Рак маткової труби: особливості клінічного перебігу та лікування

14.01.07 - онкологія

КРАСИЛЕНКО ДМИТРО МИКОЛАЙОВИЧ

Київ -2006

Встановити частоту виявлення та морфологічні особливості первинного раку маткової труби і злоякісних тубооваріальних пухлин на підставі проведення спрямованого морфологічного дослідження.

Визначити особливості клінічного перебігу первинного раку маткової труби і злоякісних тубооваріальних пухлин та можливості їх доопераційної діагностики.

З'ясувати особливості клінічного перебігу запальних псевдопухлин додатків матки та розробити принципи їх диференційної діагностики зі злоякісними пухлинами додатків.

Розробити ефективні схеми комбінованого лікування і режими хіміотерапії первинного раку маткової труби на основі використання похідних платини та етопозида.

Оцінити результати лікування первинного раку маткової труби і злоякісних тубооваріальних пухлин додатків матки.

Визначити основні фактори прогнозу та оптимальні варіанти хірургічного лікування первинного раку маткової труби.

Об'єкт дослідження: хворі на рак маткової труби.

Наукова новизна одержаних результатів. Дисертаційне дослідження є пріоритетною науковою розробкою в галузі онкогінекології в Україні. Вперше на підставі спрямованого морфологічного дослідження показано, що місцеворозповсюджені злоякісні тубооваріальні пухлини, які в 13,1% випадках трактуються як первинний рак яєчника, є вторинними, тобто, виникають початково з маткової труби. З урахуванням встановленого факту розроблено морфологічні диференційно-діагностичні ознаки раку маткової труби. Вперше описано та виділено в групу для дослідження місцеворозповсюджений рак маткової труби, як варіант клінічного перебігу, що включає пухлинне ураження більшої частини усіх анатомічних структур додатків. Простежено безпосередні і віддалені результати лікування хворих на первинний рак маткової труби із застосуванням оригінальних схем комбінованої хіміотерапії - похідних платини та етопозида. З'ясовані причини діагностичних помилок у хворих на запальні псевдопухлинні утворення матки, які імітують злоякісні пухлини органів малого таза. Доведено, що СА-125 є маркером як для діагностики, так і особливо для моніторингу ефективності лікування РМТ.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлені особливості клінічного перебігу злоякісних місцеворозповсюджених і первинно-множинних пухлин маткової труби, що дозволяє обирати адекватну стратегію лікування та моніторингу за хворими. Вивчені особливості клінічного перебігу раку маткової труби, що дозволяє поліпшити доопераційну діагностику захворювання (доопераційний діагноз був встановлений в 12 % випадках, що на жаль, для цієї патології вважається високим). Викладені основні диференційно-діагностичні відмінності між запальними псевдопухлинами та істинними злоякісними тубооваріальними утвореннями матки. Розроблені і впроваджені в практику охорони здоров'я оригінальні схеми і режими комбінованої хіміотерапії первинного раку маткової труби на основі похідних платини і етопозида, що дало можливість знизити частоту проявів нефротоксичності на 36,6 % та кардіотоксичності на 44,8 %, підвищити трьохрічну виживаність з 42,3 % до 52,7 %. Запропонований метод комбінованої хіміотерапії в лікуванні хворих на первинний рак маткової труби рекомендовано для широкого застосування в лікувальних закладах онкологічного профілю України.

Особистий внесок здобувача. При виконанні дисертації автор особисто провів узагальнювальний аналіз літературних джерел; виконав ретроспективний аналіз (на основі архівного матеріалу) результатів діагностики і лікування хворих на первинний рак маткової труби і злоякісні тубооваріальні пухлини додатків матки; науково обгрунтував та виділив серед місцеворозповсюджених злоякісних пухлин додатків матки, крім раку яєчника та раку маткової труби, злоякісні тубооваріальні пухлини. У співавторстві розробив і застосував схеми комбінованої хіміотерапії хворих на первинний рак маткової труби; морфологічні диференційно-діагностичні ознаки раку маткової труби.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на Х з'їзді онкологів України (Крим, 2001р.), конференції молодих вчених Інституту онкології АМН України (Київ, 2003р.).

Публікації. Основні результати дисертаційної роботи викладений у 6 публікаціях, у тому числі в 3 статтях у провідних фахових журналах, у 3 матеріалах і тезах наукових з'їздів та конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація написана на 194 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнень результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 188 першоджерел, з них 100 - зарубіжних. Дисертація містить 54 таблиці та 26 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для вирішення завдань дослідження та обґрунтованого формування дослідних груп на початковому етапі роботи було проведено повторний спрямований аналіз архівного морфологічного матеріалу. Для систематизації отриманих даних були визначені такі морфологічні типи ураження маткової труби:

- основний осередок пухлини локалізується в матковій трубі і поширюється з ендосальпінгсу, а пухлина асоційована зі слизовою оболонкою маткової труби;

- стінка труби залучена в пухлинний процес, видно межу нормального і ураженого пухлиною епітелію труби; маткова труба вміщує більше пухлинної тканини, ніж яєчник і матка;

- має місце одночасне залучення в пухлинний процес маткової труби і яєчника, морфологічні ознаки пухлини мають змішаний характер росту або первинність пухлинного ураження і поширення визначити було важко;

- пухлина уражає тільки тканини яєчника без залучення маткової труби чи проростання ендосальпінгсу;

I група - 90 хворих на РМТ, з яких 75 хворих на первинний рак маткової труби (ПРМТ) та 15 на рак маткової труби (РМТ), асоційований із злоякісними пухлинами інших органів;

ІІ група - 77 хворих на злоякісні тубооваріальні пухлини (ЗТП), коли клінічно або морфологічно встановити первинність ураження (топічність) не вдавалось через значну пухлинну трасформацію всіх анатомічних структур додатків. Ця група відібрана з 590 випадків раку яєчника при повторному аналізі протоколів операцій, описання макро- і мікропрепаратів. Частота такого клінічного перебігу захворювання додатків матки (за архівними матеріалами, що стосується раку яєчника) виявилась досить високою - 13,1 %.

ІІІ група - 67 хворих на первинний рак яєчника введена в дослідження додатково, як група порівняння. Основною умовою відбору до цієї групи був доведений факт первинності виникнення раку з тканини яєчника (можливе метастатичне імплантаційне ураження серозної оболонки маткової труби).

ІV група - 60 хворих на запальні псевдопухлини додатків матки, яким помилково був встановлений діагноз злоякісного ураження додатків з розповсюдженням на органи малого таза, і які були направлені в ІО АМН України для проведення спеціального лікування.

Визначені морфологічні особливості ПРМТ (відділ патологічної анатомії ІО АМНУ, керівник, д.м.н., професор К.О. Галахін). Слід підкреслити, що в нормі маткові труби не мають залоз. Секрет, що продукується в просвіт труби, виробляється секреторними клітинами покривного епітелію, який покриває її слизову оболонку. Таким чином, РМТ не є істинною залозистою карциномою, тобто не походить із залозистого епітелію, котрого в трубі не існує, а розвивається з покривного циліндричного і/або кубічного епітелію, і в процесі пухлинного росту може формуватися із залозистоподібних структур, які за своїм атипізмом тільки нагадують залозистий епітелій. Термін “аденокарцинома” РМТ протягом багатьох років постійно використовується в онкологічній літературі і в практичній роботі та, на жаль, історично вживається дотепер. Єдиною умовою, що може призвести до первинного РМТ залозистої будови (аденокарцинома) є маткова ектопія ендометрію, який може піддаватися малігнізації з перетворенням на рак.

У досліджених хворих переважав папілярно-залозистоподібний рак - в 33,3 % випадків, (за ступенем структурної атипії розцінювався, як помірнодиференційована карцинома) та солідний рак маткової труби - 53,4 % (розцінювався, як низькодиференційована карцинома). Нами відзначена тенденція залежності між диференціацією і розповсюдженістю злоякісного процесу, так низькодиференційована солідна карцинома найчастіше зустрічалася при III і IV стадіях захворювання і дещо рідше при I та II стадіях.

При аналізі характеру пухлинного росту ПРМТ були виділені такі особливості: в 53,3 % випадках відмічено одностороннє ураження, причому ліва маткова труба уражалась пухлиною дещо частіше, ніж права, проте ця різниця не була статистично достовірною. Достовірно частіше злоякісна пухлина розташовувалась в ампулярному відділі маткової труби.

У подальшому дослідження проводили шляхом вивчення та порівняння отриманих клінічних результатів у досліджуваних групах: анамнезу, семіотики різних варіантів перебігу захворювання, застосованих методів лікування та аналізу їх результатів.

Результати дослідження 75 хворих на ПРМТ свідчать, що найбільшу питому вагу мала група з III стадією захворювання - 37 (49,4 %). Не зважаючи на мізерні і часто неспецифічні клінічні прояви, у 37,3 % хворих виявлена I та II стадії захворювання. У 55-75 % хворих на ПРМТ, на момент встановлення діагнозу, переважали початкові стадії захворювання. Для порівняння, 66-68% хворих на епітеліальний РЯ поступають на лікування з десемінованим процесом.

Вікові особливості хворих на ПРМТ досить характерні: найбільша кількість хворих у віці від 50 до 69 років, середній вік - 56,0 років. При аналізі анамнестичних даних встановлена висока частота порушення менструальної (у 36 % початок менструацій відмічався в 15 і більше років) та генеративної функцій (у 24 % хворих - первинне безпліддя, у 28 % - вторинне). Високий відсоток виявлення гіперпластичних процесів ендометрія з порушенням жирового та вуглеводного обміну дає підстави вважати ендокринні порушення на тлі хронічного запалення додатків матки, які були виявлені в 62,6 % хворих, одним із факторів патогенезу ПРМТ.

РМТ, асоційований з іншими злоякісними пухлинами, виявлений в 15,7 % хворих. Найчастіше він був асоційований із злоякісними пухлинами яєчника, мрлочної залози та тіла матки. Отримані дані підтверджують необхідність систематичного, не рідше 1-2 разів на рік, комплексного диспансерного обстеження пролікованих хворих для своєчасного виявлення синхронних злоякісних новоутворів. Пожиттєве всебічне обстеження хворих після закінчення лікування необхідне не лише для оцінки ефективності проведеного лікування, але й для своєчасної діагностики метахронних злоякісних пухлин.

Характерною ознакою ПРМТ є негативний результат гістологічного дослідження матеріалу з порожнини матки при неодноразових вишкрібаннях з приводу періодичних або постійних кров'янистих виділень, при наявності пухлинних клітин, знайдених цитологічно в цервікальному каналі або в аспіраті з порожнини матки.

Впровадження кольорового допплерівського картування в гінекологічну практику значно розширило можливості трансвагінальної ехографії в оцінці нозологічної причетності пухлин малого таза. Отримані кількісні дані значення індексу резистентності внутрішньопухлинного кровообігу в усіх випадках РМТ були <0,40, що, на нашу думку, слід використовувати як діагностичний критерій.

На основі аналізу даних анамнезу були визначені найбільш характерні варіанти клінічного перебігу захворювання, що може мати практичне значення для діагностики та в клінічній практиці:

– Типова клінічна картина, на підставі якої діагноз ПРМТ був встановлений або запідозрений до операції - 25,3 % хворих.

– Клінічна картина по типу перебігу захворювання пухлин яєчників - 37,3 % хворих.

– Клінічна картина, замаскована під рак ендометрія, - 24 % хворих.

Враховуючи анамнез, дані бімануального дослідження, результати цитологічного і гістологічного обстеження, трансвагінальної сонографії з кольоровим допплерівським картуванням, онкомаркера СА - 125, який виявився інформативним не тільки для РЯ, а також для РМТ, доопераційний діагноз був встановлений лише в 12 %, що на жаль, для цієї патології вважається високим.

Аналіз клінічного перебігу хворих на злоякісні тубооваріальні пухлини (ЗТП) дозволив виявити низку закономірностей. Так, для хворих на ЗТП був характерним більш молодий вік: найбільша кількість хворих (49,4 %) перебувала у віці від 40 до 59 років. У той же час, основна кількість - 69,4 % хворих на ПРМТ - була у віці від 50 до 69 років. Звертає на себе увагу той факт, що у жінок, хворих на ЗТП виявлена досить висока частота порушень дітородної функції: у 18,2 % жінок було первинне безпліддя і у 27,3 % - вторинне, що більш характерне для раку яєчника та спостерігається у хворих ПРМТ. У 53,7 % випадків пацієнтки звертаються з тривалістю анамнезу до 6 міс., тобто значна частина хворих надійшла для лікування у відносно короткий термін після появи перших ознак захворювання, що не характерне для хворих на рак яєчника. Полісерозити мали місце у 27,3 % випадках, що у відсотках більше, ніж при ПРМТ, але не так багато як у хворих на рак яєчника. Важливою закономірністю на наш погляд є те, що в 46,7 % у хворих в менопаузі відмічають патологічні виділення з статевих шляхів, які не є характерною клінічною ознакою раку яєчника.

Таким чином, характер клінічного перебігу захворювання на ЗТП залежить від ступеня залучення в пухлинний процес споріднених анатомічних структур матки і має загальні ознаки захворювання на рак тіла матки, яєчника та маткової труби. Урахування особливостей перебігу ЗТП дозволяє оптимізувати лікування цієї категорії хворих.

У 60 хворих проаналізовано клінічний перебіг запальних псевдопухлин додатків матки, яким початково (за місцем проживання) було встановлено діагноз злоякісної пухлини додатків, матки та товстого кишечника. Після дообстеження цей діагноз у всіх хворих було знято. З'ясувалося, що всі вони мали внутрішньоматкову спіраль упродовж 3-10 років. Початок захворювання, у них завжди супроводжувався симптомами запалення. Частині хворих (4) у відділі абдомінальної онкології Інституту онкології АМНУ були виконані відновлювальні операції, оскільки за місцем проживання їм було проведено оперативне втручання з виведенням колостоми. Основними причинами діагностичних помилок при запальних псевдопухлинах малого таза є асимптоматична клінічна картина хвороби, недооцінка даних анамнезу та скарг хворих, неадекватний вибір обсягу додаткових методів обстеження. Дані ендоскопічної картини (ректороманоскопії, фіброколоноскопії, іригоскопії), УЗД-дослідження, КТ органів черевної порожнини та малого таза, важливі для диференційної діагностики між істинними пухлинами матки, маткових труб, яєчників, товстого кишечника і запальними псевдопухлинами додатків матки та суміжних органів малого таза, що виникли на тлі тривалого застосування внутрішньоматкової спіралі. Тому ретельне вивчення анамнезу та адекватне обстеження може допомогти в постановці правильного діагнозу, запобігти неадекватному лікуванню та запобігти виконанню інвалідизуючих операцій у жінок репродуктивного віку.

Оцінка результатів комплексного лікування хворих на ПРМТ і ЗТП базувалась на порівнянні показників 3 - річної, 5 - річної виживаності та медіани виживаності в групах порівняння, сформованих залежно від клінічного перебігу захворювання, використаних методів лікування і застосованих схем ПХТ.

Залежність виживаності хворих на ПРМТ від стадії, віку, об'єму оперативного втручання, методу лікування, розміру залишкової пухлини та її гістологічної будови наведено в табл.1.

Таблиця 1

Залежність виживаності хворих на ПРМТ від основних прогностичних ознак

НАМ-надпіхвова ампутація матки; РЧ-резекція чепця; ХТ-хіміотерапія; ПТ-променева терапія. матка пухлина діагностика хіміотерапія

Підсумовуючи представлені дані можна стверджувати наступне. Результати лікування хворих, насамперед, залежать від стадії захворювання - більш високі показники виживаності відмічені при ранніх стадіях. Медіана виживаності для I-II стадії становила - 37,3 міс., для III-IVстадії - 15,7 міс. (p < 0,05) Найвищі показники виживаності відмічені у пацієнтів, вік яких не перевищував 49 років: 3-річна виживаність - 60,0±12,6 %, п'ятирічна - 33,3±12,2 %, медіана виживаності - 46,4 міс.

Медіана виживаності хворих на ПРМТ збільшується прямопропорційно збільшенню об'єму видаленої пухлини, кращі результати досягнуті при повному видаленні пухлини. Медіана виживаності склала 38,1 міс. порівнянно з групою хворих, у яких розміри залишкової пухлини були менше 2 см - 24,6 міс., а також з групою хворих, у яких розмір залишкової пухлини перевищував 2 см (12,7 міс.). Встановлені розбіжності статистично достовірні.

Проведений аналіз показав, що оптимальним об'ємом оперативного втручання є пангістеректомія+резекція чепця, з огляду на той факт, що найбільш високі показники виживаності досягнуті в групі хворих на ПРМТ, у яких виконана пангістеректомія+резекція чепця, а не надпіхвова ампутація матки з додатками (3-річна виживаність склала 39,4±8,5 %, а 5-річна - 9,1±5,0 %). Дані наведені на графіку (рис.1).

Рис.1

В залежності від клінічної ситуації, лікування повинно бути комплексним з додатковим використанням променевої терапії (при наявності залишкової пухлини в малому тазі). Трьохрічна виживаність хворих, яким на першому етапі проводили хірургічне лікування в поєднанні з хіміотерапією та променевою терапією, була удвічі вища порівнянно з групою хворих, яким на першому етапі проводили хірургічне лікування в поєднанні з ХТ (33,6±9,6 % та 16,7±7,6 %). Ці дані достовірно розрізнялися (р <0,05). Відмічається тенденція щодо погіршення виживаності у хворих, яким на першому етапі було застосоване комплексне лікування, і показники 5-річної виживаності в порівнювальних групах не розрізнялись. Це пояснюється тим, що променеву терапію проводили у тих випадках, коли залишкова пухлина локалізувалась у малому тазі.

Нами проведена оцінка впливу ступеня диференціювання клітин пухлини на виживаність хворих на ПРМТ, при цьому не отримано достовірних даних про вплив цього чинника на виживаність, як у загальній групі хворих, так і залежно від стадії пухлинного процесу.

Середня загальна тривалість безрецидивного періоду становила 17,2±4,3 міс., при цьому найбільший відсоток рецидивів і метастазів виявлений у період 12-18 міс. та 18-24 міс. Динаміка безрецидивної виживаності хворих на ПРМТ відображена в табл.2.

Таблиця 2