Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ

УДК 616.894.8-085.24-07:578.832.1

ПАРАНОЇДНА ШИЗОФРЕНІЯ: КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА

ТА ЛІКУВАННЯ НА СУЧАСНОМУ ЕТАПІ

14.01.16 - психіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Рачкаускас Геннадій Стасисович

Харків - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Кутько Ігор Іванович, Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, головний науковий співробітник відділу клінічної, соціальної та дитячої психіатрії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Михайлов Борис Володимирович, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри психотерапії

доктор медичних наук, професор Напрєєнко Олександр Костянтинович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри психіатрії з курсом сексології

доктор медичних наук, професор Бітенський Валерій Семенович, Одеський державний медичний університет, завідувач кафедри психіатрії, наркології та медичної психології

Провідна установа: Український науково-дослідний інститут соціальної і судової психіатрії та наркології, відділ соціальної і екстремальної психіатрії МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться “30” березня 2005 p. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.566.01 при Інституті неврології, психіатрії та наркології АМН України (61068, м. Харків, вул. акад. Павлова, 46)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України (61068, м. Харків, вул. акад. Павлова, 46).

Автореферат розісланий “25” лютого 2005 року

Учений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Л.І. Дяченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження. Психіатрія, як ніяка інша область медицини, в останні десятиріччя істотно змінюється. Це не являє собою особливість тільки національної системи надання спеціалізованої допомоги, а відбиває процеси реформування у світовій психіатрії, які почалися в 60-70 р. у США, у 80-і - поширилися у Європі, а з 90-х років - у країнах СНД, в тому числі і в Україні. Процесам, що відбуваються у психіатрії, приділяється все більше уваги різними державними структурами і громадськими організаціями (Волошин П.В. та співав., 2001; Напрєєнко О.К., 2002; Табачніков С.І. та співавт., 2003; Чуприков А.П. та співав., 2002; Bengchoon H. et al., 2000; Deiasenhamhur E.A.et al., 2000; Frunebaum M. et al., 2001; Sajatovic M. et al., 2002).

Деінституализація, організація психосоціальної допомоги психічно хворим, дотримання прав користувачів психіатричної допомоги - це принципи й основні напрямки реформування допомоги хворим на шизофренію (Марута Н.О., 2001; Влох І.Й та співавт., 2002; Михайлов Б.В., 2002; Абрамов В.А., 2003; Юр'єва Л.М., 2003).

Актуальність даної проблеми пов'язана з високим рівнем захворюваності на шизофренію, який досягає 3% від загальної кількості населення, та з недостатньою розробленістю патогенетично обґрунтованих методів лікування (Кутько І.І., 2000; Напрєєнко О.К., 2000; Бітенський В.С., 2001; Підкоритов В.С., 2001-2003; Фролов В.М., 2000, 2004; Бачеріков А.М., 2003; Campo J.M. et al. 2001; Birgit E. et al., 2001; Cohen A., 2002).

Даючи оцінку передумовам скорочення кількості ліжок і тенденції до більш ранньої виписки стаціонарних хворих на шизофренію в психіатричних установах України, варто підкреслити відсутність фінансованих програм із надання адекватної допомоги у позалікарняній мережі, передчасну виписку хворих із стаціонарів, що здійснюється виходячи з організаційно-адміністративних розумінь, дефіцит лікарських засобів і відсутність достатнього забезпечення кадрами психологів і соціальних працівників. Основним залишається питання своєчасної й ефективної медикаментозної терапії. Пошуки шляхів ефективного надання спеціалізованої допомоги хворим на шизофренію, зниження використання дорогих госпітальних служб і переходу до більш дешевої позалікарняної допомоги, поліпшення якості життя пацієнтів свідчать про необхідність переходу до використання лікарських технологій останнього покоління. Застосування традиційних або класичних нейролептиків, особливо протягом тривалого часу, пов'язано з низкою об'єктивних труднощів. Це і недостатня передбачуваність терапевтичного ефекту класичних нейролептиків, і проблема терапевтичної резистентності, що дотепер не вирішена, і низька ефективність у плані усунення негативної симптоматики, що і визначає інвалідизацію (E.Spenser et al., 2001). При застосуванні антипсихотиків нового покоління прикінцева медична, соціальна і економічна ефективність є істотно вищою (Марута Н.А., Бачериков А.Н., 2001).

Слід зазначити, що параметри соціального функціонування і якості життя хворих, а також вартісний аспект терапії ще недостатньо використовуються в психіатричних клінічних дослідженнях.

За останні роки істотно зросла кількість хворих на шизофренію зі значним розмаїттям клінічної симптоматики захворювання (Фінк Г.Ф., 2000; Ефремова М.Д., 2001; Тиганов А.С., 2001; Смулевич А.Б. та співавт., 2002; Колюцька О.В., 2002; Пантелеева Г.П. с соавт., 2002). Патогенез шизофренії вважається мультифакторним і вимагає міждисциплінарного підходу (Орлова В.А., 2000,2003; Орловська Д.Д., 2002; Cielsla J.A., Je Roberts et al., 2001; Anderson M., Guy T.E., 2001). Клінічний досвід показує, що нерідко відсутність ефективності від проведеної терапії за допомогою традиційних методів при шизофренії збігається із наявністю і збереженням виражених імунних порушень при даному захворюванні (Козловська Г.В. та співавт., 2000; Васил'єва Є.Ф. та співавт., 2002; Кушнер С.Г. та співавт., 2002 та ін.). В даний час чимало наукових праць відбивають результати вивчення патогенезу різних форм шизофренії з визначенням ролі імунних порушень. Показано, що імунні порушення у хворих на шизофренію поєднуються з розладами мікрогемодинаміки й активацією перекисного окислювання ліпідів (Рязанцева Н.В. та співавт., 2002; Лукаш А.И. с соавт., 2002; Голимбет В.Е. с соавт., 2001,2002 та ін.), що необхідно враховувати при розробці сучасних методів лікування даного контингенту хворих. Тому за останні роки суттєву увагу дослідників привертає вивчення глибинних особливостей патогенезу різних форм шизофренії та розробка патогенетично обґрунтованих засобів лікування хворих з даною патологією (Самохвалов В.П., 1993; Юрьева Л.Н., 1998; Кутько І.І., 2002; Напрєєнко О.О., 2002; Влох І.Й. та співавт., 2004; Спіріна І.Д., 2004).

Практика останніх десятиліть використання психофармакотерапії у лікуванні хворих на параноїдну шизофренію виявила ряд обмежень в ефективності застосування психотропних засобів. У середньому в кожного п'ятого стаціонованого хворого простежується реакція на препарат, протилежна очікуваній. Неухильно збільшується кількість хворих, у яких терапевтичний ефект зменшується, незважаючи на тривале лікування (Музиченко А.П. та співавт., 2003). Особливе значення має терапевтична резистентність, у генезі якої велику роль відіграють аутоімунні розлади. (Семенов С.Ф., Семенова К.А., 1984, Кутько І.І. та співавт. 1999-2002). Частково ці імунні зрушення викликані тривалим застосуванням психофармакотерапевтичних засобів. У літературі досить тривалий час зустрічаються дані, які свідчать, що похідні бутирофенону знижують деякі показники імунітету. Зокрема, в роботах Levi J.A., Munson E.A. (1976), W. Pierpaolli, Q.L. Maestroni (1978) відзначено, що при введенні галоперидолу відбувається зменшення кількості Т-лімфоцитів і В-лімфоцитів у тварин в експерименті. Для подолання терапевтичної резистентності запропоновані різні засоби, що впливають на імунний статус хворого тією чи іншою мірою. Використовуються різні модифікації психофармакотерапії: метод "зиґзаґу", одномоментне скасування препаратів у різних варіантах, використання надвисоких доз, застосування інсулінокоматозної, електросудомної, атропінокоматозної терапії й ін. (Темков И., Киров К., 1971; Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я. с соавт., 1975, Авруцкий Г.Я., Недува О.О., 1988, Качанов Г.А., Коваленко В.М. с соавт., 1995). Як засоби стимуляції імунітету пропонувалися невротоксичні сироватки, антиретикулярна цитотоксична сироватка (за Прочанині), автогемотерапія в різних модифікаціях як самостійні методи лікування або в сполученні з психофармакотерапією і інсуліношоковою терапією (Семенов С.Ф., Семенова К.А., 1984, Кутько І.І., та співавт. 1988, 1999).

В окремих роботах було встановлено, що в патогенезі шизофренії суттєве значення має порушення імунологічних показників (Брусов О.Г. с соавт., 2000; Баккер Й.М. і Де Хаан Л., 2001; Андросова Л. В. с соавт., 2001; Козырев В.В. с соавт., 2002; Steben A. et al., 2002 i ін.), поперед усього клітинних факторів імунітету, а саме розвиток Т-лімфопенії, дисбалансу субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, пригнічення функціональної активності Т-клітин за даними реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) та таке інше (Васильева Е.Ф. с соавт., 2002; Голимбет В.Е. с соавт., 2001). Тому в патогенетичному плані доцільним є розробка способів лікування хворих на шизофренію, що спрямовані на відновлення імунологічного гомеостазу та, зокрема, нормалізацію показників клітинної імунної відповіді.Практично не вивчений взаємозв'язок між імунологічними і метаболічними показниками у хворих на шизофренію, хоча - це питання дуже актуальне для клінічної практики. У науковій літературі зустрічаються лише поодинокі роботи, присвячені вивченню процесів перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) і стану системи антиоксидантного захисту (АОЗ) у хворих на шизофренію. В даний час відомо, що імунні порушення пов'язані з метаболічними порушеннями, зокрема, з активацією ПОЛ у біомембранах імунокомпетентних клітин, у той же час сформульована концепція ендогенної “метаболічної інтоксикації” при різних патологічних станах, обумовлених нагромадженням в організмі середньомолекулярних пептидів і інших токсичних речовин (Громашевская Л.Л., 1997). Синдром ендогенної “метаболічної інтоксикації” (СМІ) щільно пов'язаний з дисбалансом антиоксидантних і прооксидантних систем крові, зокрема, із співвідношенням окисленого й відновленого глутатіону. У доступній літературі трапляються також поодинокі роботи, що стосуються доцільності використання ентеросорбції у хворих на ендогенні психози з вираженою терапевтичною резистентністю. Однак, стосовно шизофренії цей метод залишається практично неопрацьованим. Немає даних про можливість використання ентеросорбції у сполученні з імунокорекцією у комплексній терапії шизофренії. Тому дані питання вимагають спеціального вивчення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась відповідно з основним планом НДР Луганського державного медичного університету і являє собою фрагмент теми “Імуно-метаболічні аспекти патогенезу шизофренії та розробка раціональних способів лікування і реабілітації з даною патологією” (№ держреєстрації 0102U003363).

Мета й задачі дослідження. Мета роботи: на основі результатів комплексного дослідження клінічних, психологічних, імунологічних та біохімічних особливостей шизофренічного процесу розробити й обґрунтувати підходи до оптимізації лікування хворих на параноїдну шизофренію з різними варіантами клінічного перебігу.

Задачі дослідження:

1. Провести вивчення клінічних особливостей параноїдної шизофренії в залежності від характеру перебігу хворобливого процесу.

2. Вивчити індивідуально-психологічні особливості хворих з різними варіантами перебігу параноїдної шизофренії у гострому періоді та в періоді ремісії.

3. Визначити основні імунологічні та метаболічні закономірності патогенезу параноїдної шизофренії з різними варіантами перебігу.

4. Розробити диференційований підхід до лікування хворих на параноїдну шизофренію з урахуванням порушень імунного та метаболічного гомеостазу.

5. Розробити комплекс патогенетичних засобів лікування хворих на параноїдну шизофренію з використанням диференційованої імунокорекції у комплексі з антиоксидантами та ентеросорбентами.

6. Оцінити ефективність диференційованої імунокорекції у комплексі з антиоксидантами адаптогенами та ентеросорбентами при лікуванні хворих на шизофренію з різними формами клінічного перебігу.

Об'єкт дослідження - параноїдна шизофренія з безперервно-прогредієнтним (F20.00 відповідно до МКХ-10), із нападоподібно-прогредієнтним (F20.01 відповідно до МКХ-10), та з епізодичним варіантами перебігу (F20.02+03 відповідно до МКХ-10).

Предмет дослідження - клініко-психопатологічні, патопсихологічні, імунологічні та біохімічні показники у хворих на параноїдну шизофренію при використанні в лікувальних комплексах ентеросорбції та диференційованої імунокорекції у поєднанні з адаптогенами та антиоксидантами.

Методи дослідження - загально-клінічний, клініко-психопатологі-чний, психодіагностичний, імунологічний, спеціальні біохімічні тести щодо вивчення виразності синдрому метаболічної інтоксикації, активності процесів ПОЛ, стану системи АОЗ, стану енергетичного метаболізму; математичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі наведена клініко-психопатологічна структура сучасних форм параноїдної шизофренії при безперервно-прогредієнтному, нападоподібно-прогредієнтному та епізодичному перебігу.

Визначені особистісно-типологічні особливості хворих з різними варіантами перебігу шизофренії.

Вперше встановлено, що перебіг хворобливого процесу в рамках різних клінічних варіантів параноїдної шизофренії супроводжується виразною зміною, або відхиленням імунних та метаболічних показників, причому максимальні зрушення вивчених показників відзначаються при безперервно-прогредієнтному варіанті перебігу шизофренії, мінімальні - при епізодичному. Ці зміни характерізуються наявністю вираженого вторинного імунодефіціту, активацією імунокомплексних реакцій, наявністю синдрому імунотоксикозу, пригніченням активності АОЗ.

Вперше констатовано тенденцію до нормалізації показників клітинного імунітету та метаболічних порушень по мірі регресу клінічної симптоматики, що супроводжується редукцією психотичних розладів, вирівнюванням афекту, редукцією особистісних порушень та формуванням нових механізмів психологічного захисту, що підтверджується даними клінічних, лабораторних та патопсихологічних досліджень.

Проведені дослідження виявили наявність зв'язку клініко-патогенетичних механізмів, що визначають перебіг шизофренічного процесу, з особливостями біохімічного гомеостазу і клітинного імунітету при цьому захворюванні і визначили доцільність включення в терапевтичні схеми засобів, які впливають на ці ланки патогенезу.

Обґрунтована необхідність і доцільність проведення диференційованої імунокорекції у сполученні з ентеросорбцією, адаптогенами та антиоксидантами та проаналізована її ефективність при безперервному, нападоподібному та епізодичному перебігу параноїдної шизофренії.

Використання в комплексному лікуванні хворих на параноїдну шизофренію диференційованої імунокорекції, ентеросорбції, адаптогенів та антиоксидантів сприяє поліпшенню як клінічних показників, так і показників клітинного імунітету та метаболічних порушень. Установлено, що позитивна динаміка клітинного імунітету є підґрунтям для ефективної реалізації психофармакололгічних впливів у цілому, та нейролептичних зокрема, з метою загального зниження дозувань психотропних препаратів у межах подолання резистентності і забезпечує підвищення якості біологічного та соціального пристосування хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Використання розроблених у процесі дослідження засобів лікування є новим підходом до вирішення проблеми патогенетичного лікування хворих на параноїдну шизофренію в сучасних умовах.

Клінічна ефективність застосування запропонованого лікувального комплексу виявляється як у скороченні термінів лікування значної частини хворих, так і у формуванні більш високої якості ремісій у всіх групах, особливо при різних варіантах нападоподібного перебігу захворювання. При цьому ремісії, сформовані на тлі імуноактивної терапії, у більшій мері супроводжуються формуванням у хворих особистісних характеристик, що забезпечують задовільний рівень психосоціальної адаптації за рахунок полегшення міжособистісних контактів, підвищення ступеню соціалізації хворих, значної редукції основних особистісних порушень.

Використання в комплексному лікуванні хворих на шизофренію імуноактивних середників, адаптогенів, антиоксидантів і ентеросорбентів дозволяє значно зменшити дозування основних психотропних препаратів у залежності від особливостей перебігу захворювання. Таке лікування хворих із безперервно-прогредієнтною шизофренією з використанням диференційованої імунокорекції, ентеросорбції, антиоксидантів та адаптогенів вимагає як менших доз нейролептиків, так і транквілізаторів і антидепресантів. Лікування ж хворих із нападоподібно-прогредієнтним типом перебігу припускає деяке підвищення доз нейролептиків при різкому скороченні використання транквілізаторів і антидепресантів. Особливо виразно помітне зменшення використовуваних дозувань психотропних засобів при лікуванні хворих із епізодичним перебігом та стабільним дефектом, при якому помітно скорочуються і загальні терміни лікування.

За матеріалами дисертації одержано авторські свідоцтва на винаходи: „Спосіб лікування рецидивів шизофренії” (54159 А, А61К35/ 26), „Спосіб лікування хворих на шизофренію, які резистентні до психотропних препаратів” (54160 А, А61К35/26), „Спосіб лікування нападоподібної шизофренії” (54162 А, А61К31/78).

Результати досліджень та розроблені на їхній основі методики впроваджені в роботу психіатричних диспансерів та стаціонарів Луганської області: Луганської обласної клінічної психоневрологічної лікарні, Перевальскої обласної психоневрологічної лікарні, Бірюковської обласної психіатричної лікарні, Краснодонської міської психіатричної лікарні, Алчевської міської психіатричної лікарні, Первомайської міської психоневрологічної лікарні; впроваджені в діяльність психіатричних відділів Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України; включені до навчального процесу 7 медичних вузів та академій післядипломної освіти (мм. Київ, Луганськ, Донецьк, Сімферополь, Запоріжжя, Дніпропетровськ, Вінниця).

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проведено вивчення літературних джерел, висунуто гіпотезу дисертаційної роботи, сформульовано мету й завдання дослідження. Проведено спостереження за 540 хворими на шизофренію, яке поряд з клініко-психопатологічними методами, включало психодіагностичні та катамнестичні дослідження. Особисто проведено вивчення імунологічних та біохімічних показників. Проаналізовано результати досліджень. Автором особисто проведено формулювання всіх положень і висновків роботи, здійснено підготовку до друку наукових статей. Розроблені, науково обґрунтовані та впроваджені засоби лікування хворих на різні варіанти перебігу параноїдної шизофренії.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації було викладено й обговорено на засіданнях Луганського обласного науково-практичного товариства психіатрів і наркологів (1998 - 2004), клінічних конференціях ЛугДМУ (2000-2004), науково-практичних та міжнародних конференціях: „Шизофрения: новые подходы к терапии” (Харків, 1995); „История Сабуровой Дачи: успехи психиатрии, неврологии, нейрохирургии и наркологии” (Харків, 1996); „Актуальні питання неврології, психіатрії та наркології” (Вінниця, 1997); І Національному Конгресі невропатологів, психіатрів та наркологів (Харків, 1997); „Актуальные вопросы наркологи” (Харків, 1998); „Фізіологія та патологія імунітету, гемостазу та перекисного окислення ліпідів” (Полтава, 1998); Пленумі науково-практичного товариства невропатологів, психіатрів та наркологів України (Луганськ, 2000); Міжрегіональній конференції “Актуальні проблеми сучасної психіатрії” (Луганськ, 2001); Всеукраїнській нараді завідувачів оргметодвідділів з психіатрії та наркології (Луганськ, 2001); Науково-практичній конференції з міжнародною участю „Психіатрія, наркологія і медична психологія сьогодні” (Луганськ, 2004); ІІІ науково-практичній конференції „Реабилитация и абилитация человека. Интегративно-информационные технологи” (Київ, 2004). Обговорення результатів роботи проведено на спільній конференції кафедр психіатрії, наркології та медичної психології, неврології з курсом нейрохірургії, інфекційних хвороб та епідеміології Луганського державного медичного університету, лікарів Луганської обласної клінічної психоневрологічної лікарні (2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 1 монографія (виконана одноосібно), 34 наукових статті у фахових виданнях, затверджених ВАК України (в тому числі 27 з них виконано одноосібно, без співавторів), 1 методичні рекомендації; одержано 3 патенти України на винахід; представлено апробацію у 6 тезах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 298 сторінках машинопису і містить вступ, огляд літератури, 6 розділів власних досліджень, висновки, список використаних джерел, який включає 538 робіт, з них 140 українських і російських та 398 іноземних. Дисертацію проілюстровано 74 таблицями, 109 рисунками.

параноїдний шизофренія адаптоген ентеросорбція

Матеріали та методи дослідження. Проведено комплексне клініко-психопатологічне, патопсихологічне та лабораторне обстеження двох груп хворих на параноїдну шизофренію: основної, що включала 199 осіб, які одержували лікування з призначенням додатково до загальноприйнятого курсу психотропних препаратів також диференційовану імунокорекцію та ентеросорбцію з адаптогенами та антиоксидантами, та групи зіставлення, що включала 341 особу, які лікувалися лише за допомогою традиційних психотропних препаратів, виключаючи атипові нейролептики. Клінічна характеристика обох груп представлена в табл. 1.

Таблиця 1. Клінічна характеристика основної групи та групи зіставлення

Середній вік хворих в обох групах був 30,5 ± 9,5 років, жінок серед хворих було 58,8%, чоловіків - 41,2%, тривалість захворювання переважно становила до 10 років (79%) із кількістю госпіталізацій до 10 разів (87,8%). Основна група та група зіставлення не відрізнялися за віком, статтю та типом перебігу захворювання. Клінічне спостереження обстежених хворих здійснювалося протягом 1997-2003 рр. в умовах Луганської обласної клінічної психоневрологічної лікарні, із подальшим диспансерним наглядом упродовж року.

В роботі було застосовано Міжнародну класифікацію хвороб 10 перегляду (МКХ-10).

У всіх обстежених хворих було проведено загальноприйняте клініко-психопатологічне обстеження з вивченням анамнезу, перебігу хворобливого процесу та психопатологічної симптоматики.

Для формалізованої психодіагностичної оцінки стану хворих використовувався аналіз середньо-групових характеристик на базі тесту MMPI (Hathaway S., McKіnley J., 1948,1951,1954; Березін Ф.Б. та співавт., 1976; Собчик Л.М., 2000) у формі стислих орієнтовних висновків за допомогою усереднення ряду типів профілю, які найбільш часто зустрічалися.

Імунологічні методи включали вивчення індивідуальної чутливості Т-лімфоцитів периферійної крові хворих на шизофренію до панелі імуноактивних препаратів у тесті in vitro. При цьому використовували панель з 18 найбільш відомих імуноактивних препаратів при їхній концентрації 10:4. Вивчалися кількісні та функціональні показники клітинної ланки імунної відповіді. Функціональний стан Т-клітин вивчали за допомогою РБТЛ при її постановці мікрометодом (Кисельова В.П., Цвейбах А.С., 1985). Клітинні показники імунітету вивчалися в цитотоксичному тесті (Фролов В.М. та співавт., 1989) за допомогою моноклональних антитіл (МКАТ). Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові визначали методом преципітації у розчині поліетиленгліколю (ПЕГ) із молекулярною масою 6000 дальтон (Фролов В.М. та співавт., 1990). Як показники норми, використані дані міжкафедральної імунологічної лабораторії, отримані при обстеженні 105 практично здорових осіб того ж віку й статі.

Для судження про виразність синдрому метаболічної інтоксикації (СМІ) визначали рівень середніх молекул (СМ) в крові методом В.В.Ніколайчика та співавт. (1991). Вивчення процесів ПОЛ здійснювали шляхом дослідження змісту в сироватці крові хворих дієнових кон'югат (ДК), що є початковими продуктами ПОЛ, а також рівня малонового діальдегіду (МДА), - одного з кінцевих продуктів вільно радикального окислювання ліпідів спектрофотометрично (Коробейнікова Е.Н., 1989). Стан системи АОЗ оцінювали по активності ферментів - каталази (КТ) і супероксиддисмутази (СОД). Інтегральний показник (Ф) - коефіцієнт антиоксидантної активності - розраховували як частку від розподілу добутку КТ і СОД на рівень МДА (Чеварі С. та співіавт., 1991).

Визначення загальної активності лактатдегідрогенази (ЛДГ) сироватки крові і її ізоферментного спектру здійснювалося методом електрофорезу в агаровому гелі (Гааль Е. та співавт., 1982); дослідження рівня аденілових нуклеотидів сироватки крові й еритроцитів проводилося методом тонкошарової хроматографії (Захарова Н.Б., Рубін В.І., 1986). Про функціональну активність лімфоцитів судили за показником бласттрансформації лімфоцитів з фітогемаглютиніном (ФГА) при постановці реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) мікрометодом (Чернушенко Є.Ф. та співавт., 1992).

Вищеперелічені методи використовувалися як для оцінки вихідного стану клініко-психопатологічних, імунологічних, біохімічних показників, активності процесів ПОЛ, системи АОЗ, стану енергетичного метаболізму та виразності синдрому метаболічної інтоксикації, так і для аналізу ефективності запропонованого лікувального комплексу.

Отримані дані оброблялися на персональному комп'ютері Duron 900 із використанням стандартного пакету прикладних програм. Серед методів варіаційної статистики використовувалися метод Стьюдента, кутове перетворення Фішера, „ч-квадрат” із стандартних пакетів Microsoft Office XP.

Результати дослідження та їх обговорення. При клініко-психо-патологічному дослідженні у всіх хворих виявлялися характерні для шизофренії розлади, що включали порушення аутистичного характеру, розлади психічної активності, емоцій, мислення і поведінкових реакцій. Загальна структура негативних та позитивних розладів у обстежених хворих в залежності від варіанта перебігу представлена у табл. 2.

При дослідженні хворих встановлено, що аутизм виявлявся відривом хворого від навколишньої дійсності з виникненням особливого внутрішнього світу, якій домінував в психічній діяльності пацієнта.

У всіх хворих відзначене збідніння емоційних реакцій з вираженими в різному ступені станами емоційної дефіцитарності, неадекватність і парадоксальність емоцій.

Таблиця 2. Структура психопатологічних проявлень у хворих із різними варіантами перебігу параноїдної шизофренії

Примітка: тут та далі * - вірогідність розходжень на рівні p<0,05; ** - p<0,01; ***- p<0,001

У структурі мислення виявлялися втрата послідовності, логічності. Процес мислення втрачав цілеспрямований характер, зникала образність мислення, переважала схильність до псевдоабстракції й символіки, спостерігалися феномени резонерства, зіслизування, загальне збідніння мислення або його незвичайність із своєрідністю, аж до безглуздості, асоціацій. Мали місце також типова різноплановість мислення, амбівалентність.

Описані розлади відрізнялися досить широким діапазоном. У залежності від ступеня прогредієнтності хвороби вони були виражені по-різному: від тонких, ледь помітних особливостей, до різко виражених, які свідчать про значний ступінь прогредієнтності патологічного процесу.

Відзначені зміни, поєднуючись із маяченням, галюцинаціями, афективними, неврозоподібними й іншими розладами, формували психопатологічні синдроми. До них відносилися найрізноманітніші астенічні, психопатоподібні, афективні, маячні, галюцинаторно-маячні і кататонічні симптомокомплекси.

У проведеному дослідженні в 90 випадках діагностовано параноїдну шизофренію з безперервним типом перебігу, що у МКХ-10 визначена кодом F20.00. Причому в 63 хворих діагностовано переважно маячний, а в 27 пацієнтів - галюцинаторно-маячний клінічні варіанти.

При маячному варіанті параноїдної шизофренії період маніфестації психозу характеризувався у 83% випадків формуванням інтерпретативного, систематизованого, тобто паранойяльного маячення з різною фабулою: ідеї ревнощів (18%), відносини (68%), винахідництва, реформаторства (14%). Звертає увагу накопичення (до 22%) ідей реформаторства у плані наслідування ідеям тоталітарних релігійних сект - “Аум сенрике”, “Біле братерство”, “Хабардизм”, осередки східно-філософської орієнтації та ін. - що слід розцінювати як прояви патоморфозу, які обумовлені новими соціальними умовами.

При галюцинаторному варіанті стани з інтерпретативним маяченням були менш тривалі, маячення не досягало високого ступеня систематизації. У 50% випадків у хворих мав місце синдром Кандинського - Клерамбо. Слід зазначити, що псевдогалюциноз відрізнявся високою резистентністю до проведеної терапії і вимагав призначення додаткових засобів.

При первинному психодіагностичному обстеженні в більшості хворих на безперервно-прогредієнтну шизофренію (63%) констатована перевага “умовно-психотичного” типу профілю MMPI (рис. 1).

Рис. 1. ”Умовно-психотичний” тип профілю MMPI

Пацієнтам такого роду, як слідує з рис.1, властиві труднощі у встановленні міжособистісних контактів із зниженням загального рівня активності. Чітко виражені залежність, безініціативність, прагнення уникати конфліктів, нестійкість самооцінки з тенденцією до заниженості, упертість, недовірливість, зайва підозрілість, уразливість, прямолінійність, схильність до формування надцінних ідей. Поведінка індивідуалістична й іноді незрозуміла для оточуючих.

Нападоподібно-прогредієнтна шизофренія (226 хворих), яка позначається шифром F20.01, близька до параноїдної, але відрізнялася в обстежених хворих досить вираженим поліморфізмом нападів. В одних випадках на тлі безперервного перебігу з паранойяльними розладами або інтерпретативним маяченням відзначався розвиток нападів із перевагою маячних і галюцинаторних розладів, в інших - захворювання виявлялося винятково у виді нападів, які перебігали як гострі стани з паранойяльним або інтерпретативним маяченням. У ряді випадків (11%) безпосередньо маніфестному приступові хвороби передував розвиток паранойяльних розладів або інтерпретативного маячення з різним ступенем систематизації і нерізко вираженими змінами особистості. Зміни особистості наростали поступово і виражалися в згладжуванні особливостей характеру або, навпаки, появі невластивих характерологічних рис. Напади у хворих на нападоподібно-прогредієнтну шизофренію характеризувалися інтерпретативним паранойяльним маяченням, яке гостро розвивається, галюцинозом (37%), синдромом Кандинського-Клерамбо (32%), парафренією (52%). Псевдогалюцинаторні розлади в ряді випадків (8%) трансформувалися надалі в псевдогалюцинаторне маячення. У значного числа хворих (61%) явища психічного автоматизму тісно перепліталися з інтерпретативним маяченням. У ряді випадків (7%) розвиток психічних автоматизмів у картині інтерпретативного маячення супроводжувався зміною фабули параноїда. В окремих випадках (6%) відзначені напади з картиною гострої парафренії, що характеризувалися наявністю антагоністичного фантастичного маячення з ідеями величчя і картиною псевдогалюцинаторної парафренії. Характер змін особистості варіював від нерізко виражених до значних із зниженням психічної активності і явищами вираженої соціальної дезадаптації. Як правило, розуміння хвороби було неповним, формальним. При первинному психодіагностичному обстеженні у значної кількості хворих на нападоподібно-прогредієнтну шизофренію констатовані поряд із “умовно-психотичним” (47%) “умовно-неврозоподібний” (18%, рис.2) та “умовно-гіпотимний” (14%, рис.3) типи профілю MMPI.

Рис. 2. “Умовно-неврозоподібний” тип профілю MMPI

У більшості пацієнтів, як показано на рис. 2, виражена схильність до фіксації на соматичних переживаннях, заклопотаність станом свого фізичного здоров'я. Стійкість до факторів стресу знижена. В умовах психоемоційних навантажень відзначається високий ризик розвитку неврозоподібних проявів. Емоційна нестійкість збільшується нездужанням, побоюваннями за своє здоров'я, потребою в рятуванні від проблем із тенденцією до соматизації тривоги й зниженням соціальної активності. Проте, хворим у цілому властиві схильність до дотримання загальноприйнятих норм і правил, чутливість до небезпеки.

Параноїдна шизофренія, що перебігає з епізодичними приступами і відрізняється такою особливістю як стабільний тип дефекту, позначалася шифром F20.02+03, і діагностувалася в значному числі випадків - у 224 хворих. У цій групі були пацієнти з перевагою депресивно-маячної - 179 пацієнтів і маніакально-маячної симптоматики - 45 хворих. Для кожного типу нападу були характерні певні афективні розлади: маніакальні, депресивні або змішані стани. Депресивно-маячний синдром (79,6%) характеризувався досить сприятливим перебігом, наявністю виражених афективних порушень при нападах, розвитком маревних і кататонічних розладів. Найчастіше в структурі нападу переважали афективні порушення. Особливістю хворих із даним типом перебігу були ремісії, які відрізнялися досить високою якістю. Однак, при цілеспрямованому вивченні були виявлені афективні розлади циклотимоподібного характеру. Зміни особистості були виражені незначно і виявлялися психічною слабкістю, астенією, супроводжувалися зниженням активності, ініціативи. У ряді випадків (16%) у нападах відзначався розвиток тих або інших видів почуттєвого маячення і навіть онейроїдного затьмарення свідомості. В окремих хворих (7%) відзначена перевага онейроїду в структурі нападів, що перебігали за типом онейроїдної кататонії. У рідкісних випадках (6% хворих) мала місце кататоноподібна симптоматика у виді байдужості, неохайності.

Ретроспективний аналіз показав, що в значної частини хворих маніфестний напад виникав у молодому віці (68%). У більшої частини хворих даної групи напади виникали досить часто - щорічно або через рік (78%). У незначного числа хворих протягом життя відзначалося кілька нападів. У 18% хворих діагностовано один напад протягом усього періоду спостереження.

При первинному патопсихологічному обстеженні у істотної кількості хворих з епізодичним типом перебігу привертало увагу домінування „умовно-гіпотимних” (22%, рис.3) та „умовно-неврозоподібних” (31%) типів профілю MMPI при значному зниженні питомої ваги “умовно-психотичних” типів (до 18% у порівнянні з хворими на безперервно-прогредієнтний та нападоподібно-прогредієнтний варіанти перебігу).

Рис. 3.„Умовно-гіпотимний” тип профілю MMPI

Хворим з „умовно-гіпотимним” типом профілю, який відбиває рис. 3, властиві емоційна стриманість, песимістичний погляд на речі. Стійкість до перевантажень у психоемоційній сфері невисока. Високо ймовірні циклічні зміни в настрої і поведінкових реакціях, сполучення стенічних рис і підвищеної імпульсивності з рисами тривожно-недовірливими, що створює внутрішні конфлікти. Асоціальні тен-денції маскуються соматичним дискомфортом або ж виявляються соціально-прийнятними шляхами. Емоційна нестійкість обтяжується нездужанням, побоюваннями за своє здоров'я, потребою уникання проблем із тенденцією до соматизації тривоги із зниженням соціальної активності. Утруднення соціальної адаптації найчастіше пов'язано з тривогою, що обумовлена нездатністю будувати свою поведінку на основі загальноприйнятих норм, схильністю до зайвого самозвинувачення.

При первинному обстеженні у досліджених хворих на шизофренію встановлені суттєві відхилення імунологічних показників, а саме Т-лімфопенія (рис. 4), дисбаланс субпопуляційного складу Т-лімфоцитів із змінами співвідношення між основними субпопуляціями Т-клітин, а саме Т-хелперами (СD4⁺) та Т-супресорами (СD8⁺). Функціональна активність Т-клітин за даними РБТЛ була також зниженою (табл. 3). Тобто, у хворих на шизофренію відмічалося суттєве пригнічення як кількісних, так і функціональних показників Т-клітинної ланки імунної відповіді. При цьому встановлено, що виразність імунних порушень залежала від варіанту клінічного перебігу шизофренії. Зокрема, найбільш виражені зміни показників простежувалися при безперервно-прогредієнтному варіанті перебігу. У хворих з епізодичним перебігом та стабільним дефектом відхилення показників від норми були найменшими. Показники у хворих з нападоподібно-прогредієнтним перебігом займали проміжну позицію.

Рис. 4. Розподіл Т-, В- та 0- лімфоцитів у хворих з різними варіантами перебігу параноїдної шизофренії

Особливості розподілу показників клітинного імунітету та реакції бласттрансформації лейкоцитів, як спонтанної, так і з фітогемаглютиніном (ФГА), представлені у таблиці 3.

Таблиця 3. Показники РБТЛ та клітинного імунітету у досліджених хворих

Як свідчать дані таблиці, максимальні відхилення вивчених імунологічних показників мали місце при безперервно-прогредієнтному варіанті перебігу шизофренії, мінімальні - при епізодичному зі стабільним дефектом. У хворих на безперервно-прогредієнтний варіант перебігу шизофренії середня кількість - клітин СD3⁺ (загальна популяція Т-лімфоцитів) була знижена в 1,75 рази відносно норми, СD4⁺ - клітин (Т - хелпери (індуктори)) в 1,18 рази, середня кількість СD8⁺ (Т - супресори) - в 1,13 рази, СD22⁺ - в 1,16 рази, коефіцієнт СD4⁺/СD8⁺ (імунорегуляторний індекс) вірогідно від норми не відрізнявся.

При нападоподібно-прогредієнтному варіанті клінічного перебігу шизофренії середня кількість клітин СD3⁺ була зниженою в 1,42 рази відносно норми, СD4⁺ в 1,4 рази, середня кількість СD8⁺ - в 1,14 рази, СD22⁺ - в 1,17 рази, імунорегуляторний індекс СD4⁺/СD8⁺ понизився в 1,24 рази відносно норми. При епізодичному перебігу кількість клітин СD3⁺ була знижена відносно норми в 1,3 рази, клітин СD4⁺ - в 1,3 рази, клітин СD8⁺ та клітин СD22⁺ в 1,12 та 1,15 рази відповідно, імунорегуляторний індекс СD4⁺/СD8⁺ був знижений в 1,17 рази відносно норми.

Перше дослідження виявило значне підвищення рівня середніх молекул у всіх трьох досліджуваних групах, що відображено в табл. 4.

Таблиця 4. ЦІК та їх молекулярний склад у досліджених хворих

Найбільш значне підвищення рівня СМ, як слідує з табл. 4, реєструвалося в групі з безперервно-прогредієнтною шизофренією (в 4,8 рази у порівнянні з нормою; p<0,001).

Найменш значне підвищення рівня СМ (в 1,65 рази у порівнянні з нормою; p<0,05) спостерігалися в групі з епізодичним перебігом та стабільним дефектом. Група хворих із нападоподібно-прогредієнтним варіантом займала проміжне положення (підвищення рівню СМ у 3,15 рази у порівнянні з нормою; p<0,001).

При вивченні стану процесів ПОЛ і системи АОЗ перше дослідження виявило значні зміни процесів як ПОЛ, так і в системі АОЗ. Значні зрушення показників ПОЛ і системи АОЗ мали місце у всіх трьох групах (табл. 5).

Таблиця 5. Показники процесів ПОЛ у хворих із різними варіантами перебігу шизофренії

В групі з безперервно-прогредієнтним варіантом перебігу шизофренії, як слідує з таблиці 5, ці зрушення були максимально вираженими, а найменш виражені в групі з епізодичним перебігом та стабільним дефектом. Рівень показників процесів ПОЛ у групі із нападоподібно-прогредієнтним варіантом займав проміжне положення.

При вивченні стану процесів ПОЛ було установлено наступні особливості. Індивідуальний аналіз показав, що найменше зростання рівню МДА, як правило, відмічалося у пацієнтів із незначним за часом та більш сприятливим перебігом хвороби. Так, у пацієнтів із безперервно-прогредієнтним варіантом мала місце яскраво виражена активація процесів ПОЛ, що проявилося збільшенням в крові хворих змісту МДА (підвищення МДА у 2,4 рази щодо норми; p<0,001). При цьому в групі обстежених із епізодичним перебігом в цих показниках також мали місце зміни, але менш виражені (рівень МДА був підвищений у 1,35 рази щодо норми; p<0,05). У групі обстежених із нападоподібно-прогредієнтним варіантом рівень МДА був підвищений у 1,65 рази щодо норми; p<0,01. Ці дані підтверджуються при дослідженні рівня ДК у крові хворих (рис. 5).

Рис. 5. Співвідношення рівнів МДА і ДК в групах хворих з різними варіантами перебігу шизофренії.

Так, у пацієнтів із безперервно-прогредієнтним варіантом рівень ДК був підвищений у 2,3 рази щодо норми (p<0,001). При цьому в групі обстежених із епізодичним перебігом та стабільним дефектом спостерігалося менш виражене підвищення ДК - підвищення в 1,3 рази в обох групах (p<0,05).

В групі обстежених із нападоподібно-прогредієнтним варіантом рівень ДК був підвищений в 1,55 рази (p<0,01). Дійсно, відзначається істотне посилення перкисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ), відображенням чого служить зниження їхньої перекисної резистентності.

Для шизофренії з безперервно-прогредієнтним варіантом перебігу збільшення ПГЕ досягає кратності 2,67; при нападоподібно-прогредієнтному варіанті перебігу -1,9; при епізодичному перебігу - 1,4.

Тобто, у хворих на параноїдну шизофренію відзначалися яскраво виражені зміни процесів ПОЛ і системи АОЗ, причому, максимально виражені зміни простежені в групі з безперервно-прогредієнтним клінічним варіантом перебігу шизофренії, що, очевидно, пов'язано з максимально вираженим синдромом ендогенної „метаболічної інтоксикації”.

У результаті проведених досліджень установлено, що в періоді загострення шизофренії реєструються виражені відхилення з боку показників аденілової системи. Рівень АТФ у крові був знижений у 1,3 рази у хворих із епізодичним перебігом, в 1,8 рази із нападоподібно-прогредієнтним варіантом і у 2,0 рази з безперервно-прогредієнтним клінічним варіантом перебігу. Звертає увагу виражений дефіцит АТФ при безперервно-прогредієнтному варіанті перебігу шизофренії. Рівень АДФ, напроти, мав деяку тенденцію до підвищення, максимально при епізодичному перебігу (у 1,2 рази). Що стосується енергетичного заряду (ЕЗ) клітин крові (по перевазі еритрону), що обчислювався як співвідношення АТФ/АДФ+АМФ, то він істотно знижувався. Навіть при епізодичному варіанті перебігу рівень ЕЗ склав лише 1,29±0,11 при нормі 2,28±0,05, тобто знижувався в середньому в 1,8 рази (р<0,01). При нападоподібно-прогредієнтному варіанті - 2,5 рази, безперервно-прогредієнтному варіанті - 2,9 рази. Тобто, у хворих на параноїдну шизофренію виявлено істотне зниження рівня АТФ у крові і тісно пов'язане з цим падіння ЕЗ. Вміст АДФ мав тенденцію до зниження: достовірне перевищення даного показника стосовно норми відзначалося тільки у хворих із безперервно-прогредієнтним варіантом перебігу шизофренії. Що стосується рівня АМФ, то він трохи знижувався, однак і до моменту виписки у всіх групах обстежених хворих перевищував показники норми. При епізодичному варіанті зі стабільним дефектом це перевищення склало в середньому в 1,6 рази, нападоподібно-прогредієнтному варіанті -1,9 рази, при безперервному варіанті - 2,1 рази. Отже, у хворих на шизофренію зберігаються виражені диспропорції у вмісті макроергічних сполучень у крові, з яких найбільше звертає увагу зниження рівня АТФ і підвищення АМФ.

У цілому, проведені дослідження дозволили констатувати зниження рівня АТФ у хворих на шизофренію, дисбаланс інших макроергічних сполучень, зниження енергетичного заряду клітин.

У обстежених хворих має місце тенденція до збільшення загальної лактатдегідрогенази (ЛДГ), виражена максимально у хворих із безперервно-прогредієнтним і нападоподібно-прогредієнтним клінічним варіантами перебігу шизофренії.

При цьому відзначається істотне зниження активності анодних "аеробних" фракцій ізоферментів - ЛДГ₁₊₂ - при нападоподібно-прогредієнтному варіанті до 63,0±1,1%; при безперервно-прогредієнтному - до 60,3±1,4%; а також тенденція до наростання проміжної фракції ізоферменту - ЛДГ₃ при нападоподібно-прогредієнтному варіанті до 23,7±0,8%; безперервно-прогредієнтному - до 23,3±0,9%.

Рівень катодних „анаеробних” фракцій ЛДГ₄₊₅ істотно підвищувався: при безперервно-прогредієнтному й нападоподібно-прогредієнтному варіантах. У відносному вирахуванні рівень ЛДГ₄₊₅ при епізодичному перебігу підвищений у 1,3 рази, нападоподібно-прогредієнтному - 2,3 рази, безперервно-прогредієнтному - у 2,5 рази; при перерахуванні на абсолютні величини при епізодичному зі стабільним дефектом підвищення було в 1,5 рази вище норми, при нападоподібно-прогредієнтному варіанті - у 3,2 рази вище норми, при безперервно-прогредієнтному - у 3,6 разу вище норми. Таким чином, мало місце зростання кількості анаеробних фракцій ЛДГ, що свідчило про переключення енергетичного метаболізму з аеробного шляху на анаеробний гліколіз.

Враховуючи отримані дані, був розроблений метод комплексного використання диференційованої імунокорекції з ентеросорбцією у поєднанні з адаптогенами та антиоксидантами, спрямований на нормалізацію кількісних та функціональних показників клітинного імунітету та метаболічного гомеостазу.

Імуноактивні препарати - тімоген, тімалін або ербісол - призначалися хворим, виходячи з попереднього вивчення чутливості імунокомпетентних клітин. При цьому хворому вводили саме той імуноактивний препарат, до якого у нього встановлена максимальна чутливість Т-лімфоцитів, як провідного елементу клітинної ланки імунної відповіді у тесті розеткоутворення in vitro. Тімоген (55 хворих) вводився у вигляді 0,01% розчину внутрішньом'язово по 1 мл протягом 10 діб. Тімалін (33 хворих) вводився по 10 мг внутрішньом'язово протягом 10 діб. Ербісол (111 хворих) вводився внутрішньом'язово по 2,0 мл розчину 2 рази на добу протягом 30-40 діб.

При психотичних розладах ентеросорбції передувала детоксикація (форсований діурез, реополіглюкин, 5% альбумін, плазма; струминне введення 10% аскорбінової кислоти). Для ентеросорбції використовували кремнеземні ентеросорбенти. Ці препарати спочатку призначалися по 6 г на добу у виді 2 % водної суспензії (інтенсивна короткострокова ентеросорбція); надалі доза ентеросорбентів знижувалася до 4 г на добу. Звичайно, інтенсивна ентеросорбція проводилася протягом 5-7 днів; надалі ентеросорбція середньої інтенсивності призначалась на 14-18 днів. Обстежені хворі основної групи одержували ентеросорбент Силард-П, або „полісорб” по 4-6 г на добу у виді 1-2% суспензії. Ентеросорбент давали 10 днів підряд, потім курс повторювали через 2 тижні. Ентеросорбенти використовувалися у сполученні з адаптогенами рослинного походження (екстракти родіоли рожевої, ехінацеї пурпурної і кореня солодцю).

Одночасно з ентеросорбцією здійснювалася антиоксидантна терапія токоферолу ацетатом: спочатку внутрім'язово вводили по 2-3 мл масляного розчину на добу (200-300 мг препарату), потім переходили на його пероральне призначення в капсулах по 0,2 мл 50 % розчину (по 0,2-0,3 г на добу). Одночасно призначали аскорутин по 1 пігулці 3 рази на добу, або Р-вітамінний препарат кверцетин по 0,02 г 3-5 разів у день після їжі.