кандидата медичних наук

Київ-2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Амосова Катерина Миколайовна, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії № 1

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Лизогуб Виктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії № 2;

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Єна Лариса Михайлівна, Киівський науково-дослідний інститут геронтології АМН України, керівник відділу клінічної та експериментальної кардіології.

Провідна установа Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України Кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології

Захист відбудеться “_01_”__квітня________ 2004 р. о ___13.30___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.04 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця за адресою: 01004, м.Київ-4, вул. Л.Толстого,10.

З дисертацією можна ознайомитись в бібіліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (03057, м.Київ-57, вул. Зоологічна,1).

Автореферат розісланий “_28_”__лютого______2004р.

Вчений секретар спеціалазованої вченої ради, доктор медичних наук, професор Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед причин формування хронічного легеневого серця (ХЛС), найменш дослідженими є судинні форми легеневої гіпертензії (ЛГ) - первинна легенева гіпертензія (ПЛГ) та вроджені вади серця (ВВС) у фазі синдрому Ейзенменгера (СЕ) (С.Н.Поливода, 1998, 2001). Ці форми ЛГ спричиняють найбільш високий тиск в легеневій артерії (ЛА), що перевищує норму у 3 -5 разів, та найнесприятливіший прогноз (В.К.Гаврисюк, 1997, 1998; T.Higenbottam, 1998; J.Sandoval Zarate, 2002).

В останні десятиріччя проблеми ПЛГ інтенсивно вивчаються, що зумовлене збільшенням частоти цього захворювання, молодим віком пацієнтів і високою летальністю (тривалість життя не перевищує 2,5 - 3 років після появи перших клінічних ознак) (И.Е.Чазова, 1998; R.J.Barst, L.J.Rubin, 1996, 1998).

Близькими до ПЛГ за клінічними проявами, патогенезом та гістологічними змінами судин легень є ВВС у фазі СЕ (S.Archer, 2000; S.Gaine, 2001). Вади серця з гіперволемією малого кола кровообігу становлять майже 50% усіх ВВС (Я.А.Бендет, 1998, 2000). За умови збереження фетального типу легеневого кровообігу (вроджена форма ЛГ) або прогресування склеротичних змін в судинах легень та підвищення опору, якщо вада не була вчасно коригована, хірургічне лікування стає недоцільним. Тривалість життя більшості пацієнтів після зміни напрямку шунта крові становить від 2 до 10 років (D.Siegert, 1981). Консервативне лікування таких хворих на сьогодні практично не розроблене.

Порушення коагуляційного гомеостазу відіграють провідну роль у патогенезі багатьох захворювань серцево-судинної системи (А.И.Грицюк, 1981, 1984; В.З.Нетяженко, 1999), в тому числі у прогресуванні ЛГ при ХЛС, спричиненому бронхолегеневими захворюваннями (І.І.Сахарчук, 1987, 2002). Місцева патологічна активація зсідання крові, тромбоз “in situ” в легеневих артеріолах та подальша організація тромбів з підвищенням в них периферичного опору та тиску в ЛА визнається на сьогодні провідним механізмом прогресування ПЛГ. У більшості хворих виявляють тромби у дрібних легеневих артеріолах (V.Fuster, 1984), а тривале застосування непрямих антикоагулянтів покращює виживання (B.W.Christman, 1998). Проте, комплексний аналіз показників плазмового, тромбоцитарного та еритроцитарного гемостазу при цьому захворюванні не проведений. Рекомендації щодо корекції розладів гемостазу при ПЛГ переважно носять емпіричний характер.

Провідним механізмом внутрішньосудинних ускладнень і при ПЛГ і при ВВС у фазі СЄ з зростанням ЛГ називають гемоконцентрацію, високу динамічну в'язкість крові, появу агрегатів еритроцитів (Ер) і тромбоцитів (Тр) в мікросудинах легень (Л.Ф.Конопльова, 1990; N.S.Paramothayan, 2002). Проте, порівняльну оцінку змін гемостазу при цих формах ЛГ досі не проводили.

Беручи до уваги важливу роль легень у регуляції функціонального стану системи гемостазу, актуальним є вивчення показників артеріо-венозної різниці (АВР) у пацієнтів з судинними формами ЛГ.

Недостатня ефективність існуючих методів лікування спонукає дослідників до пошуку нових шляхів патогенетичної терапії хворих з ПЛГ та СЕ. З огляду на наявність необоротних морфологічних змін в судинах малого кола кровообігу та недостатню ефективність вазодилатуючих засобів у більшості випадків, своєчасне виявлення та корекцію гемокоагуляційних змін можна вважати одним з пріоритетних напрямків патогенетично обгрунтованого лікування таких хворих.

Одним з провідних чинників тромбоутворення у судинах легень є високий гематокрит, притаманний ВВС з реверсією шунта та ПЛГ у піздніх стадіях. Серед основних методів симптоматичної терапії хворих називають кровопускання (J.Sandoval Zarate, 2002). Проте, зміни у системі зсідання крові, які відбуваються на його тлі та функціональна активність Ер пацієнтів досі не досліджені .

Хоча існують поодинокі повідомлення про ефективність аспірину у хворих з ПЛГ щодо зменшення агрегації Тр та синтезу тромбоксану В2 й ендотеліну (И.Е.Чазова, Т.В.Мартынюк, 1998), вплив тривалої антиагрегантної терапії на систему гемостазу при ПЛГ та ВВС не вивчений.

Таким чином, відсутність інтегрованих даних про зміни плазмового та клітинного гемостазу при ПЛГ та ВВС потребують їх детального вивчення в обох судинних руслах та оцінки ефективності різних методів корекції за тривалого спостереження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках комплексної науково-дослідної теми кафедри госпітальної терапії № 1 та кафедри біоорганічної, біологічної та фармацевтичної хімії Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України "Судинна легенева гіпертензія: варіанти клінічного перебігу, зміни морфофункціонального стану серця, гемокоагуляційного гомеостазу, вільнорадикального окиснення ліпідів та їх медикаментозна корекція” (№ держ. реєстрації 0102V000794). Дисертант виконувала окремі фрагменти теми.

Мета та задачі дослідження. На підставі оцінки стану плазмового, тромбоцитарного та еритроцитарного гемостазу у хворих з первинною легеневою гіпертензією та синдромом Ейзенменгера встановити патогенетичне та прогностичне значення змін різних ланок гемокоагуляції та ефективність їх корекції під час тривалого спостереження.

Основні задачі дослідження.

1. Визначити стан плазмової та еритроцитарної ланок гемостазу, а також функціональну активність тромбоцитів у хворих з первинною легеневою гіпертензією та прогностичне значення виявлених змін.

2. Провести порівняльну оцінку змін плазмового, тромбоцитарного та еритроцитарного гемостазу у пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією та вродженими вадами серця у фазі синдрому Ейзенменгера.

3. На підставі визначення артеріо-венозної різниці показників зсідальної, антизсідальної систем та фібринолітичної активності плазми і Тр виявити можливі зміни функцій ендотелію судин легень щодо впливу на зсідання крові у таких хворих.

4. Визначити ефективність впливу на різні ланки гемостазу еритроцитаферезу, та антиагрегантної терапії у хворих за тривалого (протягом 1 року) спостереження.

Об'єкт дослідження - хворі з судинними формами ЛГ (ПЛГ та ВВС у фазі СЕ).

Предмет дослідження - показники плазмового, тромбоцитарного та еритроцитарного гемостазу у венозній та артеріальній крові в динаміці спостереження на тлі антиагрегантної терапії та під впливом еритроцитаферезу.

Методи дослідження. Загальноклінічні (анамнестичні та фізикальні), інструментальні (електрокардіографія, рентгенографія, допплер-ехокардіографія) та лабораторні (показники плазмового, тромбоцитарного та еритроцитарного гемостазу), статистичні методи обробки наукових даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Дисертаційна робота містить новий підхід до розвязання наукової проблеми, що передбачає поліпшення результатів лікування хворих з ПЛГ та ВВС у фазі СЕ шляхом корекції розладів коагуляційного гомеостазу. За результатами проведених досліджень вперше комплексно оцінені зміни стану зсідальної системи крові у пацієнтів з ПЛГ, встановлена наявність у них хронічного ДВЗ-синдрому з гіпокоагуляційними змінами І, ІІ та ІІІ фаз плазмового гемостазу, накопиченням у крові продуктів паракоагуляції та одночасним пригніченням активності антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ) і фібринолізу. Зміни тромбоцитарного гемостазу включали зниження кількості Тр та збільшення адгезивності і антигепаринової активності. Оцінено прогностичне значення відхилень від норми окремих показників гемостазу щодо виживання пацієнтів з ПЛГ.

Вперше проведено порівняльну оцінку стану гемокоагуляційного гомеостазу при ПЛГ та ВВС у фазі СЕ, виявлено подібність патологічних змін зсідальної активності за обох форм ЛГ, що дозволяє припустити вторинність цих змін щодо дисфункції ендотелію судин.

Вперше встановлені зміни АВР зазначених показників у пацієнтів з судинними формами ЛГ, що дозволило виявити підвищення відносно здорових осіб, коагуляційного потенціалу артеріальної крові в порівнянні з венозною. Зміни проявлялися активацією утворення тромбопластину, більшим вмістом фібриногену, зниженням фібринолітичної та антикоагулянтної активності плазми, а також підвищенням адгезивності та зниженням антигепаринової і тромбопластинової активності Тр.

Вперше досліджені активність еритроцитарних факторів зсідання та фібринолізу, а також швидкість агрегації та проникність мембран Ер (ПМЕ) у хворих з ПЛГ та ВВС у фазі СЕ, відзначено відсутність їх вірогідних змін.

Вперше проведене тривале (протягом 1 року) спостереження за показниками тромбоцитарного, плазмового та еритроцитарного гемостазу на тлі застосування аспірину в дозі 160 мг на добу, оцінені результати лікування залежно від початкового стану гемостазу у хворих з судинними формами ЛГ. У хворих з початковим відхиленням показників у бік гіперкоагуляції відзначено нормалізацію тромбопластино-, тромбіно- та фібриноутворення, зменшення вмісту фібриногену та продуктів паракоагуляції, нормалізацію кількості Тр, їх адгезивності та антигепаринової активності.

Вперше оцінений вплив еритроцитаферезу на стан гемостазу та клінічний перебіг захворювання у хворих з вторинною поліцитемією. Доведено його нормалізуючий вплив на гематокрит з одночасним підвищенням рівня фібриногену за відсутності суттєвих змін інших показників плазмового, тромбоцитарного та еритроцитарного гемостазу.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі аналізу змін гемокоагуляційного гомеостазу у хворих з ПЛГ запропонований спосіб прогнозування кінця захворювання, який дозволяє визначити несприятливий прогноз у строки до 1 року з точністю 90,9%, сприятливий - 84,6% (деклараційний патент № 51568 А України від 15.11.02).

На основі встановлення коригуючого впливу аспірину не тільки на тромбоцитарний, а й на плазмовий гемостаз, з огляду на спрямованість їх вихідних відхилень, обгрунтовано доцільність застосування препарату в комплексі лікування хворих з судинними формами ЛГ. Доведено відносну безпеку такої терапії у пацієнтів за первинних змін показників тромбоцитарного та плазмового гемостазу у бік гіпокоагуляції.

На підставі вивчення впливу еритроцитаферезу на коагуляційний потенціал крові під час лікування вторинної еритроцитемії при ПЛГ та ВВС обгрунтовано необхідність адекватної корекції гіперфібриногенемії, що супроводжує таке лікування. Зважаючи на результати тривалого спостереження за хворими, не рекомендовано під час проведення сеансів еритроцитаферезу прагнути нормалізації рівня гемоглобіну та гематокриту через загрозу виникнення залізодефіцитного стану та мікроцитозу у 13% хворих.

Впровадження результатів у практику. Практичні рекомендації, що базуються на основних положеннях дисертації, впроваджені у педагогічний процес на кафедрі госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України та в практику роботи відділень кардіологічного профілю Центральної міської клінічної лікарні м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обстежені всі хворі в динаміці спостереження та лікування, а також здорові особи з групи порівняння. Дослідження системи гемостазу проведені автором разом з співробітниками лабораторії коагулології при кафедрі госпітальної терапії № 1 НМУ; особисто автором здійснений патентно-інформаційний пошук, результати якого представлені у розділі „Огляд літератури”; проаналізовані та узагальнені отримані результати, проведена їх статистична обробка; на основі чого підготовлені всі наукові статті для публікації у фахових виданнях, сформульовані всі розділи дисертаційної роботи. Спільно з науковим керівником викладено основні висновки та рекомендації

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи викладені та обговорені на: VI конгресі кардіологів України (Київ, 2000); науково-практичній конференції до 125-річчя Центральної міської клінічної лікарні м. Києва (Київ, 2000); ІІ міжнародній конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів” (Чернівці, 2002); міжнародному симпозіумі “Гемостаз - проблеми та перспективи” (Київ, 2002); науково-практичній конференції до 80-річчя з дня народження О.Й.Грицюка (Київ, 2003).

Публікації за темою дисертації. За матеріалами дисертації опубліковані 15 наукових праць, з них 8 статей - у фахових виданнях, зареєстрованих ВАК України (в тому числі 2 - самостійні), 1 патент України № 51568 А від 15.11.02., 6 - у матеріалах наукових конгресів, конференцій, симпозіумів,

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 190 сторінках (основний текст - на 143 сторінках). Робота побудована за класичним типом і складається з вступу, огляду літератури, методичного розділу, чотирьох розділів власних досліджень, підсумків, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел і додатку. Текст ілюстрований 15 таблицями та 14 рисунками. У додатку подано 15 таблиць. Список використаних джерел містить 328 посилань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Об'єктом дослідження були 85 хворих з судинними формами ЛГ: 30 - з ПЛГ, 55 - з ВВС у фазі СЕ. Вік хворих з ПЛГ від 15 до 52 років, у середньому (27,9 + 1,2) року. Переважали жінки - 21 (76,7%). Діагноз ПЛГ встановлювали відповідно до рекомендацій ВООЗ (1973) на підставі аналізу даних клінічних та інструментальних досліджень. Критерієм включення в дослідження вважали рівень середнього тиску в ЛА 35 мм рт. ст. та вище, який вимірювали за загальноприйнятим методом за допомогою допплер-ехокардіографії. Вік хворих з ВВС у фазі СЕ від 15 до 66 років, у середньому (33,4 ± 4,6) року. У цій групі також переважали жінки - 41 (74,5%). В дослідження було включені 37 (67,3%) хворих з дефектом міжшлуночкової перетинки, 8 (14,5%) - з дефектом міжпередсердної перетинки, 10 (18,2%) - з відкритою артеріальною протокою. Критеріями діагностики цих ВВС у фазі СЕ були наявність двоспрямованого або право-лівого шунтування крові у спокої під час проведення катетеризації порожнин серця до включення в дослідження - у 43 (78,2%) пацієнтів та дані допплер-ехокардіографії - під час обстеження в клініці. Хворих лікували у відділеннях хронічної коронарної патології та кардіологічної реабілітації Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, яка є базою кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету, та спостерігали амбулаторно в період з 1998 по 2002 р.

Комплексне вивчення показників гемокоагуляційного гомеостазу та його тромбоцитарного й еритроцитарного компонентів проведено на основі даних коагулограми, у тому числі одночасно у венозній та артеріальній крові - у 38 пацієнтів. Проведене спостереження в динаміці за хворими, яким призначали аспірин в дозі 160 мг на добу, зокрема, 34 - протягом 6 міс, 25 - 12 міс. Вплив еритроцитаферезу, курс якого становив 3 - 5 сеансів, на показники зсідальної активності досліджували у 15 пацієнтів. Використовували методику, прийняту для лікування істинної еритремії (С.С.Бессмельцев, 1995). Досліджували плазму, Тр і Ер здорових осіб та хворих з судинними формами ЛГ. За період спостереження померли 15 (50%) хворих з ПЛГ та 5 (9,1%) - з ВВС. До контрольної групи включені 35 здорових осіб, співставних за віком і статтю. У 28 з них визначали також показники гемостазу в артеріальній крові.

Кров брали одночасно з ліктьової вени та стегнової артерії через 12 год голодування. Як стабілізатор використовували 3,8% розчин натрію цитрату у співвідношенні 1:9. Дослідження проводили під час першого звернення пацієнта, через 6 та 12 міс терапії, а у хворих що були госпіталізовані, також по закінченні курсу лікування у стаціонарі.

Для всебічної оцінки стану системи гемостазу вивчали показники, що характеризують коагуляційну та фібринолітичну активність плазми, природні первинні антикоагулянти, а також функціональну активність Тр та Ер.

Для характеристики І фази плазмового гемостазу (протромбіназоутворення) визначали час зсідання крові (ЧЗ), час рекальціфікації плазми (ЧРП); толерантність плазми до гепарину (ТПГ), ІІ фазу (тромбіноутворення) характеризували за показниками протромбінового часу (ПТЧ); ІІІ фазу (фібриноутворення) - тромбінового часу (ТЧ) та вмісту фібриногену. Фібринолітичну активність плазми визначали за тривалістю Хагеман-залежного фібринолізу (ХЗФ) (за А.Г. Архиповим, 1980) та часом лізису еуглобулінів плазми (за Е.Kowalski, М.Kopec, S.Niewiarovski, 1956 у модифікації В.П.Балуди та співавт., 1962). З природних антикоагулянтів вивчали вміст АТ ІІІ (за Ю.Л.Кацадзе, М.А.Котовщиковой, 1982). Продукти паракоагуляції виявляли за допомогою тестів з етанолом та ?-нафтолом. З тромбоцитарних факторів вивчали кількість Тр, їх адгезивність, активність 3-го (за V.Rabiner, O.Hrodek, 1968; З.С.Баркаганом, 1975) та 4-го (за Л.А.Матвиенко и М.А.Котовщиковой, 1964 в модификации V.Fuster, 1973) тромбоцитарних факторів.

Для вивчення змін еритроцитарного гемостазу визначали агрегаційну здатність Ер та ПМЕ (за А.И.Грицюк. та співавт., 1985).

Функціональну активність Ер оцінювали на підставі вивчення впливу гемолізату відмитих Ер у розведенні 1:9 на показники зсідання і фібринолізу цитратної плазми хворих. Як контроль застосовували рівний обсяг ізотонічного розчину натрію хлориду.

Статистична обробка отриманих результатів проведена за допомогою комп'ютера ІВМ РС/Реntium ІІІ з програмним забезпеченням Statistica 6.0 з використанням стандартних методів варіаційної статистики, що включали непараметричні критерії для оцінки різниці при парних вимірюваннях показників. Крім того, різницю перевіряли за допомогою різностного методу. Вірогідність різниці при порівнянні частоти ознаки визначали методом альтернативного варіювання. Інформативність діагностичних та прогностичних ознак оцінювали шляхом визначення чутливості, специфічності та передбачуваної цінності за загальноприйнятими формулами.

тромбоцитарний гіпертензія плазмовий гемостаз

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Під час дослідження плазмового гемостазу венозної крові у більшості хворих з ПЛГ встановлено переважання гіпокоагуляційних змін у І (подовження ЧЗ та зменшення ТПГ), ІІ (подовження ПТЧ) та ІІІ (подовження ТЧ) фазах зсідання крові. Гіперкоагуляційні зміни проявлялися пригніченням ХЗФ та збільшенням вмісту в крові продуктів паракоагуляції (позитивні результати тестів з в-нафтолом та етанолом), а також зменшенням вмісту АТ ІІІ у 25,9% пацієнтів (табл. 1). Ймовірно, подовження І, ІІ та ІІІ фаз зсідання крові відбувається внаслідок гальмування ІІІ фази накопиченими продуктами паракоагуляції - комплексами, що не згортаються тромбіном: фібрин-мономерами з продуктами деградації фібриногену та самим фібриногеном, про що свідчать позитивні результати тестів з в-нафтолом та етанолом.

Про зміни тромбоцитарного гемостазу у хворих з ПЛГ свідчили зменшення кількості Тр у венозній крові, що, можливо, спричинене коагулопатією споживання, з одночасним підвищенням їх адгезивності й антигепаринової активності. Ймовірно, активізовані Тр у судинах малого кола кровообігу утворюють мікротромби, що погіршує мікроциркуляцію та сприяє підвищенню периферичного опору судин. В цілому, виявлені нами зміни венозного гемостазу у хворих з ПЛГ свідчили про наявність хронічного ДВЗ-синдрому у різних стадіях, переважно у ІІІ (гіпокоагуляційній) стадії.

Суттєві зміни еритроцитарної ланки гемостазу нами не виявлені. Не спостерігали також відмінностей впливу гемолізату відмитих Ер на показники зсідання плазми у хворих та здорових осіб.

Таблиця 1. Показники плазмового та тромбоцитарного гемостазу у венозній крові хворих з ПЛГ і ВВС у фазі СЕ

Примітка. Різниця показників вірогідності у порівнянні з такими: * - у донорів; - у хворих з ПЛГ (Р < 0,05 - 0,001)

З показників системи гемостазу нами визначені фактори ризику несприятливого (віддаленого на 1 рік) прогнозу ПЛГ. Зменшення в венозній крові кількості Тр менше 75% від середнього значення у донорів було значущим для несприятливого прогнозу у 65,5% спостережень, позитивний результат тесту з етанолом - у 81,3%, якщо брали до уваги обидва показники, прогностична цінність підвищувалась до 90,9% (деклараційний патент № 51568А).

ПЛГ та СЕ - захворювання, які об'єднує прекапілярний характер ЛГ, подібні клінічні ознаки та морфологічні зміни у судинах легень. Нами проведене порівняльне дослідження показників плазмового, тромбоцитарного та еритроцитарного гемостазу у хворих цих груп. При цьому різниця між обстеженими практично не виявлена. При порівнянні усіх середніх величин відзначений лише вірогідно менший рівень фібриногену у хворих з ВВС у фазі СЕ у порівнянні з таким при ПЛГ та відмінність фібринолітичної активності Ер. Гемолізат, приготовлений з відмитих Ер хворих з СЕ, вірогідно скорочував час еуглобулінового лізису (p < 0,001), чого не спостерігали при ПЛГ.

При порівнянні частоти відхилення показників у бік гіпер- або гіпокоагуляції частіше виявляли ознаки гіпокоагуляції при ПЛГ по показниках ЧЗ (у 55,1% хворих - при ПЛГ, у 31,1% - при СЕ, p < 0,05) та ТЧ (відповідно у 34,4 та 10,6%, p < 0,05). Зниження рівня фібриногену достовірно частіше виявляли при ВВС (у 47,8%), ніж при ПЛГ у 22,6%, p < 0,05). Зниження адгезивності Тр відзначене у 19,1% пацієнтів з ВВС та було відсутнім при ПЛГ (p < 0,05).

Вірогідні відмінності середніх величин решти плазмових, тромбоцитарних та еритроцитарних показників були відсутні, частота відхилення іх у бік гіпо- та гіперкоагуляції у пацієнтів обох груп також не різнилася. Оскільки зміни зсідальної активності крові при ПЛГ та ВВС були односпрямованими та фактично ідентичними, можна припустити їх вторинність щодо дисфункції судинного ендотелію у пацієнтів. Ймовірно, одноманітність змін системи гемостазу при цих захворюваннях передбачає однотипність методів їх корекції.

Нами досліджені зміни показників гемостазу артеріальної та венозної крові у порівнянні з здоровими в 11 хворих з ПЛГ та 27 - з ВВС у фазі СЕ. При проходженні крові по судинах легень у хворих з ПЛГ вірогідно частіше, ніж у здорових, підвищувався її коагуляційний потенціал, що проявлялось активацією протромбіназоутворення (вкорочення ЧЗ - у 62,5% пацієнтів, р < 0,001; ЧРП - у 63,6%, р < 0,001; підвищення ТПГ - у 50%, р < 0,01), більшим вмістом фібриногену (у 63,6% хворих, р < 0,001), зниженням фібринолітичної (подовження часу лізису еуглобулінової фракції плазми у 73%, р < 0,001; часу ХЗФ - у 60%, р < 0,001) та антикоагулянтної (зменшення вмісту АТ ІІІ у 50% пацієнтів, р < 0,001) активності плазми артеріальної крові у порівняннні з цими показниками у венозній. У 45,4% хворих з ПЛГ в артеріальній крові відзначене збільшення адгезивності Тр, у порівнянні з такою у донорів та зменшення тромбопластинової (у 85,7%, р < 0,001) та антигепаринової (у 50% хворих, р < 0,01) активності, підвищення якої відзначали в нормі.

Зміни АВР показників гемостазу при ПЛГ і ВВС в порівнянні з такою у донорів в цілому були односпрямованими, що свідчило про вторинність змін у системі зсідання крові відносно порушення функції ендотелію судин, яке виявляли при обох формах ЛГ. У більшості пацієнтів з ПЛГ та СЕ у порівнянні з донорами відзначали вкорочення ЧРП, подовження ПТЧ та ТЧ, часу лізису еуглобулінової фракції плазми та ХЗФ в артеріальній крові по відношенню до венозної. Проте, для деяких показників (ЧЗ, вміст АТ ІІІ, фібриногену), зміни АВР при ПЛГ та ВВС були різноспрямованими. У хворих з ПЛГ частіше виявляли гіперкоагуляційні зміни показників плазмового гемостазу після проходження крові крізь судини легень (вкорочення ЧЗ, зниження рівня АТ ІІІ, відносно більший вміст фібриногену): у хворих з ВВС - навпаки, гіпокоагуляційні (подовження ЧЗ, відносне збільшення рівня АТ ІІІ, зменшення вмісту фібриногену). Тромбопластинова активність Тр вірогідно частіше знижувалась в артеріальній крові у хворих з ПЛГ, ніж у пацієнтів з СЕ. Ймовірно, такі відмінності зумовлені більшими компенсаторними можливостями ендотелію судин легень у хворих з ВВС та більш швидким зривом адаптаційних реакцій при ПЛГ. Крім того, більш часте виявлення змін показників в бік гіперкоагуляції після проходження крові крізь судини легень при ПЛГ, можливо також частково пояснюється тим, що при СЕ існує механічний домішок венозної крові за умови право-лівого шунтування. Те, що кров у пацієнтів з ПЛГ набуває при проходженні крізь судини легень прокоагулянтного потенціалу, може бути зумовлене пошкодженням та дисфункцією ендотелію судин. Морфологічні зміни в судинах легень при ПЛГ та СЕ практично ідентичні (G.Giuseppe, M.D.Pietra, 1994; S.Archer, S.Rich, 2000), отже, менша частота гіперкоагуляційних змін АВР при СЕ може бути також зумовлена право-лівим шунтуванням крові в обхід судин легень. Цей факт є також опосередкованим підтвердженням значної дисфункції ендотелію судин при ПЛГ та СЕ та вторинної активації системи гемостазу при проходженні крові крізь судини легень.

В динаміці лікування нами виявлено позитивний вплив аспірину, який застосовували в дозі 160 мг на добу на тромбоцитарний та плазмовий гемостаз при ПЛГ та СЕ.

При цьому вірогідні зміни відзначали переважно у пацієнтів, показники у яких початково були відхилені від норми у бік гіперкоагуляції, у хворих з початково нормальними даними вони були практично відсутні. Вплив на тромбоцитарний гемостаз проявлявся збільшенням кількості Тр в периферичній крові в середньому на 67,8% (p < 0,05) у хворих за початкового зменшення цього показника, зниженням їх адгезивності, за її первинного підвищення, на 38,1% (p < 0,01) та антигепаринової активності Тр у хворих, за її початкового підвищення, на 68,4% (p < 0,01), внаслідок чого досягнута нормалізація цих показників.

На тлі тривалої антиагрегантної терапії нами також відзначені зміни плазмового гемостазу. У пацієнтів з подовженим ЧЗ та ТЧ спостерігали вірогідне зменшення цих показників - відповідно на 78,9 та 63,8%, p < 0,01 ймовірно, внаслідок зменшення в крові вмісту продуктів паракоагуляції, що підтверджено негативними показниками тесту з етанолом у хворих за початково позитивного його значення. Крім того, виявлене збільшення ЧРП (на 93,3%, p < 0,05) у пацієнтів за його вихідного зменшення та зниження рівня фібриногену (на 41,3%, p < 0,05) за його первинного збільшення. До гіпокоагуляційних змін під впливом терапії можна віднести і збільшення вмісту АТ ІІІ у пацієнтів за його зниженого вихідного рівня.

Під час лікування нормалізувалися показники зсідальної активності плазми, які стійко зберігались протягом 1 року спостереження, за відсутності суттєвого впливу аспірину на пригнічений фібриноліз. Відзначено позитивну динаміку і показників зсідальної активності плазми у хворих з вихідними гіпокоагуляційними змінами. Позитивний вплив аспірину на плазмовий гемостаз у хворих з судинними формами ЛГ, на нашу думку, є непрямим підтвердженням важливої ролі активації Тр у підтриманні “хибного кола” внутрішньосудинного зсідання. Отриманий досвід свідчить про доцільність використання препарату в комплексі лікування таких хворих, а нормалізуючий вплив на первинно гіпокоагуляційні зміни та відсутність динаміки за первинно незмінених показників - про відносну безпеку такого лікування.

Для визначення впливу вторинного еритроцитозу на показники зсідальної активності крові нами вивчено їх динаміку при проведенні сеансів еритроцитаферезу. Метод застосований у 15 пацієнтів, у яких гематокрит перевищував 0,65, на тлі призначення гепарину у профілактичних дозах.

В динаміці спостерігали вірогідне зменшення кількості Ер (в середньому на 19,4%, р < 0,01), рівня гемоглобіну (на 15,5%, р < 0,01) та гематокриту (на 16,2%, р < 0,01) за збереження їх помірного підвищення у порівнянні з середніми величинами у донорів. Зниження зазначених показників не супроводжувалось суттєвими змінами швидкості агрегації Ер та ПМЕ, проте, асоціювалося з підвищенням рівня фібриногену в плазмі на 31,0% (р < 0,05), ймовірно, внаслідок видалення з судинного русла надлишку Ер, які за умови ацидозу та гипоксії адсорбують на своїй поверхні велику кількість І фактора зсідання (А.И.Грицюк, 1983, 1994). Це слід розцінювати як несприятливий ефект, оскільки підвищення рівня фібриногену та його високомолекулярних сполук в плазмі є однією з основних причин порушення реологічних властивостей крові.

У 2 пацієнток, у яких гематокрит був знижений до нормальних цифр, в подальшому розвинувся мікроцитоз. Такі ускладнення не виникали у хворих, зниження гематокриту яких не було меншим, ніж 0,65. Такий показник гематокриту, ймовірно, варто вважати за цільовий.

Еритроцитаферез не справляв суттєвого впливу на інші показники зсідальної та протизсідальної активності плазми та фібриноліз. Не змінювався також і стан тромбоцитарної ланки гемостазу. Виходячи з отриманих нами результатів, можна рекомендувати цей метод в лікуванні хворих з судинними формами ЛГ, у яких гематокрит перевищує 0,65, для поліпшення плинності крові, проте поєднувати його з профілактичними заходами щодо тромбоутворення.

Під час проведення сеансів еритроцитаферезу необхідний ретельний проміжний контроль рівня гемоглобіну та гематокриту.

Наведені в роботі дані свідчать про істотні зміни тромбоцитарно-плазмового коагуляційного потенціалу у хворих з судинними формами ЛГ, підтверджують наявність дисфункції ендотелію судин малого кола кровообігу та свідчать про необхідність адекватної корекції виявлених змін.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішена актуальна науково-медична задача - подальше вдосконалення лікування хворих з судинними формами легеневої гіпертензії (первинною легеневою гіпертензією та вродженими вадами серця у фазі синдрому Ейзенменгера) на основі вивчення особливостей плазмового, тромбоцитарного та еритроцитарного гемостазу, а також впливу на ці показники терапії з використанням аспірину та еритроцитаферезу.