Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

УДК: 616.12-008.46-08-616.1-085.22+616-127-005.8

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

кандидата медичних наук

ОСОБЛИВОСТІ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРІВ В ПОПЕРЕДЖЕННІ РОЗВИТКУ ТА ПРОГРЕСУВАННЯ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА

Титаренко Наталія Володимирівна

Дніпропетровськ-2004

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Інституті терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, м. Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Бабак Олег Якович, Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Коваль Олена Акіндинівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2

доктор медичних наук, професор Рачинський Іван Данилович, Сумський державний університет, Міністерство освіти та науки України, медичний факультет, завiдувач курсу пропедевтики внутрiшнiх хвороб

Провідна установа: Iнститут кардiологiї iм. акад. М.Д. Стражеска АМН України, вiддiл серцевої недостатності, м. Київ

Захист відбудеться "04" листопада 2004 р. о 13.00 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та Інституті гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, д. мед. н М.Б. Щербиніна

Анотації

Титаренко Н.В. Особливості терапевтичної ефективності бета-адреноблокаторів в запобіганні розвитку та прогресування серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11 - кардіологія. - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, Інститут гастроентерології АМН України, Дніпропетровськ, 2004.

Дисертація базується на матеріалах обстеження хворих на гострий інфаркт міокарда (ІМ).

Метою дослідження було підвищення ефективності лікування ІМ шляхом раннього диференційованого призначення бета-адреноблокаторів на підставі вивчення гуморальних маркерів серцевої недостатності (СН) для попередження іі розвитку, визначення чинників, що визначають прогноз розвитку СН. Встановлено, що плазмовий рівень В-типу натрійуретичного пептиду (ВНП) є найбільш раннім і надійним маркером СН у хворих на гострий ІМ, доведений конкретний граничний рівень ВНП для розмежування хворих з систолічною дисфункцією.

Розроблено метод прогнозування розвитку СН до кінця першого місяця ІМ. Вперше показано, що призначення карведилолу з перших годин захворювання, на відміну від метопрололу, супроводжується істотно меншим зростанням ВНП у хворих на ІМ з клінічними ознаками СН на 30-ту добу захворювання та меншою частотою розвитку СН ІІ Б класу за класифікацією Killip на 3-5-ту добу ІМ. Розроблено спосіб диференційованого лікування карведилолом і метопрололом хворих на гострий ІМ на підставі даних про наявність клінічних ознак СН, рівня ВНП і систолічної функції лівого шлуночка. інфаркт міокард серцевий

Ключові слова: гострий інфаркт міокарда, серцева недостатність, В-тип натрійуретичного пептиду, карведилол, метопролол.

Титаренко Н.В. Особенности терапевтической эффективности бета-адреноблокаторов в предотвращении развития и прогрессирования сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда. - Рукопись

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины, Институт гастроэнтерологии АМН Украины, Днепропетровск, 2004.

Диссертация посвящена изучению методов повышения эффективности лечения больных инфарктом миокарда (ИМ) путем раннего дифференцированного применения бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола на основе исследования гуморальных маркеров ее развития в остром периоде ИМ. Клиническим материалом для анализа послужили данные обследования 118 больных ИМ с использованием общеклинических, инструментальных (двухмерная эхокардиография, расчет показателя дисперсии интервала QT) и биохимических методов исследования (определение В-типа натрийуретического пептида в плазме, катехоламинов, показателей перекисного окисления липидов, факторов антиоксидантной защиты, серийное определение активности МВ-фракции креатинфосфокиназы). Лечение пациентов отличалось применением карведилола с первых суток заболевания и метопролола как препарата сравнения.

В рамках проведенной работы установлена динамика В-типа натрийуретического пептида (ВНП) на протяжении первого месяца от начала заболевания в зависимости от наличия клинических признаков CН у больных ИМ. Показано, что плазменный уровень ВНП является наиболее ранним и надежным маркером СН больных ИМ. Доказан выбор конкретного порогового уровня ВНП для разграничения больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Разработан метод прогнозирования развития СН у больных ИМ на 30-сутки заболевания на основе комплексной оценки ВНП, норадреналина, конечно-диастолического объема левого желудочка на 3-е сутки ИМ, диастолического артериального давления при поступлении в стационар, возраста пациента. В клинических условиях было установлено, что раннее, с первых суток, включение карведилола в медикаментозную терапию ИМ является безопасным у гемодинамически стабильных пациентов. В работе впервые показано, что назначение карведилола с первых часов заболевания, в отличие от метопролола, сопровождается существенно меньшим (на 15%, p<0,05) нарастанием ВНП у больных ИМ с клиническими признаками СН на 30-е сутки заболевания и меньшей частотой развития СН ІІБ класса по классификации Killip на 3-5-е сутки ИМ.

Полученные результаты свидетельствуют о выраженных кардиопротективных свойствах карведилола в предупреждении прогрессирования СН. Обоснована целесообразность использования порогового значения ВНП в качестве критерия для дифференцированного применения карведилола и метопролола у пациентов ИМ с высоким и низким риском прогрессирования СН.

Впервые установлено, что применение карведилола, в такой же степени как и метопролола, ассоциируется со снижением дисперсии корригированного интервала QT у больных ИМ.

Показано, что назначение карведилола с первых суток оказывает сопоставимое с метопрололом влияние на частоту ишемических событий, параметры периферической и центральной гемодинамики, содержание катехоламинов в плазме крови, показателей оксидантной-антиоксидантной системы.

Полученные результаты существенным образом дополняют имеющиеся на сегодняшний день данные о диагностических возможностях анализа уровня В-типа натрийуретического пептида в плазме у больных ИМ при развитии СН и о механизмах благоприятного действия карведилола у этой категории пациентов.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, В-тип натрийуретического пептида, карведилол, метопролол.

Titarenko N. V. The therapeutic effectiveness of beta-adrenoblockers in prevention of development and progressing of heart failure in patients with acute myocardial infarction. -Manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree of the candidate of medical sciences on a specialty 14.01.11 - cardiology. - Dniepropetrovsk State Medical Academy, Ministry of Health of Ukraine, Institute of Gastroenterology of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Dniepropetrovsk, 2004.

The dissertation is based on the results of the study in patients survived acute myocardial infarction. (AMI). The aim of the study was to estimate diagnostic value of neurohumoral markers of heart failure at the early stages of AMI and to improve management of AMI by differentiated administration of beta-blockers. It have been established, that the most early marker of heart failure in patients with MI is B-type natriuretic peptide (BNP). Threshold of value BNP 100 pg/ml reflects left ventricular dilatation in patients with AMI and may be serve as early indicator of left ventricular systolic dysfunction. Metoprolol and carvedilol were well tolerated and both patients group showed beneficial effects of в-blocker therapy in clinical course of AMI, plasma catecholamines levels and indices of systolic function with no between-group differences. Short-term treatment with carvedilol in AMI patients with clinical signs of HF produces greater effects on BNP level than metoprolol. These finding suggest that carvedilol have more cardioprotective influence in heart failure prevention in patients with AMI.

Key words: acute myocardial infarction, heart failure, B-type natriuretic peptide, carvedilol, metoprolol.

Список умовних скорочень

АОС - антиоксидантна система

ВНП - B-тип натрійуретичного пептиду

ДК- дієнові кон'югати

ІАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

ІМ - інфаркт міокарда

КА - катехоламіни

КДО - кінцевий діастолічний об'єм

КСО - кінцевий систолічний об'єм

КФК-МВ - МВ фракція креатинфосфокінази

МДА - малоновий діальдегід

ЛШ - лівий шлуночок

ПОЛ - перекисне окислювання ліпідів

СН - серцева недостатність

ФВ - фракція викиду

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Серцева недостатність (СН) у хворих на інфаркт міокарда (ІМ) є однією з головних проблем сучасної кардіології. Згідно даним аналізу Американського Національного Регістра по ІМ (2002), що включив більш 600 тисяч випадків ІМ, СН розвивається в 20,4 % хворих у стаціонарі і 8,6% хворих протягом року, тобто приблизно у 30 % хворих (F.A. Spencer, 2002). Розвиток СН приводить до збільшення ризику госпітальної летальності в чотири рази, втричі - ризику річної смертності (A.S. Ali, 1999, P.G. Steg, 2004). Незважаючи на розвиток нових технологій у терапії гострого ІМ за останні десятиріччя: у першу чергу, ранньої реперфузійної терапії і введенням у широку практику застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та бета-адреноблокаторів, частота розвитку СН після ІМ усе ще залишається досить високою (D. Hasdai, 2003).

Встановлено, що в основі СН після ІМ головна роль належить утраті маси кардіоміоцитів, що скорочуються, це приводить до виражених гемодинамічних змін (О.І. Мартинов, 2001). Нейрогуморальна активація, яка розвивається внаслідок зменшення маси скорочувального міокарду, служить компенсаторним механізмом, спрямованим на підтримку серцевого викиду і характеризується перевагою вазоконстрикторних впливів, обумовлених викидом різних біологічно активних речовин, у тому числі катехоламінів, ангіотензину, альдостерону, ендотеліну (M.K. Baig, 1998). Їй протистоїть система вазодилататорів, що включає брадикінін, ендотелійзалежний фактор гіперполяризації, простагландини, натрійуретичні пептиди, адреномедулін та ін. (P. Uusimaa, 1999). Дисбаланс цих різноспрямованих механізмів, а також процеси функціональної і структурної перебудови міокарду лівого шлуночка (ЛШ), активація процесів перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) відіграють важливу роль у розвитку СН на фоні ІМ (R. Ferrari, 1999; М.А. Гуревич, 2002).

З клінічної точки зору існує гостра необхідність пошуку раннього специфічного маркера СН у хворих на ІМ. У цьому зв'язку істотний інтерес викликає В-тип натрійуретичного пептиду (ВНП) у хворих СН на тлі ІМ. Як було показано (M.J. Landray, 2000, A.S. Maisel, 2002), ВНП продукується міоцитами шлуночків у відповідь на розтягнення, тобто навантаження об'ємом і тиском, і відбиває, таким чином, порушення внутрішньокардіальної гемодинаміки і функції шлуночків. В організмі він викликає вазодилатацію, натрійурез, зменшуючи внутрішньосудинний об'єм, пригнічує секрецію альдостерону та реніну (С.Н. Терещенко, 2002; Cardarelli R., 2003). У раніше проведених дослідженнях було показано, що зміст ВНП у плазмі підвищений як у хворих з СН, так і з безсимптомною лівошлуночковою дисфункцією. Отримано дані, що ступінь підвищення концентрації ВНП корелює з функціональним класом СН (NYHA) (S.C. Lee, 2002; S.J. Wieczorek, 2002). У рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (2001) зазначають, що визначення динаміки рівня ВНП доцільно для моніторингу ефективності терапії й оцінки прогнозу в хворих з хронічною СН. В даний час вивчається клінічне значення ВНП у хворих на ІМ. Отримано дані, що визначення рівня ВНП у хворих на ІМ дозволяє одержати більш повну інформацію про вагу лівошлуночкової дисфункції і ступінь патологічного ремоделювання (A. M. Richards, 1999; J. G. Crilley, 2001).

Різноманіття факторів, що лежать в основі патогенезу СН після ІМ, взаємна активація симпатоадреналової і ренин-ангіотензин-альдостеронової систем обумовили нову концепцію її терапії - модель "повної нейрогуморальної блокади". Класична базова терапія СН інгібіторами АПФ, діуретиками, дігоксином доповнилася блокаторами бета-адренергічних рецепторів, антагоністами альдостерону та блокаторами рецепторів до ангіотензину II.

Особливе місце серед сучасних бета-адреноблокаторів займає карведилол - неселективний блокатор бета- і альфа 1 - рецепторів з додатковими антиоксидантними властивостями. У чисельних багатоцентрових дослідженнях було показано (US carvedilol heart failure group, 1996, AZNT, 1997, COPERNICUS, 2001), що карведилол знижував летальність при хронічній СН. Однак, при ІМ такі дослідження поодинокі і їхні результати неоднозначні, включаючи дані найбільшого дослідження CAPRICORN (H. Dargie, 2001; S. Basu, 1997, R. Senior, 1999). В даний час недостатньо з'ясованим залишається механізм зниження смертності у хворих на ІМ з СН на фоні терапії бета-адреноблокаторами. Невідомо, чи є вплив на смертність хворих з постінфарктною СН клас-специфічним ефектом для всіх бета-адреноблокаторів чи окремі його представники мають перевагу перед іншими. Вищевикладене визначає актуальність ранньої діагностики СН у хворих на ІМ і розробки методів терапії, спрямованої на попередження її прогресування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась, в рамках теми науково-дослідної роботи відділу гострого інфаркту міокарда Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України: "Вивчити нейрогуморальні і гемодинамічні механізми розвитку ранньої постінфарктної серцевої недостатності і розробити диференційовані схеми її лікування", (№ державної реєстрації 0101U000152).

Метою дослідження було підвищення ефективності лікування гострого інфаркту міокарда шляхом раннього диференційованого призначення бета-адреноблокаторів на підставі вивчення гуморальних маркерів серцевої недостатності для попередження її прогресування.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Робота базується на обстеженні 118 хворих на гострий ІМ (94 чоловіка і 24 жінки) з елевацією сегменту ST віком від 40 до 86 років (у середньому 63,4±9,5 роки), яких було госпіталізовано до відділення реанімації та інтенсивної терапії Інституту терапії АМН України та 27-ої міської клінічної лікарні м. Харкова в першу добу захворювання. Контрольну групу склали 19 практично здорових осіб (середній вік 36,5±4,5 років). У дослідження не включалися хворі із систолічним АТ менш 90 мм рт. ст., брадикардією менш 60 уд/хв, атріовентрикулярною блокадою II і ІІІ ступеня, декомпенсованим цукровим діабетом, з вираженими супутніми захворюваннями печінки, нирок, легень із бронхообструктивним синдромом, СН ? III за класифікацією Killip, а також пацієнти, що лікувалися раніше з приводу хронічної СН. Серед обстежених артеріальну гіпертензію мали 77,1 % хворих, цукровий діабет - 13,5% хворих. У 51,7 % хворих в анамнезі була стабільна стенокардія різних функціональних класів, нестабільна стенокардія передувала розвитку ІМ в 29,7%хворих. У 25,4% хворих в анамнезі був перенесений раніше ІМ. За даними ЕКГ ІМ з зубцем Q мав місце у 89%, ІМ без зубця Q - у 11,0%, передня локалізація ІМ - у 59% хворих, задня - у 41% хворих. Для оцінки ступеня СН у гострому періоді ІМ користувалися класифікацією Killip, хворі з ознаками СН вище, ніж І класу за Killip були віднесені в групу з наявністю СН. На 28-30-ту добу від початку ІМ наявність хронічної СН діагностували за класифікацією NYHA. У групу хворих з СН були віднесені пацієнти вище, ніж І класу за класифікацією NYHA. Серцева недостатність вище I класу за Killip при надходженні виявлена у 29,7% хворих.

Хворі отримували базисну терапію, що включала дезагреганти (98,3%), антикоагулянти (97,4%), нітрати (75,4%), інгібітори АПФ (95,7%), діуретики (41,5%), статини (28,8%). У 42,3% випадків проводилась тромболітична терапія. Відповідно до мети дослідження усі хворі були розділені на дві групи. Основну групу склали 51 хворий на гострий ІМ, що одержували неселективний блокатор бета-адренергічних рецепторів карведилол з першої доби захворювання (кориол, "KRKA", Словенія), (у початковій дозі 3,125 мг 2 рази на добу з наступним збільшенням дози до максимальної 25 мг 2 рази на добу (середня доза до кінця 1-го місяця терапії склала 41±3,6 мг на добу). При наявності артеріальної гіпертензії початкова доза склала 6,25 мг двічі на добу. У групу порівняння увійшли 67 хворих на гострий ІМ, що одержували бета-блокатор метопролол (вазокардин, "Slovakofarma", Словаччина) з першого дня ІМ. Метопролол призначали в початковій дозі 12,5 мг двічі на добу з наступним збільшенням дози кожні 1-2 дня до максимальної дози 50 мг 2 рази на добу при стабільному стані пацієнта (середня доза до кінця 1-го місяця терапії склала 77±3,4 мг на добу).) В основній групи у 84,3% хворих відзначався ІМ із зубцем Q, у 15,7% - ІМ без зубця Q. Передня локалізація поразки міокарда за даними ЕКГ виявлена у 64,7% хворих, задня - у 35,3%. Порушення ритму серця на першу добу ІМ зафіксовані у 35,3% хворих, атріовентрикулярна блокада різного ступеня у 3,9% хворих. Серцева недостатність вище І класу за Killip виявлена у 29,4% хворих. У хворих групи порівняння в 92,5% випадків відзначався ІМ із зубцем Q, у 7,5% - ІМ без зубця Q. Передня локалізація поразки міокарда за даними ЕКГ виявлена у 55% хворих, задня - у 45%. Порушення ритму серця в першу добу ІМ зафіксовані у 44,7% хворих, атріовентрикулярна блокада різного ступеня у 1,5% хворих. Серцева недостатність вище І класу за Killip виявлена у 29,9% хворих. Аналіз клініко-анамнестичних даних за допомогою непараметричної статистики з залученням методу Манна-Уітні показав, що за основними параметрами: статтю, віком, локалізацією та поширеністю ІМ, частотою СН, часом надходження в клініку і наявністю супутніх захворювань обидві групи вірогідно не відрізнялися, що дозволило вести їхній порівняльний аналіз.

Під час виконання роботи були використані сучасні методики, що включали комплекс клінічних, інструментальних та біохімічних досліджень. Загальноклінічні дані були отримані шляхом аналізу скарг, анамнестичного та фізікального обстеження. Комплекс імунобіохімічного дослідження крові включав визначення плазмового рівня ВНП, МВ-КФК імуноферментним методом, катехоламінів, продуктів ПОЛ та АОС. Інструментальне обстеження проводилося за допомогою серійної реєстрації ЕКГ на апараті "FX-326 U" (Японія) та розрахунком показника дисперсії інтервалу QT, рентгентелебачення органів грудної клітини на апараті "EDR 750 B" (Угорщина), кількісної динамічної двомірної ехокардіографії на апараті "LS SSD-280". Дані подані у вигляді М±SD. Статистичний аналіз результатів проводився за допомогою пакета програм статистичної обробки даних у середовищі Windows Statistica (version 5,0, StatSoft Inc, США). Крім параметричних методів - критерію вірогідності Стьюдента t, були також використані непараметричні методи статистичного аналізу - критерій Вілкоксона і Манна-Уітні; а також покроковий регресійний і кореляційний аналіз.

Результати дослідження. Показано, що в цілому по групі в першу добу ІМ значення плазмового рівня ВНП було збільшено в 4,5 рази в порівнянні з групою контролю і склало 69,3±125,4 пг/мл. За весь час спостереження, рівень ВНП вірогідно відрізнявся від групи контролю у хворих на ІМ у цілому й в обраних підгрупах (р<0,05). Надалі на 3-5-ту добу ІМ відзначалося зростання плазмового рівня ВНП -142,3±186,6 пг/мл, що досягло статистичної вірогідності на 28 - 30 добу ІМ - 148,7±187,4 пг/мл(p<0,05) у порівнянні зі значенням при надходженні до стаціонару. Зміст ВНП у хворих у вікових групах до 60 років і більше 60 років був порівняльним при визначенні в першу добу ІМ (72,3±96,5 пг/мл проти 66,0±48,4 пг/мл). На 3-5-ту добу від початку захворювання значення ВНП було вище в хворих старше 60 років (209,0±43,4 пг/мл проти 80,2±137,2 пг/мл) (p<0,05), вказане взаємовідношення зберігалось на 28-30-добу ІМ (252,8±63,7 пг/мл проти 52,1±107,4 пг/мл). У групі хворих Q-ІМ відзначене більш істотне підвищення концентрації ВНП, починаючи з першої доби, в порівнянні з групою хворих на ІМ без зубця Q.(74,6±132,2 пг/мл проти 32,1±21,5 пг/мл, на 3-5-у добу 154,2±195,0 пг/мл проти 44,8±11,3 пг/мл), що досягло рівня статистичної вірогідності при визначені на 28-30-добу (143,1±182,4 пг/мл проти 40,8±10,8 пг/мл (p=0,01). При наявності надшлуночкових пароксизмальних порушень ритму (парокcизмальна форма фібриляції передсердь, передсердні тахікардії) у першу добу ІМ виявлена підвищена секреція ВНП у хворих з порушеннями ритму - 147,9±54,8 пг/мл у порівнянні з 55,6±57,6 пг/мл (р<0,05) у хворих без порушень ритму, що може свідчити про виражене гемодинамічне навантаження на ЛШ у таких хворих. Виявлено виражений позитивний кореляційний зв'язок між плазмовим рівнем ВНП і піковим значенням МВ-КФК в першу добу ІМ (r = 0,61, p=0,007).

Найбільш виражені розбіжності рівня ВНП нами знайдені у хворих на ІМ з наявністю і відсутністю клінічних ознак СН. У першу добу ІМ у хворих з СН рівень ВНП був в 2 рази вище та складав 84,3±161,2 пг/мл у порівнянні з 40,1±18,7 пг/мл у хворих без наявності клінічних ознак СН. Ці розбіжності досягли статистичної вірогідності на 3-5-ту добу захворювання - 190,5±223,3 пг/мл і 53,9±35,8 пг/мл у хворих з наявністю і відсутністю клінічних ознак СН, відповідно, p=0,019. На 28-30-ту добу рівень ВНП у хворих з наявністю СН також був вірогідно вище (в 5 разів), ніж у хворих без значимої СН - 206,2±214,6 пг/мл проти 41,8±23,6 пг/мл, p=0,004. Підвищення концентрації ВНП у хворих на ІМ з СН до кінця періоду спостереження вірогідно відрізнялося від групи контролю (p=0,004) і значення ВНП у хворих на ІМ при надходженні до стаціонару (p=0,046).

У раніше проведених дослідженнях з вивчення ролі ВНП при хронічній СН було встановлено, що значення ВНП більш 100 пг/мл є чутливим і специфічним порогом наявності СН. Ми провели перевірку цього критерію на нашій популяції хворих для розмежування наявності дисфункції ЛШ у хворих на ІМ. При визначенні показників систолічної функції ЛШ: кінцево-систолічного і кінцево-діастоличного об'ємів і фракції викиду (ФВ) ЛШ на 3-5-ту добу ІМ встановлено, що значення КДО в хворих з рівнем ВНП більш і менш обраного граничного значення - 100 пг/мл склало 155,5±8,6 мл і 126,5±13,4 мл, відповідно; КСО - 86,5±8,4 мл і72,7±2,9 мл, відповідно; ФВ ЛШ 37,9±2,3% і 46,8±2,2 %, відповідно. Усі розбіжності статистично достовірні (p<0,05).

Рис 1. Динаміка рівню ВНП у хворих на гострий ІМ в залежності від наявності клінічних ознак СН:

*- p<0,05 між групами

Помірний негативний кореляційний зв'язок між плазмовим рівнем ВНП і ФВ ЛШ відзначений на 3-5-ту добу захворювання r = -0,32, p<0,05, та на 28-30-ту добу ІМ - r=-0,37, p<0,05. Кореляційний аналіз виявив позитивний взаємозв'язок між товщиною міжшлуночкової перетинки і значенням ВНП у першу добу ІМ r = 0,39, p<0,05. Для визначення прогнозу у хворих на гострий ІМ нами була складена регресійна модель раннього (з перших днів ІМ) розрахунку розвитку СН на підставі сумарної оцінки показників клініко-інструментального і біохімічного методів дослідження. Спосіб захищений патентом України 65802А від 15.04.2004, Бюл. №4, МПК 7, А 61 В 8/00 П 01G01N33/48. З великої кількості факторів, потенційно здатних впливати на розвиток СН у хворих на ІМ методом покрокового регресійного аналізу були обрані найбільш значимі (р<0,05) показники і складено регресійне рівняння з розрахунком прогностичного коефіцієнту (Кпр) по формулі:

Кпр=-3,2 + 0,0054*КДО + 0,0008*ВНП + 0,036*НА + 0,0138*ДАТ +0,018*В,

де (-3,2) - вільний цифровий коефіцієнт рівняння регресії; 0,0054; 0,0008; 0,036; 0,0138; 0,018 - додаткові коефіцієнти рівняння регресії; КДО - кінцево-діастоличний об'єм ЛШ, мл, на 3-5-у добу ІМ; ВНП - плазмовий рівень В-типу натрійуретичного пептиду, пг/мл, на 3-5-у добу ІМ; НА - плазмовий рівень норадреналіну, нмоль/л, на 3-5-у добу ІМ; ДАТ - діастолічний артеріальний тиск, мм рт. ст., при надходженні хворого до стаціонару; В - вік хворого в роках. При значенні Кпр більш 1,5 прогнозують високий ризик розвитку СН у хворих на ІМ на 30 добу захворювання. При значенні Кпр менш 1,5 прогнозують низький ризик розвитку СН у хворих на ІМ на 30-ту добу захворювання.

При аналізі вмісту катехоламінів у хворих на ІМ в першу добу захворювання виявлено збільшення плазмового рівня норадреналіну в 1,7 рази -53,2±3,3 нмоль/л, адреналіну - в 1,75 рази, - 5,8±1,1 нмоль/л в порівнянні з групою контролю. На фоні терапії, що проводилась, динаміка змісту катехоламінів відрізнялася швидким і достовірним зниженням - вже на 3-ю добу захворювання концентрація норадреналіну зменшилася на 13 % (46,0±4,2 нмоль/л), р<0,001, адреналіну на 31% (4,0±1,1 нмоль/л), р<0,001, відповідно. До кінця місяця терапії рівень адреналіну у хворих на ІМ знизився на 50% і був нижчим за показники групи контролю (2,9±1,0 нмоль/л), р<0,001, рівень норадреналіну зменшився на 24% і наблизився до значень контрольної групи (40,0±3,5 нмоль/л), р<0,001. Достовірні розбіжності в рівні норадреналіну знайдені в групах хворих Q-ІМ і ІМ без зубця Q при надходженні хворого до стаціонару.(54,12±3,23 нмоль/л проти 49,91±0,88 нмоль/л, р<0,05), що підтверджує думку, що розміри некрозу міокарда впливають на величину секреції катехоламінів. При подальшому спостереженні розбіжності в підгрупах хворих Q- і не Q-ІМ нівелювалися. Виявлений помірний позитивний кореляційний зв'язок між значенням МВ-КФК і рівнем катехоламінів: норадреналін (r = 0,34, р<0,05), адреналін (r = 0,26, р<0,05). При наявності ознак СН в першу добу ІМ концентрація норадреналіну була вищою, ніж у хворих без ознак СН (58,15±3,23 нмоль/л проти 50,98±0,53 нмоль/л, р=0,003). Надалі, на 3-5-ту добу ІМ концентрація норадреналіну в плазмі статистично достовірно знижувалася - 47,22±3,15 в групі з СН та 44,89±2,96 нмоль/л в групі без СН. На 28-30-ту добу ІМ вміст норадреналіну достовірно перевищував значення у хворих без ознак СН - 45,24±2,96 нмоль/л проти 37,85±1,96 нмоль/л (р<0,05). За рівнем адреналіну групи хворих з наявністю і відсутністю клінічних проявів СН не відрізнялися.

При аналізі показників ПОЛ-АОС виявлене збільшення плазмового рівня малонового діальдегіду (МДА) і дієнових кон'югат (ДК) у 1,8 (2,9±1,8 мкмоль/л) і 2,7 рази (1,4±0,1 мкмоль/л) відповідно у хворих на ІМ при надходженні в стаціонар у порівнянні з групою контролю. Рівень МДА мав тільки тенденцію до зниження (р<0,1) на 28-30-ту добу ІМ (2,3±1,1 мкмоль/л), концентрація ДК достовірно зменшувалася до кінця першого місяця від початку ІМ (1,2±0,05 мкмоль/л, р<0,05), однак не досягала показників контрольної групи В підгрупах хворих Q-ІМ і не-Q-ІМ, а також у хворих з передньою і нижньою локалізацією поразки відзначено аналогічне паралельне зниження продуктів ПОЛ. Розбіжностей між групами не виявлено. При аналізі підгруп хворих стосовно розвитку СН були виявлені наступні особливості. Хворі, у яких перебіг ІМ ускладнився розвитком СН, у цілому мали більш високі значення МДА на всьому протязі періоду спостереження, що, однак, не досягали рівня статистичної значимості, у порівнянні зі значеннями в підгрупі хворих на ІМ без клінічних ознак СН. Надалі в підгрупах хворих на ІМ з СН і відсутністю клінічних ознак СН відзначалося рівнобіжне зниження рівня МДА без міжгрупових розходжень до кінця періоду спостереження. Рівень ДК вірогідно знижувався тільки у хворих на ІМ із клінічно значимою СН на 28-30-ту добу ІМ, що також пов'язано з високими початковими значеннями ДК у цій підгрупі хворих. У хворих без СН зниження ДК до кінця місяця терапії не було статистично достовірним. Концентрація ДК корелювала з вмістом норадреналіну (r=0,44, p<0,05) і адреналіну в хворих на ІМ на 7-му добу захворювання (r=0,32, p<0,05).

Рівень антиоксидантного ферменту каталази був знижений у хворих гострим ІМ при надходженні на 15,3% у порівнянні з контрольною групою. На 7-9-ту добу спостерігалось відновлення активності каталази, рівень ферменту перевищив значення контрольної групи на 18,8%. На 28-30-ту добу відзначене подальше наростання активності каталази на 31,4 % від вихідних значень, що досягло рівня статистичної вірогідності (p<0,05). Динаміка активності глютатіонпероксидази в загальній вибірці хворих була близькою. У першу і 7-9-ту добу захворювання відзначалося зниження активності глютатіонпероксідази нижче контрольних показників на 18,5% і 5,1%, відповідно. Відновлення активності глютатіонпероксідази відбувалося пізніше, ніж каталази, - на 28-30-ту добу ІМ. При ускладненні перебігу ІМ серцевою недостатністю значення антиоксидантних ферментів за весь період спостереження були нижче і відновлення їхньої активності спостерігалося пізніше - на 28-30-ту добу ІМ, ніж у хворих без клінічних ознак СН (на 7-9-ту добу захворювання).

Для оцінки ефективності і безпечності карведилолу у хворих на ІМ проводили зіставлення клінічного перебігу захворювання, параметрів периферичної і центральної гемодинаміки, вмісту ВНП, катехоламінів, показників ПОЛ-АОС у хворих основної групи і групи порівняння. На момент надходження за основними гемодинамічними показниками хворі основної групи і групи порівняння вірогідно не розрізнялися - ЧСС склала 83,5±15,1 уд/хв в основній групі та 81,5±14,7 уд/хв - у групі порівняння., АТ - 145,1±8,4/88,3±6,0 мм рт.ст.- в основній групі та 142,7±10,8/86,8±4,7 мм рт.ст. в групі порівняння. Частота ішемічних подій вірогідно не відрізнялася в обох групах. Рецидиви ІМ виявлені у 11,7 % і 8,9 % хворих в основній групі і групі порівняння, відповідно. Постінфарктна стенокардія зустрічалася трохи частіше в групі карведилолу - у 9,8% випадків у порівнянні з групою метопрололу - 8,9%, усі вищенаведені розбіжності статистично недостовірні. Летальність в основній групі склала 7,8% випадків проти 7,5% випадків у групі порівняння, р>0,05. При надходженні до стаціонару по наявності гострої СН обидві групи були досить близькі. Так, в основній групі клінічно значима СН виявлена у 29,4% проти 29,9% хворих групи порівняння, серед них в основній групі СН ІІ А за класифікацією Killip відзначена у 17,6% хворих, ІІ Б - у 11,8% хворих, в групі порівняння СН ІІ А мала місце у 16,4% хворих, ІІ Б - у 13,5% хворих. На 3-5-ту добу в основній групі частота проявів СН зменшилася - СН виявлена у 27,5% хворих. У той же час у групі порівняння частота СН залишалась такою же - у 29,9% хворих. В основній групі на 3-5-ту добу частота СН ІІ А склала 17,6%, СН ІІ Б - 9,9%. В групі порівняння на 3-5 добу ІМ у 16,4% хворих була СН ІІ А, у 13,5% хворих - СН ІІ Б, у 1,5% хворих розвинулась СН ІІІ за класифікацією Killip (набряк легень), що вимагало тимчасової відміни препарату. Розбіжності в частоті СН ІІ Б в двох групах на 3-5-ту добу ІМ досягли статистичної достовірності (на 45%, р<0,05). СН до кінця місяця спостереження зустрічалася лише у 25,5% хворих основної групи проти 29,9% хворих у групі порівняння (р<0,05). В основній групі СН ІІ функціонального класу за класифікацією NYHA розвинулась у 21,6% хворих, СН ІІІ ФК - у 3,9% хворих. В групі порівняння СН ІІ ФК була у 25,4% хворих, СН ІІІ ФК - у 4,5% хворих.

Зниження ЧСС у хворих з першої по 28-у добу ІМ відрізнялося в підгрупах хворих з наявністю і відсутністю клінічних ознак СН: з 83,5±15,1 уд/хв до 60,3±4,4 уд/хв у хворих без клінічних проявів СН (p<0,05) і з 81,5±14,7 уд/хв до 70,8±10,2 уд/хв (p>0,05) у хворих з наявністю клінічних ознак СН. Динаміка ЧСС під впливом терапії бета-блокаторами в обох групах хворих з першої по 28-у добу ІМ була порівняльною: з 82,5±10,4 уд/хв до 65,3±2,5 уд/хв у хворих основної групи, і з 81,4±9,6 до 65,9±3,9 уд/хв - у групі порівняння. Динаміка АТ при лікуванні бета-блокаторами аналізувалася на тлі інших препаратів з антигіпертензивним ефектом (інгібітори АПФ, нітропрепарати, діуретики) - в групі карведилолу відзначено зниження рівню систолічного АТ з 145,1±8,4 мм рт.ст до 121,1±10,5 мм рт.ст. (p<0,05), діастолічного АТ - з 88,3±6,0 мм рт.ст. до 78,5±4,5 мм. рт.ст. В групі метопрололу виявлена подібна динаміка АТ, систолічний АТ знизився з 142,7±10,6 мм рт.ст. до 120,9±9,1мм.рт.ст (p<0,05), діастолічний - з 86,8±4,7 мм рт.ст. до 79,1±3,7 мм рт.ст.

Обидва препарати досить добре переносилися пацієнтами, побічних ефектів, очікуваних для бета-адреноблокаторів (бронхоспазм, порушення атріовентрикулярної провідності, гіпотензія, брадикардія) не відзначалося. У групі метопролола зафіксований 1 випадок порушення периферичного кровообігу у вигляді синдрому Рейно на 13-добу захворювання, доза 25мг 2 рази в добу. Побічний ефект зник при зменшенні дози. На 4-ту добу ІМ також у 1 хворого з групи метопрололу розвинувся набряк легень, що вимагало тимчасової відміни препарату. Діагноз гострої постінфарктної аневризми ЛШ на підставі клініко-рентгенологічних, електрокардіографічних і ехокардіографічних критеріїв був виставлений у 17,6% хворих основної групи й у 19,4% групи порівняння На тлі терапії карведилолом і метопрололом відзначалася позитивна динаміка показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, що виявлялась в достовірному зменшенні дилатації ЛШ - зменшенні КСО, з 97,41±5,2 мл до 86,40±2,61 мл, p<0,05, в групі карведилолу, з 96,21±3,80 мл до 87,60±2,61 мл, p<0,05, в групі метопрололу; підвищенні скорочувальної здатності міокарда - відзначено збільшення ФВ ЛШ - з 44,7±2,6% до 49,9±2,1%, p<0,05 в основній групі, та з 45,3±2,7% до 50,7±2,2% - у хворих групи порівняння. Зменшення КДО в обох групах не було достовірним. Статистично значимих розбіжностей за результатами ехокардіографічного дослідження за місяць терапії між групами карведилолу і метопрололу виявлено не було.

У хворих на ІМ у цілому при надходженні відзначене збільшення показника дисперсії коригованого інтервалу QT у 3,8 рази (85,5±19,1 мс 0,5) в порівнянні з групою контролю. На 3-5-ту добу відзначена тенденція до зниження QTcd (79,7±17,9 мс 0,5), що досягла вірогідності на 7-му добу ІМ (53,3±12,0 мс 0,5, p<0,05). У період від сьомої до 28-ої доби величина дисперсії реполяризації практично не змінювалася (53,2±11,4 мс 0,5). У всіх обраних підгрупах зберігалася описана динаміка - поступове зниження збільшеного в гострому періоді ІМ показника дисперсії реполяризації до кінця місяця спостереження. Відзначено взаємозв'язок дисперсії реполяризації з загальноприйнятим предиктором прогнозу у відношенні смертності і розвитку СН у хворих на ІМ - ФВ ЛШ. У хворих на ІМ із ФВ менш 40 % значення QTcd було вище на 3-ю добу ІМ у порівнянні з хворими зі збереженою систолічною функцією (71,2±15,9 мс 0,5 проти 42,1±13,8 мс 0,5, p<0,05). До кінця місяця терапії зберігалася лише подібна тенденція. Знайдене взаємовідношення може відбивати не справжній взаємозв'язок цих двох величин, а те, що ці показники тісно залежать від третього - розміру зони некрозу міокарда. Обидва бета-блокатори знижували дисперсію деполяризації у хворих на ІМ до кінця місяця спостереження. У першу добу показник QTcd був вище в групі карведилолу в порівнянні зі значенням у групі метопрололу - 98,0 ± 17,7 мс Ѕ і 77,4 ± 23,2 мс Ѕ, відповідно (p>0,05). При наступному спостереженні виявлена подібна динаміка досліджуваного показника - зниження QTcd в обох групах - на 3 добу - 90,4 ± 18,6 мс Ѕ і 71,7 ± 13,6 мс Ѕ, відповідно, p>0,05 у порівнянні з вихідним значенням, на 7-у добу ІМ - 56,7 ± 14,5 мс Ѕ і 46,3 ± 23,4 мс Ѕ, відповідно, p>0,05 у порівнянні з вихідним значенням, на 28-у добу захворювання - 51,6 ± 14,9 мс Ѕ і 46,3 ±7,0 мс Ѕ, відповідно, p<0,05 у порівнянні з вихідним значенням. За весь період спостереження міжгрупові розбіжності в обох групах також були відсутні (p>0,05). Варто відзначити, що здатність впливати на гетерогенність деполяризації є клас-специфічним ефектом бета-адреноблокаторів, і, можливо, пов'язана з їх антиішемічною і антиаритмічною дією.

При аналізі впливу бета-адреноблокаторів на рівень катехоламінів виявлено, що динаміка катехоламінів в обох групах повторювала їхню динаміку в загальній вибірці хворих на ІМ. Карведилол і метопролол знижували рівень адреналіну вже на 3-ю добу (з 6,10±1,46 нмоль/л до 3,11±1,53 нмоль/л в групі карведилолу та з 5,81±0,49 нмоль/л до 3,30±0,76 нмоль/л в групі метопрололу, р<0,05). На 28-у добу ІМ концентрація адреналіну в обох групах склала 3,12±1,11 нмоль/л і 2,89±0,81 нмоль/л, відповідно, p<0,05. Достовірне зниження рівня норадреналіну також зареєстроване у хворих обох груп на 3-ю (р<0,05) і 28-30-ту добу захворювання (р<0,001). Динаміка рівня норадреналіну в групі метопрололу склала - 66,51±0,94 нмоль/л-49,22±3,53 нмоль/л - 43,70±4,33 нмоль/л. В групі карведилолу - 62,81±3,46 нмоль/л - 49,3±4,20 нмоль/л - 42,23±3,42 нмоль/л. Загалом достовірних відмінностей в рівні катехоламінів в групах метопрололу і карведилолу у хворих на ІМ протягом всьому періоду спостереження не виявлено.

При дослідженні впливу препаратів на інтенсивність процесів ПОЛ встановлено обидва препарати впливали аналогічним чином на динаміку МДА і ДК. Призначення карведилолу і метопрололу супроводжувалось зниженням вмісту продуктів ПОЛ на 28-у добу ІМ, що однак не досягало рівня статистичної вірогідності. Аналіз активності антиоксидантних ферментів в залежності від бета-адреноблокатора у хворих на ІМ показав, що активність каталази і глютатіонпероксидази при надходженні була знижена в обох групах хворих в порівнянні зі значеннями контрольної групи. Активність каталази відновлювалася в обох групах на 7-9-ту добу ІМ, активність глютатіонпероксидази відновлювалася лише на 28-у добу ІМ, також в обох групах хворих. Міжгрупових розбіжностей впливу карведилолу і метопрололу в рівні факторів антиоксидантного захисту за весь період спостереження не виявлено. Це може бути пояснено тим, що більшість доказів унікальних антиоксидантних властивостей карведилолу отримані в експериментальних дослідженнях або в дослідженнях на тваринах, а в клінічних умовах цей ефект не має суттєвого значення. З найбільшою вірогідністю зменшення виявів оксидативного стресу на фоні терапії блокаторами бета-адренергічних рецепторів може відбуватися внаслідок їх здатності знижувати інотропну функцію серця і ЧСС, і таким чином поліпшувати утилізацію кисню.

За результатами дослідження впливу бета-адреноблокаторів на рівень ВНП у хворих на ІМ встановлено, що динаміка ВНП по групах повторювала зміну пептиду у хворих загалом, але розподіл даних не підкорявся закону розподілу Гауса, тому для аналізу даних були використані методи непараметричної статистики. В першу добу в групі метопролола його значення було вищим, ніж у хворих в групі карведилолу 72,3±76,9 пг/мл і 69,4±126,6 пг/мл, відповідно (р>0,05). На 3-5-ту добу рівень ВНП наростав (р<0,05) в обох групах і склав 138,0±132,8 пг/мл і 134,7±94,9 пг/мл, на 28-30-ту добу ІМ 148,2±97,9 пг/мл і 139,4±106,6 пг/мл. При аналізі підгруп хворих по відношенню до наявності або відсутності клінічних ознак СН встановлено, що у хворих на ІМ без клінічних виявів СН спостерігався початково невисокий рівень пептиду в обох групах, який практично не змінювався на протязі періоду спостереження (в групі карведилолу: перша доба -28,7±19,5 пг/мл, 3-5-а доба - 40,9±24,0 пг/мл, 28-30-а доба - 28,0±249,5пг/мл; в групі метопрололу: перша доба - 51,5±177,9 пг/мл, 3-5-а доба - 46,0±223,9 пг/мл, 28-30-а доба - 44,9±213,5 пг/мл). Найбільш значущі відмінності в рівні ВНП на фоні терапії карведилолом і метопрололом отримані у хворих з клінічними виявами СН. У хворих на ІМ з клінічними ознаками СН значуще наростання рівня пептида від першої до 3-5-ї доби захворювання відзначалося в обох групах (р<0,05), більш виражене в групі карведилолу (з 93,4±162,6 пг/мл до 156,4±233,8 пг/мл та з 85,8±17,7пг/мл до 192,7±37,6пг/мл, відповідно). Міжгрупові відмінності на першу і 3-5-ту добу ІМ статистично недостовірні. У подальшому до кінця місяця терапії в обох групах рівень ВНП продовжував підвищуватися, але в групі карведилолу повільніше, і на 28-30-ту добу захворювання у хворих групи метопрололу з клінічними ознаками СН значення ВНП було достовірне вище (р=0,036) в порівнянні зі значенням пептиду у хворих групи карведилолу (233,5±69,8 пг/мл проти 189,2±71,1пг/мл).

Рис.2. Динаміка ВНП у хворих на ІМ, що одержували карведилол і метопролол у залежності від наявності СН

Таким чином, у хворих на ІМ з наявністю клінічних ознак СН призначення карведилолу в порівнянні з метопрололом супроводжувалось меншим зростанням маркера і критерія важкості СН - В-типу натрійуретичного пептиду. Точний механізм, за рахунок якого карведилол сприяє меншому зростанню ВНП у хворих з клінічними ознаками СН, остаточно не з'ясовано. Найбільш вірогідним поясненням можуть бути розбіжності у фармакологічних властивостях карведилолу і метопрололу. На підставі даних фундаментальних досліджень було показано, що щільність бета-адренорецепторів знижується при розвитку ознак СН приблизно на 50%, що зменшує чутливість міокарда до патологічного впливу симпатичної гіперактивації. Застосування метопролола при СН приводить до збільшення щільності бета 1-адренорецепторов і, вірогідно, посиленню адренергічного впливу на серце. З іншого боку, дія симпатичної нервової системи реалізується через незаблоковані бета 2-рецептори. Карведилол, на відміну від метопролола, не збільшує щільність бета 1-рецепторів у міокарді, крім того, блокує бета 2 і периферичні альфа 1-адренорецептори, забезпечуючи більш повний ступінь адреноблокади. Клінічні наслідки даного феномену не до кінця ясні, але можливо, що це один з механізмів більш значимого впливу карведилола на рівень ВНП у порівнянні з метопрололом. Виявлене зниження рівня ВНП на тлі прийому карведилола у хворих на ІМ із клінічними ознаками СН при відсутності розходжень між досліджуваними бета-блокаторами по впливу на параметри гемодинаміки, ймовірно, пояснюється тим, що зниження рівня ВНП випереджає виникнення вагомих змін параметрів центральної гемодинаміки.

Висновки

У дисертації приведене нове рішення наукової задачі, яке полягає в удосконаленні лікування хворих на гострий інфаркт міокарда карведілолом і метопрололом в залежності від гуморальних маркерів серцевої недостатності.

1. При визначенні динаміки В-типу натрійуретичного пептиду у хворих на ІМ з клінічними ознаками СН виявлено, що його рівень достовірно перевищував значення у хворих з відсутністю серцевої недостатності на 3-5-ту і 28-30-ту добу захворювання (в 3,5 рази та в 4,9 рази, відповідно, р<0,05).