Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького

УДК: 616.5 - 006.81 - 07/ - 08

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Меланома шкіри: оптимізація діагностики, комбінованого і комплексного лікування хворих

14.01.07 - онкологія

Галайчук Ігор Йосифович

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис. меланом шкіра флуоресцент

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Науковий консультант чл.-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Ковальчук Леонід Якимович, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри хірургії з урологією, реанімацією, нейрохірургією і дитячою хірургією

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Налєскіна Леся Анатоліївна, Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, провідний науковий співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії;

доктор медичних наук Коровін Сергій Ігорович, Інститут онкології АМН України, головний науковий співробітник науково-дослідного відділення пухлин опорно-рухового апарату;

доктор медичних наук, профессор Баштан Володимир Петрович, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, завідувач кафедри онкології та радіології.

Провідна установа Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, кафедра онкології, м. Донецьк.

Захист відбудеться „21” грудня 2005 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Васильківська, 45.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України.

Автореферат розісланий „21” листопада 2005 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук Н.В. Бородай

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Проблема ефективного лікування хворих на меланому шкіри, незважаючи на візуальність локалізації пухлини, залишається на сьогоднішній день актуальною, що обумовлено високими показниками смертності пацієнтів від цієї патології. Впродовж останнього десятиріччя приріст захворюваності на меланому в Україні був значно більшим, ніж на пухлини іншого генезу (С.О. Шалімов та ін., 2002, 2004; С.В. Грищенко та ін., 2003), що відображає загальну світову тенденцію збільшення злоякісних пігментних новоутворень шкіри у людей білої раси (Balch et al., 1998; Cascinelli et al., 2000; Lotze et al., 2001). Щороку в нашій країні діагностується більш як 2300 нових випадків меланоми і понад 1000 осіб помирає від цієї патології (З.П. Федоренко та ін., 2003). Стандартизований показник захворюваності на меланому становить 4,5 випадка на 100 тисяч населення (чол. - 4,3; жін. - 4,8), а смертності - 2,0/100 000. Летальність до року з моменту встановлення діагнозу складає 19,3 % (чол. - 26,2 %; жін. - 14,9 %), а відносний показник п'ятирічної виживаності - всього 49,7 % (С.О. Шалімов та ін., 2001, 2002).

У Західній Європі захворюваність на меланому шкіри становить 10 випадків, а в США 15 випадків на 100 тис. населення. П'ятирічна виживаність у США знаходиться в межах 88 %. Пояснюється це тим, що в даний час понад 80 % меланом у США діагностується на стадії локального росту (Greenlee et al., 2000; Balch et al., 2001; Eggermont et al., 2001; Lotze et al., 2001).

Наведені дані свідчать про те, що в Україні існують проблеми й одночасно є резерви щодо діагностики та лікування хворих на меланому шкіри. Тому пошуки нових і вдосконалення існуючих методів є необхідними для розв'язання насущних питань ефективного лікування хворих на меланому шкіри (Р.В. Сенютович та ін., 2003).

На думку багатьох дослідників результати лікування хворих на меланому шкіри можливо покращити шляхом удосконалення методів діагностики пігментних пухлин (К.П. Ганина, Л.А. Налескина, 1991; Binder et al., 2000), прогнозування перебігу захворювання (Р.И. Вагнер та ін., 1996; А.Е. Михнин та ін., 2004; Balch et al., 2000), застосування неоад'ювантних методів терапії (С.І. Коровін, 1998; С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий, 2000; Stephens, 2001), оптимізації хірургічних методик видалення первинної пухлини і регіонарних лімфатичних вузлів (Л.В Демидов, 2002; С.І. Коровін та ін., 2004; Kroon et al., 1999; Morton et al., 2000; Lejeune, 2002; Essner, 2003; J. Thomas et al., 2004).

Водночас у науковій літературі погляди на застосування променевих методів і поліхіміотерапії у лікуванні хворих на меланому шкіри неоднозначні (М.А. Акимов, М.Л. Гершанович, 2002; С.І. Коровін, 1998; Г.Т. Кудрявцева, 1996; Lens et al., 2003; Lotze et al., 2001). Лише частково висвітлені питання щодо обґрунтування доцільності впровадження неоад'ювантних методик хіміо-інтерфероно- і променевої терапії (С.І. Коровін, 1998; Л.Я. Клеппер, 2001).

У вітчизняній літературі практично відсутні публікації щодо діагностики меланоми in vivo за допомогою епілюмінесцентної дерматоскопії.

Не менш суттєвими залишаються питання своєчасної діагностики метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів, застосування методів візуалізації шляхів лімфогенного метастазування і біопсії сторожового лімфатичного вузла.

Недостатньо вивченими залишаються питання зв'язку між рановим процесом, способами пластичного закриття ран та клінічним перебігом захворювання (виникненням рецидивів і метастазів меланоми).

Відсутність досконалих підходів і невизначеність фахівців щодо вирішення нагальних питань стосовно діагностики та розробки адекватних методів лікування хворих на меланому шкіри на різних етапах перебігу пухлинного процесу обумовили проведення даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках планових науково-дослідних робіт Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського за такими темами та номерами державної реєстрації: “Вплив лазеротерапії на резистентність організму при комбінованому лікуванні злоякісних пухлин”, № 0195U023941, 1995-1997 рр.; “Клініко-морфологічне обґрунтування ранньої некректомії при тяжких опіках”, № 0102U001546, 2002-2004 рр. (у цій НДР автором виконано розділ “Обґрунтування застосування ліофілізованих ксенодермотрансплантатів на рани неопікової етіології”).

Мета дослідження. Удосконалити можливості своєчасної діагностики меланоми шкіри та підвищити ефективність хірургічного, комбінованого і комплексного лікування хворих шляхом розробки нових і модифікації існуючих методичних підходів.

Завдання дослідження:

1. Оцінити діагностичні можливості дерматоскопії і розробити методику передопераційної in vivo флуоресцентної дерматоскопії меланоми шкіри і невусів.

2. Вивчити причини діагностичних помилок і розробити клініко-морфологічний алгоритм діагностики і хірургічного лікування невусів.

3. Дослідити залежність клінічного перебігу захворювання від об'ємної маси меланоми та обґрунтувати доцільність застосування неoaд'ювантних методів променевої і хіміотерапії у комплексному лікуванні хворих на меланому шкіри.

4. Проаналізувати зв'язок між особливостями ранового процесу у хворих на меланому шкіри та клінічним перебігом захворювання.

5. Вдосконалити способи транспозиційної пластики шкірно-жировими клаптями і розробити спосіб тимчасової ксенодермопластики операційної рани після радикального видалення меланоми шкіри.

6. Розробити спосіб профілактики післяопераційних ранових ускладнень шляхом місцевого застосування кремнійорганічних адсорбентів.

7. Оцінити клінічну ефективність профілактичних лімфаденектомій і модифікувати способи оперативних втручань у зоні регіонарного лімфовідтоку.

8. На основі отриманих результатів розробити рекомендації щодо комбінованого і комплексного лікування хворих на меланому шкіри на різних етапах розвитку захворювання.

Об'єкт дослідження: 604 хворих на меланому шкіри і 134 пацієнти з доброякісними пігментними новоутвореннями шкіри.

Предмет дослідження: клініко-біологічні особливості перебігу пухлинного процесу у хворих на меланому шкіри при застосуванні комбінованих та модифікованих методів хірургічного лікування і неоад'ювантної терапії.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, дерматоскопічні, спектрофлюорометричні, морфологічні, мікробіологічні, методи візуалізації (УЗД, рентгенографія, КТ), математичного моделювання, статистичні.

Наукова новизна результатів дослідження. Запропонована концепція підвищення ефективності передопераційного і післяопераційного лікування хворих на меланому шкіри з індивідуалізованим підходом на кожному етапі розвитку пухлинного процесу.

Удосконалено схеми лікування хворих на меланому шкіри з урахуванням ступеня поширеності пухлинного процесу, які поряд із хірургічним втручанням включають інтенсивну неоад'ювантну променеву і хіміотерапію з післяопераційними курсами поліхіміотерапії у поєднанні з інтерферонотерапією.

Вперше в клінічній практиці для оптимізації диференційної діагностики пігментних новоутворень шкіри впроваджено флуоресцентну дерматоскопію з комп'ютерним моделюванням зображення досліджуваного об'єкта, що дозволило значно покращити візуалізацію ознак атипового росту.

Розроблено нову лікувальну тактику залежно від ступеня метастатичного ураження меланомою регіонарного лімфатичного колектора, яка полягає у застосуванні неоад'ювантних методів хіміо-променевої терапії (при N1-3), ультразвукового моніторингу регіонарних лімфатичних вузлів (при N0) з відстроченою терапевтичною лімфаденектомією, проведенні регіонарної лімфангіоектомії із селективним видаленням сторожового лімфатичного вузла.

Створено математичну модель прогнозування клінічного перебігу пухлинного процесу у хворих на меланому шкіри з урахуванням умовно обчисленої об'ємної маси клітин у пухлині.

Доведено, що в післяопераційний період темпи і особливості репарації ранового дефекту у хворих на меланому шкіри залежать від локалізації, величини та тривалості існування рани і характеристики регенераторних процесів, які у ній відбуваються. Вперше простежено зв'язок між особливостями перебігу хронічного ранового процесу та частотою виникнення рецидивів і метастазів меланоми.

Модифіковано способи транспозиційної пластики операційних ран у хворих із локалізацією меланоми на шкірі тулуба і гомілки, що сприяє ефективному загоєнню тканинного дефекту з повним відновленням функцій у цих ділянках тіла.

Вперше у хворих на меланому шкіри для оптимізації регенераторних процесів у великих ранових дефектах запропоновано використовувати ліофілізовані ксенодермотрансплантати для тимчасового закриття операційних ран з наступною їх пластикою аутодермотрансплантатами.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблена оригінальна методика неінвазійної передопераційної диференційної діагностики меланоми і пігментних невусів шкіри на основі застосування флуоресцентної дерматоскопії.

Впроваджено в клінічну практику удосконалені схеми лікування хворих з локалізованою меланомою шкіри і хворих з метастатичним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів, які включають інтенсивний передопераційний курс неоад'ювантної хіміо-променевої терапії, радикальне хірургічне втручання і післяопераційні цикли хіміо-інтерферонотерапії.

Модифіковано і впроваджено у клінічну практику способи транспозиційної пластики циркулярного дефекту на тулубі і конусоподібної рани на гомілці, які утворюються після радикального видалення меланоми шкіри. Розроблено концепцію індивідуального підходу до лікування ран, що утворюються після широкого висічення меланоми шкіри. Показано, що методи пластичного закриття ран, а саме, пластика транспозиційними шкірно-жировими клаптями, ауто- або ксенодермотрансплантатами сприяють не тільки своєчасній ліквідації ранового процесу, але й опосередковано впливають на зменшення частоти виникнення локорегіонарних рецидивів меланоми у хворих в післяопераційний період.

Науково обґрунтовано диференційований підхід до хірургічних втручань у зоні регіонарного лімфовідтоку меланоми шкіри. При метастатичному ураженні регіонарних лімфатичних вузлів доцільно застосовувати передопераційну хіміо-променеву терапію; при клінічно і сонографічно невиявлених метастазах у лімфатичні вузли (N0) - динамічне спостереження з ультразвуковим моніторингом регіонарних лімфовузлів і відстроченою терапевтичною лімфаденектомією; при розміщенні первинної меланоми на близькій відстані від регіонарного лімфоколектора - виконувати регіонарну лімфаденектомію з лімфангіоектомією і видаленням сторожового лімфатичного вузла під візуальним контролем поширення лімфотропного барвника.

Матеріали дисертації використовуються у навчальному процесі кафедри онкології та радіології Тернопільського державного медичного університету. Результати роботи впроваджені у клінічну практику в Сумському, Хмельницькому, Тернопільському обласних онкологічних диспансерах та в Кримському республіканському онкодиспансері.

Особистий внесок здобувача. Дисертація представляє собою реалізацію наукових і творчих ідей автора. Автором розроблена програма і методологія науково-дослідної роботи, її робочі гіпотези, проаналізована вся сукупність одержаних результатів, самостійно сформульовані основні положення і висновки роботи.

Автор особисто розробив та впровадив основні діагностичні та хірургічні методи, брав участь у лікуванні 80 % хворих на меланому шкіри, провів аналіз і статистичну обробку клінічного матеріалу, сформулював практичні рекомендації. У наукових публікаціях і патентах, виданих у співавторстві, понад 65 % ідей та розробок належать авторові. Особисто доповідав результати наукових досліджень на конференціях в Україні і за кордоном.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на: засіданнях Тернопільського обласного товариства онкологів (1997, 2001, 2002, 2003 рр.); ІІІ з'їзді Українського товариства терапевтичних та радіаційних онкологів (Донецьк, 2003); науково-практичній конференції “Комбіноване та комплексне лікування хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату та меланоми шкіри” (Полтава, 2003); Європейській конференції “Меланома-95” (Брайтон, 1995); 10-й Міжнародній конференції лікарів-есперантистів (Тернопіль, 1995); 91-му конгресі Американської асоціації дослідження раку (AACR) (Сан-Франциско, 2000); 8-му Всесвітньому конгресі “Злоякісні пухлини шкіри” (Цюріх, 2001); 2-му конгресі Світової федерації хірургічних онкологічних товариств (WFSOS) (Неаполь, 2001); 12-му конгресі Європейського товариства хірургів-онкологів (ESSO) (Будапешт, 2004); Х конгресі Світової Федерації Українських лікарських товариств (СФУЛТ) (Чернівці, 2004); науково-практичній конференції “Сучасні засоби супроводу в комплексному лікуванні онкологічних хворих” (Тернопіль, 2004); науково-практичній конференції “Доказова медицина у спектрі наукової медичної інформації та інноваційної політики” (Тернопіль, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 49 наукових праць, з них 18 статей (серед яких 5 самостійних) у журналах, рекомендованих ВАК України; розділ у посібнику “Клінічна онкологія”; 23 тезові публікації на вітчизняних і міжнародних конференціях та конгресах. Отримано сім патентів та авторське право на комп'ютерну програму “Прогнозування перебігу злоякісного захворювання (OncoPrognosis)”.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, дев'яти розділів, висновків, списку використаних літературних джерел. Загальний обсяг дисертаційної роботи 347 сторінок. Текст дисертації ілюстрований 155 рисунками і 99 таблицями. Список використаних джерел містить 433 найменування, з них 113 - українською і російською мовами та 320 робіт іноземних авторів.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Дисертаційна робота ґрунтується на результатах обстеження та лікування 604 хворих на меланому шкіри (віком від 15 до 84 років) і 134 пацієнтів, віком від 15 до 70 років, із доброякісними пігментними новоутвореннями шкіри.

При розподілі хворих на групи, для зручності порівняння ефективності тих чи інших методів лікування, була використана тристадійна клінічна класифікація меланоми шкіри за Sylven (1995) та McNeer і Das Gupta (1998) (табл. 1).

Таблиця 1 Розподіл хворих на меланому шкіри за клінічними стадіями

Клінічна стадія за Sylven	TNM (6-е видання, 2002)	Число хворих	%
І	T1-4N0M0	285	47,2
II	T1-4N1-3M0	207	34,3
IІІ	T1-4N1-3M1	112	18,5
Разом	604	100,0

Враховувалась також клініко-морфологічна класифікація Кларка (1969), яка базується на характері росту пухлини (табл. 2).

Таблиця 2 Розподіл хворих на меланому шкіри за характером росту пухлини

Характер росту	Число хворих	%
Поверхневий	249	41,2
Вузловий	280	46,4
Лентиго-меланома	46	7,6
Акральна лентиго-меланома	29	4,8
Разом	604	100,0

Гістологічна післяопераційна верифікація пухлин була отримана в усіх 604 хворих на меланому шкіри, з них у 293 (48,5 %) хворих діагноз був підтверджений ще в передопераційний період на підставі цитологічних досліджень.

За методами лікування хворі розподілялись наступним чином:

група А - хворі, у яких проводилось хірургічне втручання і променева терапія лише в анатомічній ділянці розміщення первинної меланоми;

група В - хворі, у яких проводились операції в анатомічній ділянці первинної меланоми і в зоні регіонарного лімфатичного колектора;

група С - хворі, у яких проводилось паліативне та симптоматичне лікування.

Залежно від способів лікування хворі у групах А і В були розділені на основні і відповідні контрольні підгрупи. В основних групах у схему лікування хворих включали інтенсивний неоад'ювантний курс хіміо-променевої терапії. Відносно загальних показників - вік, стать, локалізація, форма росту пухлини і стадії захворювання, групи хворих були порівнювальні між собою.

На різних етапах розвитку пухлинного процесу частина хворих з однієї групи переходила в іншу де їм проводилось відповідне лікування (табл. 3). Детальна характеристика всіх груп хворих наведена у розділі аналізу результатів дослідження.

Таблиця 3 Розподіл хворих на меланому шкіри по групах за методами лікування

Група А	Група В	Група С
Число хворих у підгрупах, n	в т.ч. хворі, що увійшли з інших підгруп	Число хворих у підгрупах, n	в т.ч. хворі, що увійшли з інших груп	Число хворих у підгрупах, n	в т.ч. хворі, що увійшли з інших груп
А1 - 57	-	В1 - 122	13 (А1) 9 (А2)	С1 - 79	-
А2 - 50	-	В2 - 104	5 (А3) 5 (А4)	С2 - 34	8 (А), 26 (В)
А3 - 43	7 (А1)	В3 - 84	-	С3 - 43	-
А4 - 56	5 (А2)	-	-	-	-
А5 - 10	-	-	-	-	-
216	12	310	32	156	34
204	278	122
Всього первинних хворих - 604

Показники захворюваності, смертності, накопичення контингентів і п'ятирічної виживаності хворих у Тернопільській області взято з офіційних статистичних відомостей оргметодкабінету Тернопільського обласного клінічного онкологічного диспансеру. Інформація про усіх хворих на меланому шкіри знаходиться у базі даних обласного канцер-реєстру.

Методи діагностики. Пігментну пухлину шкіри насамперед оцінювали візуально - звертали увагу на колір, форму, симетричність, поверхню, наявність ерозії, виразки, запальних явищ; вимірювали горизонтальний і вертикальний розміри пухлини; фотодокументували анатомічну ділянку її розміщення. Пігментні пухлини з поверхневим площинним типом росту розглядалися за допомогою епілюмінесцентного дерматоскопа (EpiScope, Welch Allyn, США) при 10-кратному збільшенні. Для диференційної діагностики застосовували флуоресцентну дерматоскопію з використанням ефекту вторинної люмінесценції поверхні меланоми (патент України № 55639А). У хворих на меланому шкіри було проведено 80 in vivo діагностичних дерматоскопій і 134 дерматоскопії у пацієнтів із пігментними невусами, папіломами, дискератозами. Діагностичну цінність флуоресцентної та епілюмінесцентної дерматоскопії оцінювали за такими параметрами як чутливість, специфічність і точність методики (М.І. Пилипенко та ін., 2001).

Методика променевої терапії. Перший сеанс неоад'ювантної променевої терапії починали в день верифікації діагнозу. При товщині екзофітної частини меланоми до 1,0 см застосовували близькофокусну рентгенотерапію сумарною вогнищевою дозою (СВД) 60-80 Гр (разова вогнищева доза - РВД: 10-13 Гр; апарат РУМ-21). При товщині пухлини понад 1,0 см призначали телегамма-терапію у режимі великого фракціонування - РВД 4,5-6,0 Гр, СВД 45-50 Гр-екв. (апарат ”Рокус-М”, Со60). Дана методика променевої терапії значно відрізнялася від традиційної (СВД 10-30 Гр, середні фракції). У разі клінічно наявних метастазів у регіонарні лімфатичні вузли призначали передопераційну гамма-терапію: РВД 4,5-5,0 Гр, СВД 40-45 Гр-екв. У хворих, які отримували інтенсивний курс неоад'ювантної променевої терапії, операцію виконували через 4-24 години після завершення останнього сеансу опромінення.

Протоколи поліхіміотерапії (ПХТ), які використовувались для неоад'ювантної і ад'ювантної терапії хворих на меланому шкіри:

1. CVD (Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine); 2. CVD+INF- (Cisplatin, Vincristine, DTIC, Laferon); 3. CD+INF- (Cisplatin, DTIC, Laferon); 4. DBCT (DTIC, BCNU, Cisplatin, Tamoxifen). Цикли ПХТ повторювали через 21-28 днів із моменту введення дакарбазину (всього 4-6 циклів). Враховуючи радіосенсибілізуючий ефект цисплатину, його сумарну дозу розділяли на 2-3 введення під час неоад'ювантної променевої терапії.

Згідно із запропонованою схемою комбінованої неоад'ювантної терапії, пацієнт протягом 5-8 днів перед операцією отримував курс інтенсивного опромінення на меланому і метастатичні регіонарні лімфовузли одночасно з циклом ПХТ. З одного боку, це створювало абластичні умови для операції, а з іншого - підвищувало вимоги до пластичного етапу хірургічного втручання.

Для вивчення ймовірного зв'язку між рановим процесом і клінічним перебігом захворювання 472 хворих на меланому шкіри І-ІІ клінічних стадій за Sylven були розділені на чотири групи залежно від способів лікування післяопераційних ран: група Р1 - 165 (35,0 %) хворих, у яких після висічення меланоми застосовували звичайне зшивання країв операційної рани з утворенням лінійного шва;

група Р2 - 62 (13,1 %) хворих, з них 30 хворим виконували невідкладну аутодермопластику операційної рани, а 32 хворим - тимчасову ксенодермопластику операційної рани з відстроченою аутодермопластикою;

група Р3 - 120 (25,4 %) хворих, у яких для закриття операційної рани використовували способи місцевої транспозиційної пластики шкірно-жировими клаптями;

група Р4 - 125 (26,5 %) хворих, з них 74 хворим лікування операційної рани проводили відкритим способом, а 51 хворому - шляхом відстроченої аутодермопластики сформованих гранулюючих ран.

Особливості розвитку ранового процесу, характер і частоту ускладнень порівнювали між групами хворих, що відрізнялися за методами місцевого лікування меланоми шкіри: у 157 хворих було виконано лише хірургічне втручання, у 170 хворих - операція та передопераційна променева терапія, а у 145 хворих - операція і неоад'ювантна хіміо-променева терапія.

За тривалістю загоєння рани розрізняли активний і хронічний ранові процеси. Активним ми вважали такий розвиток ранового процесу, який завершувався до 3-5 тижнів після хірургічного видалення меланоми. Сюди відносили операційні рани, що закривались за допомогою різних методів пластики, активно гранулюючі рани, лікування яких завершувалось аутодермопластикою, і лімфопродукуючі рани з тривалістю лімфореї до 4-5 тижнів. До хронічного ранового процесу ми відносили слабо гранулюючі, некротичні, нагноєні рани і променеві виразки, загоєння яких тривало понад п'ять тижнів і завершувалось самостійною епітелізацією або відстроченою аутодермопластикою; лімфопродукуючі рани з лімфореєю понад п'ять тижнів. До особливого виду тривалого проліферативного процесу відносили післяопераційні гіпертрофічні і келоїдні рубці.

Запровадження неоад'ювантних методів лікування (променева терапія і ПХТ) спонукало нас змінити тактичні підходи до планування операцій і лікування післяопераційних ран. Було зроблено акцент на пластичне закриття операційної рани транспозиційними шкірно-жировими клаптями, які не піддавалися дії іонізуючого випромінювання. Для великої округлої операційної рани розроблено спосіб транспозиційної пластики двома зустрічними еліпсоподібними клаптями (патент України № 65209А).

Для меланом, розміщених на кінцівках, розроблено спосіб радикальної операції, який передбачає конусоподібне висічення тканин з наступним повноцінним закриттям операційної рани шляхом транспозиційного зміщення прилеглого шкірно-жирового клаптя (патент України № 5664).

У тих випадках, коли площа операційної рани перевищувала пластичні можливості оточуючих тканин або коли первинна аутопластика з тих чи інших міркувань вважалася недоцільною, для тимчасового закриття рани застосовували ліофілізовані трансплантати шкіри свині (дозвіл МОЗ України на використання як медичного виробу від 11.05.1998 р., № 115). На спосіб ксенодермопластики при хірургічному лікуванні злоякісних пухлин шкіри отримано патент України на винахід (№ 56172). Ліофілізовану ксеношкіру використовували також для закриття донорських ран після зрізання дерматомом розщеплених клаптів аутошкіри.

Загоєння ран оцінювали клінічно і шляхом вивчення цитологічних мікропрепаратів мазків-відбитків з поверхні рани (М.Ф. Камаєв, 1970), при гістологічному дослідженні біопсійного матеріалу з рани, та шляхом ідентифікації мікробної флори ран і визначення чутливості мікроорганізмів до антибіотиків. Усього для оцінки перебігу ранового процесу було використано 256 цитологічних і 65 гістологічних препаратів та 182 мазки мікробної флори ран.

З метою підвищення ефективності хірургічного видалення меланоми після локальної променевої терапії і для профілактики післяопераційних ускладнень було запроваджено спосіб аплікації кремнійорганічного поліметилсилоксанового (ПМС) адсорбенту на поверхню виразково-ерозивної меланоми і на операційну рану (патент України № 31754А). Місцеву дію ПМС адсорбенту на ерозивно-виразковій поверхні меланоми і в рані вивчали шляхом визначення активності кислих протеаз в тканинах за методом Anson (1950), електрофоретичного розподілу білкових фракцій гомогенату пухлин на плівках Cormay-Gel Protein 100 та при гістологічному дослідженні біоптатів.

На зонах регіонарного лімфовідтоку було виконано 310 регіонарних лімфаденектомій. Після неоад'ювантного курсу телегамматерапії (40-45 Гр-екв.) було здійснено 33,5 % лімфаденектомій. Стан регіонарних лімфатичних вузлів оцінювали пальпаторно і шляхом ультразвукового обстеження за методиками Voit et al. (2002) і Rossi et al. (2003). Дослідження лімфатичних вузлів здійснювали датчиком L10-5 (діапазон 7,5-10,0 МГц) ультразвукового апарата “Siemens G60S” та датчиком 739L ультразвукового апарата “GE LOGIQ 500MD”.

Модифіковано методику регіонарної лімфаденектомії з візуалізацією аферентного лімфовідтоку і біопсією сторожового лімфатичного вузла. Для візуалізації аферентних лімфатичних судин використовували лімфотропний барвник Limphasurin, 1,0 мл 1 % розчину якого вводили внутрішньодермально в перитуморальній зоні ще до початку операції. По ходу операції забарвлені в синій колір лімфатичні судини вказували напрям до сторожового лімфовузла. Таким способом під візуальним контролем єдиним блоком видалялась меланома, регіонарні лімфангіосудини і лімфатичні вузли, в тому числі й сторожовий, який ретельно досліджувавсь морфологічно.

Запропоновано спосіб мінімально-інвазивної регіонарної лімфангіоектомії, як додатковий етап хірургічного лікування хворих на меланому шкіри (патент України № 59774А).

Для прогностичної оцінки перебігу захворювання обчислювали умовну об'ємну масу меланоми, тобто вираховували загальне число клітин у пухлині з розрахунку, що 1,0 см3 = 1,0 г = 109 клітин (Fidler, 1998), і здійснювали математичне моделювання ймовірності виникнення рецидивів чи метастазів за допомогою комп'ютерної програми “Прогнозування перебігу злоякісного захворювання (OncoPrognosis)”. Об'ємну масу меланоми вираховували за загально відомими формулами обчислення об'єму кулі (якщо екзофітна частина пухлини мала вузлову форму росту) або об'єму напівсферичної фігури (при площинній формі росту пухлини).

Експериментальні дослідження впливу злоякісної меланоми на функцію дендритних клітин (ДК) в мікрооточенні меланоми були проведені у лабораторії імунопатології (зав. - проф. М. Лотц) Інституту раку Пітсбургського університету США. ДК виділялись із кісткового мозку мишей за методикою Shurin et al. (1997). Для вивчення апоптозу ДК в умовах in vitro використовували культури клітин меланоми В16 миші, а також лінію MEL-526 клітин меланоми людини. ДК (1-2106/мл) і культури пухлинних клітин (106/мл) кокультивували 24 або 48 год з використанням фільтрів Falcon (діаметр пор 0,4 мкм). Аналіз фрагментації ДНК визначався за методом Herrmann et al. (1994), морфологічні дослідження проводились на цитопрепаратах, які фарбувались набором LeukoStat Stain Kit ("Fisher", США), білки родини Bcl-2 визначались методом імуноблотингу, активність каспази-3 визначали за допомогою набору ApoAlert CPP32 Assay Kit ("Clontech", CШA).

Статистичний аналіз одержаних результатів здійснювали з використанням аналізу виживаності хворих за методом Каплана-Мейєра і логранговим критерієм, кореляційного аналізу (коефіцієнтів рангової кореляції Кендалла і Спірмена), інтервального оцінювання (побудови довірчих інтервалів), відношення шансів, порівняння даних за критерієм Пірсона. Для розрахунків використовували програми MS Excel та NCSS 97 (С.Н. Лапач та ін., 2002; П.М. Бабіч та ін., 2005; М.І. Пилипенко та ін., 2001).

Результати досліджень та їх обговорення

Результати діагностичної дерматоскопії. Аналіз епілюмінесцентних дерматоскопічних (ЕЛД) зображень меланоми шкіри і невусів виявив такі характерні діагностичні ознаки:

невуси мають пігментну сітку правильної форми; гомогенну дифузну пігментацію в центрі, яка поступово зникає до периферії; чорні плями, як і ділянки депігментації, розміщені лише в центрі невуса і мають правильну форму; коричневі вкраплення мають однакові розміри і правильне розташування;

для меланоми з поверхневим типом росту притаманна неправильної форми пігментна сітка з виступами й дискретними (обірваними) краями, негомогенна пігментація, наявність чорних плям і ділянок депігментації на периферії новоутворення, коричневих вкраплень різного розміру, відтінків і неправильних контурів. Псевдоподії, радіальна променистість і сіро-голубий фон характерні лише для поверхневої меланоми і ніколи не спостерігаються при доброякісних пігментних утвореннях.

Моделювання зображення на екрані комп'ютера підвищувало діагностичну спроможність методики і дозволяло виявляти ознаки, характерні для меланоми, навіть при незначних розмірах пігментного новоутворення (46 мм). Поверхневі меланоми такого розміру знаходяться за межею звичайної візуальної діагностики.

Флуоресцентна дерматоскопія (ФЛД) меланоми характеризується високою інтенсивністю вторинної (індукованої) флуоресценції з поверхні пухлини, поліхромністю (різні відтінки рожево-червоного і жовто-зеленого кольорів) і яскравістю світіння. При флуоресцентній дерматоскопії невусів відмічалось однорідне монохромне (сіро-темно-зелене) світіння поверхні з поодинокими вкрапленнями блідо-жовтого кольору і значно інтенсивнішим світінням нормальної шкіри по периметру невуса. Флуоресценція поверхні невуса абсолютно відрізнялась від флюоресценції поверхні меланоми.

Аналізуючи діагностичну цінність ЕЛД виявили, що при її застосуванні хибно-позитивні результати відносно меланоми можливі в 21,4 % випадків, а при ФЛД - лише у 8,3 % випадків. Для невусів діагностична точність ФЛД становить 94,5 %, а ЕЛД - 80,4 %. Використання ефекту вторинної флуоресценції для дерматоскопії меланоми шкіри in vivo підвищує діагностичну чутливість методу на 20,0 %, специфічність на 11,7 % і діагностичну точність на 15,3 %, порівняно з епілюмінесцентною дерматоскопією (табл. 4).

Таблиця 4 Діагностична характеристика методу дерматоскопії пігментних пухлин шкіри

Пігментна пухлина	Чутливість, %	Специфічність, %	Точність, %
Флуоресцентна дерматоскопія
Меланома, n=80	96,3 (88,2-99,0)	93,8 (88,5-99,0)	95,2 (90,5-99,9)
Невус, n=48	93,8 (87,0-100,0)	94,8 (88,5-100,0)	94,5 (88,1- 100,0)
Пігментна папілома, n=8	87,5	96,4	95,9
Пігментний дискератоз, n=9	88,9	94,9	94,5
Епілюмінесцентна дерматоскопія
Меланома, n=80	76,3 (67,0-85,6)	82,1 (73,7-90,5)	79,9 (71,1-88,9)
Невус, n=112	78,6 (71,0-86,2)	82,4 (75,3-89,5)	80,4 (73,0-87,8)
Пігментна папілома, n=12	91,7	96,5	96,3
Пігментний дискератоз, n=10	80,0	86,3	86,0
Патогістологічне дослідження
Меланома, n=80	97,5	98,5	98,1
Пігментні ново-утворення, n=134	98,5	97,5	98,1

Проведені дослідження показали, що флуоресцентна дерматоскопія in vivo може застосовуватись як один із методичних підходів для диференційної діагностики пігментних новоутворень шкіри.

Результати лікування хворих. Проведено ретроспективне вивчення наслідків лікування хворих групи “А” з меланомою шкіри І клінічної стадії за Sylven, які були розділені на такі підгрупи: А1 - 57 хворих, у лікуванні яких було застосовано лише хірургічний метод; А2 - 50 хворих, у яких було застосовано комбіноване лікування: передопераційне опромінення меланоми (СВД 10-30 Гр) + операція висічення меланоми шкіри + післяопераційна ПХТ (за схемами без DTIC і цисплатину).

Аналізуючи виживаність хворих за допомогою логрангового критерію було виявлено, що статистично істотної відмінності між кривими як загальної, так і безрецидивної виживаності для груп А1 і А2 не існує (р > 0,05). Отже можна вважати, що передопераційне опромінення меланоми СВД 10-30 Гр у комбінації з післяопераційною ПХТ (за схемами без DTIC і цисплатину) не мають істотного впливу на результати лікування хворих з локалізованою меланомою, порівняно з одним лише хірургічним видаленням пухлини, про що свідчили невисока загальна (А1 42,1 %, А2 44,0 %) і безрецидивна (А1 29,8 %, А2 30,0 %) п'ятирічна виживаність в обох групах хворих. Цей висновок спричинив пошук прогностичних факторів, які найбільш вірогідно відображали би біологічну агресивність меланоми шкіри.

На підставі проведених досліджень ми переконались, що найбільш об'єктивним прогностичним показником перебігу захворювання є умовна об'ємна маса клітин меланоми. Математичні розрахунки показали, що зі зміною розміру меланоми від міліметрів до сантиметрів значно збільшується число клітин у пухлині - від мільйонів до мільярдів (табл. 5).

Таблиця 5 Об'ємна маса меланоми залежно від форми росту і розміру пухлини

Вузлова форма росту	Поверхнева форма росту
Діаметр пухлини, см	Об'єм, см3	Об'ємна маса (число клітин)	Розмір пухлини, см	Об'єм, см3	Об'ємна маса (число клітин)
0,4	0,033	33 ? 106	1,0* ? 0,1**	0,039	39 ? 106
1,0	0,520	520 ? 106	1,0 ? 0,2	0,082	82 ? 106
1,25	1,0	109	2,0 ? 0,2	0,318	318 ? 106
2,0	4,2	4 ? 109	3,0 ? 0,2	0,710	710 ? 106
3,0	14,1	14 ? 109	2,0 ? 0,5	0,850	850 ? 106
4,0	33,0	33 ? 109	3,0 ? 0,5	1,8	1,8 ? 109

Примітки: * - найбільший горизонтальний вимір пухлини,

** - товщина екзофітної частини пухлини.

Вузлова меланома 4,0 мм у діаметрі містить приблизно таке ж число злоякісних клітин, як і плоска меланома товщиною 1,0 мм з горизонтальним поширенням до 1,0 см у діаметрі. Згідно із класифікацією TNM-6 (2002), перша з цих пухлин відноситься до стадії Т4, а друга - до Т1. Розрахунки вказують на певну недосконалість категорії “Т” при її оцінці лише за товщиною пухлини. Обчислення ж об'ємної маси меланоми може бути тим первинним діагностичним критерієм, згідно з яким визначатиметься стратегія і тактика лікування хворого.

Відомо, що основними прогностичними критеріями для меланоми вважають товщину пухлини за Бреслоу, глибину інвазії в дерму за Кларком, виразкування поверхні, форму росту, локалізацію і стать пацієнта (В.В. Анисимов та ін., 1995; Balch, 2001; Cascinelli et al., 2000). Нами було проведено порівняльний аналіз виживаності 107 хворих на меланому шкіри (групи А1 і А2) залежно від об'ємної маси, рівня інвазії за Кларком і форми росту пухлини. Виявлено диференційовану залежність виживаності хворих від об'ємної маси меланоми. Чим більша об'ємна маса, тим менший показник загальної п'ятирічної виживаності. При меланомах об'ємом менше 1,0 см3 прогностична значимість показників рівня інвазії за Кларком і об'ємної маси пухлини майже не відрізнялись між собою. Однак зі збільшенням об'ємної маси меланоми до 1-4109 і 4-14109 втрачалась прогностична значимість рівня інвазії за Кларком. А при меланомах з об'ємною масою понад 14109 - нівелювалась відмінність між рівнем інвазії та формою росту пухлини. Поєднання ж V рівня інвазії за Кларком з великою об'ємною масою і вузловим ростом меланоми виявилось прогностично вкрай несприятливим. Ніхто з таких хворих не прожив три роки з моменту операції.

Обчислення рангових коефіцієнтів кореляції Спірмена і Кендалла між показниками рівня інвазії за Кларком і об'ємною масою меланоми для визначення їх прогностичної значимості показало, що в даному випадку об'ємна маса є істотно важливішою для виживаності хворих (ф=0,67), ніж показник глибини інвазії меланоми за Кларком (ф=0,10). На підставі регресійного аналізу отриманих даних було побудовано рівняння, яке відображає залежність виживаності хворих від об'ємної маси меланоми.

На основі цих розрахунків можна припустити, що меланома об'ємом більш ніж 1,0 см3 (> 109 злоякісних клітин) вже знаходиться на стадії прихованої дисемінації. Тобто меланома шкіри мабуть має зовсім незначну “критичну масу” переходу від локальної до дисемінованої фази розвитку. Ось чому, на нашу думку, результати лікування у групах хворих А1 і А2 не мали істотної відмінності, незважаючи на комбінацію хірургічного методу з променевою і хіміотерапією, що призначались у традиційних режимах.

Враховуючи отримані дані, ми висловили робочу гіпотезу про те, що такі неоад'ювантні методи, як інтенсивний курс променевої терапії у повному об'ємі і цикл поліхіміотерапії у поєднанні з хірургічним втручанням можуть значно вплинути на біологічну агресивність первинної меланоми і проліферативну активність пухлинних клітин у післяопераційний період, що, ймовірно, покращило би результати лікування хворих.

Експериментальне вивчення можливих механізмів впливу меланоми на апоптоз ДК виявило, що при культивуванні ДК з культурами клітин меланоми В16 і MEL-526 в 1,5-3,0 рази підвищувалась активність каспази-3 у ДК, фрагментація ДНК спостерігалась у більш ніж 70 % ДК. Крім того, значно зменшувалась експресія антиапоптозного білка Bcl-2 при одночасному збільшенні рівня проапоптозного білка Bax, і майже у 80 % ДК виявляли цитоморфологічні зміни, характерні для апоптозу. На основі цих досліджень було зроблено припущення, що біологічно активні фактори, секретовані клітинами меланоми, через різні механізми впливу індукують апоптоз ДК, що й оберігає саму пухлину від імунного розпізнавання.

Отримані дані ретроспективних клінічних та експериментальних досліджень стали підґрунтям для визнання доцільності зміни тактичного підходу до лікування хворих на меланому шкіри, а саме - необхідності проведення інтенсивного передопераційного циторедукуючого впливу на меланому шляхом застосування повного курсу променевої терапії у комбінації з неоад'ювантною поліхіміотерапією.

Результати різних методик неоад'ювантної терапії було оцінено у 99 хворих на меланому шкіри І клінічної стадії за Sylven. Серед них: 43 хворих (підгрупа А3) отримали комбіноване лікування із використанням неоад'ювантної променевої терапії на меланому (СВД 50-70 Гр) + операція висічення меланоми шкіри; 56 хворих (підгрупа А4) отримали комплексне лікування: неоад'ювантну променеву терапію (СВД 50-70 Гр) і цикл ПХТ + операція висічення меланоми шкіри + післяопераційна ПХТ у комбінації з інтерферонотерапією.

Хворі з підгруп А3-А4 були віднесені до досліджуваної (основної) групи, результати лікування яких порівнювали з такими у хворих з підгруп А1-А2. При вивченні наслідків лікування хворих на меланому шкіри в групах А3 і А4 було встановлено, що показники загальної і безрецидивної виживаності між цими групами статистично істотно не відрізнялись. Проведення порівняльного аналізу п'ятирічної виживаності між групами хворих А3-А1 і А4-А2 за допомогою логрангового критерію виявило, що загальна виживаність хворих у групі А3 мала істотну тенденцію до зростання (р = 0,064) порівняно з групою А1; а виживаність хворих у групі А4 статистично істотно відрізнялась (р = 0,039) від такої у групі А2. Виявлена також статистично істотна відмінність між кривими загальної виживаності для груп А4 і А1 (p = 0,018).

Порівняння безрецидивної виживаності груп хворих А3 і А1 при застосуванні логрангового критерію виявило, що в цих групах вона статистично істотно відрізнялась (р = 0,041). Безрецидивна виживаність у групах хворих А4 і А2 також була статистично істотно відмінною (р = 0,013).

Таким чином, можна зробити висновок, що неоад'ювантні методи хіміо-променевої терапії у поєднанні з хірургічним втручанням, які застосовувались для лікування хворих у групах А3 і А4, приводили до кращих результатів загальної і безрецидивної виживаності, що статистично істотно відрізнялись від результатів, одержаних при лікуванні хворих з груп А1 і А2. При цьому частка хворих, які прожили п'ять років у групі А4 була більшою на 18,5 % порівняно з групою А2, а в групі А3 - на 18,4 % порівняно з групою А1. Частка хворих, які прожили п'ять років без рецидиву захворювання в групі А4 була більшою на 25,4 %, а в групі А3 на 21,4 % порівняно з відповідними групами А2 і А1.

Порівняння показників загальної виживаності у групах А3 і А4 з такими у групах А1 і А2 виявило, що у хворих з об'ємною масою меланоми 4-14109, які отримували неоад'ювантну хіміо-променеву терапію, частка осіб, які прожили три роки, була на 18,1-20,2 % більшою, а частка осіб, які прожили п'ять років, - на 15,4-18,5 %. У хворих з об'ємною масою меланоми більш ніж 14109 загальна трирічна виживаність становила 28,6 % (група А3) і 42,9 % (група А4), тоді як у групах А1 і А2 ніхто з пацієнтів не дожив до трьох років. Отже, застосування в комбінації з хірургічним втручанням розроблених нами неоад'ювантних і ад'ювантних методів лікування покращувало результати трирічної виживаності хворих, у яких об'ємна маса меланоми перевищувала 14109 клітин.

Клінічні особливості загоєння ран у хворих на меланому шкіри. Клінічними спостереженнями було встановлено таку залежність - чим більшим був розмір меланоми, тим більшою була операційна рана в результаті хірургічного втручання і тим менше пацієнтів переживало трьохрічний рубіж. Отже, можна вважати, що не об'єм операції, а об'ємна маса злоякісних клітин у пухлині на момент діагностики визначала результат лікування хворих.

Після радикального видалення меланоми утворюються рани розміром від 6-8 до 10-14 см. При звичайному зведенні країв такої операційної рани у 19,4 % хворих лінійні шви частково розходились у центрі з утворенням в подальшому хронічної рани або променевої виразки, що на тривалий час затримувало загоєння. У хворих, які отримували неоад'ювантну променеву і хіміотерапію, частота виникнення ранових ускладнень суттєво не змінилась. Це можна пояснити тим, що у таких пацієнтів операційні рани закривали переважно шляхом транспозиції сусідніх неопромінених шкірно-жирових клаптів. Однак, якщо спосіб пластичного закриття операційної рани був невірно вибраний, то існував значний ризик виникнення хронічної променевої виразки.

При застосуванні транспозиційного переміщення шкірно-жирових клаптів для пластики операційних ран майже у 1/4-1/3 частини хворих спостерігались ознаки порушення мікроциркуляції у переміщених клаптях, що проявлялось гіперемією дистальних ділянок, набряком, ознаками ішемії, серозними виділеннями з-під клаптів. Завдяки місцевому лікуванню у більшості випадків вдавалось відновити кровопостачання цих клаптів із загоєнням ран первинним натягом. У частини хворих ішемічні розлади в транспозиційних клаптях закінчувались поверхневим або крайовим некрозом, що інколи вимагало додаткової операції - вторинної хірургічної обробки рани з відповідною до місцевих умов пластикою.

У разі закриття операційних ран розщепленими клаптями аутошкіри у 21,0 % хворих відмічали частковий лізис аутодермотрансплантатів на поверхні рани. При тимчасовому закритті операційних ран ліофілізованими ксенодермотрансплантатами повністю усувався больовий синдром, припинялася втрата білків та електролітів через ранову поверхню, під ксеношкірою активно розвивались грануляції. Проте у 12,5 % хворих спостерігали ускладнення у вигляді масивного відкладання фібрину на поверхні ксеношкіри з наступним розвитком хронічного ранового процесу. Накладання ксенотрансплантатів шкіри як біологічної пов'язки на донорські рани приводило до їх швидкої і повноцінної епітелізації.

Оскільки під час неоад'ювантної променевої терапії та при виконанні пластичного етапу операції у хворих з виразково-ерозивною меланомою існує висока ймовірність розвитку ранових ускладнень, застосування ПМС-адсорбенту у вигляді місцевих аплікацій виявилося клінічно доцільним. Результати досліджень показали, що ПМС-адсорбент перешкоджає резорбції з поверхні пухлини і рани токсичних метаболітів та флогогенних речовин. Все це сприяло тому, що в 2,1 раза менше спостерігали нагноєння після транспозиційної пластики і в 2,4 раза рідше рановий процес переходив у хронічну фазу загоєння.

Значні проблеми постають при загоєнні відкритих післяопераційних ран. У наших спостереженнях у 43,2 % випадків виникали інфекційні ускладнення, через що репаративні процеси (гранулювання, контракція та епітелізація) розвивались повільно і на протязі декількох місяців зберігались в'ялогранулюючі рани. Відкрита рана у 53,7 % випадків переходила в хронічну, якщо видалення меланоми здійснювали електроножем, а при застосуванні неоад'ювантних методів променевої терапії у 59,2-65,7 % випадків відкриті рани перетворювалися у хронічні або променеві виразки.

Результати цитологічного вивчення мазків з поверхні рани та гістологічні дослідження біоптатів її глибоких шарів вказували на те, що відкрита рана на 25-30-ту добу після видалення меланоми ще зберігає основні морфологічні характеристики, необхідні для успішного приживлення аутодермотрансплантатів або закриття її шляхом транспозиційної пластики шкірно-жировими клаптями. Після цього терміну рана переходить у хронічну фазу розвитку з виснаженням місцевих регенераторних ресурсів. У разі інфікування синьо-гнійною або кишковою паличкою хронічний рановий процес продовжується місяцями.

Патогістологічні дослідження біоптатів у хворих із хронічними ранами показали, що грануляційна тканина у таких ранах склерозована, гіалінізована і частково некротизована, а отже - такі рани практично не здатні до самостійної повноцінної епітелізації. Навіть якщо вони загояться, то епітеліальний шар, який розміщений на склерозованих грануляціях, не має притаманної йому еластичності, і тому тріщини та виразки на поверхні рубця є проявами триваючого хронічного ранового процесу. Такі хронічні рани можна ліквідувати лише хірургічним шляхом.

Серед 472 прооперованих хворих на меланому шкіри І-ІІ клінічних стадій за Sylven у 353 (74,8 %) хворих операційні рани загоїлися без ускладнень, а у 119 (25,2 %) - спостерігались різні ранові ускладнення. Ретроспективне зіставлення перебігу ранового процесу з виникненням локорегіонарних рецидивів меланоми показало, що у пацієнтів із тривалим загоєнням ран рецидиви виникали в 2,6 раза частіше, ніж при неускладненому загоєнні операційних ран. Найближчі строки появи локорегіонарних рецидивів відмічали через 6 місяців після операції (14,1 % від усіх рецидивів). Протягом другого року виникало 43,7 % рецидивів, на третьому році після операції - 26,6 %, на четвертому-п'ятому роках - 15,6 % рецидивів.

Порівняння відношення шансів (щ) виникнення локорегіонарного рецидиву меланоми у групах хворих з ускладненим і звичайним загоєнням ран показало, що ускладнене загоєння рани значно підвищувало (щ = 11,7) відносну можливість розвитку локорегіонарного рецидиву у хворого протягом п'ятирічного періоду спостереження порівняно з хворим, у якого загоєння рани відбулось у звичайний термін.

На основі проведених досліджень можна вважати, що існує опосередкований зв'язок між величиною рани, клінічним характером її загоєння, внутрішньорановими метаболічними процесами і розвитком локорегіонарних рецидивів меланоми. Поєднання ж великої об'ємної маси пухлини з хронічним рановим процесом слід відносити до вагомих факторів ризику виникнення рецидиву захворювання.

При застосуванні транспозиційних методів пластики операційної рани локорегіонарні рецидиви меланоми виникали у 5,8 % хворих, а при невідкладній аутодермопластиці чи комбінованій ксено-аутодермопластиці - в 9,4-10,0 % випадків. Якщо операційна рана закривалася шляхом звичайного зшивання її країв, то локорегіонарні рецидиви спостерігали у 14,5 % хворих. У пацієнтів з тривалим загоєнням післяопераційної рани рецидиви відмічали у 17,6-24,3 % випадків.

Порівняння за методом відношення шансів (щ) групи хворих, у яких операційні рани закривали шляхом транспозиційної пластики шкірно-жировими клаптями (Р3), невідкладної аутодермопластики і ксено-аутодермопластики (Р2) з групою хворих, у яких операційну рану закривали звичайним зведенням країв (Р1), залишали відкритою для відстроченої аутодермопластики або самостійного загоєння (група Р4), виявило, що хворі з першої групи мали 36 % ризику виникнення рецидиву меланоми порівняно з хворими другої групи, відносний ризик у яких умовно приймавсь за 100 %. Отже, можна стверджувати, що широким висіченням меланоми шкіри з наступною пластикою ранового дефекту транспозиційними шкірно-жировими клаптями або аутодермотрансплантатами досягається більша радикальність порівняно з іншими способами пластики і відкритими методами лікування ран. При цьому в 2,5 раза (p < 0,05) зменшується частота виникнення локорегіонарних рецидивів меланоми.