Механізми порушень і можливості відновлення біологічної цілісності організму при анестезіологічному забезпеченні та інтенсивній терапії хворих на розповсюджений гнійний перитоніт

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Дніпропетровська державна медична академія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Механізми порушень і можливості відновлення біологічної цілісності організму при анестезіологічному забезпеченні та інтенсивній терапії хворих на розповсюджений гнійний перитоніт (клініко-експериментальне дослідження)

Горенштейн Михайло Львович

Дніпропетровськ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий консультант: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Шифрін Григорій Аркадійович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, професор курсу анестезіології та реаніматології кафедри загальної хірургії.

Офіційні опоненти:

Заслужений діяч науки і техніки України, головний анестезіолог МОЗ України, доктор медичних наук, професор Глумчер Фелікс Семенович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії;

доктор медичних наук, професор Мальцева Людмила Олексіївна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії;

доктор медичних наук, професор Шано Валентина Петрівна, Донецький державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук Кобеляцький Ю.Ю.

Анотація

Горенштейн М.Л. Механізми порушень та можливості відновлення біологічної цілісності організму при анестезіологічному забезпеченні та інтенсивній терапії хворих на розповсюджений гнійний перитоніт (клініко-експериментальне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія. - Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, 2005.

Дисертація присвячена актуальній медичній проблемі - анестезіолого-реанімаційному забезпеченню хворих на розповсюджений гнійний перитоніт. Експериментальні дослідження виконані на 84 щурах (13 серій), клінічні - на 129 хворих (4 групи).

Експериментально досліджені порушення структурного стану води тканин при перитоніті, показано їх роль в патогенезі та вивчено можливості фармакологічної реструктуризації. Визначено вплив деяких засобів, що використовуються в анестезіолого-реанімаційній практиці, на транслокацію кишечної флори в процесі розвитку експериментального перитоніту.

В клініці виконано поглиблене дослідження біологічних реакцій при перитоніті і визначено 8 фаз перебігу цих реакцій, що слугувало підґрунтям для розробки концепції відновлення біологічної цілісності організму при перитоніті. Відповідно до стадій перитоніту, тяжкості септичного процесу та фаз порушень біологічної цілісності, розроблено 4 варіанти програм передопераційної підготовки, анестезіологічного забезпечення та післяопераційної інтенсивної терапії. Застосування запропонованого підходу забезпечило виключення летальності в реактивній стадії перитоніту, зменшення летальності до 8,9% в токсичній стадії і до 31,6% в термінальній стадії розповсюдженого гнійного перитоніту.

Ключові слова: розповсюджений гнійний перитоніт, біологічна цілісність організму, кисневий статус, анестезіологічне забезпечення, інтенсивна терапія, структурний стан води організму, транслокація кишечної флори

Аннотация

Горенштейн М.Л. Механизмы нарушений и возможности восстановления биологической целостности организма при анестезиологическом обеспечении и интенсивной терапии больных распространённым гнойным перитонитом (клинико-экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.30 - анестезиология и интенсивная терапия. - Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск, 2005.

Диссертация посвящена актуальной медицинской проблеме - лечению больных с распространённым гнойным перитонитом (РГП). Цель работы - улучшение результатов лечения РГП путём поиска новых методологических подходов к повышению адекватности анестезиологического обеспечения (АО) и интенсивной терапии (ИТ) на основе углублённого изучения общебиологических реакций организма.

В диссертации представлено теоретическое обобщение и новое решение актуальной научной проблемы - лечения распространённого гнойного перитонита (РГП), что позволило разработать новый концептуальный подход к восстановлению биологической целостности организма (БЦО) при РГП. Этот подход проявляется в раскрытии общебиологических основ динамики септического процесса при РГП как патогенетической базы развития абдоминального сепсиса (АС). Проведено комплексное исследование значения изменений структурного состояния воды тканей и интенсивности транслокации кишечной флоры в патогенезе РГП; изучена роль направленной фармакокоррекции, инфузионных и наркотических средств в условиях антиноцицептивного обезболивания; разработаны, в зависимости от вида биологических реакций организма, тяжести септического процесса и стадии РГП, фазово-ориентированные схемы предоперационной подготовки, анестезии и программы послеоперационной интенсивной терапии, что позволило улучшить результативность лечения больных с РГП.

Экспериментальные исследования проведены на 84 крысах (13 серий), клинические - на 129 больных, которые были распределены на 4 группы в зависимости от стадии РГП, тяжести абдоминального сепсиса (АС) и степени нарушений биологической целостности организма (БЦО).

В эксперименте впервые определён характер изменений структурного состояния воды в тканях. Установлено, что развитие перитонита сопровождается значительными изменениями структурного состояния воды в тканях мозга, сердца, лёгких, печени, селезёнки, тонкой кишки и почек. Реактивная стадия РГП характеризуется увеличением свободной и уменьшением связанной фракции воды на 8 - 15% в тканях разных органов. В терминальной стадии РГП происходят противоположные изменения: удельный вес свободной воды снижается, а связанной - резко возрастает, на 39 - 47%. Эти факты важны для понимания как патогенеза ПОН, так и механизмов развития гипоэргоза, повышающего устойчивость к гипоксии в терминальной стадии РГП. Реструктуризация состояния воды в тканях происходит под воздействием направленной фармакокоррекции. Наиболее привлекательным для клинического применения оказалось сочетание кордарона с допамином, которое на 29-41% уменьшает содержание связанной воды в разных органах. Применение оксибутирата Na с калипсолом и перфторана в процессе развития терминальной стадии экспериментального перитонита повышает транслокацию кишечной флоры (ТКФ) в брыжеечные лимфоузлы и печень в 10 и более раз. Введение ХАЕС-стерила не изменяет ТКФ.

В клинике впервые, на основе статусметрии и принципов интегративной медицины, изучены и охарактеризованы биологические реакции организма у больных при РГП. Установлена последовательность восьми фаз их развития при восстановлении биоустойчивости в процессе лечения. В реактивной стадии РГП при дисфункции БЦО таких фаз 4; при развитии начальной недостаточности - 5 фаз; в токсической стадии РГП при выраженной недостаточности БЦО - 6 фаз; в терминальной стадии РГП с несостоятельностью БЦО, которая проявляется ПОН и септическим шоком, - 8 фаз. Установлено, что восстановление БЦО при РГП отличается не только количеством фаз, но и продолжительностью одной и той же фазы, что зависит от тяжести АС и РГП. Впервые охарактеризована взаимосвязь нарушений БЦО и патогенеза перитонита. Исходя из полученных данных о биологических реакциях организма, создана концепция восстановления БЦО при АО и ИТ больных с перитонитом. На основе новой концепции, соответственно стадиям РГП, тяжести АС и видам нарушений БЦО, разработана система анестезиолого-реанимационной помощи, которая включает 4 варианта технологий предоперационной подготовки, АО и послеоперационной ИТ. Технологии предоперационной подготовки позволяют сократить её продолжительность до 1 часа и ускорить выполнение хирургической санации гнойного очага. Технологии АО, благодаря дифференцированному применению антиноцицептивных препаратов и средств нейровегетативной защиты, устраняют гипометаболический эффект наркоза, предупреждают стресс-повреждающие реакции на операционную травму и оптимизируют посленаркозное восстановление. Программы послеоперационной ИТ также применяются дифференцированно: статусстабилизация - у больных с дисфункцией БЦО в реактивной стадии РГП; энергоресуститация - при развитии начальной недостаточности БЦО и АС в реактивной стадии РГП; статускоррекция - в токсической стадии РГП при выраженной недостаточности БЦО и тяжёлом АС; статуспротезирование - в терминальной стадии РГП с несостоятельностью БЦО, ПОН и септическим шоком.

Разработанная система анестезиолого-реанимационной помощи и технологии её реализации позволяют избежать летальности в реактивной стадии РГП, уменьшить вдвое летальность в токсической стадии и на 21,2% - в терминальной стадии РГП.

Ключевые слова: распространённый гнойный перитонит, биологическая целостность организма, кислородный статус, анестезиологическое обеспечение, интенсивная терапия, структурное состояние воды организма, транслокация кишечной флоры

Summary

Gorenshteyn M.L. Mechanisms of disturbance and possibilities for recovery of biological integrity of human organism during anesthetic management and intensive care of patients with extensive peritonitis (clinical-experimental research). - Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the Doctor's of Medical Sciences in speciality 14.01.30 - anesthesiology and intensive care. - Dnepropetrovsk State Medical Academy, Dnepropetrovsk, 2005.

Doctorate thesis is devoted to the medical problem of current importance - anesthetic and reanimation management of extensive peritonitis patients. Experimental investigations were carried out on 84 rates (13 series), clinical research - on 129 patients (4 groups).

Experimentally researched are disorders of structural water state of tissues in peritonitis, described is their role in pathogenesis and studied are restructuring resources. Determined is the influence of certain agents, used for anesthetic and reanimation management, on translocation of intestinal flora in the process of experimental peritonitis development. An in-depth research of biological reactions in peritonitis was carried out in the clinic. Defined are 8 phases of these reactions' processing, which served as a base for development of recovery concept of biological integrity of human organism in peritonitis. In accordance with peritonitis stage, severity of septic process and phase of disturbance of biological integrity, developed are 4 programs for preoperative preparation, anesthetic management and postoperative intensive care. Application of proposed methods excluded mortality in reactive phase of peritonitis, ensured decrease of lethality down by 2 times in toxic stage and down by 21,2% in terminal stage of extensive purulent peritonitis.

Key words: extensive purulent peritonitis, biological integrity of organism, oxygen status, anesthetic management, intensive care, water structural state of organism, translocation of intestinal flora

1. Загальна характеристика роботи

гнійний перитоніт лікування терапія

Актуальність роботи. Розповсюджений гнійний перитоніт (РГП), як ускладнення гострої хірургічної патології органів черевної порожнини, залишається основною причиною летальності при цих захворюваннях (Шалімов О.О., 1998; Саєнко В.Ф., 1999; Marshall J.C., 2004; Guy R.J., 2004). Він являє собою генералізовану запальну реакцію у відповідь на розвиток первинно деструктивного процесу з масивною полімікробною аеробно-анаеробною контамінацією черевної порожнини. Ведуча роль у розвитку сепсису і критичного стану при перитоніті належить ендогенній інтоксикації в сполученні зі змішаною гіпоксією, що призводить до дисфункції життєво важливих органів і поліорганної недостатності (Forst H., 1997; Усенко Л.В., Мальцева Л.А., 2000). Транслокація кишечної флори і поліорганна недостатність при перитоніті прямо залежать від ступеня абдомінальної ішемії (Зайцев В.Т. і ін., 1999; Криворучко І.А. і ін., 2000; Marshall J.C. et al., 1993; Navia M.J., 2004). В результаті полегшується генералізація інфекції, що призводить до розвитку абдомінального сепсису (АС) і токсико-септичного шоку (Десятерик В.И., 2003; Florense C., 2000). Відсутність прийнятного рішення проблеми РГП і АС наочно демонструє стабільно висока летальність. Згідно з узагальненими даними 17 хірургічних клінік, наведеними в огляді літератури Беляевой О.А. (2002), летальність в реактивній стадії перитоніту більше 9%, у токсичній стадії - 27% і більше, в термінальній стадії - перевищує 64%, а загальна летальність складає 23%.

На думку ряду авторів, перитоніт варто розглядати як загальнобіологічну реакцію на стрес, викликаний ендогенною полімікробною контамінацією (Кригер А.Г. и др., 2002; Fry D.E., 1995). При цьому реактивну стадію перитоніту розцінюють як перитонеальний сепсис, токсичну стадію - як тяжкий сепсис, а термінальну стадію - як септичний шок (Аверьянов Ю.А. и др., 1994; Sagar P.M., 1992; Perren J., 1995). Результат лікування тяжкого сепсису та септичного шоку залежить від усунення порушень кисневого статусу за рахунок стабілізації центральної гемодинаміки, відновлення мікроциркуляції, газообміну, гемореології та енергетичного обміну (Гнатів В.В., 2002; Глумчер Ф.С., 2004; Mizock B.A., 2000; Shoemaker W.C., 1998).

Дисгідрія і транслокація кишечної флори (ТКФ) відіграють важливу роль у патогенезі перитоніту. Однак роль порушень структурного стану води в механізмах розвитку дисгідрії не вивчена, а вплив засобів для наркозу та інфузійної терапії на інтенсивність ТКФ не встановлено. Дисгідрія призводить до порушення форми клітин, збереження якої є найважливішою умовою їхньої життєздатності. Тому на гідро-йонно-осмотичну роботу, спрямовану на збереження і відновлення своєї форми, клітини витрачають 70 - 85% усієї виробленої ними енергії (Альбертс Б. и др., 1994). Зазначені обставини послужили причиною вивчення в експерименті механізмів розвитку дисгідрії і ТКФ при РГП.

В даний час лікування АС проводиться в основному в двох стратегічних напрямках: етіотропному (хірургічна санація, антибактеріальна терапія) і посиндромному. Однак, синдромний підхід до інтенсивної терапії сепсису не задовольняє клініцистів і все частіше критикується (Зильбер А.П., 1995-2003; Шано В.П., Черній В.І., 2001; Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., 2004; Ребёнок Ж.А., 2002-2004; Nasraway S.A., 1999; Gamaguchi T., 2000). Патогенетична терапія залишається розробленою недостатньо. Прикладом цього може служити неефективність застосування цілого ряду антицитокінових препаратів, застосування яких обґрунтовувалося концепцією SIRS. Удосконалення патогенетичної терапії РГП може ґрунтуватись тільки на поглибленні знань про патогенез сепсису, який неминуче розвивається при РГП. Ключовою проблемою сепсису, на думку ведучих сепсисологів з часів Г. Шотмюллера і І.В. Давидовського, є біологічні реакції макроорганізму на впровадження інфекційного агента. На практичну значимість поглибленого вивчення біологічних реакцій на інфекцію зазначено в рішеннях Міжнародної Конференції Визначень Сепсису 2001 року (Levy M.M. et al., 2003), де прямо говориться, що діагностичні критерії, прийняті в 1992 році, є надмірно чуттєвими, але неспецифічними і не дозволяють точно визначати стадію чи прогноз реакції організму на інфекцію.

Сучасний стан проблеми характеризується накопиченням великого обсягу наукових знань і практичного досвіду, що дозволяє сподіватися на перехід “кількості в якість” при лікуванні хворих з перитонітом і виправдовує кожен крок у цьому напрямку. Якість хірургічної санації є визначальним, але не єдиним чинником у лікуванні перитоніту. Поліпшення результатів лікування РГП потребує також удосконалення анестезіолого-реанімаційної допомоги. З практичної точки зору це тим більше важливо, тому що навіть у найсучасніших керівництвах з анестезіології, у яких представлено глибокий аналіз проблеми перитоніту (Черний В.И., Новикова Р.И., 2004; Эйткенхед А.Р., Смит Г., 1999), рекомендації з АЗ і ІТ дані в загальному вигляді, без чіткої диференціації, яка б відповідала реакціям організму, тяжкості стану хворих, стадіям септичного процесу і РГП.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема роботи пов'язана з комплексними темами науково-дослідної роботи кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Запорізької медичної академії післядипломної освіти “Розробка стандартів анестезіологічного забезпечення черевних операцій”, шифр роботи ВН.Р.02.16.46б-98, № держреєстрації 0198U002275; та “Розробка концепції інтегративної анестезіології”, шифр роботи ВН.Р.02.16.02-03, № держреєстрації 0103U001228.

Мета дослідження. Покращення результатів лікування розповсюдженого гнійного перитоніту шляхом пошуку нових методологічних підходів до підвищення адекватності анестезіологічного забезпечення і ефективності інтенсивної терапії на основі поглибленого вивчення загальнобіологічних реакцій організму.

Завдання, котрі необхідно було вирішити для досягнення поставленої мети:

1. Вивчити зміни структурного стану води при експериментальному перитоніті і визначити вплив фармакокорекції на структуру води в тканинах організму.

2. Оцінити вплив оксибутірату Na з каліпсолом, перфторану і ХАЕС-стерилу на транслокацію кишечної флори при експериментальному перитоніті.

3. Вивчити в клініці біологічні реакції організму на інфекцію при РГП у реактивній, токсичній і термінальній стадіях.

4. Розробити технології передопераційної підготовки у реактивній, токсичній і термінальній стадіях РГП.

5. Розробити технологію анестезіологічного забезпечення при РГП в реактивній стадії, відповідно до виявлених порушень біологічної цілісності організму (БЦО).

6. Розробити технологію анестезіологічного забезпечення при РГП в токсичній стадії, відповідно до виявлених порушень БЦО.

7. Розробити технологію анестезіологічного забезпечення при РГП в термінальній стадії, відповідно до виявлених порушень БЦО.

8. Розробити концепцію відновлення БЦО при РГП.

9. Розробити технологію відновлення БЦО в післяопераційному періоді у хворих з реактивною стадією РГП.

10. Розробити технологію відновлення БЦО в післяопераційному періоді у хворих з токсичною стадією РГП.

11. Розробити технологію відновлення БЦО в післяопераційному періоді у хворих з термінальною стадією РГП.

Об'єкт дослідження: піддослідні щури лінії Вістар з моделлю розповсюдженого гнійного перитоніту; хворі з розповсюдженим гнійним перитонітом.

Предмет дослідження: структурний стан води тканин в органах піддослідних тварин у реактивній і термінальній стадіях РГП; гемодинаміка, кисневий режим, метаболізм і біологічна цілісність організму; біологічні реакції організму на різних стадіях РГП.

Методи дослідження: комплекс загальноклінічних і біохімічних методів, визначення кислотно-лужної рівноваги, газів крові, кисневого режиму і “глибокої картини” кисневого статусу, доплерографія, тетраполярна реоплетизмографія, імпедансометрія, статусметрія, модель експериментального перитоніту, кріоскопічний ділятометричний метод визначення структурного стану води, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначено характер змін структурного стану води в тканинах всіх органів при експериментальному перитоніті. Встановлено, що реактивна стадія РГП характеризується ростом вмісту вільної фракції і зменшенням зв'язаної води в усіх досліджених в експерименті органах. У термінальній стадії РГП відбуваються протилежні зрушення: зменшення вільної і значне зростання вмісту зв'язаної фракції води, що знижує енергопродукцію і порушує процеси самовідновлення. Встановлені факти важливі для розуміння як патогенезу ПОН, так і механізмів розвитку гіпоергозу, що підвищує стійкість до гіпоксії в термінальній стадії РГП. Вони доповнюють уявлення про ефективність гемоперфузійних методів, які протезують обмін води в організмі. Показано, що реструктуризація порушень стану води в тканинах відбувається під впливом спрямованої фармакокорекції, для чого в клінічній практиці доцільно використовувати кордарон в сполученні з допаміном.

Показано, що застосування у процесі розвитку термінальної стадії експериментального перитоніту оксибутирату Na з каліпсолом та перфторану, підвищує транслокацію кишечної флори (ТКФ) в брижові лімфовузли і печінку у 10 і більше разів, а ХАЕС-стерил не змінює ТКФ.

Вперше, на основі статусметрії і принципів інтегративної медицини, вивчено та охарактеризовано біологічні реакції організму у хворих при РГП. Встановлено послідовність восьми фаз їхнього розвитку в процесі лікування. У реактивну стадію РГП при ССЗВ відновлення БЦО проходить через 4 фази, при розвитку АС в реактивній стадії РГП - через 5 фаз, у токсичній стадії РГП таких фаз 6, а у термінальній стадії РГП з ПОН і септичним шоком - 8 фаз. Визначено тривалість фаз відновлення БЦО. Встановлено, що відновлення БЦО на різних стадіях РГП відрізняється не тільки кількістю фаз, але й тривалістю однієї і тієї ж фази, що залежить від тяжкості АС і РГП. Вперше охарактеризовано взаємозв'язок порушень БЦО і патогенезу перитоніту, запропоновано нову модель саногенезу. На підставі отриманих даних про біологічні реакції організму розроблено нову концепцію відновлення БЦО при анестезіологічному забезпеченні та інтенсивній терапії хворих на РГП.

Практичне значення одержаних результатів. На засадах нової концепції, відповідно стадіям РГП, тяжкості септичного процесу і встановленим видам порушень БЦО, розроблено систему анестезіолого-реанімаційної допомоги, яка включає 4 варіанти технологій передопераційної підготовки, анестезіологічного забезпечення і післяопераційної інтенсивної терапії. Технології передопераційної підготовки дозволяють скоротити її тривалість до 1 години і прискорити виконання хірургічної санації гнійного вогнища. Технології анестезіологічного забезпечення, завдяки диференційованому використанню антиноцицептивних препаратів і засобів нейровегетативного захисту, усувають гіпометаболічну дію наркозу, попереджають стрес-ушкоджуючі реакції на операційну травму і оптимізують період післянаркозного відновлення. Програми післяопераційної інтенсивної терапії також застосовуються диференційовано: статусстабілізація - у хворих з дисфункцією БЦО в реактивній стадії РГП при ССЗВ; енергоресуститація - при розвитку початкової недостатності БЦО і абдомінального сепсису в реактивній стадії РГП; статускорекція - у токсичній стадії РГП при тяжкому сепсисі і вираженій недостатності БЦО; статуспротезування - при ПОН і септичному шоці у хворих з неспроможністю БЦО в термінальній стадії РГП.

Розроблена система дозволяє уникнути летальності в реактивній стадії РГП, зменшити її вдвічі у токсичній стадії та на 21,2% у термінальній стадії РГП.

Впровадження результатів дослідження в практику. Розроблені фазово-орієнтовані технології передопераційної підготовки, анестезіологічного забезпечення й інтенсивної терапії використовуються у відділеннях анестезіології та інтенсивної терапії Запорізької обласної клінічної лікарні; клінічної лікарні швидкої допомоги № 5, клінічних лікарень № 9 і № 3 м. Запорожжя; міських лікарень Бердянська, Токмака, Мелітополя; ряду ЦРЛ Запорізької області; лікувальних установах Херсонської, Дніпропетровської та Донецької областей.

Матеріал дисертації використовується в лекціях і на практичних заняттях при підготовці лікарів-анестезіологів, інтернів і студентів на кафедрі анестезіології та інтенсивної терапії Запорізької медичної академії післядипломної освіти і курсі анестезіології-реаніматології Запорізького державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Ідея роботи й основні напрямки її реалізації були сформульовані разом з науковим консультантом, заслуженим діячем науки України, професором Шифріним Г.А., з яким обговорювалися отримані результати й остаточний варіант дисертації. Практична частина експериментальних досліджень виконана автором разом зі співробітниками кафедри (особистий внесок - 70%), практична частина клінічних досліджень виконана автором на 75%. Статистична обробка й аналіз результатів клінічних і експериментальних досліджень проведені автором самостійно. Самостійно проведений патентно-інформаційний пошук, оброблені літературні джерела, сформовані комп'ютерні бази даних. Автором особисто написаний текст дисертації, розроблено концепцію відновлення біологічної цілісності організму (БЦО), системи анестезіолого-реанімаційної допомоги відповідно до порушень БЦО по стадіям перитоніту (передопераційна підготовка, анестезіологічне забезпечення та післяопераційна інтенсивна терапія), сформульовані наукова новизна, практичне значення роботи і висновки, розроблені практичні рекомендації, що є наслідком проведених досліджень. В опублікованих у співавторстві наукових статтях особистий внесок здобувача складає не менш 75%.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи представлені на lll Національному конгресі анестезіологів України (Одеса, червень 2000 р.); lV Національному конгресі анестезіологів України (Донецьк, вересень 2004 р.); науково-практичних конференціях Асоціації анестезіологів України (Ялта, вересень 2001 р.; Ужгород, вересень 2002 р.; Ялта, жовтень 2003 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні аспекти хірургічного сепсису” (Запоріжжя, жовтень 2003 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми клінічної медицини” (Сімферополь, травень 2004 р.); Всеукраїнській конференції “Здобутки клінічної та експериментальної медицини”, присвяченої 150-річчю з дня народження академіка І.Я. Горбачевського (Тернопіль, червень 2004 р.); Всеукраїнській міждисциплінарній конференції “Актуальні аспекти проблеми ожиріння” (Запоріжжя, вересень 2004 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні проблеми трансфузіології” (Харків, червень 2004 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Інтенсивна терапія в клініці інфекційних хвороб” (Запоріжжя, травень 2005 р.); міжобласній науково-практичній конференції “Інтегративна медицина і охорона здоров'я” (Запоріжжя, вересень 2002 р.); обласній науково-практичній конференції “Первинна і вторинна профілактика передчасної смертності” (Запоріжжя, листопад 2002 р.); Всеросійській науково-практичній конференції “Актуальные вопросы современной клинической медицины”, (Белгород, ноябрь 2004 г.); міжобласному семінарі “Інтегративна анестезіологія та інтенсивна терапія” (Бердянськ, серпень 2003 р.); підсумкових науково-практичних конференціях Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (2000, 2001, 2002, 2003) і Запорізької медичної академії післядипломної освіти (2004); засіданнях Асоціації лікарів-інтенсивістів і анестезіологів Запорізької області (2000, 2001, 2002, 2003, 2004).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 33 друковані праці, з них 1 монографія (у співавторстві з проф. Шифріним Г.А.), 20 статей у фахових виданнях ВАК України (з них 16 - без співавторів), отримано 2 патенти.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 329 сторінках машинописного тексту. Вона складається із вступу; огляду літератури; матеріалу і методів дослідження; клінічної характеристики хворих; 6 розділів власних досліджень; узагальнення; висновків; практичних рекомендацій; переліку використаної літератури з 339 джерел, з них 157 - латиницею. Робота ілюстрована 71 таблицею і 11 рисунками.

2. Основний зміст роботи

Для вирішення поставлених завдань робота проводилась в декількох напрямках. В експерименті на 84 щурах досліджено роль порушень структурного стану води в механізмах розвитку дисгідрії та можливості фармакокорекції цих порушень, а також вплив деяких засобів для наркозу та інфузійної терапії на транслокацію кишечної флори. В клініці вивчено біологічні реакції організму при обстеженні і лікуванні 129 хворих із РГП, розроблено концепцію відновлення БЦО, систему та технології передопераційної підготовки, анестезіологічного забезпечення та післяопераційної інтенсивної терапії відповідно до стадій РГП та тяжкості септичного процесу.

Експериментальна частина роботи. Експериментальні дослідження проводили на базі віварію Запорізької медичної академії післядипломної освіти. Під час роботи дотримувались етичних принципів експериментальних досліджень.

Об'єктом дослідження були 84 піддослідних щури з моделлю розповсюдженого гнійного перитоніту у реактивній або термінальній стадії згідно методики Ф.Ф. Усикова (1984). Для рішення поставлених задач тварини були розділені на 13 груп. На тваринах 1-9 груп вивчали зміни структурного стану води при перитоніті і вплив деяких фармакологічних засобів на ці зміни. На тваринах груп 10-13 вивчали транслокацію кишечної флори (ТКФ) у термінальній стадії перитоніту і вплив деяких препаратів на ці процеси. В експерименті були вивчені зміни структурного стану води в тканинах мозку, серця, легень, печінки, нирок, селезінки і тонкої кишки в реактивній і термінальній стадіях РГП. Визначено можливості фармакокорекції цих змін налоксоном, допаміном, кордароном і їхніми сполученнями. Для визначення вмісту загальної, вільної і зв'язаної води при експериментальному перитоніті використовували методику Р.А. Сахановой (1974). Також в експерименті вивчена транслокація кишечної флори (ТКФ) при перитоніті в термінальній стадії і вплив оксибутірату Na з каліпсолом, перфторану і ХАЕС-стерилу на інтенсивність транслокації. Інтенсивність ТКФ оцінювали кількісно, методом секторних посівів (Кузин М.И., 1980), визначаючи бакзабрудненість брижових лімфовузлів і печінки.

Оскільки дисгідрія є невід'ємним чинником РГП, вивчення механізмів її розвитку важливе для розуміння патогенезу РГП. Встановлено, що реактивна стадія РГП характеризується ростом вмісту вільної води і зменшенням зв'язаної її фракції у всіх досліджених в експерименті органах, що полегшує енергопродукцію в клітинах. У термінальній стадії РГП відбуваються протилежні зміни: зменшення вільної фракції води і значне зростання (на 39 - 47% в різних органах) вмісту зв'язаної води, що змінює обсяг і форму клітин, знижує їх енергопродукцію і порушує процеси самовідновлення. Встановлені зміни структурного стану води пояснюють високу частоту РДС, токсичної енцефалопатії і синдрому малого серцевого викиду в термінальній стадії РГП. Отримані дані поглиблюють знання про патогенез ПОН і механізми розвитку гіпоергозу, який підвищує стійкість до гіпоксії в термінальній стадії РГП. Вони вказують на важливість пошуку засобів для реструктуризації води тканин і доповнюють уявлення про ефективність гемоперфузійних методів, що протезують обмін води в організмі.

Експериментальна терапія термінальної стадії РГП налоксоном, допаміном, кордароном і їхніми сполученнями показала, що ці засоби викликали реструктуризацію води в тканинах усіх досліджуваних органів. Найбільш привабливим для клінічного застосування виявилося сполучення кордарону з допаміном, що сприяло реструктуризації води і зменшенню вмісту зв'язаної її фракції на 29-41% в усіх органах.

При вивченні в експерименті ТКФ установлено, що застосування оксибутирату Na з каліпсолом, перфторану і ХАЕС-стерилу в процесі розвитку термінальної стадії РГП до санації черевної порожнини не дає позитивного ефекту. Препарати вводили двічі на добу протягом 3-х діб. Виявилось, що ХАЕС-стерил не впливав на ТКФ, а інші засоби підвищували бакзабрудненість лімфовузлів і печінки в 10 і більше разів.

Отже, застосування усіх випробуваних в експерименті засобів може давати позитивний ефект тільки при адекватній хірургічній санації черевної порожнини.

Клінічна частина роботи виконана при лікуванні й обстеженні 129 хворих (табл. 1) із РГП на етапах передопераційної підготовки, анестезіологічного забезпечення і післяопераційної інтенсивної терапії. Вік хворих коливався від 17 до 73 років. Враховувалися клінічна картина захворювання, лейкоцитоз (10⁹·л^-1), лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ, умов. од.), температурна реакція (°С).

Таблиця 1. Характеристика клінічних груп

* ГКН - гостра кишечна непрохідність.

Таким чином, загальна летальність в наших дослідницьких групах склала 7,8%. Це на 11,4% менше, ніж у хворих, котрі лікувались в хірургічній клініці Запорізької обласної клінічної лікарні до початку досліджень. Летальність в реактивній стадії РГП складала 6,8%, в токсичній - 19,2%, в термінальній - 52,8%. Згідно узагальненим даним 17 хірургічних клінік (Беляева О.А., 2002) летальність в реактивній стадії перитоніту більше 9%, в токсичній - 27% і більше, в термінальній стадії перевищує 64%, а загальна летальність складає 23%.

Згідно до основних критеріїв, наведених у табл. 2, хворих було розподілено на 4 групи.

Таблиця 2. Клінічні критерії розподілу на групи

Надалі, при одержанні додаткових даних, критерії розподілу доповнювалися визначенням Мангеймського індексу перитоніту (МІП), оцінкою тяжкості стану по шкалі APACHE-II, оцінкою мультиорганної дисфункції по шкалі SOFA (Федоров В.Д. та ін., 2000; Гельфанд Е.Б. та ін., 2000; Vincent J-L., 1997) і визначенням, за допомогою статусметрії (Денисенко А.І., Шифрін Г.А., 2001), клінічного індексу тяжкості статусу (КІТС). Додаткові критерії наведені в таблиці 3.

Таблиця 3. Додаткові критерії розподілу клінічних груп

Стан гемодинаміки, кисневого режиму і метаболізму вивчали загальноприйнятими методами (Альес В.Ф. и др., 1998; Кирячков Ю.Ю. и др., 1999). Показники центральної гемодинаміки визначали методами доплерографії на апараті Ultrasound scanner, модель 628 (Харків) чи тетраполярної грудної реоплетизмографії за допомогою реоплетизмографу “РПГ-202”. Для моніторингу використовували апарати фірми “Datex” (Фінляндія). Вимірювали ЦВТ апаратом Вальдмана, ОЦК визначали методом розведення синього Евансу Т-1824, для динамічного контролю ОЦК використовували імпедансометричний метод (Шифрин Г.А., Кейс А.В., 1979). Параметри кислотно-лужної рівноваги і гази крові вимірювали мікроелектродним методом на апараті “ABL-505” (“Radiometer”, Данія), визначали основні показники кисневого режиму і метаболізму, системний транспорт і споживання кисню (СТО₂, ПО₂, мл·хв^-1·м^-2). Оскільки біологічний час в організмі вимірюється не астрономічним часом, а тривалістю серцевого циклу (Комаров Ф.И., 1989), розраховували кисневий пульс доставки (КПд) і споживання (КПп) кисню за формулами: КПд = СТО₂·ПТ/ЧСС, КПп = ПО₂·ПТ/ЧСС, мл/скор. За допомогою програми O. Siggaard-Andersen (1990) одержували “поглиблену картину кисневого статусу” і такі показники, як Px, мм рт. ст. і Cx, мл/л, що відображають небезпеку розвитку венозної гіпоксемії і гіпоксичної венозної вазоконстрикції та умови, необхідні для її виключення, а також Qx (відн. од.), що показує ступінь невідповідності системи кровообігу потребам організму. Осмолярність плазми визначали кріоскопічним методом на мікроосмометрі “ОМКА-Ц-01”. Концентрацію гемоглобіну, білка, електролітів, надлишок лактату визначали уніфікованими методиками (Меньшиков В.В., 1987).

Усі досліджувані показники порівнювали з належними величинами, розрахованими для умов основного обміну з урахуванням статі, віку, ваги і росту кожного пацієнта. Таке порівняння, проведене на всіх етапах лікування, дозволило адекватно оцінювати енергетичну забезпеченість і адаптивні можливості організму.

Біологічні реакції організму при РГП аналізували з позицій концепції проф. Г.А. Шифріна (1999) про біологічну цілісність організму (БЦО). Концепція грунтується на тому, що всі процеси життєдіяльності є енергоємними, тому БЦО зберігається тільки за умови достатньої їхньої енергозабезпеченності. Енергетичний статус та вироблення енергії маркірується по споживанню кисню і вимагає відповідної величини доставки О₂. Отже, біологічна стабільність організму визначається його потребою в кисні і залежить від можливостей систем життєзабезпечення задовольнити цю потребу. Види станів БЦО і клінічного статусу визначені за допомогою статусметрії (Динисенко А.І., Шифрін Г.А., 2001), по якій оцінювали порушення вироблення енергії (К), доставки кисню в організмі (У) і клінічний індекс тяжкості статусу (КІТС). К і У, визначені за допомогою статусметрії, показують у відсотках ступінь зниження споживання і доставки кисню щодо величин (Shoemaker W.C. et al., 1992-1998), які забезпечують збереження БЦО. КІТС являє собою усереднене значення К і У, узагальнюючи порушення БЦО, що дозволяє визначити дисфункцію, недостатність чи неспроможність цілісного організму.

Статистична обробка результатів дослідження проведена на персональному комп'ютері за допомогою пакета Statistica for Windows, з використанням параметрів варіаційної статистики, критеріїв Стьюдента і Вілкоксона, методів кореляційного і регресійного аналізів.

Вивчення біологічних реакцій організму. В результаті клінічних досліджень установлено, що біологічні реакції при РГП проходять певні фази. Залежно від стадії РГП і тяжкості АС, кількість цих фаз коливається від 4 до 8, як показано в табл. 4. Відновлення біостабільності і БЦО на різних стадіях РГП відрізняється не тільки кількістю фаз, але і тривалістю однієї і тієї ж фази при різній тяжкості РГП і АС. Саме 8 фаз змін БЦО відбувається при успішному лікуванні найважчої групи хворих, у яких термінальна стадія РГП супроводжувалася ПОН і септичним шоком. При успішній боротьбі з біонестабільністю, за рахунок протезування кровообігу і вентиляції, вдається перевести фазу рефрактерної неспроможності БЦО у фазу резистентної недостатності, при якій енергетичний статус залишається термінальним, але завдяки протишоковій терапії КІТС зменшується на 6%. Подальша динаміка БЦО характеризується фазою торпідної недостатності, що визначається ефективністю статуспротезування. Ця фаза мала місце у вихідному стані хворих з токсичною стадією РГП і тяжким сепсисом і відрізнялася від 2-х попередніх фаз початком відновлення використання О₂ і підвищенням вироблення вільної енергії масою клітин організму, що виявлялося зменшенням К у середньому на 17%, а КІТС - на 12%. Фаза оборотної недостатності порушень БЦО відзначалася у вихідному стані хворих з реактивною стадією РГП і сепсисом. Ця фаза відрізняється більш високим рівнем СТО₂, внаслідок чого КІТС зменшується на 11%. Фаза гіпобіотичної нестійкості відрізняється такою дисфункцією БЦО, при якій енергетичний статус (К) і забезпечення організму киснем (У) порушені майже однаково. У фазу катаболічної нестійкості десинхронізація механізмів, що визначають біостабільність при РГП, зумовлена стимуляцією катаболічних процесів. Катаболізм припинявся у фазі енергодинамічної нестабільності, котра починалась за умови зменшення енергопотреби до рівня реального ПО₂.

Таблиця 4. Статусметрична оцінка біологічних реакцій при РГП

Зниження тканевого кровотока, що зберігається в різному ступені своєї виразності при лікуванні РГП, відповідальне за існування останньої фази простору порушень БЦО - залишкового енергодефіциту. Після його ліквідації настає надійна стійкість БЦО.

Таким чином, завдяки проведеним дослідженням удалося встановити, що при РГП простір порушень БЦО включає певні фази, кількість яких зумовлена стадією септичного процесу. Так, у реактивну стадію РГП при ССЗВ в хворих з'являється дисфункція БЦО, а відновлення біостабільності організму проходить через 4 фази, починаючи з гіпобіотичної нестійкості. Коли виникає сепсис у реактивній стадії РГП, з'являється початкова недостатність БЦО і відновлення біостабільності проходить через 5 фаз, починаючи з оборотної недостатності. При розвитку тяжкого АС у токсичній стадії РГП, має місце виражена недостатність БЦО і процес відновлення біостабільності займає 6 фаз, починаючи з торпідної недостатності. В термінальній стадії РГП при ПОН і септичному шоці розвивається неспроможність БЦО. Тому встановленим шести фазам передують ще 2: рефрактерної неспроможності і резистентної недостатності (разом - 8 фаз). Встановлений фазовий простір біологічних реакцій являє собою модель саногенезу в процесі відновлення біостабільності організму хворих із РГП. Вона слугувала базою для розробки технологій АЗ і ІТ, що відповідають фазам біологічних реакцій організму. Визначення при РГП фазових станів БЦО дозволяє реально здійснити випереджальну терапію, метою якої є відновлення надійної стійкості БЦО.

Передопераційна підготовка та анестезіологічне забезпечення (АЗ). Проведення болюсної інфузії забезпечує швидке досягнення напруженого об'єму крові (НОК). У хворих в реактивній стадії РГП подальша підтримка НОК дозволяє стабілізувати продуктивність серцево-судинної системи. При РГП у токсичній стадії використання допаміну в інотропних дозах в умовах збереження НОК, створює умови для підвищення СІ в середньому на 17%, що забезпечує цільові значення АТ, необхідні для усунення коронарної гіпоперфузії. У хворих із септичним шоком у термінальній стадії РГП, крім застосування всіх зазначених вище заходів, необхідно використовувати внутрішньоартеріальні інфузії, а хворих переводити на ШВЛ уже під час передопераційної підготовки для усунення життєвонебезпечної гіпоксемії. Така протишокова терапія дозволяє до операції підвищити СІ в середньому на 25% (від шокових значень до рівня гіподинамії), збільшити СТО₂ і ПО₂ на 12% і 34% відповідно. Більш докладно технології передопераційної підготовки викладено в практичних рекомендаціях (пункти 2, 5, 8 та 11). Використані технології дозволяють скоротити тривалість передопераційної підготовки до 1 години і прискорити виконання хірургічної санації гнійного вогнища.

Для АЗ хворих 1-ї групи, при ССЗВ в реактивній стадії РГП, застосовували модифіковану методику збалансованого внутрішньовенного наркозу (ЗВН) з гангліонарною блокадою. У хворих 2-ї групи, з сепсисом в реактивній стадії РГП, використовували тотальний внутрішньовенний наркоз (ТВН) цільовими концентраціями анестетиків із крапельним уведенням кордарону. Хворим 3-ї групи, з токсичною стадією РГП та тяжким сепсисом, АЗ здійснювали модифікованим внутрішньовенним програмованим полінаркозом (ВППН). Для 4-ї групи хворих, у термінальній стадії РГП з ПОН і септичним шоком, проводили модифікований внутрішньовенний програмований наркоз (ВПН). Докладне описання технологій АЗ подано в практичних рекомендаціях (пункти 3, 6, 9 та 12).

Використані технології покращували гемодинаміку на передопераційному етапі та стабілізували її підчас операції. Тривалість періоду післянаркозного відновлення була мінімальною при нормодинамії кровообігу (група 1) або визначалась терміном, необхідним для усунення гіподинамії (групи 2-4).

Помірний гіпометаболічний ефект ЗВН (група 1) не мав патологічного характеру і не затримував післянаркозне відновлення. При ТВН гіпометаболічний ефект відсутній, а ВППН та ВПН забезпечували підвищення поглинання кисню під час наркозу. У відновному періоді відбувалося підвищення ПО₂ від патологічного (група 3) або термінального (група 4) рівня до базальних (належних) значень, що й дозволяло виконати екстубацію трахеї хворих.

Видно, що позитивні зміни кровообігу та кисневого статусу призводили до усунення (групи 1-2) або компенсації (групи 3-4) порушень кислотно-лужного стану.

Динаміка порушень біологічної цілісності організму (БЦО), котру характеризує величина клінічного індексу тяжкості статусу хворих (КІТС), показана на рисунку 7. При висхідній дисфункції БЦО (група 1) ці порушення не поглиблювались і не затримували післянаркозне відновлення. При недостатності (групи 2-3) або неспроможності БЦО (група 4) наведені вище позитивні зміни гемодинаміки, кисневого статусу та метаболізму сприяли підвищенню стану БЦО до рівня дисфункції під час післянаркозного відновлення.

Таким чином, попередження гіпометаболічного ефекту наркозу за допомогою антиноцицептивного захисту та використання цільових концентрацій анестетиків, усуває стрес-пошкоджуючі реакції на операційну травму та оптимізує післянаркозне відновлення. Тривалісь післянаркозного відновлення визначається часом, який потрібен для підвищення БЦО до рівня дисфункції.

Технології післяопераційної ІТ (статусстабілізація, енергоресуститація, статускорекція та статуспротезування) докладно подані в практичних рекомендаціях (пункти 4, 7, 10 та 13).

Післяопераційна статусстабілізація. Інтенсивна статусстабілізуюча терапія, проведена пацієнтам 1-ї групи з реактивною стадією РГП і ССЗВ протягом передопераційної підготовки, анестезії і найближчого післянаркозного періоду, дозволяла стабілізувати стан хворих і не допустити посилення порушень БЦО. В цей період дисфункція БЦО характеризувалася фазою гіпобіотичної нестійкості. Вона продовжувалася 50,2 годин. Кисневий пульс поглинання (КПп) був менше ефективного в середньому на 29%, а кисневий пульс доставки (КПд) - на 24%, що і визначало небезпеку гіпобіотичної нестійкості. При цьому ПО₂ і СТО₂ були близькі до своїх належних значень. Стабілізація гемодинаміки, гостра гіперволемічна гемодилюція, початок дренування мікроциркуляції були ефективними, що визначалося настанням фази катаболічної нестійкості типового патологічного процесу, коли у всіх пацієнтів відбувалося підвищення ПО₂ до гіпербіотичного рівня, що зберігався протягом наступних 2±0,1 годин. Відмінною рисою цієї фази було те, що реальне ПО₂ ставало вище енергобіотичної потреби в кисні в середньому на 14%. Проте, фаза катаболічної нестійкості черевата швидким виснаженням компенсаторних можливостей механізмів доставки О₂ і енергосубстратів, тому що підвищення СТО₂ складало в середньому тільки 27%, а ПО₂ - 94% у порівнянні з фазою гіпобіотичної нестійкості.

Тривалість фази енергодинамічної нестабільності складала в середньому 20±1,1 годин. Вона характеризувалася невідповідністю потреби і доставки кисню, тому що КПд практично не відрізнявся від належного значення, але КПп залишався вище належного в середньому на 26%. Подальше проведення дренування мікроциркуляції при стабілізації гемодинаміки і водно-електролітного обміну забезпечило перехід процесів відновлення біостабільності у фазу залишкового енергодефіциту. Вона починалася через 1,5 доби ІТ, продовжувалася в середньому 3,5 доби і була завершальною в ліквідації порушень БЦО. Ця фаза відрізнялася відновленням супряжності СТО₂ і ПО₂.

Загальна тривалість статусстабілізації склала 111±2,1 годин, з яких 76% часу прийшлось на фазу залишкового енергодефіциту. При цьому нормоенергобіотію вдавалося досягти на 9-у годину, а нормоенергодинамія виявилася досяжною тільки на 5-у добу лікування. Статусстабілізація надійно виключає летальність у реактивній стадії РГП при ССЗВ, мінімізує тривалість останнього і зменшує фінансові витрати на лікування.

Післяопераційна енергоресуститація. У хворих 2-ї групи, з РГП у реактивній стадії і АС, у вихідному стані, під час анестезії і післянаркозного відновлення порушення БЦО відповідали початковому рівню недостатності. Це дозволило назвати даний період фазою оборотної недостатності. Через 70,3 годин від початку енергоресуститації, під час післянаркозного відновлення, вдавалося усунути патобіотію. Тому наставала фаза гіпобіотичної нестійкості, яка характеризувалася критичною дисфункцією БЦО. Тривалість її склала в середньому 40,1 години. Аферентне дренування мікроциркуляції з використанням активованої кріоплазми, детоксикація, корекція водно-електролітних порушень та інші заходи ІТ підвищували енергодинамічні характеристики БЦО. Починалась фаза катаболічної нестійкості тривалістю 28±0,6 годин. Через 1,5 доби від початку енергоресуститації і протягом наступних 24±1,1 годин стан БЦО відповідав фазі енергодинамічної нестабільності. Для неї характерна незначна дисфункція БЦО. СТО₂ підвищувався у порівнянні з фазою катаболічної нестійкості в средньому на 19%, ПО₂ складало 140% від належного, а Р₅₀ практично відповідало своєму референтному значенню.

На 3-у добу починалася фаза залишкового енергодефіциту. Вона продовжувалася в середньому 36±1,7 годин і характеризувалася нормоенергобіотією і залишковою гіпоенергодинамією. Реальне ПО₂ практично відповідало енергобіотичній потребі, але реальне СТО₂ залишалося менше в середньому на 12%, ніж енергодинамічна потреба в доставці кисню. Усувався лактацидоз і кисневий борг, відновлювалась крива дисоціації оксигемоглобіну.

На закінчення варто спеціально підкреслити, що енергоресуститація надійно виключає летальність при РГП у реактивній стадії із сепсисом і МІП 19±0,6 балів, мінімізує тривалість лікування і фінансові витрати на нього.