=0,65 відповідно) (усі p<0,05). Водночас у групах хворих з ЕГЛШ та КГЛШ і наявністю супутнього ожиріння були отримані вельми відмінні (p<0,001) рівні ОФІК (20,9±4,31 % та 15,65±5,0 % відповідно) від таких у групах з НГЛШ та КРЛШ і ожирінням (9,15±3,16 % та 9,51±2,25 % відповідно). Одержані результати свідчать про суттєвий вплив маси тіла на вираженість кількісної перебудови екстрацелюлярного матриксу. Таким чином, можна твердити, що у хворих із наявністю ГЛШ ожиріння є додатковим несприятливим критерієм стосовно ступеня вираженості інтерстиціального фіброзу міокарда.

Вірогідних відмінностей у рівнях ОФІК у групах пацієнтів з АГ, які були розподілені на підставі наявності чи відсутності певних факторів кардіоваскулярного ризику, не спостерігалося (усі p>0,11).

У загальній вибірці пацієнтів з АГ у даному дослідженні між рівнем ОФІК та показниками структурно-функціонального стану ЛШ було виявлено чималу низку взаємозв'язків. Найпотужніші позитивні кореляційні зв'язки були відмічені між рівнем ОФІК та ММЛШ (r=0,75), ІММЛШ (r=0,73), УО (r=0,64,), показниками розмірів порожнини ЛШ наприкінці діастоли: КДР (r=0,64), КДО (r=0,63), іКДО (r=0,56) (усі p<0,000001). Крім того, величина ОФІК позитивно корелювала з КСР (r=0,40), іКСО (r=0,40), УІ (r=0,44), ТМШП (r=0,48), ТЗСЛШ (r=0,48) (усі p<0,01). Однак при міжгруповому аналізі кореляційні зв'язки були дещо іншими. Так, між ОФІК і показниками КДР, УО, ММЛШ та ІММЛШ вірогідні кореляції відмічалися у групах з усіма типами ремоделювання: при НГЛШ (R=0,58, R=0,56, R=0,59, R=0,63 відповідно, p<0,02), при КРЛШ (R=0,55, R=0,51, R=0,50, R=0,50 відповідно, p<0,02), при КГЛШ (R=0,37, R=0,43, R=0,62, R=0,56 відповідно, p<0,04), при ЕГЛШ (R=0,40, R=- 0,37, R=0,62, R=0,43 відповідно, p<0,05). Крім того, у групах з НГЛШ, КГЛШ і ЕГЛШ рівень ОФІК вірогідно корелював з ТМШП (R=0,48, R=0,70, R=0,50 відповідно, p<0,05) та ТЗСЛШ (R=0,57, R=0,59, R=0,55 відповідно, p<0,02). Внутрішньогрупові кореляційні зв'язки між ОФІК та індексованими за ППТ розмірами порожнини ЛШ наприкінці діастоли в групах з НГЛШ та КРЛШ були позитивними, а у пацієнтів з гіпертрофічними типами ремоделювання - негативними. Останнє зумовлено тим, що величина ППТ має лінійну залежність від ОФІК, особливо у групах з ГЛШ.

У групі хворих на АГ з ЕГЛШ було відзначено негативний кореляційний зв'язок між рівнем ОФІК та показником ФВ (R=-0,43, p=0,03). Це свідчить про те, що саме ексцентричний напрямок ремоделювання ЛШ може асоціюватися з розвитком систолічної дисфункції міокарду.

Статистично значущий кореляційний зв'язок між рівнем ОФІК та показником ІВМН (r=0,40, p=0,0008), що відмічали в загальній групі пацієнтів з АГ, підтверджує залежність збільшення кінцеводіастолічної внутрішньоміокардіальної напруги від ступеня накопичення колагену в екстрацелюлярному матриксі міокарда.

Особливості системної гемодинаміки, які були виявлені за різних типів геометрії ЛШ, безумовно пов'язані з порушенням метаболізму сполучної тканини як у міокарді, так і в артеріальних судинах. Так, у загальній виборці пацієнтів з АГ рівень ОФІК корелював позитивно з ХО та СІ (r=0,47 та r=0,35, p<0,05), і негативно з ЗПСО та ПЗПСО (r=- 0,37, r=- 0,24, p<0,05). Проте у хворих з ЕГЛШ спрямованість визначених кореляцій була обернено протилежною у порівнянні з такими в загальній вибірці й у групах з іншими моделями ремоделювання. Найімовірніше, наявність негативного кореляційного зв'язку між ОФІК та СІ (R=-0,45, p=0,02) і позитивного - між ОФІК та ПЗПСО (R=0,51, p=0,005) у групі з ЕГЛШ обумовлена зниженням еластичної віддачі міокарда ЛШ, яка виникає в результаті відносної або абсолютної дилатації порожнини ЛШ та просвіту артеріальних судин.

За допомогою множинного регресійного аналізу методом покрокового виключення із статистичної моделі незначущих факторів було одержано вірогідну регресійну модель (R²=0,75), в якій незалежний внесок у прогнозування рівня ОФІК виявляла величина КДР (beta=0,58, p=0,0001). Множиний регресійний аналіз, що був також проведений в групах з різними типами геометричного ремоделювання ЛШ, переконливо доводить прогностичну цінність показника КДР (у групі з НГЛШ - R²=0,63, beta=0,45, p=0,03; КРЛШ - R²=0,50, beta=0,50, p=0,02; КГЛШ - R²=0,63, beta=0,33, p=0,003; ЕГЛШ - R²=0,75, beta=0,58, p=0,001).

Отримані результати статистичного аналізу підтвердили, що такі показники як КДР ЛШ, ММЛШ та ІММЛШ можуть бути використані для оцінки ступеня вираженості міокардіального фіброзу в загальній групі хворих на АГ і, що найголовніше, незалежно від моделі геометричного ремоделювання ЛШ. Так, КРЛШ більшою мірою є істинно гіпертрофічною моделлю, тобто характерні зміни структури ЛШ формуються переважно за рахунок гіпертрофії кардіоміоцитів. На користь цього свідчить відсутність вірогідного збільшення рівня ОФІК. З огляду на те, що кардіоміоцити, порівняно з колагеновими волокнами, є більш "великими" клітинами і мають властивості пружності та еластичності, можливо, і виникає відносне зменшення лінійних розмірів та об'єму порожнини ЛШ при одночасному потовщенні стінок ЛШ, тобто збільшення ВТСЛШ. При ЕГЛШ фіброзний компонент ремоделювання позаклітинного матриксу має перевагу над гіпертрофією кардіоміоцитів. А оскільки колаген І типу є найбільш "жорстким" білком, то, відповідно, при перевантаженні об'ємом крові утворюються умови щодо послаблення еластичної віддачі міокарда, що і проявляється формуванням відносної чи абсолютної дилатації ЛШ та її подальшим прогресуванням. КГЛШ є варіантом ремоделювання, при якому спостерігаються як достатній інтерстиціальний фіброз, так і виражена гіпертрофія кардіоміоцитів.

Таким чином, на підставі отриманих результатів можна з упевненістю твердити, що з позиції розгляду міокардіального фіброзу як основного механізму формування гіпертензивного серця, найбільш несприятливими типами ремоделювання є саме гіпертрофічні варіанти геометрії ЛШ, і особливо ЕГЛШ. Крім того, у хворих із наявністю ГЛШ ожиріння є додатковим несприятливим критерієм щодо більш вираженого інтерстиціального фіброзу міокарда.

Дослідження в повному обсязі за програмою визначення змін стану системи ММП-1 було проведено у 69 пацієнтів з АГ та 20 осіб контрольної групи. Частота виявлення різних типів геометричного ремоделювання ЛШ в даній виборці становила: НГЛШ - 23,2 %, КРЛШ - 18,8 %, КГЛШ - 30,4 %, ЕГЛШ - 27,6 %. Середні значення показників ремоделювання ЛШ та рівня АТ у цій групі істотно не відрізнялися від даних у виборці зі 100 хворих на АГ (усі р>0,30).

Концентрація проММП-1 у плазмі крові була вірогідно вищою у групах хворих на АГ з КРЛШ, КГЛШ, ЕГЛШ (2,86±0,41 нг/мл, 3,95±0,31 нг/мл, 5,39±0,54 нг/мл відповідно, усі р<0,01) порівняно зі здоровими особами (1,38±0,18 нг/мл) та групою з НГЛШ (1,85±0,28 нг/мл). Між тим у групі з ЕГЛШ рівень проММП-1 був статистично значуще (p<0,02) більшим, ніж у групах з КРЛШ та КГЛШ.

Найбільші значення рівня ТІМП-1 у плазмі крові були виявлені у групі пацієнтів з ЕГЛШ (422,9±5,7 нг/мл) та, зменшуючись розташовувались, у групах таким чином: КГЛШ (412,0±6,2 нг/мл), КРЛШ (402,1±9,5 нг/мл), НГЛШ (396,0±11,3 нг/мл). Крім того, у групах з усіма типами геометрії ЛШ значення ТІМП-1 вірогідно (p<0,005) перебільшували такі, ніж у здорових осіб (368,6±7,4 нг/мл). При міжгруповому аналізі достовірні відмінності були виявлені тільки між групою хворих з наявністю ГЛШ та групою з негіпертрофічними моделями (p<0,05).

У загальній вибірці хворих на АГ відзначалося зниження плазмової концентрації СТП-І порівняно зі здоровими особами (0,382±0,150 нг/мл проти 0,561±0,223 нг/мл, p<0,05). Середні значення СТП-І в кожній із груп з різними типами геометрії (НГЛШ - 0,412±0,173 нг/мл, КРЛШ - 0,364±0,135 нг/мл, КГЛШ - 0,341±0,127 нг/мл, ЕГЛШ - 0,391±0,126 нг/мл) були вірогідно нижчими за такі в контрольній групі (усі p<0,05). Проте, статистично значущих відмінностей між величинами даного показника у групах з певними моделями ремоделювання ЛШ не спостерігалося (усі р>0,05).

У хворих на АГ, як з І-ІІІ ФК ХСН, так і без ознак ХСН, рівні проММП-1 та ТІМП-1 були вірогідно більшими, ніж у контрольній групі (усі р<0,05), тоді як, відносно вмісту СТП- І у плазмі крові, статично значущі відмінності спостерігалися тільки в осіб із наявністю ХСН. При міжгруповому аналізі найбільші середні значення рівнів проММП-1 були властиві для пацієнтів з ІІІ та ІІ ФК ХСН, які вірогідно перевищували аналогічні показники у хворих з І ФК ХСН та групі без ознак ХСН (р<0,05). Середнє значення ТІМП-1 було вірогідно більшим тільки у групі з наявністю ІІІ ФК ХСН порівняно з даними величинами в інших групах.

Було встановлено, що вік і стать пацієнтів, анамнестична тривалість АГ, антропометричні дані, частота визначення певних факторів кардіоваскулярного ризику не впливали на рівні плазмових маркерів фіброзу (усі p>0,05).

З метою з'ясування залежності між рівнями маркерів фіброзу та змінами структурно-функціонального стану ЛШ було проведено кореляційний аналіз. У загальній вибірці пацієнтів з АГ рівень проММП-1 плазми крові вірогідно корелював з ТМШП (r=0,40), ТЗСЛШ (r=0,38), КДР (r=0,55), КСР (r=0,36), іКДР (r=0,64), УО (r=0,50), ММЛШ (r=0,57), ІММЛШ (r=0,73) (усі р<0,05). При міжгруповому аналізі були відзначені наступні статистично значимі кореляційні зв'язки: у групі з НГЛШ - з КДР (R=0,60), іКДР (R=0,56) та УО (R=0,61); при КРЛШ - тільки з ІММЛШ (R=0,42, p<0,05); при КГЛШ - з КДР (R=0,51), іКДР (R=0,54), УО (R=0,61), ІММЛШ (R=0,76); при ЕГЛШ - з ТМШП (R=0,50), ТЗСЛШ (R=0,63), КДР (R=0,51), іКДР (R=0,60), УО (R=0,70), ІММЛШ (R=0,60) (усі р<0,05). Отже, отримані дані демонструють наявність взаємозв'язку між підвищенням концентрації проММП-1 плазми крові та збільшенням ММЛШ(ІММЛШ), переважно за рахунок лінійних та об'ємних розмірів порожнини ЛШ наприкінці діастоли, і меншою мірою - потовщанням стінок ЛШ.

Крім того, у загальній вибірці пацієнтів з АГ між рівнем проММП-1 плазми крові та ОФІК було виявлено позитивний кореляційний зв'язок (r=0,56, p=0,00001), що підтверджує існування залежності синтезу проММП-1 від вираженості інтерстиціального фіброзу міокарда.

Множиний регресійний аналіз методом покрокового виключення із статистичної моделі незначущих факторів підтвердив можливість побудови вірогідної моделі (р=0,000001), що пояснює залежність підвищення концентрації проММП-1 плазми крові від змін структури ЛШ у 69 % випадків (R²=0,689). Найпотужніший та достовірний внесок до рівняння регресії був за рахунок лише однієї перемінної, а саме ІММЛШ (beta=0,689, р<0,0001).

На основі отриманих результатів, нами було висуното твердження, що рівень проММП-1 відображає ступінь ремоделювання екстрацелюлярного матриксу міокарда. Відповідно, верхня границя норми сладала 3,03 нг/мл (Мean+2SD). При підстановці даного значення в рівняння регресії, яке було одержано в результаті кореляційного аналізу, нами були отримані відповідні значення ІММЛШ та іКДР. Якщо значення ІММЛШ дорівнює або перевищує 128 г/м², а значення іКДР дорівнює або перевищує 2,61 см/м ², то це свідчить про наявність інтерстиціального фіброзу міокарда.

Між вмістом ТІМП-1 у плазми крові та показниками структурно-функціонального стану ЛШ виявлено також низку кореляційних зв'язків. У загальній вибірці пацієнтів з АГ рівень ТІМП-1 плазми крові вірогідно корелював з ТЗСЛШ (r=0,29), КДР (r=0,32), іКДР (r=0,30), УО (r=0,35), ММЛШ (r=0,35), ІММЛШ (r=0,38). Проте внутрішньогрупові статистично значущі кореляційні зв'язки були відмічені тільки у групах хворих з гіпертрофічними типами ремоделювання ЛШ. Концентрація ТІМП-1 плазми крові достовірно корелювала з рівнем ОФІК (r=0,39, p<0,05), підтверджуючи існування впливу пригнічення загальної активності ММП-1 на вираженість інтерстиціального фіброзу міокарда.

На підставі отриманих даних кореляційного аналізу було проведено множиний регресійний аналіз. Таким чином, одержано вірогідну регресійну модель (R²=0,341), в якій незалежний внесок у прогнозування рівня ТІМП-1 був за величиною ІММЛШ (beta=0,34, p=0,001). Отже, підвищення вмісту ТІМП-1 у плазмі крові взаємопов'язане зі збільшенням ММЛШ(ІММЛШ). Це можна пояснити тим, що підвищення концентрації ТІМП-1 пригнічує загальну активність ММП-1, що, у свою чергу, сприяє накопиченню колагену в екстрацелюлярному матриксі міокарда і, врешті-решт, може призводити до розвитку інтерстиціального фіброзу.

У загальній виборці пацієнтів з АГ рівень СТП-І плазми крові негативно корелював з показником ВТСЛШ (r=-0,41, p<0,05), підтверджуючи існування взаємозв'язку між зниженням деградації колагену І типу та ступенем концентричності ЛШ. Крім того, у загальній виборці пацієнтів з АГ між концентрацією СТП-І плазми крові та рівнем ОФІК відзначався негативний кореляційний зв'язок (r=- 0,32, p=0,008). Таким чином, накопичення колагену І типу в позаклітинному просторі міокарда може відбуватися не тільки за рахунок підвищеного синтезу, але й у результаті зниження процесів його розщеплення. екстрацелюлярний металопротеїназа гіпертензія фіброз

У загальній виборці пацієнтів з АГ між рівнями проММП-1 та ТІМП-1 плазми крові відзначався позитивний кореляційний зв'язок (r=0,29, p<0,05).

Таким чином, зміни структурно-функціонального стану ЛШ та гемодінамики, які відбуваються у хворих на АГ, тісно пов'язані з порушенням метаболізму сполучної тканини міокарда.

ВИСНОВКИ

1. У хворих на АГ порушення функціонування системи ММП-1, яке вивчалося на підставі дослідження дистанційних маркерів фіброзу (неактивна форма ММП-1, ТІМП-1, специфічний маркер активності ММП-1 - СТП-І, ОФІК), призводить до змін в екстрацелюлярному матриксі міокарда, що, в свою чергу, залучаються до структурно-функціональної перебудови міокарда, а вираженість цих порушень впливає на формування певних варіантів геометричного ремоделювання ЛШ.

2. Виявлено особливості структурно-функціонального стану ЛШ та гемодинаміки у хворих на АГ з різними моделями геометрії. У групі пацієнтів з НГЛШ відзначається невелике підвищення ЗПСО за незмінних параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки. КРЛШ характеризується збільшенням ВТСЛШ, зниженням УО, найвищими значеннями ЗПСО та найнижчими значеннями ХО. При КГЛШ спостерігається збільшення ВТСЛШ, найбільше підвищення рівня АТ, помірне підвищення ЗПСО. Пацієнтам з ЕГЛШ притаманні найвищі значення ХО, нормальний ЗПСО, збільшення розмірів порожнини ЛШ, помірне потовщання стінок ЛШ, збільшення ІВМН.

3. Встановлено потужні вірогідні кореляційні зв'язки між рівнем ОФІК та такими ехокардіографічними показниками як ІММЛШ, ММЛШ та КДР. Наявність цих взаємозв'язків дозволяє виділити певні особливості формування різних типів геометричного ремоделювання ЛШ. При КРЛШ зміни внутрішньосерцевої та системної гемодінамики формуються переважно за рахунок гіпертрофії кардіоміоцитів. КГЛШ є змішаним варіантом ремоделювання, при якому спостерігаються як достатній інтерстиціальний фіброз, так і виражена гіпертрофія кардіоміоцитів. При ЕГЛШ фіброзний компонент ремоделювання є найбільш вираженим.

4. Наявність супутнього ожиріння у хворих на АГ з гіпертрофічними типами ремоделювання асоціюється з вірогідно більш вираженим у кількісному відношенні інтерстиціальним фіброзом міокарда порівняно з групами пацієнтів з ГЛШ і без ожиріння.

5. Виявлено кореляційні зв'язки між рівнем проММП-1 плазми крови та ІММЛШ, іКДР, ТМШП, ТЗСЛШ (r=0,73, r=0,64, r=0,40, r=0,38, усі р<0,05). Таким чином, підвищене утворювання проММП-1 у пацієнтів з АГ відображує ступінь перебудови позаклітинного матриксу міокарда.

6. У плазмі крові хворих на ГХ з усіма типами структурно-геометричного ремоделювання ЛШ, порівняно зі здоровими особами, відзначається вірогідне підвищення рівня ТІМП-1 та зниження концентрації СТП-І, що свідчить про зменшення загальної активності ММП-1, проявом якої є пригнічення процесів деградації колагену І типу та подальше його накопичення в позаклітинному матриксі міокарда.

7. У загальній виборці хворих на АГ рівень СТП-І плазми крові негативно корелює з показником ВТСЛШ (r=-0,41, p<0,05), підтверджуючи існування механізму, який направлений на запобігання подальшого прогресування гіпертрофії кардіоміоцитів за рахунок зменшення деградації колагену І типу.

8. При АГ розвиток та прогресування функціонального класу ХСН пов'язано з порушенням метаболізму сполучної тканини (зниженням активності ММП-1 та наростанням накопичення колагену І типу в екстрацелюлярному матриксі міокарда).

Практичні рекомендації:

1. При обстежені хворих на АГ на підставі даних ехокардіографічного дослідження необхідно визначати модель структурно-геометричного ремоделювання ЛШ, оскільки це дає можливість судити про узагальнений стан внутрішньосерцевої та системної гемодинаміки.

2. На підставі вивчення взаємозв'язків між рівнями маркерів фіброзу і структурно-функціональним станом ЛШ, такі ехокардіографічні показники як ІММЛШ, КДР та іКДР можуть використовуватися для визначення порушень у системі ММП-1 та вираженості кількісної перебудови позаклітинного матриксу міокарда, оптимізації та оцінки ефективності лікування у пацієнтів з АГ. Так, якщо значення ІММЛШ дорівнює або перевищує 128 г/м ², а значення іКДР дорівнює або перевищує 2,61 см/м ², то це свідчить про наявність у даного хворого інтерстиціального фіброзу міокарда.

3. У хворих на АГ встановлення ФК ХСН має діагностичне значення стосовно ступеня накопичення інтерстиціального колагену в міокарді та значно спрощує оцінку ефективності лікування.

4. З метою профілактики або корекції порушень метаболізму сполучної тканини міокарда обґрунтоване включення до програми лікування усіх хворих на АГ антигіпертензивних препаратів, які здатні впливати на патогенетичні ланки захворювання, до яких причетна ренін-ангіотензин-альдостеронова система, що, у свою чергу, буде призводити до підвищення активності ММП-1 та зменшення синтезу колагену в екстрацелюлярному матриксі (інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, антагоністи альдостерону).

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Колосов Е.В. Роль интерстициального фиброза в ремоделировании левого желудочка при гипертонической болезни // Кровообіг та гемостаз. - 2005. - № 2. - С. 52-56.

2. Ковалева О.Н., Колосов Е.В. Плазменные маркеры фиброза миокарда при ремоделировании левого желудочка у больных с гипертоническою болезнью // Український кардіологічний журнал. - 2005. - №3. - С. 96-100.

3. Ковалева О.Н., Янкевич А.А., Нижегородцева О.А., Латогуз Ю.И., Белая Н.В., Колосов Е.В., Болокадзе Е.А. Частота выявления гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с артериальной гипертензией в зависимости от использования разных форм расчета массы миокарда // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2004. - № 17. - С. 111-116.

4. Біла Н.В., Колосов Є.В. Зв'язок мікроальбумінурії з трансформуючим фактором росту-Я ₁ і тканинним інгібітором металопротеїназ-1 у хворих на артеріальну гіпертензію // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - № 3. - С. 38-41.

5. Ковалева О.Н., Колосов Е.В. Общебиологические и кардиальные эффекты матриксных металлопротеиназ // Журнал АМН України. - 2002. - Т.8. - № 4. - С. 738-748.

6. Ковалева О.Н., Болокадзе Е.А., Колосов Е.В. Роль матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в развитие фиброза внеклеточного матрикса миокарда // Врачебная практика. - 2004. - № 4. - С. 80-82.

7. Пат. 10763, МПК А 61В 5/02. Спосіб діагностики інтерстиціального фіброзу міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу / Ковальова О.М., Колосов Є.В., Біла Н.В., Болокадзе Є.О. (Україна); Заявка № 200505950 від 17.06.2005; Опубл. 15.11.2005, Бюл. № 11.

8. Ковалева О.Н., Колосов Е.В., Белая Н.В., Болокадзе Е.А., Латогуз Ю.И. Роль профермента ММП-1 в формировании гипертензивного сердца // Сучасні питання кардіології: тези доповідей науково-практичної конференції, присвяченої 80-річчю професора-кардіолога І.К. Владковського. - Чернівці - 2004. - С. 347-348.

9. Ковалева О.Н., Колосов Е.В., Белая Н.В., Болокадзе Е.А., Латогуз Ю.И. Влияние матриксной металлопротеиназы-1 на структурно-геометрическое ремоделирование миокарда левого желудочка при гипертонической болезни // VII національний конгрес кардіологів України: тези наукових доповідей. - Дніпропетровськ. - 2004. - С. 92.

10. Ковалева О.Н., Белая Н.В., Янкевич А.А., Болокадзе Е.А., Колосов Е.В., Сухас Гавле. Механизмы ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертензией // Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині: тези доповідей науково-практичної конференції з міжнародною участю, присвяченої 200-річчю з дня заснування Харківського державного медичного університету. - Харків. - 2005. - С. 92.

11. Kolosov E., Belaya N., Kovalyova O., Bolokadze E. Matrix metalloproteinases in hypertensive patients // Fifteenth European meeting of hypertension. Аbstract book. - Milan, Italy. - 2005. - P. S197.

12. Kovalyova O., Kolosov E. Markers of myocardial fibrosis in left ventricular remodeling of hypertensive patients // "Hypertension - from Korotkov to present day" International congress. Аbstract book. - St. -Petersburg, Russia. - 2005. - P. 64 (A134).

13. Біла Н.В., Колосов Є.В. Трансформуючий фактор росту-Я ₁ і тканинний інгібітор матриксної металопротеїнази-1 при артеріальній гіпертензії // І Національний конгрес лікарів внутрішньої медицини: тези наукових доповідей. - Київ. - 2005. - С. 28.

Перелік умовних скорочень:

АГ - артеріальна гіпертензія

АТ - артеріальний тиск

ВТСЛШ - відносна товщина стінок лівого шлуночка

ГЛШ - гіпертрофія лівого шлуночка

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

ЕГЛШ - ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка

ЕКГ - електрокардіограма

ЕхоКГ - ехокардіографія

ЗПСО - загальний периферичний судинний опір

іКДР - індекс кінцевого діастолічного розміру

іКСО - індекс кінцевого систолічного об'єму

ІВМН - індекс внутрішньоміокардіальної напруги

ІММЛШ - індекс маси міокарда лівого шлуночка

КГЛШ - концентрична гіпертрофія лівого шлуночка

КДР - кінцевий діастолічний розмір

КРЛШ - концентричне ремоделювання лівого шлуночка

КСР - кінцевий систолічний розмір

ЛШ - лівий шлуночок

ММЛШ - маса міокарда лівого шлуночка

ММП - матриксна металопротеїназа

НГЛШ - нормальна геометрія лівого шлуночка

ОФІК - об'ємна фракція інтерстиціального колагену

ПЗПСО - питомий загальний периферичний судинний опір

проММП-1 - латентна (проформа) матриксна металопротеїназа-1

САТ - систолічний артеріальний тиск

СІ - серцевий індекс

СТП-І - С-кінцевий телопептид проколагену І типу

ТІМП - тканинний інгібітор металопротеїназ

ТЗСЛШ - товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

УІ - ударний індекс

УО - ударний об'єм

ФВ - фракція викиду

ФК - функціональний клас

ХО - хвилинний об'єм

ХСН - хронічна серцева недостатність

АНОТАЦІЯ

Колосов Є.В. Роль матриксних металопротеїназ у формуванні гіпертензивного серця. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11. - Кардіологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2006 р.

Дисертація присвячена оптимізації та удосконаленню діагностики ремоделювання екстрацелюлярного матриксу міокарда у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) на підставі вивчення характеру змін у системі матриксної металопротеїнази-1 (ММП-1) за допомогою визначення дистанційних маркерів фіброзу.

Показано, що у пацієнтів з АГ відзначається зниження активності ММП-1, а ступінь вираженості цих змін впливає на формування різних типів геометричного ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ).

На підставі наявності потужних кореляційних зв'язків між рівнями плазмених маркерів фіброзу та структурно-функціональними показниками ЛШ удосконалено діагностичні критерії стосовно оцінки стану системи ММП-1 та порушень метаболізму сполучної тканини міокарда у хворих на АГ. Обґрунтовано положення про те, що рівень латентної форми ММП-1 відображує ступінь вираженості інтерстиціального фіброзу міокарда.

Більш значуще накопичення інтерстиціального колагену в екстрацелюлярному матриксі міокарда спостерігається у хворих на АГ з гіпертрофічними типами ремоделювання ЛШ та наявністю супутнього ожиріння.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ремоделювання міокарду лівого шлуночка, екстрацелюлярний матрикс, матриксна металопротеїназа-1, тканинний інгібітор металопротеїназ-1, інтерстиціальний фіброз міокарда, плазмові маркери фіброзу.

АННОТАЦИЯ

Колосов Е.В. Роль матриксных металлопротеиназ в формировании гипертензивного сердца. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. - Кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2006.