Порушення функціонування тиреоїдної системи при тяжкій черепно-мозковій травмі, способи їхньої корекції

УДК 616.441:616.83 (- 001] - 085

Автореферат

Дніпропетровськ - 2005

Дисертацією є рукопис.

спеціалізованої вченої ради,

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Виявити характерні зміни функції гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи (ГГТС) на підставі дослідження вмісту тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (T3), тироксину (Т4) у крові хворих із ТЧМТ на 1-у 2-у, 3-ю, 5-у, 6-10-у добу посттравматичного періоду (ПТП).

Характеристика клінічного матеріалу. Обстежений був 171 хворий на базі відділення нейрореанімації (ВНР) Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (науковий керівник центра - д. мед. н., проф. Черній В.I.).

Усі пацієнти знаходилися на лікуванні із приводу ТЧМТ, забою головного мозку тяжкого ступеня. Стан усіх потерпілих із ТЧМТ, включених у дослідження, при надходженні до ВНР оцінювався як тяжкий або надто тяжкий. Глибина коматозного стану потерпілих із ТЧМТ оцінювалася за шкалою ком Глазго і складала на момент надходження 3-7 балів.

Усім хворим із ТЧМТ, включеним у дослідження, проводилася стандартна IТ відповідно до даного протоколу: 1) протезування функції дихання й стабілізація кровообігу; 2) зниження внутрішньочерепного тиску (проведення ШВЛ у режимі помірної гіпервентиляції з подальшим переходом на нормовентиляцію; застосування фуросеміду, 10% розчину альбуміну); 3) створення охоронного гальмування і зниження енергетичних витрат головного мозку (застосування натрію оксибутірату, натрію тіопенталу, бензодіазепінів);

4) церебропротекція (дексаметазон); 5) покращення мікроциркуляції головного мозку (застосування реополіглюкіну, тренталу); 6) антибіотикотерапія; 7) проведення раннього ентерального харчування.

Усі хворі, включені в дослідження, були поділені на три групи, які співставлялися за віком, статтю, тяжкістю стану і глибиною коми.

Перша група включала 91 потерпілого з ТЧМТ (19 жінок і 72 чоловіки) із ТЧМТ, що надійшли до ДОКТМО в 1-у добу після травми, знаходилися у ВНР від 1 до 21 дня й одержували стандартну IТ відповідно до протоколу, що був викладений вище. У першій групі 30 хворих вижили і 61 хворий помер, що складає 33% і 67% відповідно.

Друга група складалася з 38 пацієнтів (9 жінок і 29 чоловіків) із ТЧМТ До комплексу IТ хворих 2-ї групи був доданий морфін у малих дозах за такою методикою: 1 мл 0,1% морфіну гідрохлориду розчиняли в 400 мл 0,9% розчину натрію хлориду, вводили протягом доби у вигляді безперервної внутрішньовенної краплинної інфузії в дозі 0,13-0,16 мг/кг/добу. У 2-й групі вижили 18 хворих (47,4%), померли 20 хворих (52,6%).

Третю групу склали 42 пацієнта із ТЧМТ (8 жінок і 34 чоловіка). Усі пацієнти цієї групи крім стандартної IТ одержували ТГ у вигляді препарату “Тиреокомб”, що містить T3 і Т4 у фізіологічному співвідношенні) у дозі 3-5 мкг/кг/добу (1 таблетка препарату містить 10 мкг T3, 70 мкг T4, 150 мкгКI) через назо- або орогастральний зонд. У 3-й групі вижили 20 пацієнтів (47,6%) і 22 пацієнти (52,4%) померли. Групу порівняння (контроль) склали 15 практично здорових добровольців.

Кров для визначення вмісту ТТГ, T3, Т4 у всіх хворих набирали вранці натще на 1-у, 2-у, 3-ю, 5-у і 6-10-у добу після травми.

Отримані дані оцінювалися в кожній групі окремо серед тих, що вижили, і тих, що померли, порівнювалися між собою і з даними контрольної групи.

Методи досліджень. Радіоімунологічні, імуноферментні методи. Кров для радіоімунологічного та імуноферментного визначення ТГ набирали в чисту суху пробірку об'ємом 5 мл без консерванту, після чого негайно центрифугували при 3000 об./хв. протягом 30 хвилин. Сироватку тубували в поліетиленові пробірки і зберігали при -20є С до проведення аналізу. Визначення вмісту ТТГ, T3, Т4 у сироватці крові хворих із ТЧМТ проводили за допомогою імуноферментного аналізу з використанням комерційних наборів реактивів фірми “Хофманн Ла Рош” (Відень, Австрія) і радіоімунологічним методом з використанням комерційних наборів реактивів фірми “ІММUNОTЕС A COULTER COMPANY”(Прага, Чеська Республіка) і реактивів ХОП “ИБОХ” (Мінськ, Белорусія) у відділі імуноферментних досліджень центральної науково-дослідницької лабораторії Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (керівник відділу - к. мед. н. Зябліцев С.В.).

Клініко-неврологічні методи. Усі пацієнти знаходилися під динамічним спостереженням лікарів-анестезіологів ВНР, нейрохірургів, невропатологів. Оцінювалися загальний стан, неврологічний статус і глибина коми кожного хворого. Дослідження функціонального стану нервової системи проводилося шляхом клінічного неврологічного обстеження, оцінювання клінічних форм порушень свідомості і глибини коматозного стану за допомогою шкали кому Глазго.

Інструментальні методи. Усім хворим проводилась АКТ на апаратах “СРТ-1010” з матрицею 220*220 і “General Elektric CT-9000” з матрицею 256*256. Результати обстеження кожного пацієнта заносилися в електронну базу даних. Отримані результати статистично оброблялися на персональному комп'ютері Pentium-III з використанням пакета прикладної статистики “Stаtіstіса for Windows”. Для оцінки вірогідності розбіжностей середніх величин застосовували t-критерій Стьюдента. Розбіжності вважалися достовірними при р<0,05. Графічна обробка матеріалів виконана за допомогою пакета прикладних програм Microsoft Excel.

Результати дослідження і їх обговорення. Аналіз результатів клінічного дослідження продемонстрував такі зміни функціонального стану ГГТС у хворих із ТЧМТ, яким проводився стандартний комплекс IТ (табл. 1, 2).

Таблиця 1

Вміст ТТГ, Т3 ,Т4 у крові хворих, що вижили, із ТЧМТ при проведенні стандартної IТ (M+m)

Примітка: * - p < 0,05 у порівнянні з 1-ою добою після травми

На 1-у, 2-у, 6-10-у добу посттравматичного періоду вміст ТТГ у крові хворих, що вижили та одержували стандартну IТ, істотно не відрізнявся від контрольних показників. Максимальне зниження рівня ТТГ у цих хворих спостерігалося на 3-ю добу після травми (на 32,1% у порівнянні з 1-ою добою після травми, р < 0,05), що дозволяє вважати цей період критичним для функціонування центральної ланки ГГТС.

Вміст ТТГ у сироватці крові померлих хворих із ТЧМТ, що одержували стандартну IТ, після травми був істотно нижче контрольного показника протягом усього періоду спостереження.

Вміст Т3 у крові як хворих, що вижили, так і померлих із ТЧМТ, яким проводилася стандартна IТ, прогресивно зменшувався протягом усього періоду спостереження. На 3-ю добу після травми відзначене максимальне зниження рівня Т3 у крові хворих 1-ої групи, що вижили (на 44,9 % у порівнянні з рівнем 1-ої доби ПТП, p < 0,05).

Серед хворих 1-ої групи зменшення вмісту Т3 у крові померлих було виражено сильніше, ніж у тих, що вижили. Отже, у пацієнтів із ТЧМТ, яким проводилася стандартна IТ, відзначене формування “low T3 syndrome”. Тяжкість його корелювала з тяжкiстю ЧМТ і прогнозом захворювання, що підтвердило дані літератури про пряму залежність тяжкості ЧМТ від ступеня дефіциту Т3 (Шутов А. А., Чудинов А. А., 1980).

Вміст Т4 у крові хворих 1-ої групи, що вижили, почав знижуватися на 3-ю добу після травми (66,2%, p < 0,05, від рівня 1-х доби). Зниження рівня Т4 у крові померлих хворих 1-ої групи відбувалося з 1-ої доби ПТП (на 19,6% від рівня контролю, p < 0,05).

Таблиця 2

Вміст ТТГ, Т3 ,Т4 у крові померлих хворих із ТЧМТ при проведенні стандартної IТ (M+m)

Примітка: * - p < 0,05 у порівнянні з 1-ою добою після травми

** - p < 0,05 у порівнянні з відповідними термінами хворих, що вижили

гіпотиреоз головний мозок нейроендокринний

Таким чином, у хворих, що вижили і яким проводилася стандартна IТ, розвивалася дисоціація в діяльності центральних і периферичних ланок ГГТС. Це проявилося з 3- ої доби ПТП прогресуючим зниженням вмісту ТТГ, T3, Т4 у крові. У даної категорії хворих найбільш істотним і показовим виявилося зниження рівня T3 у крові з наступним формуванням “low T3 syndrome”. Основною активною формою ТГ є Т3, який регулює за принципом зворотного зв'язку синтез і секрецію ТТГ у тиреотропних клітинах передньої долі гіпофіза. У нормі при низькому рівні Т3 і збереженому механізмі негативного зворотного зв'язку повинен підвищуватися вміст ТТГ. Одночасне падіння вмісту ТТГ і Т3 у сироватці крові померлих хворих із ТЧМТ, що одержували стандартну IТ, істотно нижче контрольного показника протягом усього ПТП, вказувало на поломку механізму зворотного зв'язку ТТГ - ТГ. Це підтвердило літературні дані про те, що порушення механізму зворотного зв'язку ТТГ - ТГ є прогностично несприятливим (Козлов И. А., Сазонцева И. Е., 1992).

Результати дослідження підтвердили літературні дані (Муравьев О. Б., 1996), що декомпенсація гіпотиреозу при критичних станах у посттравматичному періоді не тільки супроводжує загибель, але і перешкоджає оживленню. Декомпенсований виражений гіпотиреоз, що виникав з 1-ої доби ПТП у даної категорії хворих, указував на травму головного мозку, несумісну з життям. Смерть хворого при несприятливому плині ТЧМТ могла наступити в кожному з перших трьох періодів ТХГМ: “пожежі обміну”, гіпоeргозу або клітинної інтоксикації (Ромоданов А, П., 1993). Безпосередньою причиною летального результату були як необоротні зміни структури і функції головного мозку, так і системні порушення гомеостазу, що характеризують кожен період ТХГМ.

Проведений аналіз даних вмісту ТТГ, T3, Т4 у крові потерпілих із ТЧМТ дозволяє прогнозувати успішний перебіг ТХГМ, якщо зниження функціональної активності як центральної, так і периферичної ланок ГГТС відбувається тільки на 3-ю добу ПТП. Виражене безперервне зниження вмісту гормонів ГГТС у крові потерпілих із ТЧМТ з 1-ої доби ПТП вказує на несприятливий прогноз результату ТХГМ.

При аналізі вмісту гормонів ГГТС у хворих із ТЧМТ на тлі введення до протоколу IТ малих доз морфіну були отримані такі результати (табл. 3, 4).

Таблиця 3

Вміст ТТГ, Т3 ,Т4 у крові хворих, що вижили, із ТЧМТ при проведенні IТ із застосуванням малих доз морфіну (M+m)

Примітка: * - p < 0,05 у порівнянні з 1-ою добою після травми

На 1-у, 2-у і 3-ю добу після травми рівень цього гормону в крові хворих, що вижили, 2-ої групи істотно перевищив відповідні показники у хворих 1-ої групи, що вижили, в 4,0; 2,5 і 2,7 рази відповідно (p < 0,05 у всіх випадках). Рівень ТТГ у крові хворих 2-ої групи, що вижили, на тлі введення малих доз морфіну був максимальним на 1-у добу ПТП. Потім вміст ТТГ поступово знижувався і практично не відрізнявся від контрольних показників на 6-10-у добу після травми.

Максимальний приріст рівня ТТГ (табл. 4.) у крові померлих хворих на тлі введення малих доз морфіну відзначений тільки на 3-ю добу ПТП і перевищив контрольний показник усього в 1,5 рази (p < 0,05). На 6-10-у добу після травми рівень ТТГ відчутно впав і став менше контрольного показника на 25,6% (p < 0,05).

Викладені вище результати дослідження показують, що введення малих доз морфіну в комплекс лікувальних заходів у пацієнтів із TЧМТ сприяло відновленню порушеної функції центральної ланки ГГТС. У хворих 2-ої групи, що вижили, це підтверджено різким (у 1-у добу ПТП) і достатнього тривалим (протягом перших трьох доби після травми) підйомом рівня ТТГ у крові. Збільшення вмісту ТТГ у крові хворих із ТЧМТ на тлі введення малих доз морфіну підтвердило дані літератури про стимуляцію звільнення ТТГ на рівні гіпофіза агоністами опіатних рецепторів (Федоник Л. С., 1986).

Таблиця 4

Вміст ТТГ, Т3 ,Т4 у крові померлих хворих із ТЧМТ при проведенні IТ із застосуванням малих доз морфіну (M+m)

Примітка: * - p < 0,05 у порівнянні з 1-ою добою після травми

** - p < 0,05 у порівнянні з відповідними термінами хворих, що вижили

Вміст Т3 у крові на тлі застосування малих доз морфіну протягом усього досліджуваного періоду у хворих з ТЧМТ, що вижили, залишався стабільно в межах значень, близьких до норми. У результаті значної активації центральної ланки ГГТС не формувався “low Т3 syndrome“.

З 1-ої доби ПТП на тлі проведення комплексу IТ з додаванням малих доз морфіну відзначене безперервне зниження рівня Т3 в в крові померлих хворих 2-ої групи. Вміст Т3 у сироватці крові померлих 2-ої групи був достовірно нижче на 6-10-у добу після травми: у порівнянні з 1-ою добою ПТП на 61,0% (p < 0,05) і в порівнянні з відповідним терміном хворих даної групи, що вижили, на 48,8% (p < 0,05).

Рівень у крові Т4 у хворих, що вижили, 2-ої групи був значно зниженим у 1-у добу після травми і лише на 3-ю добу ПТП відновився до нормальних значень. На 5-у добу після травми на тлі проведення комплексу IТ з додаванням малих доз морфіну вміст Т4 в крові померлих хворих 2-ої групи зменшився в 2,4 рази в порівнянні з контролем (p < 0,05).

Незважаючи на відносно високий рівень у крові ТТГ, вміст Т3 і Т4 в крові померлих хворих 2-ої групи з 5-ої доби ПТП прогресивно падав. Це вказувало на незворотні порушення функціонування ГГТС, поломку механізму зворотного зв'язку в даній категорії хворих із ТЧМТ.

Відносно високі показники вмісту Т3 і Т4 у крові хворих, що вижили, на тлі введення малих доз морфіну можна пояснити тим, що різкий приріст рівня ТТГ під впливом морфіну на 1-у добу ПТП стимулював щитовидну залозу до викиду в кров великої кількості тироксину. Відомо, що обіг Т4 в умовах “пожежі обміну” ТХГМ різко підсилюється, близько 80% циркулюючих у сироватці крові Т3 є похідним від Т4 унаслідок його периферичного монодейодування. Тільки 20% Т3 сироватки крові безпосередньо утворюються в щитовидній залозі (Белецкая О. М., 1992).. Через те, що рівень Т3 залишався в межах нормальних значень, можна припустити, що насиченість організму тиреоїдними гормонами в цей період була достатньою для наступного формування посттравматичного гомеостазу. З 3-ої доби вміст ТТГ у крові знижувався і рівень Т4 також повертався до нормальних значень.

Таким чином, максимальна активація функції центральної ланки ГГТС при проведенні комплексу IТ з додаванням малих доз морфіну спостерігалася в померлих хворих на 3-ю добу після травми. Однак у кількісному відношенні вона менше виражена, ніж у хворих, що вижили. Крім того, максимум приросту рівня ТТГ відзначався не на 1-у добу, як у хворих, що вижили, а лише на 3-ю добу ПТП. Активація центральної ланки ГГТС померлих хворих на тлі введення малих доз морфіну була не така істотна і тривала, як у хворих даної групи, що вижили. Незважаючи на відносно високий рівень у крові ТТГ, вміст Т3 і Т4 з 4-ої доби ПТП прогресивно падав. Це вказувало на необоротні порушення функціонування ГГТС, поломку механізму зворотного зв'язку в даній категорії хворих із ТЧМТ.

Оскільки летальність у групі з застосуванням морфіну на 14,4% нижче, ніж у групі пацієнтів із ТЧМТ, що одержували стандартну IТ, можна відзначити, що виявлена морфін-індукована активація функції ГГТС при ТЧМТ є біологічно доцільною. Отже, введення в комплекс стандартної IТ малих доз морфіну є патогенетично виправданим. Істотне збільшення в крові потерпілих із ТЧМТ вмісту ТТГ на тлі введення малих доз морфіну в комплексі IТ на 1-у добу ПТП дозволяє припустити сприятливий прогноз результату ТХГМ. Якщо рівень ТТГ у крові хворих із ТЧМТ незначно збільшується тільки на 3-ю добу або не змінюється, то це вказує на несприятливий прогноз перебігу ТЧМТ.

Результати дослідження вмісту ТТГ, T3, Т4 у крові хворих із ТЧМТ, яким проводилася замісна терапія ТГ, виявили зниження активності центральної ланки ГГТС (табл. 5, 6).

Рівень ТТГ у крові усіх хворих 3-ої групи протягом усього дослідження прогресивно зменшувався. Найбільше зниження рівня ТТГ у крові в пацієнтів, що вижили та яким проводилася замісна терапія ТГ, відзначено на 3-ю добу ПТП і склало 52,6% у порівнянні з 1-ою добою після травми (р < 0,05) і 38,4% у порівнянні з відповідним терміном у хворих, що вижили та одержували стандартну IТ (р < 0,05). У 1-у добу і на 6-10-у доби ПТП вміст ТТГ у крові хворих 3-ої групи, що вижили, склав 80,9% і 87,1% у порівнянні з даними хворих 1-ої групи, що вижили.

Рівень ТТГ у крові померлих хворих, яким проводилася замісна терапія ТГ, протягом усього терміну спостереження був у 3-4 рази нижче контрольного показника. На 6-10-у добу ПТП у даної категорії хворих відзначений мінімальний за час спостереження вміст ТТГ, що склав 78,8% (p < 0,05) у порівнянні з 1-ою добою після травми і всього 58,3% (p < 0,05) від рівня даного гормону в крові померлих хворих, що одержували стандартну IТ, у відповідний термін спостереження.

Зниження активності центральної ланки ГГТС пояснюється пригніченням секреції і виділення ТТГ за принципом зворотного зв'язку Т3 і Т4, що вводять ззовні у великих дозах.

Таблиця 5

Вміст ТТГ, Т3 ,Т4 у крові хворих, що вижили, із ТЧМТ при проведенні при проведенні IТ із застосуванням ТГ (M+m)

Примітка: * - p < 0,05 у порівнянні з 1-ою добою після травми

Вміст Т3 у крові хворих, що вижили та яким проводилася замісна терапія ТГ, відповідав контрольному показникові і був істотно вище протягом усього дослідження (табл. 5.), у порівнянні з хворими, яким проводилася тільки стандартна IТ. З огляду на те, що біологічна дія ТГ більше ніж на 90% здійснюється за рахунок Т3, то у хворих із ТЧМТ 3-ої групи відбулася компенсація гіпотиреозу і “low T3 syndrome” не формувався.

Вміст Т3 у крові померлих хворих, яким проводилася замісна гормональна терапія, у 1-у добу ПТП відповідав контрольному показникові (p < 0,05). Потім рівень Т3 поступово знижувався і на 6-10-у добу після травми склав 73,69% (p < 0,05) від рівня гормону в 1-у добу ПТП, незважаючи на високі дози екзогенних ТГ. Це підтвердило літературні дані про те, що тяжкість перебігу нетиреоїдних захворювань з “low T3 syndrome”, у тому числі і ТЧМТ, прямо корелює зі ступенем дефіциту Т3 (Белецкая О. М., 1992).

Динаміка вмісту Т4 у крові хворих із ТЧМТ при проведенні IТ із застосуванням ТГ мала свої особливості..