Застосування локального дистанційного кріовпливу у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського

УДК 616-08 : 616.085 : 616.441-008.64 : 616.441-002.28 + 612.44-592

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Застосування локального дистанційного кріовпливу у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом

14.01.14 - ендокринологія

Микитюк Мирослава Ростиславівна

Харків - 2005

Дисертацією є рукопис аутоімунний тиреоїдит кріовплив

Робота виконана в Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор КАРАЧЕНЦЕВ Юрій Іванович, Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України, директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ПАНЬКІВ Володимир Іванович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра клінічної імунології, алергології та ендокринології, професор кафедри

кандидат медичних наук, доцент ПРИСТУПЮК Олександр Максимович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ, кафедра ендокринології, доцент

Провідна установа:

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра ендокринології, м. Львів

Захист відбудеться ” 8 ” грудня 2005 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Артема, 10.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).

Автореферат розісланий ” 5 ” листопада 2005 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук Т.М. Тихонова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. На теперішній час аутоімунний тиреоїдит (АІТ) серед патології щитоподібної залози (ЩЗ) є найбільш поширеною аутоімунною тиреопатією як в Україні, так і в світі (Тронько М.Д. і співав., 1990; Петуніна Н.О. і співавт., 1997; Шевченко С.І., 2000; Браверман Л.І., 2000; Черенько М.П., 2001). Захворюваність на АІТ зросла в останні десять років більше, ніж у 12-14 разів (Кирилов Ю.Б. і співавт., 2000, Матасар І. і співавт., 2002). В Україні АІТ становить від 15,6 до 46 % тиреоїдної патології (Лукавецький О.В., 1997; Боднар П.М., 2002, Чорнобров А.Д. і співавт., 2002). Є підстави прогнозувати подальше зростання захворюваності на АІТ, оскільки техногенна аварія на Чорнобильській АЕС збільшила існуючий до неї комплекс несприятливих факторів природної та соціальної значущості, які явно або потенційно виявляють вплив на ЩЗ (Терпугова і співавт., 1992; Nagataki S., 1994; Гульчій Н.В. і співавт., 1998; Лушніков Є.Ф., 2001). Обтяжує руйнівну дію радіації ендемічність за йодом, що є актуальним для багатьох регіонів України (Касаткіна Е.П. і співавт., 1995; Вацеба А.О. і співавт, 2002; Паньків В.І., 2003).

Пріоритетним методом лікування хворих на АІТ є консервативний (Конах В.М., 1999; Дєдов І.І. і співавт., 2000). Але існуючі недоліки і недосконалість комплексної консервативної терапії не сприяють зниженню відсотка хворих на АІТ, яким застосовано хірургічний метод лікування - 5,4-20,6 % (Фесенко В.П. і співавт., 1995; Кирилов Ю.Б. і співавт., 1999; Донюков А.І., 2002). Показання до хірургічного лікування АІТ останнім часом мають тенденцію до значного обмеження, що зумовлено високою частотою розвитку післяопераційного гіпотиреозу (ПГ) (70-80 %) (Аристархов В.Г. і співавт., 2003). Онкологічні аспекти проблеми хірургічного лікування загострює відносно велика частота аденокарцином на тлі АІТ - від 12,3 до 32,2 % (Mitsushige N., 1998; Мустяц О.П. і співавт., 2001; Зінкевич О.І. і співавт, 2003). Хірургічне втручання, разом із певними перевагами, не впливає на патогенетичні механізми аутоімунної агресії, а навіть поглиблює вже існуючі порушення, прискорюючи, таким чином, розвиток ПГ (Черенько М.П. і співавт., 1999; Шевченко С.І. і співавт., 2001). Цілком природно, що з перебігом часу відсоток хворих на АІТ з ПГ прогресивно зростає (Аширов А.А. і співавт., 1995; Рафібеков Д.С. і співавт., 1996; Донюков А.І., 2002).

Замісна терапія препаратами тиреоїдних гормонів у хворих на АІТ з ПГ протезує гормональну функцію ЩЗ і потребує довготривалого та безперервного застосування (Widala E. et al., 1997; Tomasi P., 1997; Тронько М.Д. і співавт., 2001; Олійник В.О., 2001; Toft A., 2001), але вона не здатна, на думку багатьох дослідників, впливати на провідні ланки імунопатогенезу АІТ (Ricu M. et al., 1994; Дєдов І.І. і співавт., 2003). Досвід клінічного застосування сучасних засобів фармакологічної імунокорекції в лікуванні хворих на АІТ з ПГ не дає однозначних відповідей на питання, що стосуються показань до їх призначення, вибору препаратів, схем та тривалості їх застосування, які можна пояснити відсутністю імунологічної специфічності в останніх, наявністю виразних побічних реакцій та відсутністю переконливих даних про їх ефективність (Дранік Г.М., 1994; Ширинський В.С., 2000; Кресюн В.Й., 2003). Відсутність ефективних засобів впливу на патогенетичні чинники розвитку ПГ у хворих на АІТ змушує спрямовувати зусилля на пошук альтернативних методів лікування, здатних зупиняти або значно гальмувати розвиток аутоімунної агресії, стимулювати процеси репаративної регенерації у тиреоїдному залишку та сприяти відновленню його функції.

Розвиток за останні десятиріччя знань про потенційні можливості наднизьких температур та розробка відповідних технічних засобів зробили можливим застосування локального кріовпливу у багатьох галузях клінічної медицини (Грищенко В.І., 1987; Herzog R., 1999; Малова Н.Г. і співавт., 2001). Окремі літературні джерела свідчать про значне посилення репаративної регенерації тканин під дією локального кріовпливу, його імуностимулюючий та імунокоригуючий ефекти (Цуцаєва А.О. і співавт., 1988). Локальний кріовплив активує клітинні чинники імунітету, підвищує функціональну активність Т-лімфоцитів та пригнічує гуморальні реакції організму (Цуцаєва А.О. і співавт., 1986; Білоус А.М., 1994).

В Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (ІПЕП) в попередні роки були розроблені та впроваджені в практичну медицину методи кріогенного лікування аутоімунних тиреопатій, які не мають прямих вітчизняних та світових аналогів (Караченцев Ю.І., 2000; Хазієв В.В., 2003). Спираючись на сучасні знання про шкіру як один з органів імунітету, було розроблено та впроваджено у практику локальний дистанційний кріовплив (ЛДК) на ЩЗ у хворих на гіпертрофічну форму АІТ з переважними порушеннями в клітинній ланці імунітету, при якому місце впливу на шкірі значно віддалене від органу-мішені (Караченцев Ю.І., 2000). Застосування ЛДК забезпечувало довготривалу нормалізацію клінічного стану хворих на АІТ, покращувало показники Т-клітинного імунітету та стимулювало структурно-функціональне відновлення ЩЗ.

Однак до останнього часу залишається невирішеним питання лікування хворих на АІТ з ПГ за умов посилення проявів аутоагресії, обумовлених оперативним втручанням, а саме, можливість комплексного застосування у хворих на АІТ з ПГ ЛДК і замісної гормональної терапії. Досі не розроблені прогностичні критерії до застосування ЛДК у хворих на АІТ з ПГ з урахуванням стадії імунопатологічного процесу у ЩЗ. Вищесказане визначає актуальність цього дослідження і дозволяє розглядати клінічне застосування ЛДК в лікуванні хворих на АІТ з ПГ як важливу медичну задачу, як перспективний патогенетично та соціально обґрунтований вектор пошуку.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідної роботи Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України і складається із фрагментів робіт, які дисертант самостійно виконував у рамках науково-дослідної роботи: „Дослідження стану кісткового метаболізму в залежності від методів лікування хворих на тиреотоксикоз з дифузним зобом” № держреєстрації 0103U000369.

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження була оптимізація лікування хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом з використанням локального дистанційного кріовпливу та замісної гормональної терапії.

Основні завдання дослідження:

1. Дослідити особливості клінічного, гормонального тиреоїдного та імунологічного статусів хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом у віддалений післяопераційний період.

2. Оцінити прогностичні критерії до застосування локального дистанційного кріовпливу у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом за результатами гістологічного та морфостереометричного досліджень щитоподібної залози.

3. Вивчити в динаміці особливості дії локального дистанційного кріовпливу у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом у віддалений післяопераційний період.

4. Визначити методологічні підходи щодо реабілітаційно-лікувальних заходів у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом з використанням локального дистанційного кріовпливу.

Об'єкт дослідження - клінічний, тиреоїдний гормональний та імунологічний статуси хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом.

Предмет дослідження - показники клінічного, гормонального тиреоїдного, імунологічного статусів у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом після застосування локального дистанційного кріовпливу.

Методи дослідження. Клінічні, імунологічні, імуноферментні та морфологічні.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведено оцінку прогностичних критеріїв до застосування локального дистанційного кріовпливу у хворих на АІТ з ПГ за результатами гістологічного та морфостереометричного досліджень щитоподібної залози. Обґрунтовано доцільність та переваги комплексного використання локального дистанційного кріовпливу і замісної гормональної терапії в лікуванні хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом. Встановлено закономірності імунокоригуючої дії локального дистанційного кріовпливу на перебіг післяопераційного гіпотиреозу у хворих на аутоімунний тиреоїдит. Вивчено в динаміці та доведено ефективність і тривалість лікувальної дії локального дистанційного кріовпливу. Обґрунтована частота повторного застосування локального дистанційного кріовпливу у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом в залежності від вихідного стану гормональної компенсації захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено підходи до використання локального дистанційного кріовпливу і доведено його ефективність у хворих на АІТ з ПГ. Запропоновано алгоритм клініко-імунологічної реабілітації хворих на АІТ у віддаленому післяопераційному періоді.

Дотепер локальний дистанційний кріовплив у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом впроваджено у клінічну практику хірургічного відділення Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України, Вінницького обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, Рівненського обласного ендокринологічного диспансеру, ендокринологічного відділення Хмельницької обласної лікарні. Теоретичні результати і практичні рекомендації включено до лекційного курсу кафедри ендокринології та дитячої ендокринології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно було проведено патентно-інформаційний пошук. На основі аналізу літератури спільно з науковим керівником було визначено напрямок, мету і задачі дослідження. Автор самостійно виконував хворим локальний дистанційний кріовплив, проводив динамічне спостереження за хворими, готував матеріал біологічних рідин для визначення гормонів плазми крові, імунного статусу пацієнтів, проаналізував отримані результати і провів їх статистичну обробку. Морфологічні дослідження щитоподібної залози хворих на аутоімунний тиреоїдит виконано під керівництвом проф. І. В. Сорокіної на кафедрі патологічної анатомії Харківського державного медичного університету.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлено й обговорено: на науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченій 350-річчю м. Харкова “Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини” (Харків, 2004 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні напрямки розвитку ендокринології (Треті Данилевські читання)” (Харків, 2004 р.), науковій конференції молодих вчених “Актуальні проблеми старіння”, присвяченій пам`яті акад. В.В. Фролькіса (Київ, 2005 р.), науково-практичній конференції „Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання) (Харків, 2005 р.), VIII З`їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005 р.), щорічних терапевтичних читаннях: „Алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”, присвячених пам`яті акад. Л.Т. Малої (Харків, 2005 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць, з яких 5 статей у фахових наукових виданнях (2 самостійних та 3 статті у співавторстві), 6 робіт у збірках тез з'їзду та наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках машинописного тексту. Складається із вступу, огляду літератури, розділу, що характеризує матеріали та методи досліджень, трьох розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, списку використаних джерел, який містить 324 посилання, що складає 33 сторінки. Дисертація ілюстрована 23 рисунками та 29 таблицями.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. В скринінгову фазу дослідження було включено 103 жінки, хворих на АІТ з ПГ, оперованих з 1995 по 2003 роки включно в хірургічному відділенні ІПЕП. Середній вік хворих становив (52,7 ± 9,6) років. Діагноз АІТ було верифіковано комплексно: клінічно, лабораторно, за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД), а також гістологічно - після оперативного втручання. Підставою до хірургічного лікування досліджуваних було: неможливість існуючими доступними методами діагностики виключити наявність злоякісного новоутворення ЩЗ - 81 хворих (78,64 %); великі розміри зобу з ознаками компресії органів шиї - 15 хворих (14,56 %); загруднинний зоб - один хворий (0,97 %); неефективність довготривалої консервативної комплексної терапії - шість хворих (5,83 %). Хірургічні втручання на ЩЗ були виконані за методикою В.І. Ніколаєва - субфасціальна резекція ЩЗ. Переважним обсягом оперативного втручання були субтотальна (87,38 %) та економна (9,71 %) резекції ЩЗ з обов'язковою резекцією перешийка. Загальна маса тиреоїдного залишку визначалася інтраопераційно, в залежності від обсягу лімфоїдної інфільтрації (Караченцев Ю.І., 1998).

У клінічну фазу роботи з обстеженого загалу було відібрано 62 хворих. Критеріями включення були: лімфоплазмоцитарна стадія АІТ за результатами гістологічного і морфостереометричного досліджень та наявність клітинної форми АІТ за результатами імунологічного дослідження (Караченцев Ю.І., 1999). Критеріями виключення були: стадія фіброзу АІТ за результатами гістологічного і морфостереометричного досліджень, гуморальна форма АІТ за результатами імунологічного дослідження та терапія супутніх захворювань лікарськими препаратами, здатними підвищувати кліренс L-тироксину (L-Т4) або порушувати його абсорбцію в кишечнику. Сформовано чотири групи досліджуваних: 1) I група (17 хворих) - хворі на АІТ у стані субкомпенсації ПГ, лікування - замісна терапія L-Т4 у середньодобовій дозі (87,5 ± 10,2) мкг; 2) II група (17 хворих) - хворі на АІТ у стані субкомпенсації ПГ, лікування - ЛДК та L-Т4 у середньодобовій дозі (88,9 ± 9,08) мкг; 3) III група (14 хворих) - хворі на АІТ у стані декомпенсації ПГ, лікування - L-Т4 в середньодобовій дозі (112,5 ± 12,5) мкг; 4) ІV група (14 хворих) - хворі на АІТ у стані декомпенсації ПГ, лікування ЛДК та L-Т4 в середньодобовій дозі (113,2 ± 13,2) мкг. Всі досліджувані отримували стандартизований синтетичний препарат L-тироксин (”Берлін-Хемі”, Німеччина), одна таблетка якого містить діючу речовину Levothyroxine sodium в кількості 100 мкг. При інтерпретації отриманих результатів використовували дані аналогічного за обсягом обстеження репрезентативної і однорідної за віком групи із 30 здорових жінок без сімейних тиреопатій.

Після отримання інформованої згоди ЛДК виконано в умовах маніпуляційної кімнати без застосування анестезії 31 хворій на АІТ з ПГ за допомогою автономного кріоінструмента з наконечником діаметром 0,5 см за режимом, опрацьованим експериментально і клінічно в хірургічному відділенні ІПЕП для лікування хворих на гіпертрофічну форму АІТ (Караченцев Ю.І., 1999). Кріовплив здійснювали на шкіру задньо-медіальної поверхні середньої третини одної з гомілок одноразово з експозицією одна хвилина. Температурний режим визначався температурою випарювання рідкого азоту мінус (180 - 190) єС, яким заповнювався інструмент.

Для аналізу біопсійного матеріалу ЩЗ хворих на АІТ, отриманого під час оперативного втручання, використовували морфологічні методи із забарвленням гематоксиліном і еозином. Визначали відносні обсяги основних структурних одиниць паренхіми ЩЗ (фолікулярного, інтерфолікулярного, стромально-судинного компонентів та лімфоїдної інфільтрації) на світловому мікроскопі „Біолам Р11” („ЛОМО”, Росія) з використанням шкали окуляр-мікрометра (лінійки Г.Г. Автанділова).

З метою оцінки ефективності застосування ЛДК у хворих на АІТ з ПГ вивчали в динаміці: клінічний статус, стан клітинного, гуморального антитиреоїдного імунітету, показники тиреоїдного гормонального статусу, об'єм та зміни ультрасонографічної структури тиреоїдного залишку через три, шість, дев?ять та дванадцять місяців після застосування ЛДК.

Кількість загальної популяції Т-лімфоцитів з субпопуляціями визначали за допомогою моноклональних антитіл до фенотипових маркерів CD3, CD4, CD8, CD16 та CD20, мічених пероксидазою хріну, виробництва компанії “Сорбент-ЛТД” (Москва). Підрахунок CD-позитивних клітин здійснювали візуально на світловому бінокулярному мікроскопі “Біолам Р 11” (Росія). Індекс регуляції (ІР) визначали математично як відношення CD4+-/CD8+-лімфоцитів. Визначення рівня тиреотропного гормону гіпофіза (ТТГ), тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) в сироватці крові проводили імуноферментним методом за допомогою наборів виробництва “Хема” (Росія). Антитіла до тиреоглобуліну (АТ-ТГ) виявляли методом непрямого імуноферментного аналізу, антитіла до тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО) - методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою набору реагентів “ТироидИФА-атТПО” (Росія). Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) в сироватці крові визначали методом селективної преципітації комплексів антиген-антитіло за густиною преципітату на фотоелектрокалориметрі КФК-3 (Росія).

Оцінку стану тиреоїдного залишку проводили на ультразвуковому медичному комплексі “Алока-SSD-1100” (Японія) з використанням лінійного датчика з частотою 7,5 МГц. Розміри та об`єм тиреоїдного залишку визначали за методом J. Brunn (1981).

Статистичний аналіз даних здійснено методами варіаційної статистики за допомогою стандартного набору програми Exel з використанням методів параметричної (дисперсійний двофакторний аналіз рівноважних комплексів, критерію Ст`юдента) та непараметричної статистики - критерій Крускала-Уоліса (критерій Н). За допомогою дисперсійного аналізу вивчали вплив (Ю2) тактики лікування, тривалості терапії, взаємодії градацій тактики лікування і тривалості терапії та організованих факторів. Залежність досліджуваних показників визначали із застосуванням методу кореляційного аналізу Спірмена (коефіцієнт - r). Критичний рівень значимості (Р) при перевірці статистичних гіпотез приймався рівним 0,05.

Результати досліджень та їх аналіз. Передусім з метою отримання об'єктивних критеріїв до застосування ЛДК в терапії хворих на АІТ з ПГ нами було проведено аналіз біопсійного матеріалу ЩЗ, отриманого під час оперативного втручання. В результаті цих досліджень було виявлено морфологічні ознаки вираженого імунопатологічного процесу в ЩЗ у вигляді дифузної лімфоплазмоцитарної інфільтрації з фолікулоутворенням, різного ступеня виразності фібриноїдними змінами стромально-судинного компоненту на фоні інволютивно-склеротичних процесів та атрофії фолікулярного і інтерфолікулярного епітеліальних компонентів, які є морфологічними маркерами АІТ. Біопсійний матеріал характеризувався неоднорідним специфічним гістометричним профілем співвідношень клітинних та тканинних компонентів ЩЗ, що дозволило диференціювати стадії розвитку АІТ - лімфоплазмоцитарної інфільтрації і фіброзу, і на підставі цього виділити переважно лімфоплазмоцитарний та переважно фіброзний варіанти (табл. 1).

Таблиця 1 Відносні об'єми основних структурних компонентів паренхіми ЩЗ у хворих на АІТ з ПГ, (М ± SD)

Примітка. Р - вірогідність різниць показників груп, що порівнюються

Ультраструктурні ознаки, які були притаманні переважно фіброзному варіанту, характеризували АІТ не як виразний запальний процес, що спостерігалося при переважно лімфоплазмоцитарному варіанті, а як дегенеративний та склеротичний процес - ”цироз” ЩЗ. Цілком зрозуміло, що підвищення функціональної активності тиреоїдного залишку можливе лише при збереженні достатнього об'єму паренхіматозного компоненту та за умов якомога меншого об'єму стромально-судинного компоненту. У зв'язку з цим ЛДК в лікуванні хворих на АІТ з ПГ застосували лише на стадії лімфоплазмоцитарної інфільтрації (переважно лімфоплазмоцитарному варіанті) розвитку імунопатологічного процесу в ЩЗ. Спираючись на отримані в результаті морфостереометрії ЩЗ дані, в якості критеріїв, що можуть лімітувати можливість застосування ЛДК у хворих на АІТ з ПГ, пропонуємо використовувати відносні об'єми стромально-судинного, фолікулярного та інтерфолікулярного компонентів ЩЗ. Так, як видно з таблиці 1, бажано, щоб відносний об'єм стромально-судинного компоненту не перевищував (11,18 ± 6,05) %, а відносні об'єми фолікулярного та інтерфолікулярного епітелію були більшими, ніж (17,67 ± 7,41) та (10,21 ± 2,64) %, відповідно.

Аналіз імунофенотипування периферичних лімфоцитів хворих на АІТ з ПГ виявив зниження відносної кількості CD8+-, підвищення відносної кількості CD4+- та CD16+-лімфоцитів у порівнянні із здоровими (табл.2).

Таблиця 2 Динаміка показників Т-клітинного імунітету у хворих на АІТ з ПГ в залежності від застосованого лікування, (М ± m)

Примітки:

1. 1) - Р < 0,05 у порівнянні з групою здорових осіб

2. 2) - P < 0,01 у порівнянні з групою здорових осіб

3. 3) - P < 0,001 у порівнянні з групою здорових осіб

Підвищений відсоток CD4+-лімфоцитів, які належать до основної регулюючої імунну відповідь субпопуляції Т-лімфоцитів, вказує на виражений аутоімунний тип реакції з боку клітинного імунітету у хворих на АІТ з ПГ. Такий дисбаланс свідчить про порушення в Т-клітинному та цитотоксичному компартменті імунної системи і вказує на перевагу Th1-типу імунного реагування. На активну роль (CD8+) субпопуляції Т-лімфоцитів в патогенезі АІТ вказує зниження їх кількості у периферичній крові досліджуваних внаслідок, як це буде показано нижче, зростання концентрації АТ-ТПО та титрів АТ-ТГ в сироватці крові. Про це свідчить сильний негативний кореляційний зв'язок між відносною кількістю цитотоксичних/супресорних CD8+-лімфоцитів периферичної крові та рівнем концентрації АТ-ТПО (r = - 0,61) і значенням індексу АТ-ТГ (r = - 0,57). Результати комплексного імунологічного дослідження показників кількості субпопуляцій Т-лімфоцитів дають підстави стверджувати, що у хворих на АІТ з ПГ відбувається порушення та дисбаланс усіх ланок імунної системи. Сутність цих порушень, очевидно, полягає у тому, що кожна структурно-функціональна одиниця імунної системи реалізує відповідь самостійно. Синхронність і послідовність відповіді на антиген у межах всієї імунної системи хворого на АІТ з ПГ порушується. На це вказують наведені вище результати дослідження взаємозалежностей показників імунної системи хворих на АІТ з ПГ. Середні показники кількості імунокомпетентних клітин у хворих на АІТ з ПГ не виявляли залежності від стану компенсації захворювання, за винятком відносної кількості CD3+-лімфоцитів. CD3+-лімфоцитопенію у хворих ІІІ та IV груп можна пояснити пригніченням імунопоезу при декомпенсації ПГ (див. табл. 2). Проте відсутність відмінностей середніх показників кількості субпопуляцій Т-лімфоцитів у хворих на АІТ в залежності від стану компенсації ПГ не виключає порушень їх функціональної активності.

Проведене дослідження виявило позитивний вплив ЛДК на перебіг ПГ у хворих на АІТ. Безпосередньо визначено імунокоригуючий ефект ЛДК, на що вказує покращення показників клітинного імунітету, зокрема зниження відносного вмісту CD4+- та підвищення відносного вмісту CD8+-лімфоцитів периферичної крові у хворих на АІТ з ПГ (див.табл.2). За рахунок цих змін відбувалася нормалізація ІР як інтегрального показника ефективності функціонування клітинної ланки імунітету. Через рік після ЛДК у хворих на АІТ з ПГ відмічалося збільшення відносної кількості CD4+-, CD16+-та зменшення CD8+-лімфоцитів периферичної крові, що вказувало на тенденцію повільного згасання імунокоригуючої дії ЛДК. У хворих на АІТ з ПГ, які отримували лише замісну терапію L-T4 відбувалося поступове зниження відносної кількості CD8+-лімфоцитів, що свідчило про подальше прогресування порушень в Т-клітинному та цитотоксичному компартменті імунної системи. Підтверджує це і зростаючий відсоток дефіциту субпопуляції Т-лімфоцитів з фенотипом (CD16+) у хворих І та III груп. Таку пристосувальну реакцію з боку Т-клітинного імунітету можна пояснити компенсаційно-адаптаційними можливостями субпопуляції CD16+-лімфоцитів внаслідок необхідності постійного реагування в умовах перманентно існуючого імунодефіциту. Зменшення середніх показників кількості CD16+-лімфоцитів може бути також причиною їх перерозподілу в осередок запалення (в паренхіму тиреоїдного залишку) за умов високої активності аутоагресії.

Покращення функціонування системи імунного нагляду було наслідком і зменшення напруги гуморального антитиреоїдного імунітету (табл.3). Так під впливом ЛДК у хворих на АІТ з ПГ відбувалося поступове зменшення відносної кількості CD20+-лімфоцитів периферичної крові, зниження концентрації АТ-ТПО в сироватці крові та стабілізація значення індексу АТ-ТГ в межах слабопозитивних значень.

У хворих, які отримували традиційну замісну терапію, незалежно від вихідного стану компенсації ПГ, спостерігалося збереження високої антитиреоїдної активності, на що вказували відсутність динаміки відносної кількості CD20+-лімфоцитів периферичної крові, концентрації АТ-ТПО в сироватці крові, також зростання індексів АТ-ТГ до позитивних значень.

Таблиця 3 Динаміка показників гуморального імунітету у хворих на АІТ з ПГ в залежності від застосованого лікування, (М ± m)

Примітки:

1. Р - вірогідність різниць показників груп, що порівнюються

2. 1) - Р < 0,01 у порівнянні з групою здорових осіб

3.2) - P < 0,001 у порівнянні з групою здорових осіб

Імунокоригуючий ефект ЛДК на систему імунологічного нагляду у хворих на АІТ з ПГ призводив до поліпшення ультрасонографічної структури тиреоїдного залишку, що було підтверджено під час УЗД. Це проявлялося зменшенням ділянок ущільнення та відсутністю утворення нових осередків фіброзу, еквівалентом яких були лінійні ділянки гіперехогенної тяжістості. Визначення за допомогою ультрасонографічної морфометрії об'єму тиреоїдного залишку не виявили змін у хворих досліджуваних груп упродовж всього терміну спостереження (Р > 0,05).

Гормональний гомеостаз у хворих на АІТ в стані декомпенсації ПГ характеризувався посиленим впливом гіпофіза (підвищення рівня ТТГ) на ЩЗ, водночас, здатність самої залози реагувати на цю стимуляцію була порушеною (зниження концентрації Т4 та Т3) (табл. 4).

Таблиця 4 Динаміка показників гормонального тиреоїдного статусу у хворих на АІТ з ПГ в залежності від застосованого лікування, (М ± m)

Примітки:

1. Р - вірогідність різниць показників груп, що порівнюються

2..1) - P < 0,001 у порівнянні з групою здорових осіб

3. 2) - Р < 0,01 у порівнянні з групою здорових осіб

Нормалізація показників клітинного та гуморального імунітету і, як наслідок, покращення ультрасонографічної структури тиреоїдного залишку призводили до стимуляції функціональної активності останнього, про що свідчило зростання концентрацій Т4 та Т3 в сироватці крові у хворих на АІТ з ПГ, яким було здійснено ЛДК. В результаті дисперсійного аналізу отримано статистично значущий вплив (з2 = 25,00 %) ЛДК на динаміку концентрації Т4 в сироватці крові у хворих на АІТ з ПГ ІІ та IV груп. Вплив ЛДК на динаміку концентрації Т3 в сироватці крові у хворих на АІТ з ПГ в залежності від вихідного стану компенсації становив (з2 = 13,00 %) та (з2 = 9,10 %), відповідно. Сила впливу ЛДК на рівень ТТГ в сироватці крові у хворих вищеозначених груп дорівнювала 15,00 та 5,00 % при силі впливу організованих факторів 20,00 та 31,00 %, відповідно.

Поліпшення клінічного стану у хворих ІІ та IV груп було вже відмічено через 3 та 6 місяців після застосування ЛДК, відповідно, що проявлялося у значному зменшенні клінічних ознак гіпотиреозу (сухість шкіри, набряки, брадикардія) без збільшення добових доз L-Т4. Нормалізація клінічного стану без тенденції до погіршення спостерігалася впродовж 12 місяців після кріовпливу. Рівень ТТГ знизився з (3,05 ± 0,24) до (1,31 ± 0,12) мМО/л, а у хворих IV групи з (8,57 ± 0,76) до (3,04 ± 0,22) мМО/л. Така динаміка свідчить про певне відновлення функціональної активності тиреоїдного залишку та про збереження зворотного зв'язку між гіпофізом і ЩЗ. Це дозволило зменшити середньодобову дозу L-Т4 хворим ІІ групи на 25 мкг. Можна стверджувати, що підвищенню функціональної активності тиреоїдного залишку у хворих на АІТ з ПГ ІІ та IV груп сприяли зміни ультрасонографічної структури останнього під впливом ЛДК.

Динаміка рівня ТТГ та концентрації Т3 в сироватці крові у досліджуваних, а, значить, і швидкість досягнення ними адекватної компенсації ПГ виявляли залежність від вихідного стану компенсації останнього. Тобто у хворих на АІТ у стані декомпенсації ПГ до лікування зниження рівня ТТГ та підвищення концентрації Т3 в сироватці крові відбувалося лише через 6 місяців після застосування ЛДК, в той час як у хворих на АІТ у стані субкомпенсації ПГ - вже через 3 місяці. Лише через рік після застосування ЛДК стає помітною тенденція до погіршення тиреоїдного гормонального статусу, що можна розцінювати як початок процесу гальмування позитивної дії кріовпливу. Проте це не позначалося на клінічному статусі хворих цієї групи та не потребувало підвищення добової дози L-Т4. У хворих І та ІІІ груп, які отримували лише замісну терапію L-T4, досягнення компенсації ПГ, можливо, утруднювалося через прогресування інволюційно-склеротичних процесів в паренхімі тиреоїдного залишку внаслідок виразних порушень у Т-клітинному і цитотоксичному компартменті імунної системи, які посилюють аутоагресію до тиреоїдного залишку (див. табл.2).

Таким чином, лікувальний вплив ЛДК на перебіг ПГ у хворих на АІТ, на нашу думку, реалізується через виражену імунокоригуючу дію, його властивість відновлювати та посилювати функціональну активність тиреоїдного залишку, що позначається на можливості досягнення адекватної компенсації ПГ у хворих на АІТ на значно менших добових дозах L-Т4. Це свідчить про високу, у порівнянні з традиційною замісною гормональною терапією, ефективність ЛДК, який не має обмежень у показаннях, простий та доступний у виконанні. Лікувальна дія ЛДК зберігається від 9 до 12 місяців після його застосування, в залежності від вихідного рівня компенсації ПГ, і тільки після цього терміну має тенденцію до повільного згасання терапевтичного ефекту. У зв'язку з цим логічним постає і питання можливості застосування ЛДК повторними курсами у комплексі із замісною гормональною терапією. Враховуючи особливості динаміки основних показників клітинної і гуморальної ланок імунітету та тиреоїдного гормонального статусу у хворих на АІТ з ПГ в залежності від вихідного стану компенсації захворювання, вважаємо доцільним запропонувати у віддаленому післяопераційному періоді наступний алгоритм застосування ЛДК: 1) при субкомпенсації ПГ у хворих на АІТ - застосування ЛДК один раз на рік; 2) при декомпенсації ПГ у хворих на АІТ - застосування ЛДК один раз на 9 місяців.

Висновки

1. Локальний дистанційний кріовплив підвищує функціональну активність тиреоїдного залишку у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом шляхом нормалізації основних показників Т-клітинного та зменшення напруги гуморального антитиреоїдного імунітету, що значно підвищує ефективність замісної гормональної терапії.

2. У хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом у віддалений післяопераційний період мають місце порушення в Т-клітинному і цитотоксичному компартменті та напруженість В-системи імунітету.

3. Отримані в результаті морфостереометрії біопсійного матеріалу специфічні гістометричні профілі співвідношень клітинних і тканинних компонентів щитоподібної залози дозволяють диференціювати стадії розвитку патологічного процесу і виділити переважно лімфоплазмоцитарний та переважно фіброзний варіанти аутоімунного тиреоїдиту. В якості критеріїв, що лімітують застосування локального дистанційного кріовпливу у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом, виступають відносні об'єми стромально-судинного, фолікулярного та інтерфолікулярного компонентів щитоподібної залози.

4. Локальний дистанційний кріовплив - патогенетичне лікування, оскільки здатне гальмувати перебіг аутоімунних процесів у тиреоїдному залишку, стимулювати його функціональну активність, а, значить, сповільнювати подальше прогресування післяопераційного гіпотиреозу у хворих на аутоімунний тиреоїдит у віддалений післяопераційний період.

5. Лікувальний ефект локального дистанційного кріовпливу за даними клінічного, гормонального, імунологічного та ультразвукового досліджень виявляється у хворих на аутоімунний тиреоїдит у стані субкомпенсації через 3 місяці і зберігається до 12 місяців після його застосування; у хворих на АІТ в стані декомпенсації - через 6 місяців і зберігається до 9 місяців після його застосування, і тільки після цих строків має тенденцію до повільного згасання терапевтичного ефекту, що не відбивається на функціональній активності тиреоїдного залишку та клінічному стані хворих.

6. Застосування локального дистанційного кріовпливу у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом можна здійснювати повторними курсами у комплексі із замісною терапією в залежності від вихідного стану компенсації захворювання: при субкомпенсації один раз на рік, при декомпенсації один раз на 9 місяців.

Практичні рекомендації

1. В комплекс реабілітаційно-лікувальних заходів у хворих на аутоімунний тиреоїдит у віддаленому післяопераційному періоді необхідно включати локальний дистанційний кріовплив з метою досягнення довготривалої клінічної та імунологічної ремісії, що значно сповільнює подальше прогресування післяопераційного гіпотиреозу.

2. Через 9-12 місяців після застосування локального дистанційного кріовпливу спостерігається тенденція до повільного гальмування його лікувальної дії, тому після досягнення цих термінів обов'язковим є дослідження гормональних та імунологічних показників у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом з метою своєчасного діагностування та корекції виявлених порушень.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Микитюк М.Р. Влияние локального дистанционного индуцирующего криовоздействия и фактора времени на показатели Т-клеточного иммунитета у больных гипотиреозом, оперированных по поводу аутоиммунного тиреоидита // Пробл. ендокрин. патології. - 2004. - № 3. - С. 3-11.

2. Микитюк М.Р. Комплексне лікування хворих на гіпотиреоз, оперованих внаслідок автоімунного тироїдиту // Пробл. ендокрин. патології. - 2005. - № 1. - С. 19-30.

3. Микитюк М.Р., Караченцев Ю.И. Влияние локального дистанционного индуцирующего криовоздействия и фактора времени на гуморальный иммунитет больных гипотиреозом, оперированных по поводу аутоиммунного тиреоидита // Пробл. криобиологии и криомедицины. - 2004. - № 4. - С. 79-87. (Дисертантом особисто здійснено локальний дистанційний кріовплив хворим, статистичну обробку одержаних результатів).

4. Микитюк М.Р., Караченцев Ю.І., Сорокіна І.В. Оцінка прогностичних критеріїв до застосування локального дистанційного кріовпливу за допомогою морфостереометрії щитоподібної залози // Пробл. ендокрин. патології. - 2005. - № 2. - С. 13-21. (Дисертантом особисто здійснено локальний дистанційний кріовплив хворим, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

5. Микитюк М.Р., Караченцев Ю.І. Застосування комплексного методу лікування з використанням локального дистанційного кріовпливу в терапії хворих на післяопераційний гіпотиреоз внаслідок аутоімунного тиреоїдиту // Запорожский мед. журн. - 2005. - № 4. - С. 70 - 75. (Дисертантом особисто здійснено локальний дистанційний кріовплив хворим, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

6. Микитюк М.Р. Динаміка показників антитиреоїдного гуморального імунітету у хворих на гіпотиреоз, оперованих з приводу аутоімунного тиреоїдиту після застосування локального дистанційного індукуючого кріовпливу // Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини:

Матеріали наук.-практ. конф. молодих вчених, присвяченої 350-річчю м. Харкова, Харків, 23 лист. 2004 р. - Харків, 2004. - С. 59-60.

7. Микитюк М.Р. Клінічна характеристика хворих на післяопераційний гіпотиреоз, оперованих внаслідок аутоімунного тиреоїдиту // Сучасні напрямки розвитку ендокринології (Треті Данилевські читання): Матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю, Харків, 26-27 лист. 2004 р. - Харків, 2004. - С. 124-125.

8. Микитюк М.Р. Т-клітинний імунітет і тиреоїдний гормональний статус у хворих на гіпотиреоз, оперованих з приводу аутоімунного тиреоїдиту після застосування локального дистанційного індукуючого кріовпливу // Актуальні проблеми старіння: Матеріали наук. конф. молодих вчених, присвяченій пам`яті акад. В.В. Фролькіса, Київ, 28 січня 2005 р. - К., 2005. - С. 114-115.

9. Результати застосування комплексного методу лікування хворих на гіпотиреоз, оперованих внаслідок автоімунного тироїдиту з використанням локального дистанційного індукційного кріовпливу / М.Р. Микитюк, Ю.І. Караченцев, І.І. Алексєєва, Г.Г. Кравченко // Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання): Матеріали наук.-практ. конф., Харків, 24-25 лютого 2005 р. - Харків, 2005. - С. 142-144. (Дисертантом особисто здійснено локальний дистанційний кріовплив хворим, статистичну обробку одержаних результатів).

10. Вплив комплексного методу лікування хворих на гіпотиреоз, оперованих внаслідок автоімунного тироїдиту з використанням локального дистанційного індукційного кріовпливу на CD20+-лімфоцити та антитіла до тироїдної пероксидази / М.Р. Микитюк, Ю.І. Караченцев, І.І. Алексєєва, Г.Г. Кравченко // Матеріали VIII З`їзду Всеукраїнського лікарського товариства, Івано-Франківськ, 21-22 квітня 2005 р. - К., 2005. - С. 187-188. (Дисертантом особисто здійснено локальний дистанційний кріовплив хворим, статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).

11. Микитюк М.Р., Караченцев Ю.І. Вплив комплексного лікування з використанням локального дистанційного індукційного кріовпливу на відносну кількість CD20+-лімфоцитів та рівень антитіл до тиреоглобуліну у хворих на післяопераційний гіпотиреоз внаслідок аутоімунного тиреоїдиту // Алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб: Матеріали наук.-практ. конф., присвяченій пам`яті акад. Л.Т. Малої, Харків, 21-22 квітня 2005 р. - Х., 2005. - С. 147. (Дисертантом особисто здійснено локальний дистанційний кріовплив хворим, статистичну обробку одержаних результатів, їх аналіз та оформлення у вигляді тез).

Анотація

Микитюк М.Р. Застосування локального дистанційного кріовпливу у хворих на аутоімунний тиреоїдит з післяопераційним гіпотиреозом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України, Харків, 2005.

Робота присвячена оптимізації лікування хворих на аутоімунний тиреоїдит (АІТ) з післяопераційним гіпотиреозом (ПГ) з використанням локального дистанційного кріовпливу (ЛДК).

Морфостереометрія біопсійного матеріалу виявляє специфічні гістометричні профілі співвідношень клітинних та тканинних компонентів щитоподібної залози, що дозволяє диференціювати стадії розвитку патологічного процесу в щитоподібній залозі (ЩЗ) і виділити переважно лімфоплазмоцитарний та переважно фіброзний варіанти АІТ. В якості критеріїв, що лімітують застосування ЛДК у хворих на АІТ з ПГ, виступають відносні об'єми стромально-судинного, фолікулярного та інтерфолікулярного компонентів щитоподібної залози. Лікувальний ефект ЛДК за даними клінічного, гормонального, імунологічного та ультразвукового досліджень виявляється у хворих на АІТ з ПГ в стані субкомпенсації через три місяці і зберігається до 12 місяців після його застосування; у хворих на АІТ з ПГ в стані декомпенсації - через шість місяців і зберігається до 9 місяців, і тільки після цих строків має тенденцію до повільного згасання терапевтичного ефекту, що не відбивається на функціональній активності тиреоїдного залишку та клінічному стані хворих. ЛДК підвищує функціональну активність тиреоїдного залишку у хворих на АІТ з ПГ шляхом нормалізації основних показників Т-клітинного та зменшення напруги гуморального антитиреоїдного імунітету, що значно підвищує ефективність замісної гормональної терапії.

Ключові слова: аутоімунний тиреоїдит, післяопераційний гіпотиреоз, локальний дистанційний кріовплив.

Аннотация

Микитюк М.Р. Использование локального дистанционного криовоздействия у больных аутоиммунным тиреоидитом с послеоперационным гипотиреозом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология. Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, Харьков, 2005.

Работа посвящена оптимизации лечения больных аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) с послеоперационным гипотиреозом (ПГ) с использованием локального дистанционного криовоздействия (ЛДК).

Для оценки целесообразности применения ЛДК у больных АИТ с ПГ на фоне заместительной гормональной терапии L-тироксином (L-Т4) проведены гистологическое и морфостереометрическое исследования биопсийного материала щитовидных желез (ЩЖ), полученного во время операции. Специфические гистометрические профили соотношений клеточных и тканевых компонентов ЩЖ позволяют дифференцировать стадии развития патологического процесса в ЩЖ и выделить преимущественно лимфоплазмоцитарный и преимущественно фиброзный варианты АИТ. В качестве лимитирующих критериев применения ЛДК у больных АИТ с ПГ предложено использовать относительные объёмы стромально-сосудистого, фолликулярного и интерфолликулярного компонентов ЩЖ.