Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

УДК 616.72-002.77:615

ОЦІНКА ВПЛИВУ БАЗИСНОЇ ТЕРАПІЇ НА МОРФО-ФУНКЦІЙНИЙ СТАН СУГЛОБІВ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

14.01.12 - Ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Гарміш Олена Олексіївна

Київ-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ.

Науковий керівник: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Коваленко Володимир Миколайович, завідувач відділом некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України;

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, професор кафедри сімейної медицини Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України;

доктор медичних наук, професор Яременко Олег Борисович, професор кафедри госпітальної терапії № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1 та профпатології

Захист дисертації відбудеться 26.10. 2005 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий 23.09.2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д26.616.01 С.І. Деяк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) займає головне місце серед захворювань суглобів, які приводять до тяжкої інвалідності осіб працездатного віку (Насонова В.А., 1996). Його поширеність в популяції складає 0,6 - 1,3%, наростає з віком та частіше зустрічається серед осіб жіночої статі (Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М., 1988). В Україні зареєстровано близько 140 тисяч хворих на РА (Коваленко В.М., 2002).

В більшості випадків РА має прогресуючий перебіг та впродовж перших двох років приводить до утворення кісткових ерозій у 70% хворих (Sharp J.T., 1991). Внаслідок цього близько 90% хворих втрачають працездатність через 20 років від початку захворювання (Вuckley C.D., 1997). Прогноз захворювання та тривалість життя хворих на РА значною мірою залежать від своєчасного та адекватного лікування (Wolf F., 1994, Gabrial S.E., 1999). Доведено, що в останні роки, завдяки використанню стратегії ранньої агресивної терапії та застосуванню більш ефективних та специфічних для лікування РА препаратів, відмічається значне покращання функціонального статусу пацієнтів порівняно з останнім десятиріччям минулого століття (Emery P, 2002, Heiberg T, 2005). Проте фармакотерапія РА залишається однією з найскладніших проблем сучасної ревматології (Насонов Е.Л. 2002, Wluka A., 2002) у зв'язку з тим, що застосування базисних противоревматичних засобів має істотні обмеження, пов'язані з первинною і вторинною неефективністю цих препаратів, а також з розвитком побічних реакцій (Emery P, 1995, Stucki G., 1997, Maetzel A., 2000). Одним з нових препаратів, розроблених спеціально для лікування РА, є лефлуномід (ЛФ), значною перевагою якого в порівнянні з іншими засобами базисної терапії є швидкість настання клінічного ефекту і відсутність вторинної неефективності препарату впродовж п'ятирічного періоду спостереження (Strand V., 1999, Яременко О.Б. 2002). У нашій країні арсенал лікарських засобів, що використовуються в якості препаратів базисної терапії, істотно обмежений. Поки не знайшли широкого застосування препарати біологічної терапії і обмежено використовується ЛФ, протягом останніх 10 років майже не призначаються препарати золота і в реальній медичній практиці препаратом вибору залишається метотрексат (МТ).

Необхідно зазначити, що оптимізація застосування базисних препаратів при лікуванні РА потребує удосконалення методів дослідження з метою верифікації діагнозу на початкових стадіях хвороби та контролю прогресування кістково-деструктивних змін (Backhaus M, 2002). Незворотні зміни в суглобовому хрящі і підлеглій кістці відбуваються переважно протягом перших 12 місяців хвороби, а рентгенологічно ці зміни виявляються тільки через 2-3 роки (Van der Heijde D.M.F.M., 1995, Коваленко В.Н., 2001). На сучасному етапі альтернативним методом для оцінки уражень суглобів на початкових стадіях хвороби та контролю ефективності терапії є магнітно-резонансна томографія (МРТ) (Wakerfield RJ, 2000; Grassi W, 2001), яка дозволяє оцінити структуру хряща, м'яких тканин та субхондральної кістки, а також виявити ерозивні зміни в суглобах значно раніше порівняно із стандартною рентгенографією.

У вітчизняній і зарубіжній літературі є поодинокі повідомлення, що стосуються застосування МРТ для моніторингу кісткових змін при лікуванні ЛФ і МТ, а при лікуванні препаратами золота такі роботи взагалі відсутні. Крім того, до теперішнього часу не проводилося прямого порівняльного дослідження ефективності ЛФ і препаратів золота.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України і є фрагментом комплексної теми відділу некоронарогенних захворювань серця і клінічної ревматології „Вивчити взаємозв'язки між станом в системах імунітету, ліпідів, клітинних мембран, системою гемостаза та клінічним перебігом ревматоїдного артриту, розробити патогенетично орієнтовані підходи до його лікування” (№ держреєстрації ОК.17.0000.124.99). Здобувач є співвиконавцем вказаного дослідження.

Мета дослідження. Удосконалити тактику базисної терапії у хворих на РА на основі порівняльної оцінки клінічного ефекту та темпів прогресування ерозивних змін у суглобах, об'єктивізованих методом МРТ, при тривалому лікуванні ЛФ, ауротіомалатом натрію (АН) і МТ.

Задачі дослідження.

Провести порівняльну оцінку клінічної ефективності ЛФ, АН та МТ за інтегральними критеріями DAS і ACR впродовж дванадцятимісячного лікування хворих на РА.

Оцінити вплив лікування ЛФ, АН і МТ на функціональний стан хворих за динамікою індексу непрацездатності HAQ (Анкета Оцінки Здоров'я, Health Assessment Questionnaire), з урахуванням початкового ступеня активності хвороби та рентгенологічної стадії.

Вивчити динаміку змін добової потреби у глюкокортікоїдах (ГК) і нестероїдних протизапальних засобах (НПЗЗ), а також частоту та спектр побічних реакцій при тривалому застосуванні ЛФ, АН і МТ.

Провести порівняльну оцінку впливу терапії ЛФ, АН і МТ на швидкість прогресування рентгенологічних змін в суглобах кистей та стоп.

Встановити діагностичну значущість методу МРТ суглобів кистей шляхом порівняння з рентгенологічним методом при первинному обстеженні та в динаміці лікування ЛФ, АН і МТ.

Розробити рекомендації щодо раціонального застосування вивчених базисних препаратів та використання методу МРТ суглобів кистей для ранньої верифікації діагнозу РА та контролю ефективності базисної терапії.

Об'єкт дослідження - морфо-фунційні зміни в суглобах у хворих на ревматоїдний артрит.

Предмет дослідження - зміни клініко-лабораторних показників активності РА, функціонального статусу пацієнтів та швидкості прогресування ерозивних змін у суглобах за даними рентгенографії і МРТ під впливом лікування ЛФ, АН та МТ.

Методи дослідження - клінічні (анамнез, об'єктивні методи дослідження суглобового статусу, опитувальник HAQ) та лабораторні (загальноклінічні та біохімічні) показники з розрахунком інтегральних індексів ACR 20/50/70 та DAS4, інструментальні (рентгенографія, магнітно-резонансна томографія) методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено тривале проспективне пряме порівняльне дослідження ефективності ЛФ, АН та МТ у хворих на РА з використанням методу МРТ для оцінки прогресування деструктивних змін у суглобах.

Вперше в прямому порівняльному дослідженні вивчено вплив ЛФ, АН та МТ на функціональну здатність хворих на РА за опитувальником HAQ.

Показано переваги тривалої терапії ЛФ перед лікуванням МТ і АН в уповільненні рентгенологічного прогресування хвороби.

Доведено переваги МРТ перед стандартною рентгенографією у ранній (до 12 місяців) діагностиці кісткових змін у хворих на РА та контролю прогресування хвороби і ефективності терапії.

Практичне значення одержаних результатів.Доведена доцільність призначення вивчених базисних препаратів на початкових стадіях РА з метою попередження розвитку функціональної недостатності суглобів.

Розроблені рекомендації згідно раціонального застосування ЛФ, АН і МТ у хворих на РА с урахуванням початкового ступеню активності та рентгенологічної стадії хвороби.

Продемонстрована висока терапевтична ефективність ЛФ на всіх стадіях РА, а також його достатня безпечність та відсутність вторинної неефективності протягом 12 місяців лікування.

Доведена доцільність використання МРТ для верифікації діагнозу на ранніх стадіях РА та моніторингу кісткових змін на фоні застосування різних програм фармакотерапії.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику відділення некоронарогенних захворювань серця і клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, відділення ревматології міської клінічної лікарні № 14, м. Київ, ревматологічного відділення Кримської республіканської лікарні ім. М.О. Семашко, м. Симферопіль, що підтверджено актами про впровадження. Видано інформаційний лист “Застосування препарату “Тауредон”, як базисного, для лікування хворих на ревматоїдний, ювенільний ревматоїдний та псоріатичний артрити”.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література і виконано патентно-інформативний пошук, сформульована мета і завдання роботи, визначені об'єм та методи дослідження, проведене клінічне обстеження всіх хворих на РА, вивчені клініко-лабораторні та інструментальні показники. Автором створено базу даних та статистично оброблено і узагальнено результати клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень, написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки і запропоновано практичні рекомендації. Здобувачем не запозичувалися ідеї і розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені на Всеросійському конгресі ревматологів (Саратов, 20-23 травня 2003 р.), щорічному Конгресі Європейської Ліги ревматологів (Лісабон, 18-21 червня 2003 р.), об'єднаному Пленумі ревматологів і ортопедів-травматологів України (Київ, 22-24 жовтня, 2003 р.), Пленумі ревматологів України “Стан хрящової та кісткової тканини при ревматичних захворюваннях: можливості профілактики та лікування” (Київ, 30 листопада-1 грудня, 2004 р.), науково-практичній конференції Асоціації радіологів України “Актуальні питання конвенційної рентгенодіагностики, комп'ютерної та магнітно-резонансної томографії” (Кам'янець-Подільский, 19-21 травня, 2004 р.), щорічній підсумковій науковій сесії Інституту кардіології пам'яті академіка М.Д. Стражеска (Київ, 24-25 лютого, 2005 р.), щорічному Європейському Конгресі Радіологів (Відень, 4-8 березня, 2005 р.).

Апробація дисертації відбулася 28 лютого 2005 р. на спільному засіданні відділів некоронарогенних захворювань серця і клінічної ревматології, клінічної фармакології, а також відділу фармакотерапії та функціональної діагностики Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, в тому числі 7 статей у фахових виданнях рекомендованих ВАК України, 1 деклараційний патент та 4 тези, опублікованих у матеріалах наукових конгресів та конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 164 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу “матеріали і методи дослідження”, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаної літератури, що містить 189 джерел (32 - кирилицею, 147 - латиницею). Робота ілюстрована 27 таблицями і 21 рисунком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Робота базується на результатах комплексного обстеження 103 хворих на РА (85,44% жінок, 14,56% чоловіків) в середньому віці 46,21±1,26 років, з середньою тривалістю хвороби 56,63±5,21 місяців. 38 (36,89%) хворих були обстежені на ранніх стадіях захворювання, з них 15,79% - до 6 місяців, 50% - до 12 місяців і 34,21% - до 24 місяців. 62 (60,19%) пацієнти були серопозитивні за ревматоїдним фактором. Хворі з І ступенем активності хвороби в дослідження не включались, ІІ ступінь спостерігався у 63,12%, ІІІ - у 36,88%. 26 (25,24%) пацієнтів не мали ерозивних змін на рентгенограмах кистей та стоп, у 42 (40,78%) було діагностовано ІІ рентгенологічну стадію, у 35 (33,98%) - ІІІ.

У більшості хворих (53,4%) спостерігались позасуглобові прояви захворювання, серед яких найбільш часто зустрічались анемія (51,07%), ревматоїдні вузлики (30,1%), лихоманка (19,42%) та лімфаденопатія (18,45%). В 72,73% випадках було виявлено одночасне поєднання декількох позасуглобових проявів.

Діагноз РА встановлювали за критеріями ACR (Американська Колегія Ревматологів) (Amett F.C. et al., 1988). Активність хвороби визначали згідно класифікації прийнятої в Україні (Коваленко В.М., 2002), рентгенологічну стадію - за класифікацією О. Steinbrocker (1949). Контроль безпечності лікування здійснювали згідно рекомендацій ACR з моніторингу терапії РА лікарськими засобами (Robert W. Simms, 1996).

В залежності від призначеної базисної терапії всіх хворих на РА було розподілено на 3 групи, співставні за статтю, віком, тривалістю захворювання, активністю хвороби і наявністю позасуглобових проявів. До групи “ЛФ” увійшли 24 пацієнта, які одержували лефлуномід (арава, “Авентис фарма”, Німеччина) в дозі 20 мг/добу після отримування навантажувальної дози (по 100 мг/добу три дні підряд). Хворі групи “АН” у складі 21 особи внутрішньом'язево отримували ауротіомалат натрія (тауредон, “АЛТАНА Фарма АГ”, Німеччина) в дозі 50 мг/тиждень з обов'язковим попереднім проведенням пробних ін'єкцій (10 мг у перший тиждень і 20 мг у другій). У хворих групи “МТ” (n=58) використовували метотрексат (метотрексат-ебеве, “Ебеве”, Австрія) в дозі 10 мг/тиждень в поєднанні з фолиєвою кислотою 5 мг/тиждень. 100% хворих додатково отримували НПЗЗ, 83,54% - таблетовані ГК в середній дозі 11,23±0,4 мг/добу за еквівалентом преднізолону. Зазначена терапія проводилася протягом 12 місяців.

Протокол обстеження хворих на РА включав визначення кількості болючих (КБС) та запалених (КЗС) суглобів (серед 66), індексів Річі, інтенсивності болю за 10 см візуальною аналоговою шкалою ВАШ (Huskisson E.C., 1982), тривалості ранкової скутості (РС) в хвилинах, а також проведення загальноклінічних аналізів крові і сечі, біохімічного дослідження крові та визначення РФ за допомогою латекс-тесту. Оцінку функціонального стану хворих проводили за HAQ (Fries J.F. et al., 1980).

Моніторинг активності хвороби та оцінку ефективності терапії проводили через 1, 3, 6 і 12 місяців за допомогою комбінованого індексу активності DAS4 (Disease Activity Score), який розраховували за формулою DAS4 = 0,54 Ч v суглобовий індекс Річі + 0,065ЧКЗС+0,33Чln(ШОЭ)+0,007ЧСЗП (СЗП - стан здоров'я пацієнта за 10 см ВАШ) (Van Gestel A.M., 1996) та критеріїв відповіді на лікування ACR 20/50/70 (Felson D.T., 1995).

Активність хвороби за індексом DAS4 згідно рекомендацій EULAR (Van Gestel A.M, 1996, 1999) визначали наступним чином: DAS4 ? 2,4 - низька активність ; 2,4 ? DAS4 ? 3,7 - помірна активність; DAS4 ? 3,7 - висока активність. Значення DAS4< 1,6 відповідало ремісії хвороби.

Кількісну оцінку прогресування деструктивного артриту у дрібних суглобах кистей і стоп проводили за методом Шарпа в модифікації Ван дер Хейде (Van der Heijde D.M.F.M., 2000).

З метою верифікації діагнозу у хворих з відсутністю ерозивних змін на рентгенограмах при первинному обстеженні та для контролю ефективності терапії в динаміці 23 хворим була проведена МРТ домінуючої кісті (з найбільшою вираженістю клінічних проявів) з внутрішньовенним введенням контрастуючого агенту (КА), що містить гадоліній в дозі 0,2 ммоль на кг маси тіла хворого.

МРТ виконувалась на МР-томографі Gyroscan NT (Philips, Netherlands) з напруженістю магнітного поля 0,5 Тесла та використанням малої м'якої котушки для кисті. Перед введенням КА отримували наступні преконтрастні зважені зображення (ЗЗ): T1-ЗЗ SE в корональних і аксіальних проекціях; T1-ЗЗ GE (T1 FFE) в корональних і аксіальних проекціях; T2-ЗЗ GE (T2 FFE) в корональній проекції. Після введення КА отримували T1-ЗЗ SE та T1-ЗЗ GE в корональних і аксіальних проекціях. Товщина зріза 2 мм, шаг 1-1,5 мм.

Оцінку МР-зображень проводили напівкількісним методом згідно рекомендацій OMERACT (Outcome measures in Rheumatology Clinical Trials) (McQueen F. et al., 2003). Досліджували кількість та об'єм ерозій (ерозія - кістковий дефект, якій присутній в обох проекціях: корональній і аксіальній, сигнал від якого змінюється після введення КА), ступінь деструктивного процесу, яка визначалась як співвідношення між об'ємом ерозії (зруйнованої кістки) та об'ємом відповідної кістки на всіх отриманих МР-зображеннях (0: нема эрозій; 1: ерозія, яка займає 1-10 % об'єму кістки, 2: 11-20 %; 3: 21-30%; 4: 31-40%; 5: 41-50%; 6: 51-60%; 7: 61-70%; 8: 71-80%; 9: 81-90%; 10: 91-100%).

Аналіз МР-зображень проводили в 14 областях досліджувальної кисті: променева, ліктьова, тригранна сумісно з гороховидною, напівмісяцева, човноподібна, гачковидна, головчата кістки, кістка трапеція і трапецієвидна (як одна одиниця), основи і голівки II-IV п'ястних кісток. При проведенні порівняльного дослідження МР- та рентген-зображень кісткові зміни оцінювались в однакових областях відповідної кістки.

Статистичний аналіз у вигляді сформованої бази даних проводили за допомогою IBM PC з використанням електронних таблиць “Microsoft Excel 2000 for Windows (2000)” і пакету програм Statistica 6.0. В якості статистичних критеріїв для оцінки динаміки показників всередині груп використовувався критерій Вілкоксона, для порівняння даних між групами використовувався парний t-крітерій Ст'юдента, критерій Колмогорова-Смірнова, ксі-квадрат, двосторонній тест Фішера, для вивчення взаємозв'язку між показниками - коефіцієнт кореляції Спірмена. Результати вважали вірогідними при р<0,05.

Основні результати дослідження та їх обговорення. КБС, КЗС, показники больового (БІ), суглобового (СІ) і запального (ЗІ) індексів Річі, тривалість ранкової скутості, а також інтенсивність больового синдрому за ВАШ вірогідно знизились на фоні застосування всіх трьох базисних препаратів вже через місяць терапії (табл. 1). Однак, протягом перших трьох місяців лікування ефективність ЛФ була значно вищою порівняно з АН та МТ. Так, через місяць терапії під впливом ЛФ КБС в середньому зменшилась на 52,96%, в той час як на тлі застосування НА і МТ лише на 14,41% та 24,14% відповідно (р<0,05). Аналогічна динаміка спостерігалась з боку КЗС, індексів Річі та інтенсивності болю за ВАШ. Вказані відмінності стосовно всіх вище перерахованих показників зберігались протягом перших трьох місяців лікування, за винятком КЗС та ЗІ Річі, які на цьому етапі спостереження вірогідно не відрізнялись між групами.

Протягом останніх 6 місяців спостереження зазначені показники в середньому вірогідно не відрізнялись на фоні прийому ЛФ, АН та МТ. Однак відсутність болючих суглобів через 12 місяців лікування вірогідно частіше зустрічалась серед пацієнтів, які приймали ЛФ (29,17%), ніж у групах “АН” (4,76%, р<0,05) та “МТ” (10,34%, р<0,05). Кількість хворих з відсутністю запалених суглобів також переважала у групі “ЛФ”, але вірогідна різниця спостерігалась лише між групами “ЛФ” (16,67%) і “АН” (9,52%, р<0,05). Необхідно зазначити, що 78,57% хворих з відсутністю болючих та запалених суглобів в кінці періоду спостереження не мали ерозивних змін на рентгенограмі при первинному обстеженні і тривалість хвороби у них не перевищувала 12 місяців.

Починаючи з 3 місяців лікування і до кінця спостереження тривалість РС в середньому була вірогідно меншою у пацієнтів, які отримували ЛФ. Через 12 місяців її середня тривалість у групі “МТ” складала 20,95±4,12 хвилин, у групі “АН” - 15,48±4,21 хвилин, в той час як у групі “ЛФ” не перевищувала 5 хвилин (3,48±1,95) (р<0,05 для обох груп).

Таблиця 1. Динаміка основних показників суглобового синдрому, Mm

Примітка. * р<0,001- порівняно з показниками до лікування в тій же групі; 2. # р<0,05, ## р<0,01 - порівняно з показниками у групі “ЛФ” на тому ж етапі спостереження.

Крім того, кількість хворих з відсутністю РС у групі “ЛФ” (91,67%) через рік терапії була значно більшою, ніж у групах “АН” (47,62%) та “МТ” (43,1%). Між групами “АН” і “МТ” динаміка тривалості РС та кількості хворих з її наявністю вірогідно не відрізнялась протягом всього періоду спостереження, за винятком шостого місяця лікування, коли в групі “АН” РС не було у 42,86% хворих, а в групі “МТ” лише у 18,97% (р<0,05).

Аналіз динаміки КБС і КЗС на фоні прийому засобів базисної терапії в залежності від тривалості захворювання (до 2 років; більше 2, але менше 10 років і більше 10 років) показав, що ЛФ і АН були однаково ефективні на всіх стадіях захворювання. В групі “МТ” позитивна динаміка з боку зазначених показників була значно більшою на ранніх стадіях хвороби (до 2 років).

Відновлення функціональної здатності (ФЗ) хворого за індексом HAQ було значно більш суттєвим під впливом ЛФ (табл. 2). Через 3, 6 і 12 місяців індекс HAQ в середньому зменшився відповідно на 48,4%, 63,0%, 75,5% у групі “ЛФ”, на 36,1%, 48,9%, 61,1% у групі “АН” та на 37,2%, 50,3%, 61,2% у групі “МТ”.

Таблиця 2. Динаміка індексу HAQ протягом 12 місяців спостереження (М±m)

Примітка. * р<0,001- порівняно з показниками до лікування в тій же групі; 2. # р<0,05 - порівняно з групою “ЛФ” на тому ж етапі спостереження.

Кількість хворих з повним відновленням ФЗ (HAQ=0) через 12 місяців лікування у групі “ЛФ” (29,28%) суттєво перевищувала таку у групах “АН” (4,86%, р<0,05) та “МТ” (5,2%, р<0,01).

Таким чином, при схожій динаміці середніх значень основних клінічних показників суглобового синдрому на фоні тривалого застосування ЛФ, АН та МТ ФЗ хворих була вірогідно вищою при лікуванні ЛФ.

В кінці періоду спостереження показники індексу HAQ були значно нижчими у хворих з І рентгенологічною стадією (р<0,05), ніж з ІІ та ІІІ. При цьому серед хворих з І рентгенологічною стадією індекс HAQ був вірогідно нижчий у групі ЛФ (р<0,05).

У пацієнтів з І рентгенологічною стадією індекс HAQ зменшився з 1,83±0,18 до 0,09±0,09 у групі “ЛФ”, з 1,91±0,25 до 0,56±0,25 у групі “АН” та з 1,68±0,11 до 0,42±0,06 у групі “МТ”, з ІІ - з 1,69±0,16 до 0,61±0,08 у групі “ЛФ”, з 1,67±0,11 до 0,65±0,10 у групі “АН”, з 1,78±0,15 до 0,79±0,12 у групі “МТ” і з ІІІ з 1,83±0,16 до 0,6±0,11 у групі “ЛФ”, з 1,79±0,22 до 0,93±0,13 у групі “АН” та з 1,96±0,1 до 0,83±0,15 у групі “МТ”.

Відновлення ФЗ хворих у групах “ЛФ” і “АН” не залежало від початкового ступеню активності хвороби. У групі “МТ” протягом всього періоду спостереження індекс HAQ був вірогідно вищій (р<0,05) у пацієнтів з ІІІ ступенем активності хвороби. Через 12 місяців лікування у групах “ЛФ” і “АН” зареєстровано помірний (0,4<r<0,7) зв'язок між індексом HAQ та КБС і КЗС, у групі “МТ” - сильний (r>0,7). Між інтенсивністю болю за ВАШ і індексом HAQ сильний зв'язок спостерігався у всіх трьох групах.

Інтегральний показник активності РА - індекс DAS4 вірогідно зменшувався під впливом всіх трьох засобів базисної терапії, починаючи з першого місяця лікування, але через 1 (р<0,01) і 3 (р<0,05) місяці спостереження найбільша позитивна динаміка була зареєстрована в групі “ЛФ”. Протягом року індекс DAS4 зменшився на 50,82% у групі “ЛФ” (з 5,47±0,21 до 2,69±0,23), на 39,56% у групі “АН” (з 5,51±0,2 до 3,33±0,15) та на 44,65% у групі “МТ” (з 5,42±0,16 до 3,0±0,19).

До лікування у 100% пацієнтів за індексом DAS4 було діагностовано високий ступінь активності хвороби. Через місяць зниження активності хвороби до помірного ступеня (2,4?DAS4?3,7) відбулося у 43,48% хворих у групі “ЛФ” та у 4,76% у групі “АН”. У групі “МТ” у 100% хворих зберігалась висока активність запального процесу. Через 12 місяців терапії кількість хворих з низьким ступенем активності (DAS4<2,4) у групі “ЛФ” (43,49%) значно перевищувала таку у групах “АН” (4,76%, р<0,01) та “МТ” (14,29%, р<0,05).

Розвиток ремісії хвороби (DAS4<1,6) зареєстровано у 21,74% хворих в групі “ЛФ” та у 14,29% в групі “МТ” (р>0,05). В групі “АН” не було хворих, які відповідали критеріям ремісії за індексом DAS4 (р<0,05 порівняно з групою ЛФ).

Аналізуючи ефективність терапії за критеріями ACR 20/50/70, можна зазначити, що в перші три місяці терапії у групі “ЛФ”, в порівнянні з групами “АН” і “МТ”, вірогідно переважали хворі, які відповідали критеріям ACR 50, а в другому півріччі - критеріям ACR 70 (табл. 3).

Таблиця 3. Оцінка ефективності терапії у хворих на РА за критеріями ACR

Примітка. * р<0,05- порівняно з показниками у групі “ЛФ” на тому ж періоді спостереження.

У групах “ЛФ” і “МТ” максимальну кількість хворих, які відповідали критеріям ACR 20, було зареєстровано через шість місяців терапії (95,83% та 93,1% відповідно) і цей рівень зберігався до кінця лікування. Серед хворих, де в якості базисного засобу застосовувався АН, максимальну кількість хворих за цими критеріями було отримано лише через 12 місяців.

Аналіз ефективності терапії за критеріями ACR 20/50/70 в залежності від тривалості хвороби показав, що через 12 місяців лікування 70% поліпшення у групах “АН” і “МТ” відбулося лише у хворих з раннім РА (до 2 років), у групі “ЛФ” розвиток 70% поліпшення зареєстровано з однаковою частотою як на початкових, так і на більш пізніх стадіях захворювання.

Добова потреба в ГК зменшилася більше ніж в два рази під впливом всіх застосованих засобів базисної терапії: з 10,94±1,28 до 4,19±0,75 мг/добу (р<0,001) у групі “ЛФ”, з 10,0±0,69 до 5,67±0,43 (р<0,001) у групі “АН” та з 11,58±0,46 до 5,72±0,5 (р<0,001) у групі “МТ”.

У групі “ЛФ” через 8-9 місяців лікування ГК були відмінені у 20,83% хворих, в групі “МТ” - у 5,17%, у групі “АН” відмінити ГК не вдалося у жодного хворого.

Зменшення добової потреби в НПЗЗ також зареєстровано у всіх трьох досліджуваних групах: у групі “ЛФ” вона знизилась з 131,25±9,43 мг/добу до 46,88±7,42 мг/добу (р<0,001) (в перерахуванні на диклофенак), у групі “АН” - з 115,48±6,56мг/добу до 50,00±8,96 мг/добу (р<0,001), у групі “МТ” - з 122,02±4,98 мг/добу до 72,02±6,61 мг/добу (р<0,001).

Динаміка ерозивного процесу в дрібних суглобах кистей та стоп через 12 місяців лікування була оцінена у 24 хворих із групи “ЛФ”, у 21 із групи “АН” та у 32 із групи “МТ” (табл. 4). При первинному обстеженні групи не відрізнялись за кількістю ерозій та ступенем звуження суглобових щілин.

Таблиця 4. Динаміка рентгенологічних показників на фоні 12-місячного застосування лефлуноміду, метотрексату і ауротіомалату натрію(M±m).

Примітка. *р<0,001- порівняно з показниками до лікування в тій же групі, критерій Вілкоксона; 2. # р<0,01 - порівняно з групою “ЛФ”, критерій Ст'юдента.

Через 12 місяців терапії у групах “АН” і “МТ” спостерігалось вірогідне (р<0,05) збільшення середньої кількості ерозій (на 3,81±0,4 та 3,34±0,3 відповідно), у групі “ЛФ” була зареєстрована лише тенденція до зростання середньої кількості ерозій (Д ерозій 1,38±0,47), але різниця не вірогідна (р>0,05).

При індивідуальній оцінці впливу засобів базисної терапії на рентгенологічні показники було виявлено, що під впливом ЛФ стабілізація деструктивного процесу (Д ерозій=0) відбулась у 37,5% хворих, під впливом МТ - у 12,5% (р<0,05 у порівнянні з групою “ЛФ”) та під впливом АН у 4,76% (р<0,05 у порівнянні з групою “ЛФ”). Відповідно до цього кількість хворих з наявністю прогресування суглобової деструкції у групі “ЛФ” була в 2 рази меншою, ніж у групах “АН” та “МТ” (р<0,001). Під час аналізу темпів рентгенологічного прогресування швидкопрогресуючий перебіг (більше 4 ерозій за рік) вірогідно частіше (р<0,001) спостерігався серед хворих у групах “АН” (61,9%) та “МТ” (50%), ніж у групі “ЛФ” (8,33%). Кількість хворих з наявністю помірного прогресування (1-3 ерозії за рік) статистично не відрізнялась у всіх трьох групах і складала у групі “ЛФ” - 41, 67%, у групі “АН” - 33,33% та у групі “МТ” - 37,5%.

Розвиток рентгенологічної ремісії РА (одночасна відсутність збільшення кількості ерозій та ступеня звуження суглобової щілини) зареєстровано у 37,5% пацієнтів групи “ЛФ” та у 9,38% пацієнтів групи “МТ” (р<0,05), у групі “АН” це не відбулося у жодного хворого.

Оцінка темпів прогресування ерозивного процесу в залежності від тривалості захворювання показала (рис 1), що в перші 10 років хвороби приріст кількості ерозій під час прийому ЛФ був вірогідно менший, ніж при терапії АН і МТ (р<0,05 для обох груп).

Рис. 1 Оцінка рентгенологічного прогресування під впливом засобів базисної терапії в залежності від тривалості хвороби.

Примітка. * р<0,05 - порівняно з групою “ЛФ”, критерій Ст'юдента

Зазначена тенденція спостерігалась і при тривалості хвороби більше 10 років, але різниця між групами недостовірна. У групах “АН” і “МТ” швидкість прогресування рентгенологічних змін не залежала від попередньої тривалості хвороби .

Вивчення річної динаміки деструктивних змін у суглобах за даними МРТ було проведено у 15 хворих з середньою тривалістю захворювання 35,21±5,96 місяців. За 12 місяців загальна кількість ерозій на рентгенограмах у цих хворих збільшилась на 25. Але під час порівняльного аналізу МР-томограм, отриманих при первинному обстеженні та рентгенограм, зроблених через 12 місяців лікування, виявилось, що 19 із 25 “нових” ерозій були присутні на МР-томограмах на початку дослідження. Отримані результати співпадають з даними інших дослідників (Reiser MF, 1993, Ostergaard M, 1995) і свідчать про високу діагностичну значущість методу МРТ при РА.

Відсутність прогресування хвороби за даними МРТ була зареєстрована у трьох пацієнтів, що приймали ЛФ та у одного, що отримував МТ. В групі “АН” стабілізація деструктивного процесу не відбулася у жодного хворого. Протягом 12-місячного спостереження наявність МР-прогресування зареєстровано у 11 хворих, загальна кількість ерозій у яких збільшилась на 28 (зі 127 (в середньому 9,07±1,89) до 155 (11,07±1,97)). Але тільки 4 із 28 “нових” МР-ерозій були присутні на паралельно зроблених рентгенограмах. Необхідно звернути увагу на те, що через 12 місяців у трьох хворих на “ранній” РА з відсутністю рентгенологічного прогресування методом МРТ було виявлено 6 ерозій.

Під час вивчення зв'язку між клінічними та рентгенологічними даними було встановлено, що між клінічною ефективністю за критеріями ACR 70 та швидкістю рентгенологічного прогресування спостерігався слабкий зв'язок (r=-0,43), а між клінічним поліпшенням та МР-прогресуванням зв'язок був взагалі відсутній (r=-0,21). Таким чином, МРТ в порівнянні з показниками клінічної ефективності та рентгенографією дозволяє одержувати більш точні дані про прогресування хвороби та ефективність терапії.

Встановлено, що протягом року відбувалось збільшення не лише загальної кількості, а і об'єму МР-ерозій. В променевій, тригранній, напівмісяцевій та човноподібній кістках збільшення об'єму ерозій, виявлених при первинному обстеженні, переважало над приростом “нових”. Статистично вірогідне збільшення кількості ерозій протягом року спостерігалось у кістках першого ряду зап'ястка (тригранній, напівмісяцевій та човноподібній), що може бути пов'язано зі значною гіпертрофією синовіальної оболонки саме в цій області при первинному обстеженні.

З метою верифікації діагнозу, визначення характеру перебігу хвороби і обґрунтованого призначення засобів базисної терапії 23 хворим на початку спостереження одночасно було проведено МРТ однієї кісті та стандартна рентгенографія кистей з подальшим порівняльним аналізом отриманих зображень.

Згідно результатів дослідження ерозії на МР-томограмах (22 хворих, 95,65%) спостерігались у 2 рази частіше (р<0,001), ніж на рентгенограмах (10 хворих, 43,48%). Серед 13 хворих з відсутністю рентгенологічних ознак суглобової деструкції наявність МР-ерозій зареєстровано у 12, семеро з яких були обстежені через 5,86±1,18 місяців від появи перших симптомів захворювання та шестеро - через 2-4 роки (в середньому 40±8,0 місяців).

Загальна кількість МР-ерозій (n=358) в 3,3 рази перевищувала таку на рентгенограмах (n=107) (р<0,001). Крім того, ерозії гачковидної і головчатої кісток, які виключені із більшості сучасних методів оцінки рентгенограм, спостерігались відповідно у 72,73% та 31,82% хворих. Найбільшу кількість ерозій за даними МРТ було діагностовано в тригранній (в середньому 2,0±0,25), напівмісяцевій (2,64±0,43) та човноподібній кістках (1,91±0,37), дещо меншу - у головчатій кістці (1,86±0,29). На рентгенограмах найбільша кількість ерозій спостерігалось в напівмісяцевій кістці (0,95±0,42), дещо менша - в променевій (0,57±0,24), тригранній (0,64±0,27), човноподібній (0,64±0,31) та трапецієвидній (0,45±0,23) кістках. На відміну від МРТ на рентгенограмах кистей переважання множинних ерозії над поодинокими зустрічалось лише в напівмісяцевій (80% хворих) та променевій (66,67% хворих) кістках. На МР-томограмах поодинокі ерозії зареєстровано лише у ліктьовій (88,89% хворих) та трапецієвидній (60% хворих) кістках, в той час як в інших кістках переважало чисельне ураження: променева - 73,33% хворих, тригранна - 61,94%, напівмісяцева - 75%, човноподібна - 61,11%, гачковидна - 54,55% та головчата - 72,22%.

В залежності від тривалості захворювання обстежені хворі були розподілені на дві групи: першу групу склали 7 хворих, обстежених до 12 місяців від появи перших симптомів, другу - 16 хворих з тривалістю хвороби від 1 до 10 років. У хворих першої групи ерозії було виявлено лише на МР-томограмах. Серед хворих другої групи на рентгенограмах ерозії було діагностовано у 62,5%, на МР-томограмах у 100%. За даними МРТ у зап'ястку найбільш ураженими за кількістю ерозій та частотою їх виявлення у хворих першої групи були тригранна (85,7%, 1,14±0,26) та напівмісяцева кістки (71,4%, 1,43±0,43), у хворих другої групи - тригранна (93,8%, 2,4±0,31), напівмісяцева (93,8%, 3,2±0,55), човноподібна (93,8%, 2,47±0,45) та променева (87,5%, 1,69±0,25). Серед п'ястних кісток у першій групі ураженими були лише II та II, у другій - з I по V.

Порівняльний аналіз рентген- та МР-зображень показав, що найменша чутливість рентгенографії у виявленні кісткових ерозій зареєстрована в області основи п'ястних кісток, де методом МРТ їх було виявлено у 8,4 рази більше (р<0,001): на МРТ 42 ерозії у 73,9% хворих, на рентгенограмах - 5 у 17,4% (ч2=14,8, р<0,0001). Крім того, при рентгенологічному обстеженні у голівках п'ястних кісток ерозії реєструвалися в 5 разів частіше (83,3%), ніж в основах (16,7%). На МРТ в обох областях ерозії виявлялись з однаковою частотою.

Таким чином, виявлення ерозій у 6 хворих на “ранній” РА дозволило об'єктивно підтвердити діагноз та максимально рано призначити засоби базисної терапії. Наявність ерозій у 3 хворих з тривалістю хвороби більше двох років та виявлення великої кількості МР-ерозій у 6 хворих з II рентгенологічною стадією дозволило переглянути варіант перебігу хвороби і рентгенологічну стадію та внести необхідну корекцію в схеми лікування: збільшення дози або заміна базисного лікарського засобу.

Побічні явища (ПЯ) зареєстровані на фоні прийому ЛФ та МТ в більшості випадків були транзиторними і вимагали відміни препарату у одного (4,16%) і двох (3,45%) хворих відповідно. В період лікування АН ПЯ розвинулися у дев'яти хворих (42,86%) і в усіх випадках вимагали відміни препарату (р<0,05 порівняно з групами “ЛФ” та “МТ”). Не зважаючи на досить низьку частоту відміни МТ внаслідок ПЯ, у 5 (8,62%) пацієнтів препарат був відмінений через розвиток вторинної неефективності через 10-11 місяців лікування, чого не спостерігалося в двох інших досліджуваних групах. Слід зауважити, що спектр ПЯ, що виникли при лікуванні АН, суттєво відрізнявся від ПЯ, зареєстрованих під час терапії ЛФ та МТ. Так, при застосуванні ЛФ найчастіше зустрічалося підвищення сироваткових трансаміназ (не більше ніж у 2-3 рази від верхньої межі норми), трохи рідше - дифузна алопеція (16,67%), діарея (12,5%) та нудота (8,33%), підвищення артеріального тиску (12,5%) і лейкопенія (8,33%). Під час прийому МТ з найбільшою частотою розвиток ПЯ був зареєстрований з боку шлунково-кишкового тракту (20,69%), рідше зустрічалися алопеція (6,89%), лейкопенія (5,17%), загострення хронічного пієлонефриту (6,89%) та розвиток гнійних інфекцій в м'яких тканинах (3,45%). У хворих, яки приймали АН, відміну препарату було здійснено через розвиток протеїнурії (23,8%), дерматиту (9,52%), важкого керато-кон'юнктивіту (4,76%) та тромбоцитопенії (4,76%).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі аналізу літературних даних та результатів власних досліджень узагальнено теоретичні та практичні аспекти впливу лефлуноміду, ауротіомалату натрію та метотрексату на показники клінічного і функціонального стану хворих та темпи рентгенологічного прогресування РА, а також обґрунтовано підходи до оптимізації базисної терапії. Розроблено практичні рекомендації щодо використання МРТ з метою верифікації діагнозу на початкових стадіях хвороби та контролю її прогресування і ефективності терапії.

1. Порівняльний аналіз клінічної ефективності тривалої базисної терапії хворих на РА показав, що терапія ЛФ за критеріями ACR70 достовірно (р<0,05) перевищує (37,5%) результати лікування МТ (12%) і НА (14,3%). Розвиток ремісії хвороби (DAS4<1,6) зареєстровано у 21,74% хворих із групі “ЛФ” та у 14,29% із групі “МТ” (р>0,05). У групі “АН” не було хворих, які відповідали критеріям ремісії за індексом DAS4 (р<0,05 порівняно з групою ЛФ).

2. Оцінка ефективності терапії за критеріями ACR 20/50/70 в залежності від тривалості хвороби показала, що через 12 місяців лікування 70% поліпшення у групах “АН” і “МТ” відбулося лише у хворих з раннім РА (до 2 років), у групі “ЛФ” розвиток 70% поліпшення зареєстровано з однаковою частотою як на початкових, так і на більш пізніх стадіях захворювання.

3. Добова потреба в ГК та НПЗЗ зменшилась більше ніж в 2 рази під впливом всіх застосованих базисних засобів, але у групі “ЛФ” через 8-9 місяців лікування ГК були відмінені у 20,83% хворих, у групі “МТ” - у 5,17%, у групі “АН” відмінити ГК не вдалося у жодного хворого. ПЯ, зареєстровані на фоні прийому ЛФ та МТ, в більшості випадків були транзиторними і вимагали відміни препарату у 4,16% і 3,45% хворих. В період лікування АН ПЯ розвинулися у 42,86% хворих і в усіх випадках вимагали відміни препарату (р<0,05 порівняно з групами “ЛФ” та “МТ”).

4. Кількість хворих з повним відновленням ФЗ (HAQ=0) через 12 місяців лікування у групі “ЛФ” (29,28%) суттєво перевищувала таку у групах “АН” (4,86%, р<0,05) та “МТ” (5,2%, р<0,01). Показники індексу HAQ через 12 місяців спостереження були значно нижчими у хворих з І рентгенологічною стадією (р<0,05), ніж з ІІ та ІІІ. При цьому серед хворих з І рентгенологічною стадією індекс HAQ був вірогідно нижчий у групі “ЛФ” (р<0,05).

5. Стабілізація деструктивного процесу в суглобах кистей та стоп за даними рентгенографії (Д ерозій=0) відбулась у 37,5% хворих під впливом ЛФ, у 12,5% під впливом МТ та у 4,76% під впливом АН (р<0,05 порівняно із групою “ЛФ”). У пацієнтів з тривалістю хвороби до 10 років приріст кількості ерозій під час прийому ЛФ був вірогідно менший, ніж при терапії АН і МТ (р<0,05 для обох груп). В групах АН та МТ швидкість прогресування рентгенологічних змін не залежала від попередньої тривалості хвороби.