Імунозапальні аспекти хронічної серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця з постінфарктним кардіосклерозом

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

САЛЕХ С. Х. НАЖАР

УДК 616-005.4-092:612.017.1:611-018.71

ІМУНОЗАПАЛЬНІ АСПЕКТИ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ З ПОСТІНФАРКТНИМ КАРДІОСКЛЕРОЗОМ

14.01.11 - кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Харків - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Наукові керівники: академік НАН і АМН України, РАМН, доктор медичних наук, професор Мала Любов Трохимівна

доктор медичних наук

Лапшина Лариса Андріївна,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Латогуз Іван Кіндратович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини і лікувальної фізкультури

доктор медичних наук

Корж Олексій Миколайович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини

Провідна установа: Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ серцевої недостатності.

Захист відбудеться “_24_”вересня 2004 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4)

Автореферат розісланий “24”серпня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Овчаренко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серцева недостатність є виходом багатьох серцево-судинних захворювань, серйозною причиною порушення працездатності та зменшення тривалості життя населення (Е.Н. Амосова, 1998; Л.Г. Воронков, 2003; Г.В. Дзяк с соавт., 1999; Л.Т.Малая, Ю.Г. Горб, 2003). Розповсюдженість ХСН в загальній популяції в Росії складає 1,5-2% (Ю.Н. Беленков с соавт., 2003). Провідним етіологічним фактором ХСН є ІХС, яка, за зведеними даними, зустрічається в 50-70% випадків ХСН (Л.Г. Воронков, 2003). Інфаркт міокарда є однією з основних причин розвитку ХСН, серед його ускладнень ХСН займає друге місце після аритмій (H. Emmanuelsson et al., 1994). Прогресування ХСН після перенесеного інфаркту відбувається внаслідок “ремоделювання” лівого шлуночка, яке означає структурно-функціональні зміни серцевого м'яза, що торкаються уражених та інтактних ділянок міокарда, характеризуються фазовим, довготривалим перебігом адаптивних, а в подальшому - дезадаптивних процесів (Ю.Н. Беленков с соавт., 1996; Ю.В. Белов, В.А. Вараксин, 2002; А.И. Дядык, А.Э. Багрий, 2003). В результаті інфаркту міокарда та загибелі частини кардіоміоцитів відбувається активація цитокіногенезу, локальної інтраміокардіальної САС, РААС, калікреїн-кінінової системи, продукції натрійуретичних пептидів, ендотеліну-I, простагландинів, що виконують важливу роль як в процесі раннього постінфарктного ремоделювання міокарда, так і в наступній перебудові його геометрії та функції. “Цитокінова” модель патогенезу ХСН має експериментальні та клінічні докази, механізми дії прозапальних цитокінів при ХСН складаються з наступних складових: негативної інотропної дії, ремоделювання серця (необоротної дилатації порожнин і гипертрофії кардіоміоцитів), порушення ендотелійзалежної дилатації артеріол, підсилення процесу апоптозу кардіоміоцитів і клітин периферичної мускулатури (Ю.Н. Беленков с соавт., 2000; Л.Г. Воронков, 2002; В.И. Волков с соавт., 2002; Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, 2000). Згідно з “нейрогуморальною” моделлю ХСН активація синтезу нейрогормонів, перебудова функціональної активності рецепторів до них, а також затримка натрію та води, системна вазоконстрикція, судинне ремоделювання, підвищення навантаження на лівий шлуночок, гіпертрофія кардіоміоцитів і розростання фіброзної тканини, дилатація відділів серця, зменшення розтягнення міоцитів і рухливості стінок лівого шлуночка - це ланки одного ланцюга, що становлять “замкнений круг” патогенезу ХСН (Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб, 2003; Л.Г. Воронков, 2003; Е. Braunwald, 2001). Цитокінова та нейрогуморальна моделі патогенезу ХСН доповнюють одна одну, оскільки мають багато спільних точок зіткнення в локальних міокардіальних і системних периферичних механізмах адаптації та дезадаптації до умов циркуляції, що змінилися.

У хворих, що перенесли ГІМ, сполучення місцевої гіперактивації нейромодуляторів та цитокінів, що мають спільні властивості підсилювати процес гіпертрофії, утворення фіброзної тканини, дилатації порожнин і систолічної дисфункції міокарда, сприяє інтенсифікації постінфарктного ремоделювання, однак роль локальних медіаторів ремоделювання в прогресуванні ХСН у хворих на ПК вивчена недостатньо. З метою профілактики та лікування ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, в першу чергу зроблено акцент на гальмування темпів прогресування постінфарктного ремоделювання міокарда. Сприятливий ефект ІАПФ був доведений у дослідженнях CONSENSUS-I і II, SOLVD, SAVE, AIRE, TRACE, ATLAS, AIREX, ISIS-4, HOPE; -адреноблокаторів метопрололу, бісопрололу, карведилолу - в дослідженнях CАPRICORN, CIBIS II, MERITHF, COPERNICUS, ANZ, MOCHA, інгібіторів альдостерону - в дослідженнях RALES Mortality Trial, RALES 003, RALES 004, EPHESUS. Позитивний кардіопротекторний ефект досягався в основному завдяки блокаді тканинних міокардіальних ефектів нейрогормонів, у ряді робіт знайдено зниження ступеня активації прозапальних цитокінів на тлі -адреноблокаторів (Л.И. Ольбинская, 2001) та ІАПФ (В.И. Волков, 2002). Разом з тим нейромодулятори втрачають свою ефективність при тривалому застосуванні (наприклад, феномен підсилення синтезу альдостерону при лікуванні ІАПФ, “звикання” при застосуванні -адреноблокаторів) (В.Ю. Мареев с соавт., 1999). Тому у відповідності до міжнародних стандартів лікування ХСН при всіх її функціональних класах повинно проводитися комбінацією нейромодуляторів (ІАПФ або блокатори АРА II, -адреноблокатори, антагоністи альдостерону) (Л.Г. Воронков, 2003; E. Braunwald, 2002). Разом з тим характер дії цієї комбінації при ХСН у хворих на ПК на показники ремоделювання міокарда, стан цитокінопродукції та нейрогормональну активність вивчено недостатньо.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації є фрагментом наукового дослідження по проблемі: „Значення тканинних (АПФ-незалежних) гуморальних чинників у розвитку гіпертонічної хвороби та в реалізації клінічних ефектів препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему” (№ держреєстрації 0101U001899), що виконується на кафедрі госпітальної терапії Харківського державного медичного університету. Автор приймав участь у дослідженнях системи цитокінів, альдостерону, мозкового натрійуретичного пептиду при ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи - підвищити ефективність лікування ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, на основі дослідження про- і протизапальних цитокінів, нейрогормонів та вивчення клініко-патогенетичних аспектів використання нейромодуляторів для гальмування темпів постінфарктного ремоделювання міокарда.

Для досягнення даної мети поставлені наступні задачі:

1. Дослідити рівень про- та протизапальних цитокінів у хворих на ХСН, що перенесли інфаркт міокарда, та ІХС без інфаркту.

2. Вивчити рівень нейрогормонів (альдостерону, мозкового натрійуретичного пептиду, активності калікреїну) при ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, та ІХС без інфаркту.

3. Дослідити особливості активації цитокінів та нейрогормонів у залежності від характеристик постінфарктного кардіосклерозу (строків після інфаркту, кількості та локалізації перенесених інфарктів).

4. Вивчити взаємозв'язок активації системи цитокінів і нейрогормонів при постінфарктному кардіосклерозі в залежності від показників систолічної дисфункції.

5. Оцінити ефективність нейромодулюючої терапії (-адреноблокатору, ІАПФ, антагоніста альдостерону) на рівень функціонування системи цитокінів, нейрогормонів, динаміку постінфарктного ремоделювання.

Об'єкт дослідження. Хворі на ІХС з ХСН, обумовлену постінфарктним кардіосклерозом, та ІХС без інфаркту міокарда в анамнезі.

Предмет дослідження. Стан імунозапальних процесів, нейрогуморальна регуляція, ішемічне ремоделювання міокарда при ПК, клініко-патогенетична динаміка терапії нейромодуляторами.

Методи дослідження. Лабораторні: імуноферментні методи визначення рівня цитокінів (ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4), альдостерону, МНП, спектрофотометричний метод визначення активності калікреїну, пероксидазний метод визначення загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХСЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХСЛПДНЩ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ). Клініко-інструментальні: фізикальне обстеження хворих, електрокардіографія, рентгенотелебачення органів грудної клітки, кількісна ехокардіографія.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що ХСН у хворих на ПК супроводжується надмірною експресією цитокінів, альдостерону в порівнянні з ХСН у пацієнтів з ІХС без інфаркту. Показано, що активація системи цитокінів і нейрогормонів продовжується після перенесеного інфаркту. Звертають увагу більш високі рівні ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4, альдостерону, МНП після перенесеного переднього інфаркту в порівнянні з інфарктом задньої локалізації. Встановлено, що ефективна нейромодулююча терапія характеризується одночасною позитивною динамікою цитокінів, нейрогормонів, показників систолічної дисфункції (адаптивним процесом). Відсутність гемодинамічної відповіді на нейромодулятори супроводжувалася меншим ступенем позитивної реакції цитокінів і нейрогормонів, що відбиває процес дезадаптивного ремоделювання, зумовленого тяжкими необоротними змінами структури і функції міокарда.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що активація цитокінів, альдостерону, структурно-функціональні показники міокарда у хворих на ХСН, що перенесли інфаркт міокарда, змінюються не тільки у відповідності до функціонального класу ХСН, але й внаслідок перенесеного інфаркту. Доведено, що нейромодулююча терапія ХСН у хворих на ПК сприяє зниженню активності індукторів ремоделювання міокарда, яке позитивно взаємопов'язане з поліпшенням систолічної функції міокарда та зменшенням камери лівого шлуночка. Показано, що у хворих на ХСН з ПК навіть у випадку гемодинамічної неефективності нейромодуляторів спостерігаються певні позитивні тенденції динаміки рівня цитокінів і нейрогормонів, що доводить доцільність комбінації -адреноблокаторів, ІАПФ, антагоністів альдостерону при тяжкому функціональному класі ХСН. Доведено, що ПК після переднього інфаркту супроводжується більш високими значеннями цитокінів, альдостерону, МНП, ніж після нижнього інфаркту, що є важливим обґрунтуванням нейромодулюючої терапії переднього інфаркту, починаючи з ранніх строків і впродовж усього наступного періоду. Результати роботи впроваджені в роботу клініки Інституту терапії АМН України (м. Харків), 27-ї, 28-ї та 20-ї клінічних лікарень м. Харкова, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Самостійно виконав патентно-інформаційний пошук, аналіз даних вітчизняної та зарубіжної літератури за темою дисертації. Здійснював підбір хворих за темою дисертації, клінічне обстеження хворих і контрольної групи. Розробив карти обстеження хворих, вів первинну документацію. Контроль за ефективністю лікування здійснювався з особистою участю автора. Приймав особисту участь у спеціальному обстеженні хворих: проведенні ехокардіографії, імуноферментних досліджень. Самостійно проводив аналіз отриманих результатів і статистичну обробку отриманих даних за допомогою комп'ютерних програм, написання і оформлення всіх розділів дисертації. З 16 друкованих робіт за темою дисертації 7 виконано самостійно, 9 - у співавторстві, в яких автором проведено основний об'єм клініко-інструментальних і біохімічних обстежень, аналіз результатів і оформлення матеріалів до публікації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на науково-практичній конференції “Внесок молодих вчених в медичну науку”, присвяченій 80-річчю ХМАПО (Харків, 2003); науково-практичній конференції молодих вчених “Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії” (Харків, 2003); науково-практичній конференції “Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування” (Харків, 2003); конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 робіт, у тому числі 6 у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України, 10 робіт в матеріалах та збірниках тез конференцій.

Структура дисертації. Дисертаційну роботу виконано на 187 сторінках машинописного тексту, вона ілюстрована 21 таблицею (на 13 сторінках) і 15 малюнками (на 15 сторінках) і включає вступ, огляд літератури (2 підрозділи), власні спостереження (3 розділи), заключення, висновки, практичні рекомендації. Список літератури містить 377 джерел, з них 151 робота кирилицею і 226 - латиницею, на 40 сторінках.

ішемічний хронічний серце недостатність

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 112 пацієнтів з ІХС та ХСН II-IV функціональних класів (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця), з них 74 (66 %) хворих раніше перенесли Q-інфаркт міокарда, у 38 (34 %) хворих діагностовано ІХС без інфаркту. Серед обстежених були 71 чоловік і 41 жінка, середній вік яких (58,62,6) років. Контрольну групу склали 18 хворих на ІХС без ознак ХСН, середній вік (52,13,8) років. Серед пацієнтів з ПК ХСН II ФК була діагностована у 38 (51,4 %) хворих, ХСН III ФК - у 31 (41,8 %) хворого, ХСН IV ФК - у 5 (6,8 %). З числа хворих на дифузний кардіосклероз у 18 (47,3 %) діагностована ХСН II ФК, у 17 (44,7%) - III ФК, у 3 (7,8%) - IV ФК. Для подальшого аналізу серед хворих на постінфарктний та дифузний кардіосклероз виділено групи з ХСН II ФК та ХСН III-IV ФК. Обстеження хворих включалозагально клінічні, лабораторні, інструментальні, рентгенологічні дослідження, необхідні для верифікації діагнозу, визначення ступеня систолічної дисфункції, функціонального класу ХСН. Рівень про- та протизапальних цитокінів (ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4) визначався імуноферментним методом із застосуванням наборів “ProCon TNF-”, “ProCon IL-6”, “ProCon IL-1”, “ProCon IL-4” (Санкт-Петербург), дослідження концентрації альдостерону - імуноферментним методом (“Aldosterone EIA-KIT” виробництва “DSL-10-8600 Active”, США), концентрації МНП - імуноферментним методом за допомогою “Peptide Enzyme Immunoassay” виробництва “Peninsula Laboratories”), ліпідного спектра - пероксидазним методом набором реактивів “Cholesterol liquicolor” АТ “Лабораторная диагностика” (Москва, МДУ), активності калікреїну - спектрофотометричним методом. Ехокардіографія проводилася в одно- та двомірному режимах за допомогою апарату “Е1228А” (“Радмір”, Україна) із визначенням КДР, КСР, ФВ, ТЗСЛШД, ТМШПД, ММЛШ, індекса відносної товщини лівого шлуночка (2Н/Д).

Результати дослідження і їх обговорення. В результаті дослідження рівня про- та протизапальних цитокінів у хворих на ХСН II та III ФК з ПК та ІХС без інфаркту встановлено, що рівні ФНО, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4 при ХСН III ФК достовірно перевищували такі при ХСН II ФК у пацієнтів як з постінфарктним, так і дифузним кардіосклерозом (таблиця). Отримані дані узгоджуються с результатами більшості авторів, що свідчать про гіперекспресію цитокінів при ХСН, корелюючу зі ступенем її тяжкості (Ю. Беленков, 2000; В. Волков, 2002; T. Kubota, 2000; K. Mizia-Stec, 2002).

Рівень цитокінів при хронічній серцевій недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз та ІХС без інфаркту, (Мm) пг/мл

Примітка. * різниця вірогідна в порівнянні з контролем (р<0,05).

При ХСН II ФК рівень ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6 у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, вірогідно перевищував такий у пацієнтів без інфаркту (р<0,05). При ХСН III ФК відрізнявся тільки показник ФНП, який у хворих з ПК вірогідно перевищував значення при дифузному кардіосклерозі (р<0,01). В експериментальних роботах було показано, що при гострому інфаркті міокарда визначається надлишкове виділення прозапальних цитокінів інфарцованою зоною, у подальшому переважає підвищена експресія цитокінів і рецепторів цитокінів у периінфарктній зоні (M. Irwin et al., 1999), вона зберігається тривалий період і забезпечує “довгочасні” міокардіальні ефекти цитокінів: руйнування колагенового матриксу і гіпертрофію кардіоміоцитів (B. Bozkurt, 2001). Можна вважати, що підвищення цитокіногенезу при ХСН II ФК з ПК у порівнянні з ХСН II у хворих на ІХС без інфаркту зумовлено їхньою тривалою міокардіальною гіперпродукцією після інфаркту. При ХСН III ФК різниця між ступенем активації ІЛ-1, ІЛ-6 стирається, очевидно, в силу того, що при дезадаптивному ремоделюванні відбуваються подібні структурно-біохімічні зміни в міокарді, що не залежать від вихідного ураження (В.Г. Флоря, 1997). Більш високе значення ФНП при ХСН III у хворих на ПК може бути пов'язане як з підсиленою інтраміокардіальною продукцією, так і з характерною для цього цитокіну екстраміокардіальною експресією, особливо в кишечнику з виділенням кишкового ендотоксину (Е.Л. Насонов с соавт., 2000). Однак відповідь на це питання потребує подальших досліджень.

Звертає увагу підвищення рівня протизапального цитокіну ІЛ-4 по мірі обтяження ХСН, при цьому різниці між показником ІЛ-4 при ПК та ІХС без інфаркту не було. Із числа факторів ризику ІХС та ХСН, в реалізації яких приймають участь цитокіни, були проаналізовані порушення ліпідного обміну та наявність ГХ в анамнезі. Не було знайдено відмінностей показників ЗХС, ХСЛПНЩ, ХСЛПДНЩ, ТГ, ХСЛПВЩ між хворими на постінфарктний та дифузний кардіосклероз, розділеними на групи в залежності від ХСН. У хворих з ГХ в анамнезі визначалися вірогідно більш високі значення ФНП та ІЛ-1 (р<0,05 при ПК та ІХС без інфаркту в усіх групах порівняння), при цьому зберігалася закономірність більш вираженої активації цитокінів у хворих, що перенесли інфаркт. Відомо, що ГХ створює механічне навантаження на міокард з розтягненням кардіомиіцитів і активацією макрофагів, що продукують й екскретують ФНП і ІЛ-1, які, у свою чергу, сприяють гіпертрофії кардіоміоцитів та кардіодепресивному ефекту (О.Н. Ковалева, Т.В. Ащеулова, 2003). Безсумнівно, певну роль відіграють нейрогормони, які також викликають морфологічні зміни міокарда і стимулюють цитокіногенез.

Отже, більш високі значення цитокінів при ГХ є закономірним явищем, яке зберігається при прогресуванні ХСН і в більшій мірі після перенесеного інфаркту міокарда. Із числа клінічних ознак ХСН у хворих на дифузний та постінфарктний кардіосклероз були проаналізовані зміни рівня цитокінів у залежності від наявності фібриляції передсердь і рентгенологічно доведеного венозного застою в легенях. Не знайдено відмітних особливостей активації цитокінів у залежності від наявності фібриляції передсердь. Можна вважати, що ця особливість пов'язана з переважним синтезом цитокінів у міокарді лівого шлуночка, а фібриляція передсердь в основному асоціюється з пере розтягненням лівого передсердя, для якого не характерна експресія цитокінів. У пацієнтів з наявністю венозного застою в легенях концентрація цитокінів вірогідно перевищувала таку у хворих без легеневої венозної гіпертензії, при постінфарктному і дифузному кардіосклерозі відмінності були вірогідні (р<0,05) за всіма цитокінами: ФНП, ІЛ-6, ІЛ-1, ІЛ-4. Можна вважати, що підвищення рівня цитокінів при легеневому венозному застої може бути наслідком як гемодинамічної дисфункції лівого шлуночка, так і системного венозного застою, у тому числі в кишечнику з ендотоксемією та додатковою активацією цитокінового каскаду.

Проведено аналіз рівня цитокінів при ХСН у хворих на постінфарктний та дифузний кардіосклероз в залежності від демографічних показників: статі та віку хворих. Порівняння в двох вікових групах (45-59 років і 60 років) показало відсутність відмінностей в активації цитокінів в залежності від віку хворих, що узгоджується з результатами більшості авторів. При порівнянні активності цитокіногенезу в залежності від статі виявилося, що у жінок з ПК рівні ФНП, ІЛ1-, ІЛ-4 виявилися вірогідно вищими, ніж у чоловіків (р<0,05). Ця відмінність може бути пов'язана з особливостями як гормонального фону, так і перебігу гострого інфаркту і постінфарктного періоду у жінок. У жінок з ГІМ частіше, ніж у чоловіків, зустрічаються ГХ, ускладнення гострої лівошлуночкової недостатності, гостра та хронічна аневризма серця, розрив серця (Ю. Зяблов с соавт., 2001), тобто події, що свідчать про “прискорення” процесу експансії, дилатації міокарда та дезадаптивного ремоделювання. Існування ряду відмінностей у ступені включення цитокінового каскаду при ПК та ІХС без інфаркту свідчить про те, що поряд з генералізованою імунозапальною реакцією на тлі ХСН мають місце особливі механізми, зумовлені перенесеним інфарктом міокарда. Можна виділити ряд факторів активації цитокінів при ПК: імунозапальну реакцію, зумовлену асептичним запаленням внаслідок некрозу міокарда, яке триває після інфаркту, постінфарктне ремоделювання із збільшенням міокардіального напруження в дилатованому серці і ХСН з усіма притаманними їй метаболічними та гіпоксичними порушеннями. Важливо відмітити, що ФНП, ІЛ-6, ІЛ-1 за своїми біологічними властивостями є близькими, “тандем” цих цитокінів практично нерозривно діє в патологічному осередку (Л.В. Ковальчук с соавт., 2001; А. Ярилин, 1997). Наслідком підвищеної цитокінової активності є оксидативний стрес, активація апоптозу, металопротеаз, розлад -адренергічних рецепторів міокарда, стимуляція синтезу інших цитокінів, які посилюють ураження міокарда. Надлишково продуковані ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6 діють синергічно: стимулюють синтез оксиду азоту в кардіоміоцитах шляхом індукції iNOS, ця цитокініндукована форма оксиду азоту реалізує токсичну дію на міокард, активує процеси росту та фіброзу, що підсилює негативну інотропну дію і викликає ремоделювання серця (Л.Г. Воронков, 2001; Е.Л. Насонов, 2000).

Поряд з імуномодуляторами в процесі змін структури і функції міокарда після перенесеного інфаркту на всіх його етапах приймають участь МНП, альдостерон, калікреїн, які мають важливе значення як в процесі ішемічного ремоделювання міокарда, так і в механізмах розвитку ХСН: підвищенні ЗПОС, затримці натрію, рідини, набряковому синдромі. Рівень МНП у всіх групах порівняння перевищував показники контролю. При ПК з ХСН II ФК він склав (0,280,05) нг/мл, при ХСН III ФК - (0,560,02) нг/мл (р<0,01). У хворих на ІХС без інфаркту - (0,260,01) і (0,60,19) нг/мл відповідно (р<0,01). Результати дослідження рівня МНП підтверджують дані літератури про пряму кореляційну залежність між функціональним класом ХСН, ступенем систолічної дисфункції та рівнем МНП (С. Терещенко с соавт., 2002; H. Ruskoaho, 2003; G. Sagnella, 2000). Відомо, що нейрогуморальна активація продовжується тривалий час після перенесеного інфаркту (M. White et al, 2001), однак в даному дослідженні відмінностей між рівнем МНП при ПК в порівнянні з ІХС без інфаркту не знайдено. Більш високі значення МНП визначалися у пацієнтів з ГХ в анамнезі (р<0,05 при ПК та ІХС без інфаркту), цей факт узгоджується с результатами M. Mykoyama et al. (1991) про позитивну кореляцію підвищення рівня МНП та гіпертрофії лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії. У хворих на постінфарктний та дифузний кардіосклероз із ознаками венозного застою в легенях визначалися більш високі значення МНП (р<0,05 в обох випадках), що узгоджується з даними I. Raymond et al. (2001) і вважається більшою мірою пов'язаним з напруженням і перевантаженням лівого шлуночка, ніж із власне застоєм в легенях. В залежності від наявності фібриляції передсердь різниці в рівні МНП у пацієнтів з дифузним та постінфарктним кардіосклерозом не знайдено. Визначені вірогідно більш високі значення МНП у жінок, ніж у чоловіків (р<0,05 в усіх групах порівняння), а також у старшій віковій групі. Статеві відмінності раніше були описані у здорових (T. Wallen, 1997) і хворих на ХСН (I. Raymond et al., 2001), але цей факт не має чіткого пояснення. Вікові відмінності пов'язують зі збільшенням ступеня ГЛШ та зниженням ниркової елімінації МНП з віком. Знайдена позитивна кореляція рівня МНП з прозапальними цитокінами при постінфарктному [ФНП (r=+0,54), ІЛ-6 (r=+0,59), ІЛ-1 (r=+0,61)] і дифузному [ФНП (r=+0,62, ІЛ-1 (r=+0,58)] кардіосклерозі, що вказує на функціональний зв'язок МНП та цитокінів при постінфарктному ремоделюванні міокарда та узгоджується з клінічними і експериментальними даними (M. Rauchhaus et al., 1999). Провідним стимулом синтезу і секреції МНП є підвищення розтяжності міокарда і тиску в камерах серця, однак до кінця не з'ясовано механізм, що контролює рівень МНП і його інтраміокардіальну функцію. Отримані результати дозволяють вважати, що первинне порушення структури міокарда після перенесеного інфаркту призводить до порушення його функції і підсилення синтезу МНП шлуночками серця.

Отже, ХСН при постінфарктному і дифузному кардіосклерозі характеризується збільшенням рівня МНП, ступінь якого збільшується з прогресуванням систолічної дисфункції незалежно від перенесеного інфаркту. Рівень альдостерону при ХСН у хворих на ПК та ІХС без інфаркту вірогідно перевищував показники контрольної групи, а також визначалося його збільшення з прогресуванням ХСН. При ПК з ХСН II ФК рівень альдостерону склав (179,79,2) нг/мл, при ХСН III ФК - (209,88,1) нг/мл (р<0,05); у пацієнтів з ІХС без інфаркту - (152,68,2) і (171,42,11) нг/мл (р<0,05). Звертає увагу, що при ХСН II ФК і ХСН III ФК у хворих з ПК рівень альдостерону був достовірно вище, ніж при дифузному кардіосклерозі (р<0,05 в обох випадках). Знайдено вірогідно більш високий рівень альдостерону в залежності від ГХ в анамнезі (р<0,05 при постінфарктному і при дифузному кардіосклерозі) у хворих з ознаками венозного застою в легенях (р<0,05 в обох групах порівняння), були відсутні відмінності рівня альдостерону в залежності від наявності фібриляції передсердь, статі та віку хворих. Однак звертає увагу, що в усіх групах порівняння у пацієнтів з ПК рівень мінералокортикоїду вірогідно перевищує значення у пацієнтів з дифузним кардіосклерозом. Позитивна кореляція між рівнем альдостерону та ФНП, ІЛ1- при ПК (r=+0,65 і r= +0,54) та відсутність такої при дифузному кардіосклерозі свідчить про функціональний зв'язок між досліджуваними імуно- та нейромедіаторами ремоделювання після перенесеного інфаркту. Не знайдено кореляційної залежності між рівнями альдостерону і МНП у хворих з ПК. Разом з тим, за даними T. Tsutamoto et al. (2001), визначалося зменшення рівня МНП на тлі терапії ХСН антагоністами альдостерону, що свідчить про можливе існування такого зв'язку. Відомо, що інтраміокардіальний альдостерон стимулює синтез колагену і проліферацію фібробластів у серці через активацію локальних рецепторів мінералокортикоїдів (C. Delcayre et al., 2002), і особливого значення ця його властивість набуває при ремоделюванні міокарда після перенесеного інфаркту. Встановлена позитивна кореляція між транскардіальним градієнтом альдостерону в гострій фазі інфаркту з індексом КДО та рівнем проколагену ІІІ типу через місяць після інфаркту, що вказує на роль виробленого в міокарді альдостерону в індукції постінфарктного ремоделювання лівого шлуночка (M. Hayashi, 2003). Отримані в даній роботі результати свідчать про роль додаткової експресії альдостерону внаслідок інфаркту міокарда в патогенезі постінфарктної ХСН.

В роботі була вивчена активність калікреїну як показника активності калікреїн-кінінової системи, що має антипроліферативні властивості. Аналіз активності калікреїну, проведений в залежності від функціонального класу ХСН, наявності ГХ в анамнезі, клінічних ознак фібриляції передсердь і венозного застою, демографічних показників (статі та віку), показав, що активація системи збільшувалася по мірі підвищення тяжкості ХСН. В решті груп порівняння активність калікреїну перевищувала контрольний рівень, однак відмінностей в залежності від ГХ в анамнезі, наявності фібриляції передсердь, венозного застою, статі та віку хворих не знайдено.

Із числа показників ремоделювання міокарда у хворих на постінфарктний та дифузний кардіосклероз були проаналізовані ФВ, КДР, КСР, ТМШПД, ТЗСЛШД, ММЛШ, 2Н/Д. При ХСН II ФК показники порівняння у тих та інших хворих практично не різнилися. При ХСН III ФК у хворих після інфаркту були вірогідно більші показники дилатації лівого шлуночка (КДР, КСР, ММЛШ; р<0,05), менші значення 2Н/Д (р<0,05). В залежності від фракції викиду були виділені групи з ФВ > 40% і ФВ ? 40%. У пацієнтів з ФВ > 40% процес ремоделювання міокарда носив адаптивний характер, про що свідчить подібність змін ФВ, КДО, КСО, КДР, КСР, ММЛШ, 2Н/Д при ПК та ІХС без інфаркту. При ФВ ? 40% у хворих на ПК та ІХС без інфаркту визначалися подібні значення ФВ при більш значній дилатації лівого шлуночка (КДО, КСО, КДР, КСР; р<0,05), його гіпертрофії (ММЛЖ р<0,05) поряд з потоншанням його стінки (2Н/Д р<0,05) у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, що вказує на більш виражений процес дезадаптивного ремоделювання при ПК. Порівняльний аналіз змін кардіогемодинаміки в залежності від показника КДР проведено в групі хворих з КДР 5,5 см і КДР < 5,5 см. Збільшення КДР є одним з істотних маркерів ремоделювання і прогнозу після перенесеного інфаркту (Ю. Белов, В. Вараксин, 2003). При КДР < 5,5 см відмінностей показників ФВ, КДР, КСР, ММЛШ, 2Н/Д у хворих з постінфарктним і дифузним кардіосклерозом не знайдено. В групах з КДР 5,5 см у хворих, що перенесли інфаркт, визначені вірогідно більш високі значення розмірів порожнини лівого шлуночка (КДР, ММЛЖ; р<0,05) і зменшення 2Н/Д (р<0,05), ніж у пацієнтів без інфаркту в анамнезі. Відомо, що адаптація серця до нових умов після перенесеного інфаркту відбувається шляхом розширення порожнини лівого шлуночка і супроводжується зміною форми та товщини стінок (Н. Никитин с соавт., 1999). В результаті переважання швидкості дилатації над швидкістю гіпертрофії шлуночок стає тонкостінним, порушується його геометрія з переходом до сферичної форми (Ю. Бузиашвили с соавт., 2002). Отримані результати ще раз підтверджують роль перенесеного інфаркту в прискоренні процесу дезадаптивного ремоделювання і прогресування ХСН. При ФВ >40% рівні ФНП, ІЛ-6 у хворих з ПК перевищували значення при дифузному кардіосклерозі (р<0,05 в обох випадках). У хворих з ФВ ? 40% при ПК визначалися більш високі значення ФНП, ІЛ-1 (р<0,05), разом з тим рівні ІЛ-6 та ІЛ-4 в залежності від інфаркту в анамнезі не відрізнялися. При ПК у хворих з КДР < 5,5 см рівень ФНП перевищував такий в порівнянні з дифузним кардіосклерозом (р<0,05), ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4 в групах порівняння не відрізнялися. При порівнянні цитокіногенезу при КДР 5,5 см визначено достовірне збільшення ФНП, ІЛ-1 при ПК (р<0,05), рівні ІЛ-6 та ІЛ-4 також збільшувалися при більш високих показниках розмірів лівого шлуночка, однак відмінностей при ПК та ІХС без інфаркту не відмічалося.

Додаткова експресія прозапальних цитокінів при ХСН після перенесеного інфаркту свідчить про існування тривалого постішемічного та/або постінфарктного запалення міокарда. Отже, цитокіни приймають участь в постінфарктному ремоделюванні міокарда як внаслідок їх кардіодепресивних властивостей, так і через вплив на дилатацію лівого шлуночка. Рівень альдостерону при ПК з ФВ >40% склав (160,99,7) пг/мл, з ФВ ? 40% - (186,98,9) пг/мл (р<0,05); у пацієнтів з ІХС без інфаркту - (131,88,8) і (159,97,1) пг/мл (р<0,05) відповідно. При ПК з КДР < 5,5 рівень альдостерону склав (160,29,8) пг/мл, при КДР 5,5 см - (184,58,1) пг/мл (р<0,05); у хворих на ІХС без інфаркту - (138,16,4) і (159,18,2) пг/мл (р<0,05) відповідно. Аналіз зміни рівня альдостерону в залежності від ФВ та КДР вказує на позитивний зв'язок гіперекспресії гормону з показниками збільшення розмірів лівого шлуночка та зниження скорочувальної здатності міокарда при постінфарктному та дифузному кардіосклерозі, при цьому звертали увагу вірогідно більш високі значення альдостерону у хворих, що перенесли інфаркт. Рівень МНП при ПК з ФВ > 40% склав (0,30,06) нг/мл, при ФВ ? 40% - (0,60,11) нг/мл (р<0,05); у хворих на ІХС без інфаркту - (0,280,07) і (0,570,08) нг/мл (р<0,05) відповідно. При ПК з КДР < 5,5 см рівень МНП склав (0,190,03) нг/мл, при КДР 5,5 см - (0,530,09) нг/мл (р<0,01); у пацієнтів без інфаркту - (0,230,05) і (0,60,11) нг/мл відповідно (р<0,05). Надані результати підтверджують зв'язок між МНП та ішемічним ремоделюванням міокарда з його систолічною дисфункцією при співставленні в залежності від ФВ та КДР, відмінностей МНП між ПК та ІХС без інфаркту не знайдено. Аналіз зміни рівня цитокіногенезу, нейрогормонів і кардіогемодинаміки в залежності від таких характеристик постінфарктного періоду, як кількість перенесених інфарктів (один чи більше одного), строки після перенесеного інфаркту (1-2 місяця, 2-12 місяців, > 1 року) і локалізація інфаркту (передній чи задній), показало такі особливості.

В залежності від кількості перенесених інфарктів рівні цитокінів, альдостерону, ФВ, КДР, КСР не змінювалися, разом з тим показник МНП вірогідно збільшувався у хворих, що перенесли більше одного інфаркту (р<0,05). Відомо, що МНП є найбільш раннім маркером систолічної дисфункції міокарда. Можна вважати, що більш високі значення МНП при повторному інфаркті свідчать про асимптомну серцеву недостатність, яка ще не маніфестується клінічними даними та показниками кардіогемодинаміки. При аналізі в залежності від тривалості постінфарктного періоду в строки більше одного року після перенесеного інфаркту визначається збільшення рівня ФНП, ІЛ-1, альдостерону, МНП разом зі зниженням ФВ та збільшенням розмірів порожнини лівого шлуночка (КДР та КСР), р<0,05 в усіх випадках, що вважається закономірним наслідком погіршення постінфарктного ремоделювання міокарда.

Особливу увагу привернули результати аналізу в залежності від локалізації перенесеного інфаркту. Виявилося, що після переднього інфаркту рівні ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6, альдостерону, МПН достовірно перевищували такі після перенесеного інфаркту задньої локалізації (р<0,05 в усіх групах порівняння). Це поєднувалося з більш істотними змінами показників постінфарктного ремоделювання міокарда (ФВ, КДР, КСР) у хворих після переднього інфаркту. Відомо, що інфаркти передньої локалізації навіть при однаковому об'ємі некрозу перебігають тяжче, ніж нижні інфаркти (А. Пархоменко с соавт., 2001). У пацієнтів з передньою локалізацією інфаркту серцева недостатність через 6 місяців розвивалася в 38,2% випадків, при переважно нижній локалізації осередку некрозу - в 23,7% випадків, (И. Михайлова с соавт., 2000). В одиничних дослідженнях отримані дані про надлишкове виділення нейрогормонів (катехоламінів, ендотеліну-1, ангіотензину II, простацикліну, альдостерону, МНП), експресії цитокінів при передньому інфаркті в порівнянні з нижнім (S. Talwar et al., 2000; M. White et al., 2001, T. Takahashi et al., 2003). В багатоцентрових дослідженнях доведена значна ефективність -блокаторів, ІАПФ і спіронолактону саме при передніх інфарктах. Виявлена в даній роботі надлишкова активація імунозапальних механізмів і нейрогормонів при ПК після передніх інфарктів може розвиватися внаслідок раннього постінфарктного ремоделювання з більшим ступенем, ніж при нижньому інфаркті, розтягнення порожнин та зниження насосної функції, які можуть бути причиною підсиленої продукції нейро- та імуномодуляторів. У той же час, можливо, переважною локалізацією синтезу нейрогормонів та цитокінів є структури, розташовані в передній стінці лівого шлуночка, їх некроз сприяє надлишковому викиду та /або виробленню цитокінів й нейрогормонів, які викликають збільшення ураження міокарда та більш тяжкий перебіг як гострого, так і наступного періодів після інфаркту, тобто з'являється “порочне коло”. Для відповіді на це питання необхідні подальші дослідження. Згідно з сучасними рекомендаціями (Е.Н. Амосова, 2001; А.И. Дядык, А.Э. Багрий, 2002; E. Braunwald, 2002) лікування ХСН при ПК повинно включати комбінацію нейромодуляторів (-адреноблокатори, ІАПФ, антагоністи альдостерону).

В роботі досліджено вплив нейромодулюючої терапії на ехокардіографічні показники постінфарктного ремоделювання міокарда, рівні цитокінів, МНП, альдостерону у пацієнтів з ХСН та ПК, розділених на групи з ФВ > 40% та ФВ ? 40%. Усі хворі отримували стандартну терапію, що включала еналаприлу малеат (10-20 мг/добу), карведилол (25-50 мг/добу), верошпірон (25 мг/добу), а також аспірин (100-125 мг/добу), при необхідності - дігоксин (0,125-0,25 мг/добу), фуросемід (40-80 мг/добу), ізосорбіду динітрат (30-60 мг/добу) протягом 3-4 тижнів. В результаті лікування ХСН у хворих на ПК з ФВ > 40% відмічалося зменшення ФК ХСН, вірогідне зниження ЧСС, САТ, ДАТ, КДР, КСР, збільшення ФВ, при цьому достовірно знижувалися рівні ФНП (на 20,7%), ІЛ-1 (на 25,8%), ІЛ-6 (на 25%), ІЛ-4 (на 26,2%), альдостерону (на 24%), МНП (на 40%). При лікуванні хворих з ФВ ? 40% відбувалося вірогідне зниження ЧСС, САТ, ДАТ, разом з тим ехокардіографічні показники невірогідно змінювалися. Значення цитокінової та гуморальної активації вірогідно знижувалися (ФНП на 14,3%, ІЛ-1 на 15,9%, ІЛ-6 на 13,4%, ІЛ-4 на 15%, альдостерон на 18,5%, МНП на 26,3%), тобто реакція імуно- та нейромодуляторів при ФВ ? 40% передувала змінам кардіогемодинаміки. Додатковий аналіз був проведений в групах пацієнтів з ФВ ? 40% за кінцевими гемодинамічними результатами терапії: зі збільшенням ФВ на 10% і більше, яке вважалося позитивним ефектом терапії, та зі збільшенням ФВ < ніж на 10%, що вважалося за відсутність позитивної динаміки. В першій підгрупі було вірогідне збільшення ФВ, зменшення КДР, КСР, зниження ФНП на 18, 9%, ІЛ-1 на 21%, ІЛ-6 на 17,3%, ІЛ-4 на 16,2%, альдостерону на 24,3%, МНП на 33,2%. У другій підгрупі зміни показників гемодинаміки були невірогідними, разом з тим рівень ФНП знизився на 12,2%, ІЛ-1 - на 10%, ІЛ-6 на 12,8%, альдостерону - на 10,4%, МНП - на 16,1%. Таким чином, нейромодулююча терапія ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, поряд зі зниженням рівня нейрогормонів, проявляє антицитокінову активність у пацієнтів з ФВ > 40% і у частини хворих з ФВ ? 40%, поліпшує показники кардіогемодинаміки, які можна характеризувати як відновлення адаптивного ремоделювання. У частини хворих з ФВ ? 40% не відбувалося істотної динаміки морфофункціональних показників при деякій тенденції до зменшення рівня цитокінів, МНП, альдостерону, що можна вважати наслідком дезадаптивного ремоделювання та тяжких вихідних структурних змін міокарда. Нейромодулююча терапія ХСН у хворих на ПК, що включає комбінацію -адреноблокатора, ІАПФ, спіронолактону, сприяє відновленню балансу нейрогормонів, цитокінів, морфофункціональних порушень міокарда.

ВИСНОВКИ

1. На основі вивчення ролі цитокінів, альдостерону, мозкового натрійуретичного пептиду, аналізу кардіогемодинаміки при постінфарктному кардіосклерозі у порівнянні з ІХС без інфаркту визначені докази їх участі в патогенезі постінфарктного ремоделювання і прогресування постінфарктної ХСН, що дозволило обґрунтувати необхідність нейромодулюючої терапії для корекції виявлених порушень.

2. Збільшення цитокіногенезу відбувалося по мірі прогресування хронічної недостатності кровообігу. Надмірна експресія цитокінів у хворих з постінфарктним кардіосклерозом при ХСН II ФК (ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4) і ХСН III ФК (ФНП) у порівнянні з ІХС без інфаркту свідчить про участь локальної продукції цитокінів у міокарді при постінфарктному ремоделюванні міокарда.

3. При постінфарктному кардіосклерозі та ІХС без інфаркту визначався однаковий ступінь збільшення мозкового натрійуретичного пептиду по мірі обтяження ХСН. Відмінними рисами підсилення синтезу МНП стали більш високі його значення при гіпертонічній хворобі в анамнезі у жінок в порівнянні з чоловіками в старшій віковій групі.

4. Додаткове збільшення рівня альдостерону при постінфарктному кардіосклерозі в порівнянні з ІХС без інфаркту при ХСН II та III ФК свідчить про важливу роль інтраміокардіальної продукції альдостерону після інфаркту в індукції пізнього постінфарктного ремоделювання міокарда.

5. При ХСН II та III ФК в залежності від фракції викиду (40%), кінцево-діастолічного розміру (5,5 см) при постінфарктному кардіосклерозі в порівнянні з ІХС без інфаркту більш істотно збільшувались порожнина лівого шлуночка, маса міокарда лівого шлуночка та стоншувалась його стінка, що вказує на роль перенесеного інфаркту в прискоренні процесу дезадаптивного ремоделювання.

6. Постінфарктний кардіосклероз після перенесеного переднього інфаркту в порівнянні з нижнім характеризується більш вираженою експресією цитокінів, мозкового натрійуретичного пептиду, альдостерону в сполученні з більш істотними змінами кардіогемодинаміки (ФВ, КДР, КСР), що вказує на значення імуно- та нейромедіаторів для більш тяжкого перебігу постінфарктного періоду після інфаркту передньої локалізації.

7. При постінфарктному кардіосклерозі сприятливі зміни кардіогемодинаміки, імуно- та нейромедіаторів наставали на тлі терапії комбінацією -адреноблокатора, ІАПФ, антагоніста альдостерону при вихідній ФВ > 40% та у частини хворих з ФВ < 40%. Отримані результати свідчать про відновлення гемодинамічного та нейроімунологічного адаптивного ремоделювання внаслідок нейромодулюючої терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення активності цитокіногенезу, рівнів МНП, альдостерону при постінфарктному кардіосклерозі доцільно проводити для додаткової оцінки систолічної дисфункції міокарда і ступеня тяжкості серцевої недостатності.

2. Визначення динаміки рівня прозапальних цитокінів (ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6) і альдостерону при постінфарктному кардіосклерозі має важливе значення для характеристики активності імуноопосередкованих і нейрогуморальних механізмів постінфарктного ремоделювання міокарда.

3. Надлишкова експресія цитокінів, МНП, альдостерону при ХСН у хворих на постінфарктний кардіосклероз є обґрунтуванням для нейромодулюючої терапії, визначення цих показників в динаміці має важливе значення для контролю ефективності лікування.

4. Надлишкова активація цитокінів і нейрогормонів у сполученні з більш вираженими структурно-функціональними змінами міокарда у хворих після переднього інфаркту міокарда в порівнянні з нижнім вказує на необхідність проведення нейромодулюючої терапії переднього інфаркту, починаючи з гострого періоду і продовжуючи весь наступний постінфарктний період.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лапшина Л.А., Нажар Салех Саид. Уровень цитокинов при хронической сердечной недостаточности, обусловленной постинфарктным кардиосклерозом //Експериментальна і клінічна медицина. - 2004. - №1. - С.111-114. Автор забезпечував підбір та обстеження хворих, підбір літературних джерел, приймав участь у імуноферментному визначенні цитокінів. Проводив математичну обробку та аналіз результатів.

Нажар Салех Саид. Мозговой натрийуретический пептид при хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда. // Медицина сьогодні і завтра. - 2003. - № 4. - С. 52-55.

Копица Н.П., Петюнина О.В., Нажар Салех Саид. Влияние карведилола на функциональные свойства миокарда левого желудочка и течение сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда //Експериментальна і клінічна медицина. - 2003. - № 3-4. - С.59-61. Автор забезпечував обстеження хворих в динаміці лікування, приймав участь у підборі літературних даних, проводив статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

Лапшина Л.А., Нажар Салех Саид, Шкапо В.Л. Содержание альдостерона в плазме крови при хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом // Український медичний альманах. - 2003. - Т.6, № 6 - С. 84-86. Автор приймав участь у визначенні альдостерону, проводив статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, літературно оформляв статтю.

Кравчун П. Г., Борзова Е. Ю., Нажар Салех Саид. Влияние комбинированной терапии эналаприлом и карведилолом на процессы постинфарктного ремоделирования левого желудочка // Медицина сегодня и завтра. - 2004. - №1. - С. 100-103. Автор забезпечив підбір літературних даних, їх аналіз та літературно оформляв статтю.

Серик С.А., Нажар Салех Саид. Липопротеинсодержащие иммунные комплексы: провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца. // Новые горизонты в развитии терапии: Сб. науч. тр. - Харьков, 2002. - С.73-84. Автор забезпечив підбір літературних даних, їх аналіз та літературно оформляв статтю.

Лапшина Л. А., Нажар Салех Саид, Шапошникова Ю.Н. Мозговой натрийуретический пептид как маркер поражения левого желудочка сердца. Обзор // Врачебная практика. - 2004. - № 2. - С. 85-90. Автор забезпечив обстеження хворих у динаміці лікування, проводив статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

Нажар Салех Саид. Фактор некроза опухоли- у больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом при прогрессировании хронической сердечной недостаточности // Тези доп. конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету „Медицина третього тисячоліття”. - Харків, 2003. - С.66-67.

Нажар Салех Саид. Фактор некрозу пухлини-, інтерлейкіни-1 та -6 у хворих з перенесеним інфарктом міокарда // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, присвяченої 80-річчю Харківської медичної академії післядипломної освіти “Внесок молодих вчених в медичну науку”. - Харків, 2003. - С.43.

Нажар Салех Саид. Фактор некроза опухоли- у больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом при прогрессировании хронической сердечной недостаточности // Тези доп. науково-практичної конференції „Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування”. - Харків, 2003. - С.73.

Нажар Салех Саид. Роль провоспалительных цитокинов в постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Матеріали наукових праць науково-практичної конференції молодих вчених “Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії”. - Харків, 2003. -
С.40-41.

Нажар Салех Саид. Роль альдостерона при постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Тези доп. міжвузівської конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету “Медицина третього тисячоліття”. - Харків, 2004. - С.69.

Нажар Салех Саид Калликреин-кининовая система при хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом // Тези доп. міжвузівської конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету “Медицина третього тисячоліття”. - Харків, 2004. - С. 68.

Лапшина Л.А., Нажар Салех Саид, Борзова Е.Ю., Ломакина О.В. Уровень альдостерона у больных постинфарктной хронической сердечной недостаточностью. // Матеріали XV з'їзду терапевтів України. - Київ, 21-23 квітня 2004 р. - Київ, 2004. - С. 61-62. Автор забезпечив обстеження хворих у динаміці лікування, приймав участь у підборі літературних даних, проводив статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

Лапшина Л.А., Нажар Салех Саид, Борзова Е.Ю. Роль мозгового натрийуретического пептида и альдостерона при хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т. Малої”. - Харків, 2004. - С. 140. Автор забезпечив обстеження хворих, проводив статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

Кравчун П. Г., Нажар Салех Саид, Шушляпин О.И, Мозговая Ю.Н. Новые ишемические синдромы: патогенез, диагностика и оценка новых терапевтических подходов // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т. Малої”. - Харків, 2004. - С. 128. Автор проводив обстеження хворих.

АНОТАЦІЯ

Салех С.Х. Нажар. Імунозапальні аспекти хронічної серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця з постінфарктним кардіосклерозом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2004.

Дисертація присвячена дослідженню про- та протизапальних цитокінів, альдостерону, МНП при ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, і патогенетичному обґрунтуванню нейромодулюючої терапії. Показано, що надлишкова експресія ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4 при ХСН II ФК і ФНП при ХСН III ФК у хворих з постінфарктним кардіосклерозом у порівнянні з ІХС без инфаркту свідчить про роль локальної продукції цитокінів в міокарді при постінфарктному ремоделюванні міокарда. Підвищення рівня МНП при ХСН у хворих з постінфарктним кардіосклерозом та ІХС без інфаркту залежало від ступеня систолічної дисфункції міокарда, незалежно від перенесеного раніше інфаркту. Додаткове збільшення альдостерону при постінфарктному кардіосклерозі в порівнянні з ІХС без інфаркту при ХСН II та III ФК вказує на інтраміокардіальну продукцію альдостерону після інфаркту. Після перенесеного переднього інфаркту визначена більш виражена активація цитокіногенезу та нейрогормонів, ніж після нижнього інфаркту. Терапія комбінацією карведилолу, еналаприлу, спіронолактону супроводжувалася зниженням рівнів ФНП, ІЛ-1, ІЛ-6, МНП, альдостерону та відновленням адаптивного ремоделювання.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, постінфарктний кардіосклероз, цитокіни, альдостерон, мозковий натрійуретичний пептид, нейромодулююча терапія.

АННОТАЦИЯ

Салех С.Х. Нажар. Иммуновоспалительные аспекты хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2004.