Діагностика, клініка, фактори ризику, тактика лікування при первинно-множинних злоякісних поліорганних неоплазіях у хворих на рак молочної залози

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТІТУТ ОНКОЛОГІЇ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ДІАГНОСТИКА, КЛІНІКА, ФАКТОРИ РИЗИКУ,

ТАКТИКА ЛІКУВАННЯ ПРИ ПЕРВИННО - МНОЖИННИХ

ЗЛОЯКІСНИХ ПОЛІОРГАННИХ НЕОПЛАЗІЯХ У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.07 - онкологія

Соркін Віталій Маркович

Київ - 2004 г.

Анотація

Соркін В.М. Діагностика, клініка, фактори ризику, тактика лікування при первинно - множинних злоякісних поліорганних неоплазіях у хворих на рак молочної залози. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Інститут онкології АМН України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена одній із недостатньо вивчених проблем клінічної онкології - первинно-множинним злоякісним пухлинам (ПМЗП) у хворих на РМЗ. В роботі доведено, що розвиток ПМЗП може спостерігатися у всіх хворих на РМЗ, які вижили, та є закономірним проявом перебігу пухлинного процесу. Ризик розвитку ПМЗП збільшує підвищену спадкову схильність до раку; ранній вік захворювання на РМЗ; розвиток інфільтруючого часткового РМЗ; застосування хіміотерапії в лікуванні первинного РМЗ. Тактика лікування ПМЗП залежить від локалізації супутніх новоутворень та послідовності їх виявлення. При синхронному виявленні полінеоплазій необхідно прагнути до одночасного впливу на всі співіснуючі пухлини. Полінеоплазії при метахронній послідовності розвитку ПМЗП лікують по мірі їх виявлення, причому методом профілактики метахронних полінеоплазій у групі ризику є хірургічна (двостороння оваріектомія у пременопаузі в поєднанні з антиестрогенною терапією), або медикаментозна антиестрогенна гормонотерапія (у хворих в постменопаузі).

Розроблені методи діагностики і лікування ПМЗП з успіхом застосовуються в практичні роботі онкологічних клінік Республіки Крим.

Ключові слова: поліорганні неоплазії, рак молочної залози, діагностика, фактори ризику, тактика лікування.

Аннотация

Соркин В.М. Диагностика, клиника, факторы риска, тактика лечения при первично - множественных злокачественных полиорганных неоплазиях у больных раком молочной железы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Институт онкологии АМН Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена одной из недостаточно изученных проблем клинической онкологии - первично-множественным злокачественным опухолям (ПМЗО) у больных РМЖ. Целью работы являлось изучение особенностей диагностики, клиники и факторов риска развития ПМЗО, на основании чего были разработаны практические рекомендации по дифференциальной диагностике между первичными и метастатическими сопутствующими опухолями, выявлены группы повышенного риска, усовершенствованы стандарты лечения полинеоплазий в зависимости от их локализации и последовательности выявления.

Данные исследования показали, что из 5073 больных РМЖ у 2166 пациенток (42,7%) возникли злокачественные опухоли в других органах и тканях. Анализ клинической значимости критериев диагностики у 2166 больных послужил основой для разработки рабочих схем дифференциальной диагностики между первичными и метастатическими опухолями разных локализаций, применение которых с высокой специфичностью теста (96,9%) позволило выделить группу из 356 больных с истинными ПМЗО.

У 356 больных ПМЗО было выявлено 383 полиорганные неоплазии (7,60,7%). Общая кумулятивная частота синхронных и метахронных полинеоплазий за 20 лет составляет 80,9%, причем в течение 30 лет ПМЗО могут поражать всех переживших больных РМЖ. У 74,7% пациенток с ПМЗО развиваются патогенетически идентичные гормон-зависимые полинеоплазии. На этом основании сделан вывод о том, что ПМЗО являются закономерным проявлением течения опухолевого процесса при РМЖ.

Факторами риска ПМЗО являются повышенная наследственная предрасположенность к раку; заболевание РМЖ в пременопаузе; развитие инфильтрирующего долькового РМЖ; применение химиотерапии в лечении первичного РМЖ.

На этом основании были сформированы группы риска развития ПМЗО. В клиническую группу высокого риска развития синхронных ПМЗО должны быть отнесены женщины, заболевшие дольковым морфологическим типом РМЖ, в родословных которых выявлена одна из четырех типичных семейных ситуаций по агрегации случаев рака: 1) наличие клинических признаков синдрома наследственного РМЖ и РЯ; 2) заболевание матери пробанда раком любой локализации; 3) рак легкого хотя бы у одной из женщин - родственниц пробанда I-II степени родства; 4) рак желудка у 2 и более родственников I-II степени родства любого пола. В группу риска развития метахронных ПМЗО входят женщины, заболевшие дольковым РМЖ в пременопаузе, и получившие химиотерапевтическое лечение в режиме CMF по поводу первой опухоли (РМЖ).

Фактором, препятствующим развитию метахронных ПМЗО, является применение антиэстрогенной гормональной терапии (АГТ), которая снижает канцерогенный эффект химиотерапии на 51,8%.

Тактика лечения ПМЗО зависит от локализации сопутствующих новообразований и последовательности их обнаружения. При синхронном выявлении полинеоплазий необходимо стремиться к одновременному воздействию на все сосуществующие опухоли. Полинеоплазии при метахронной последовательности развития ПМЗО лечат по мере их выявления, причем методом профилактики метахронных полинеоплазий в группе риска является хирургическая (двусторонняя овариэктомия в пременопаузе в сочетании с антиэстрогенной терапией), либо медикаментозная антиэстрогенная гормонотерапия (в постменопаузе).

Разработанные методы диагностики и лечения ПМЗО с успехом применяются в практической работе ряда клиник Украины.

Ключевые слова: полиорганные неоплазии, рак молочной железы, диагностика, факторы риска, тактика лечения.

Summary

Sorkin V.M. Diagnostics, clinic, risk factors, tactics of treatment at is primary multiple malignant neoplasms in breast cancer patients. - Manuscript.

A dissertation for the degree of Doctor of Medicine in Oncology (Speciality 14.01.07). - Institute of Oncology, Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004.

The dissertation is given over to the problem of primary multiple malignant tumors (PMMT) in breast cancer patients, which is not explored enough. It is proved that the development of PMMT can take place at all survived patients with breast cancer and it is a determinate form of a tumoral process. A risk of the PMMT development is being increased with such factors as a cancer hereditary predisposition; the breast cancer in premenopausale women; the development of infiltrative lobulare breast cancer; the application of chemotherapy “CMF” for treatment of primary breast cancer. The tactics of PMMT treatment depends on a localization of associated neoplasms and synchronous or metahronous of a sequence of their detection. At their synchronous detection it is necessary to aspire to simultaneous influence upon all existing tumors. Polyneoplasms at metachronous sequence of PMMT development must be treated as soon as they are detected. A surgical (bilateral ovariectomy in premenopausale breast cancer patients) or medicamental antiestrogenic hormonotheray (in postmenopausale breast cancer patients) is the method for polyneoplasms prophylaxis in a risk group.

The developed methods of PMMT diagnostics and treatment are successfully used in practical work of oncological clinics in the Autonomous Republic of the Crimea.

Key words: primary multiple malignant neoplasms, breast cancer, diagnostics, risk factors, tactics of treatment.

Список скорочень

АГТ - антиестрогенна гормональна терапія

БРМЗ - білатеральний рак молочних залоз

ГК - генетичний компонент

ДІ - доверительний інтервал

ІЧР - інвазивний частковий рак молочної залози

ІПР - інвазивний протоковий рак молочної залози

МЗН - множі нни злоякісни новоутворення

ПК - пухлини кісток

ПЗПР - передбачуванне значення позитивного результату тесту (%)

ПМЗП - первинно-множинни злоякісни пухлини

ПНС - полінеопластичний сіндром з розвитком 3-х та більше пухлин

РШ - рак шлунка

РК - рак кожи

РЛ - рак легені

РМЗ - рак молочної залози

РОК - рак ободової кишки

РПМЗ - рак протилежної молочної залози

РШМ - рак шийки матки

РЕ - рак ендометрію

РЯ - рак яєчників

СРМЗ - солітарний рак молочної залози

Ч - чутливість тесту (%)

1. Загальна характеристика роботи

Під первинною множинністю злоякісних пухлин (ПМЗП) розуміють розвиток двох і більш самостійних новоутворень (полінеоплазій) у одного і того ж індивідуума (Д.М. Абдурасулов, К.Е. Никишин, 1968). Однією з найбільш частих поєднаних локалізацій раку при ПМЗП є рак молочної залози (РМЗ).

Актуальність теми. Незважаючи на інтенсивне вивчення феномену ПМЗП, вже на протязі декількох десятиріч не спостерігається будь-якого істотного прогресу в розумінні механізмів розвитку, особливостей діагностики, перебігу, лікування і прогнозу при полінеоплазіях. Аналізуючи численні дані літератури, приходиться визнати, що незважаючи на більше ніж 100- річні дослідження проблеми ПМЗП до цього часу залишається більше суперечних питань і пропозицій, ніж достовірно доведених фактів.

Одну з таких недостатньо вивчених проблем сучасної онкології представляють собою полінеоплазії при РМЗ (Е. Г. Новикова, 2000). Так, до теперішнього часу немає чіткого уявлення про те, чим відрізняється солітарний рак молочної залози (СРМЗ) від його первинно-множинних форм (D. Easton, 1997); існують розбіжності в оцінці частоти ПМЗП; немає відповіді на ключове питання: чи є полінеоплазії випадковим поєднанням злоякісних пухлин, чи ПМЗП представляють собою закономірний прояв “ракової хвороби” (Я.В. Бохман, Е.П. Рыбин, 2001). Актуальність проблеми ПМЗП у хворих на РМЗ визначає також збільшення захворюваності цієї найбільш частої локалізації раку у жінок і ріст числа випадків виявлення у них полінеоплазій; покращення показників виживаємості хворих на РМЗ, що саме створює передумови до розвитку ПМЗП; складність диференційної діагностики між первинними пухлинами і метастазами РМЗ в інші органи і тканини; недостатня вивченість факторів ризику розвитку ПМЗП; а також відсутність обгрунтованого патогенетичного підходу до лікування полінеоплазій. Взаємопов'язане поєднання цих причин в останній час призвело до зростання реальної клінічної значимості вивчення феномену ПМЗП.

Це зумовлює необхідність спеціального аналізу, узагальнення та вивчення клінічних проявів ПМЗП у хворих на РМЗ з метою прогнозування їх розвитку, своєчасного виявлення та ефективного лікування, що послужило підставою для планування і підготовки даної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана дисертаційна робота є частиною запланованої наукової роботи кафедри онкології Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського “Множинні злоякісні новоутворення” (№ Держреєстрації О196U006759).

Мета дослідження. Підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на ПМЗП на основі вивчення клінічних особливостей полінеоплазій у хворих на РМЗ, на підставі чого визначити правомірність гіпотези щодо закономірного розвитку ПМЗП, виявити фактори ризику виникнення полінеоплазій, удосконалити стандарти лікування поліорганних неоплазій залежно від їх локалізації і послідовності виявлення.

Задачі дослідження:

Сформувати групу хворих з істинними ПМЗП, для чого виявити практично значимі клінічні і морфологічні критерії диференційної діагностики між первинними і метастатичними пухлинами різних локалізацій у хворих на РМЗ.

Встановити загальну частоту ПМЗП і частоту розвитку первинних пухлин інших органів при РМЗ, а також послідовність і терміни їх виявлення.

Виявити фактори ризику захворювання на полінеоплазії у хворих на РМЗ. Встановити фактори, що перешкоджають розвитку полінеоплазій.

Сформулювати клінічні групи ризику розвитку ПМЗП.

Вивчити показники виживаємості хворих на ПМЗП залежно від послідовності виявлення пухлин різних локалізацій і застосованих методів лікування.

На цій підставі розробити стандарти лікування хворих з різними локалізаціями полінеоплазій при РМЗ, а також оптимізувати тактику лікування первинного РМЗ з урахуванням можливих заходів профілактики полінеоплазій у групах ризику ПМЗП.

Об'єкт дослідження - хворі на РМЗ, у яких були виявлені первинно- множинні злоякісні новоутворення інших органів та тканин.

Предметом дослідження - клінічні особливості виникнення і перебігу ПМЗП, фактори ризику і результати лікування хворих на ПМЗП порівняно з пацієнтками, що страждають на СРМЗ.

Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, клініко-генеалогічні, генетико-математичні, медико-статистичні, а також цитогенетичне дослідження лімфоцитів периферичної крові хворих.

Наукова новизна роботи. Вперше визначено клінічну цінність кожного із запропонованих в літературі критеріїв диференційної діагностики між первинними і метастатичними пухлинами у хворих на РМЗ, що дозволило виділити групу хворих з істинними ПМЗП. Запропоновано оригінальний метод розрахунку істинної частоти ПМЗП. Вперше у взаємозв'язку вивчено клінічні, генетичні і пов'язані з лікуванням фактори ризику розвитку синхронних і метахронних ПМЗП, а також фактори, що перешкоджають розвитку повторних метахронних пухлин у хворих на РМЗ. При вивченні спадкової схильності вперше виявлено родинні ситуації, типові для родоводів хворих з підвищеним ризиком розвитку ПМЗП. На підставі розрахунку показників 5-ти, 10-ти, 15-ти і 20-ти річної виживаємості піддані аналізу результати різних методів лікування ПМЗП залежно від локалізації і послідовності їх розвитку. Вперше розроблені стандарти лікування хворих на ПМЗП при РМЗ.

Практична значимість одержаних результатів. На підставі одержаних даних для практичної охорони здоров'я розроблено схеми диференційної діагностики між первинними і метастатичними пухлинами, які дозволяють полегшити процес попередньої діагностики ПМЗП. Виділено клініко-генетичні особливості родоводів хворих на ПМЗП, застосування яких дозволяє створити групи генетичного ризику при медико-генетичному консультуванні. Розроблено стандарти лікування хворих із синхронною і метахронною послідовністю розвитку різних локалізацій ПМЗП при РМЗ. Розроблено принципи профілактики ПМЗП у хворих на РМЗ.

Одержані результати дослідження широко використовуються на практиці в комплексній терапії хворих на ПМЗП в роботі Кримського республіканського і Керченського міського онкологічних диспансерів та в процесі викладання клінічної онкології на кафедрі Кримського медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автор є безпосереднім виконавцем наукової роботи кафедри та ініціатором одного із напрямків дослідження - проблеми первинно-множинних пухлин при РМЗ. Дисертантом самостійно проведено глибокий інформаційний пошук, здійснена розробка задач дослідження, проведено аналіз та остаточна інтерпретація одержаних результатів дослідження. Автором особисто вивчена медична документація на 16 251 хвору на рак за 20 років, 5073 із яких страждали на РМЗ; розроблені анкети для клініко-генеалогічного дослідження і проведено анкетування більше 70% пробандів. Автор особисто брав участь у діагностиці, лікуванні і спостереженні за більше ніж 50% включених в дослідження хворих.

У роботі не використовувались ідеї і результати досліджень співавторів.

Апробація матеріалів роботи. Матеріали дисертації були повідомлені на: IX з'їзді онкологів України (Вінниця, 1995); I з'їзді онкологів країн СНД (Москва, 1996); I міжнародному симпозіумі “Биологические механизмы старения” (Харків, 1998); конференції “Рак в Україні: епідеміологічні та організаційні аспекти проблеми“ (Київ, 1997); III міжнародному симпозіумі “Биологические механизмы старения” (Харків, 1998); міжнародній науковій конференції Актуальные вопросы онкологии (Саратов, 1998); міжнародній конференції “Діагностика та лікування раку молочної залози“ (Одеса: USAID, 1999); YIII конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Львів-Трускавець, 2000); III міжнародній конференції “Наука і освіта 2000” (Київ-Дніпропетровськ, 2000); III конференції “Проблеми онкогенетики: наукові та прикладні аспекти” (Київ, 2002); на засіданнях Кримського республіканського науково-практичного товариства онкологів.

2. Основний зміст роботи

Загальна характеристика матеріалу і методів дослідження. Матеріалом дослідження послужили дані про 5073 жінок, хворих на рак молочної залози (РМЗ), які були вперше виявлені і перебували на лікуванні в Кримському республіканському клінічному онкологічному диспансері за 20- річний період з 01.01.1979 по 31.12.1998 рр. Дані про досліджуваних були отримані при їх обстеженні і лікуванні в клінічних і діагностичних відділеннях, а також при вивченні амбулаторних карток, історій хвороб та облікових документів оргметодслужби. В процесі 20-річного спостереження за всією когортою із 5073 вперше виявлених хворих на РМЗ враховували всі випадки задокументованого виявлення множинних злоякісних новоутворень (МЗН) в різних органах і тканинах, включаючи пухлини протилежної молочної залози, які спостерігали у 2166 (42,71,4%) пацієнток (табл. 1).

Таблиця 1 Поєднання раку молочної залози і пухлин інших органів і тканин

Локалізація пухлин, супутніх раку молочної залози	Абс. число хворих на МЗН	Питома вага серед всіх хворих на МЗН, (%) n=2166	Частка серед хворих на первинний РМЗ, (%) n=5073
Пухлини кісток	706	32,6 ± 2,0	13,9 ± 1,0
Пухлини легені	456	21,1 ± 1,8	9,0 ± 0,8
Пухлини печінки	251	11,6 ± 1,4	5,0 ± 0,6
Рак протилежної молочної залози	228	10,5 ± 1,2	4,5 ± 0,6
Пухлини яєчників	222	10,3 ± 1,0	4,4 ± 0,6
Пухлини шкіри (крім базаліоми)	173	8,0 ± 1,1	3,4 ± 0,5
Рак ендометрію	29	1,3 ± 0,5	0,6 ± 0,2
Рак ободової кишки	23	1,1 ± 0,5	0,5 ± 0,2
Рак шлунка	19	0,9 ± 0,4	0,4 ± 0,2
Рак шийки матки	13	0,6 ± 0,3	0,3 ± 0,2
Рак щитовидної залози	7	0,3 ± 0,2	0,1 ± 0,1
Гемобластози	6	0,3 ± 0,2	0,1 ± 0,1
Рак стравоходу	3	0,1 ± 0,1	0,06 ±0,07
Пухлини м'яких тканин	2	0,1 ± 0,1	0,04 ±0,04
Рак анального відділу прямої кишки	1	0,05±0,1	0,02 ± 0,02
Інші пухлини	27	1,3 ± 0,5	0,5 ± 0,2
ВСЬОГО…	2166	100,0	100,0

Із всіх випадків МЗН в групу ПМЗП виділяли тільки хворих з достовірно встановленим первинним походженням двох і більше незалежних злоякісних пухлин, які локалізуються в інших органах і тканинах. Для встановлення діагнозу ПМЗП застосовували клінічно значимі критерії первинності, які характерні для кожної із сумісних з РМЗ пухлин.

Клінічну значимість критеріїв оцінювали на підставі розрахунку чутливості тесту “Ч” і показника передбачуваного значення позитивного результату тесту “ПЗПР” для діагностичних тестів (В.Ф. Семиглазов, 1985), показника коефіцієнта кореляції “r” аналізуємого критерію з достовірно встановленим діагнозом ПМЗП (С.Н. Лапач, 2001), а також методом побудови кореляційних плеяд (Ю.В. Редькин, 1988), на підставі чого були розроблені робочі схеми диференційної діагностики.

Відносний риск (ВР) розвитку ПМЗП розраховували методом логістичної лінійної регресії (Т. Кормен, 2000). Контрольною групою при розрахунках служили хворі із солітарним РМЗ (СРМЗ). Для вивчення генетичних факторів ризику аналізу були піддані клініко-генеалогічні записи про родоводи хворих і здорових жінок контрольної групи. Співвідносний внесок генетичного компонента (ГК) та інших факторів ризику у розвитку СРМЗ і ПМЗП визначали у відповідності з гіпотезою моногенного успадкування методом генетико-математичного аналізу на підставі моделі Edwards. Крім того були досліджені цитогенетичні зміни в лімфоцитах периферичної крові (лабораторія цитогенетики та ембріології Кримського республіканського медико-генетичного центру).

Математичні розрахунки та статистичну обробку матеріалу виконували на ПК Celeron-466/32Mb за допомогою програми Epi Info, Version Program for Public Health on IBM).

3. Результати дослідження, та їх обговорення

Диференційна діагностика поліорганних неоплазій у хворих на РМЗ. Основні труднощі в установленні первинної множинності заключаються в диференційній діагностиці між первинними і метастатичними пухлинами в органах, які найбільш часто уражаються метастазами РМЗ (кістки, легені, печінка, яєчники, протилежна молочна залоза).

Абсолютними критеріями диференційної діагностики були прийняті морфологічні ознаки первинності або метастатичного походження додаткових пухлин, які однак були виявлені нами лише в 18,4% із всіх 2166 випадків множинних пухлин.

У зв'язку з цим, у більшості випадків виникає необхідність використання запропонованих в літературі відносних критеріїв, частина із яких малоприйнятна в повсякденній практиці в зв'язку з їх різноманітністю, дискутабельністю і неконкретністю. З метою визначення найбільш придатних відносних критеріїв диференційної діагностики нами були виявлені клінічно значимі (чутливість тесту Ч 80%) ознаки первинного або метастатичного походження додаткових пухлин у хворих на РМЗ.

Такими критеріями первинності для супутніх пухлин кісток (ПК) виявились відомі рентгенологічні симптоми первинних кісткових новоутворень у поєднанні з їх солітарним характером, з локалізацією пухлини поза кісток хребта та утворенням патологічного перелому після тривалого больового синдрому на тлі пальпуємої пухлини. Для метастазів РМЗ в кістки були характерні описані в літературі рентгенологічні ознаки метастазу в поєднанні з множинністю ураження та ознаками раптовості утворення патологічного перелому за відсутності пальпуємої пухлини.

Для діагностики первинного раку легені (РЛ) цінність представляють рентгенологічні ознаки центрального РЛ, або виявлення периферичної солітарної тіні з рентгенологічними симптомами первинного РЛ в поєднанні з відсутністю генералізації РМЗ. Метастази діагностують за наявності ракового лімфангіту або характерних множинних периферичних тіней, а при солітарній пухлині - при виявленні ознак генералізації РМЗ.

При білатеральних пухлинах молочних залоз найбільш загальним критерієм діагнозу є наступне положення: чим менше поширеність першої пухлини і вище стадія другої метахронної, тим частіше процес носить первинний характер (первинний білатеральний РМЗ - БРМЗ). Достовірне значення для діагностики БРМЗ має поєднання цієї ознаки з дифузною формою другої пухлини, а у випадках розвитку другого раку вузлового характеру - локалізація вузла в зовнішніх квадрантах залози за умови його розвитку через 3 і більше років між виявленням пухлин. Навпаки, для метастазу в протилежну залозу характерно поєднання більш високої стадії першого раку з більш низькою стадією другої пухлини, вузловий характер останньої з локалізацією у внутрішніх квадрантах залози і проявом в терміни до 3 років між першою і другою пухлиною.

Відносними критеріями первинності злоякісних пухлин яєчників (РЯ) при РМЗ є розвиток РЯ на тлі пограничного новоутворення, виявлення окрім пухлини яєчника мультицентричних осередків проліферації в тканини яєчника і по ходу трубно-маткового тракту. Клінічно значимими критеріями метастазу РМЗ в яєчник є виявлення двосторонніх солідних яєчникових новоутворень розміром менше 10 см в найбільшому виміру, які виявляються на підставі даних піхвового дослідження, сонографії і комп'ютерної томографії або ревізії малого таза при лапаротомії.

Інші запропоновані в літературі критерії диференційної діагностики при вищевказаних локалізаціях супутніх пухлин не мали клінічної значимості (чутливість тесту Ч 80%).

Аналіз сукупності абсолютних і клінічно значимих відносних критеріїв диференційної діагностики між ПМЗП і метастатичною пухлиною послужив основою для розробки робочих схем діагностики, застосування яких дозволяє підвищити число хворих з достовірно встановленим попереднім діагнозом: при поєднанні РМЗ і ПК з 10,3% до 83,9%; при РМЗ і РЛ - з 8,3% до 87,3%; при білатеральних пухлинах молочних залоз - з 25,9% до 88,6%; при поєднанні РМЗ і РЯ - з 28,4% до 49,6%.

Особливий інтерес представляють собою дані щодо співвідношення частоти первинних і метастатичних уражень різних органів. Так, метастази РМЗ виявляли частіше, ніж первинно-злоякісні новоутворення в 73 рази - при пухлинах кісток, в 43,2 рази - при пухлинах легень, в 2,4 рази - при пухлинах яєчників. При білатеральних пухлинах молочних залоз, навпаки, новоутворення в протилежній залозі в 4 рази частіше носили первинний характер (БРМЗ). У всіх випадках виявлення пухлин печінки останні представляли собою метастази РМЗ. На підставі цих даних було запропоновано спосіб діагностики ПМЗП і метастазів РМЗ (Патент на винахід № 38309А, 15.05. 2001, Бюл. №4, 7Аб1В10/00). Застосування запропонованого способу дозволило зі специфічністю 96,9% і прогностичною цінністю 94,2% сформувати групу хворих на ПМЗП для подальшого вивчення особливостей перебігу та ефективності методів лікування полінеоплазій у хворих на РМЗ. Так, із 5073 хворих на первинний РМЗ у 356 пацієнток (93,00,7%) новоутворення, що поєднуються з РМЗ, включаючи БРМЗ, представляли собою істинні поліорганні неоплазії - ПМЗП.

Частота поліорганних неоплазій у хворих на РМЗ. Із 356 пацієнток з істинними ПМЗП у 337 випадках (94,7%) діагностували по 2 полінеоплазії, а у 19 із 356 хворих ПМЗП (5,3%) було виявлено так називаємий полінеопластичний синдром (ПНС) з проявами більше, ніж двох полінеоплазій: у 13 були 3 первинні пухлини, у 4 хворих - 4 новоутворення, у 2 із 19 пацієнток - 5 полінеоплазій. Враховуючи число пухлин при ПНС, в цілому у 356 хворих ПМЗП окрім РМЗ додатково розвинулись 383 первинно-злоякісні пухлини в інших органах і тканинах. При цьому, синхронно (одночасно) виявили 62 із 383 полінеоплазій (16,2±3,8%), що становить 1,2±0,3% із 5073 хворих на РМЗ. В переважній більшості спостережень додаткові пухлини виявляли метахронно, синхронно-метахронно або метахронно-синхронно: 321 із 383 сумісних з РМЗ пухлин (83,8±3,8%), або 6,3±0,3% із всіх 5073 випадків РМЗ. Таким чином, загальна частота ПМЗП у хворих із вперше виявленим РМЗ становила 7,6±0,7%.

Однак, така методика розрахунку не відображає істинної частоти розвитку ПМЗП, оскільки не дозволяє врахувати зміни числа хворих на РМЗ, що спостерігалися в кожному році, серед яких можуть бути виявлені полінеоплазії. На цій підставі, для розрахунку частоти метахронних ПМЗП ми застосували обчислення показника загальної сумарної ймовірності захворювання P(А_i) актуріальним методом за 20 років спостереження по відношенню до числа пацієнток, які перебували під ризиком захворіти новою первинною пухлиною (n) в кожному i-тому році спостереження за модифікованою нами формулою:

P(А_i)= А_i / n _i ; де n _i = N _i (u _i + w _i) /2 (табл. 2).

Таблиця 2 Частота проявів метахронних ПМЗО у хворих на РМЗ за 20 років

Роки спостереження, i	Число хворих на початок року i, Ni	Число померлих за рік i, di	Число зниклих із-під спостереження в році i, ui	Число хворих, які залишилися живими із тих, що перебували під спостереженням меньше i того року, wi	Перебувало під ризиком захворіти в i тому році, ni	Абс. число захворівших на ПМЗП в i-тому році, Аi	Ймовірність захворіти на ПМЗП в i тому році, P (Аi)
1	5073	782	12	390	4872,0	31	0,0064
2	3889	589	9	353	3708,0	16	0,0043
3	2938	359	5	264	2803,5	49	0,0175
4	2310	236	5	234	2190,5	31	0,0142
5	1835	129	4	184	1741,0	26	0,0149
6	1518	68	5	169	1431,0	12	0,0084
7	1276	47	2	146	1202,0	11	0,0092
8	1081	57	2	127	1016,5	24	0,0236
9	895	59	1	107	841,0	25	0,0297
10	728	71	2	115	669,5	21	0,0314
11	540	59	3	132	472,5	17	0,0360
12	346	25	3	87	301,0	14	0,0465
13	231	27	3	69	195,0	11	0,0564
14	132	11	1	15	124,0	6	0,0484
15	105	9	2	13	97,5	8	0,0821
16	81	6	1	11	75,0	8	0,1067
17	63	5	0	9	58,5	4	0,0684
18	49	4	1	5	46,0	3	0,0652
19	39	5	1	2	37,5	2	0,0533
20	31	4	3	5	27,0	2	0,0741
Разом пухлин і сумарна частота метахронних полінеоплазій P(Аi)	321	=0,7965 або 79,7%

Розрахована таким чином сумарна частота метахронних ПМЗП всіх локалізацій становить 79,7±1,1%, а загальна частота полінеоплазій, включаючи синхронні ПМЗП, складає 80,9%.

При цьому, на протязі 20 років ми спостерігали загальну тенденцію до послідовного зростання частоти проявів метахронних ПМЗП зі збільшенням терміну, який пройшов після лікування першої пухлини. Враховуючи цей факт і беручи до уваги те, що у переживших 20 років пацієнток в майбутньому також можуть проявитися ПМЗП, полінеоплазії, очевидно, можуть уражати практично всіх хворих на РМЗ. Лінія тренда (прогнозуєма частота) показала, що максимальний термін розвитку полінеоплазій у всіх хворих на РМЗ становить 29-30 років після виявлення первинного РМЗ (рис. 2).

Перша пухлина в молочній залозі поєднувалась більше ніж з 20 локалізаціями полінеоплазій у різних органах і тканинах.



Рис. 2. Сумарна спостерігаєма і прогнозуєма (тенденція) частота розвитку ПМЗП у хворих на РМЗ

Більше всього пацієнток з ПМЗП, крім первинного РМЗ, мали пухлини органів репродуктивної і травної систем. В органах репродуктивної системи жінок було виявлено 243 із 383 полінеоплазій (63,5±4,9%). Із них найбільш часто другою первинною пухлиною був білатеральний рак протилежної молочної залози (БРМЗ - 42,6±5,1%), дещо рідше спостерігали рак яєчнику (РЯ - 8,9±2,9%) та ендометрію (РЕ - 8,1±2,9%), а рак шийки матки виявили в 3,9±2,0%. Серед пухлин шлунково-кишкового тракту (54 із 383 випадків; 14,1±3,6%) частіше всього виявляли рак ободової кишки (РОК - 6,8±2,6%) і рак шлунка (РШ - 6,0±2,4%). Питома вага інших локалізацій поєднаних полінеоплазій була значно нижча (1,3% - 4,4%), а рак стравоходу (РСх), пухлини м'яких тканин, рак прямої кишки, носоглотки і вульви проявлялись в одиничних спостереженнях.

Цікаво, що у хворих з ПНС у більшості випадків між собою поєднувались ті ж локалізації пухлин, які мають найбільш високу питому вагу в загальній структурі ПМЗП при РМЗ. Так, у 19 пацієнток з ПНС було виявлено 46 додаткових пухлин, серед яких проявилось 11 випадків БРМЗ (23,9±12,6%), 7 - РОК (15,2±10,6%), 5 - РЕ (10,9±9,2%), 5 - РШ (10,9±9,2%), 3 - РЯ (6,5±7,3%), 3 - раку шкіри (РК - 6,5±7,3%). Найбільш рідкі локалізації раку при ПМЗП були одиничними також і в складі ПНС.

При цьому, ймовірність розвитку БРМЗ, РЯ, РЕ, РОК і РШ у хворих на РМЗ перевищувала цей показник у здорових жінок, а також була більш високою, ніж імовірність розвитку інших локалізацій полінеоплазій (табл. 3).

Таблиця 3 Імовірність розвитку супутніх пухлин основних локалізацій

Локалізація супутніх пухлин	Абсолютне число:	99% ДІ імовірностей :
	хворих кожної локалізації*	Хворих на ПМЗП	розвитку раку в популяції, (I x)	розвитку раку при ПМЗП, (Ii j)
БРМЗ	573	163	29,83 - 34,52	131,31-207,54+
РЯ	1025	34	3,72 - 4,75	23,21 - 55,75+
РЕ	1631	31	7,16 - 11,57	29,60 - 65,34 +
РОК	1651	26	11,68 - 14,12	16,24 - 44,74+
РШ	1227	23	7,99 - 9.48	18,53 - 48,44+
РК	683	17	9,26 - 11,93	9,07 - 35,95
РШМ	2937	15	17,72 - 20,90	14,86 - 52,11
РЛ	411	10	2,98 - 3,03	2,54 - 17,13
ПК	202	8	1,02 - 1,59	1,17 - 12,59
Рак щитовидної залози	227	9	0,69 - 1,07	1,03 - 20,00
Меланома шкіри	545	5	2,91 - 4,09	3,03 - 20,00

Примітки: 1. * - число вперше виявлених хворих за 20 років спостереження; 2. ⁺ - фактична ймовірність розвитку полінеоплазій достовірно перевищує очікувану ймовірність у популяції (p< 0,01).

Таким чином, із 383 полінеоплазій найбільш часто (277 пухлин; 72,3±4,6%) виявляли гормонозалежні злоякісні новоутворення (БРМЗ, РЕ, РЯ, РОК, РШ), які були виявлені у переважної більшості хворих на ПМЗП (266 із 356 пацієнток з полінеоплазіями; 74,7±4,6%, включаючи всі 19 випадків полінеопластичного синдрому).

Одержані нами дані щодо розвитку патогенетично ідентичних пухлин у всіх досліджених хворих, підвищеної ймовірності виникнення гормонозалежних полінеоплазій у хворих ПМЗП з їх концентрацією при ПНС дозволяють підтвердити гіпотезу щодо закономірного характеру розвитку ПМЗП при РМЗ.

Разом з тим, серед хворих на гормонозалежні полінеоплазії виявлено ряд відмінностей у послідовності і термінах розвитку додаткових пухлин, а між хворих на РМЗ в цілому і пацієнтками з ПМЗП - за віком захворювання на первинний РМЗ, переважаючому морфологічному типу пухлин, а також по співвідношенню спадкових та інших факторів ризику в загальній схильності до раку.

Послідовність і терміни проявів гормонозалежних полінеоплазій. Із всіх 266 хворих з гормонозалежними полінеоплазіями в 47 випадків (18,1±4,7%) всі пухлини були виявлені одночасно, що дозволило виділити ці випадки в групу синхронних ПМЗП.

У більшості хворих пухлини розвивались метахронно, причому ми спостерігали два періоди зростання частоти появи метахронних ПМЗП. В першому періоді, який складав 7 років після виявлення РМЗ, частота “повторних” первинних пухлин послідовно зростала з другого по четвертий рік до 14 на 1000 пацієнток, які перебували під спостереженням, а потім знижувалась до 7-го року (3,3 на 1000) до рівня першого року (2,1 на 1000; р=0,5391). З 8-го року починався наступний період поступового наростання частоти метахронних ПМЗП, яка досягала максимальних значень на 17-у році спостереження (170,9 на 1000 хворих на РМЗ, що спостерігалися в цьому році). На цій підставі ми умовно розділили всі випадки метахронних ПМЗП на ранні метахронні полінеоплазії, які виявлені в перші 7 років (96 випадків; 35,7±5,9%), а також на пізні метахронні ПМЗП, що розвинулися в інтервалі від 8 до 20 років після виявлення і лікування РМЗ (123 випадки ; 46,2±6,1%).

Більшість авторів вважають, що поняття синхронності полінеоплазій є умовним. Це вперше об'єктивно підтверджено нами на випадках розвитку найбільш частого виду полінеоплазій, якими є білатеральні пухлини молочних залоз (БРМЗ).

Так, синхронний БРМЗ виявляють у 10,5% хворих на РМЗ при морфологічному дослідженні видаленої для цілей реконструкції клінічно неураженої протилежної залози (J. E.Gershenwald, 1998). Разом з тим, синхронний БРМЗ при клінічному дослідженні ми виявили тільки у 21 із 5073 хворих на РМЗ (0,4±0,2%). Отже, інші 10% випадків РПМЗ виявляли пізніше метахронно, причому на протязі 7 років після виявлення першої пухлини в молочній залозі.

Рис. 3. Частота виявлення гормонозалежних метахронних ПМЗП у хворих на РМЗ на протязі 20-річного періоду спостереження

Таким чином, виявляємі на протязі 7 років після виявлення РМЗ ранні метахронні білатеральні раки по суті представляють собою синхронні пухлини, які не проявляють себе клінічно в момент діагностики першого новоутворення, що припустимо може поширюватися не тільки на БРМЗ, але й на інші локалізації ПМЗП.

Фактори ризику розвитку ПМЗП у хворих на РМЗ. Аналіз факторів ризику був проведений у 266 пацієнток з гормонозалежними ПМЗП. Були вивчені деякі особливості клінічних проявів РМЗ (вік, клінічні стадії раку, морфологічна будова новоутворень), клініко-генетичний аналіз родоводів хворих, а також імовірність появи метахронних ПМЗП залежно від методів лікування першої пухлини (РМЗ). Порівняння проводили з групою із 497 хворих на СРМЗ, у яких на протязі не менше 10 років (середній інтервал розвитку метахронних пухлин становить 9,7 0,4 роки) не було виявлено додаткових полінеоплазій.

Солітарний РМЗ проявлявся в середньому віці 57,2 роки, що характерно для розвитку РМЗ у вивченій популяції. Синхронні і ранні метахронні полінеоплазії виявляли у пацієнток, які захворіли на РМЗ на 6 -7 років раніше, у віці 50,9 і 51,1 роки відповідно. Пізні метахронні пухлини розвивались у жінок, що захворіли на РМЗ в середньому на 12 років раніше, ніж у випадках розвитку одиночної пухлини в молочній залозі, тобто ще на 5-6 років раніше, ніж при синхронних і ранніх метахронних ПМЗП - в середньому віці 45,5 років (табл. 4).

Захворювання на РМЗ у пременопаузі, у відносно ранньому віці до 50 років (особливо в найбільш молодому віці до 39 років) виявилось одним із факторів ризику розвитку пізніх метахронних ПМЗП (табл. 5).

Таблиця 4 Середній вік виявлення РМЗ у хворих на СРМЗ, синхронні, ранні і пізні метахронні поліорганні неоплазії

Групи порівняння	Всього хворих	Середній вік (у роках), Мm
Хворі на СРМЗ	4717	57,2 ± 0,15
Хворі на синхронний ПМЗП	47	51,1 ± 2,12*
Хворі на ранні метахронні ПМЗП	96	50,9 ± 1,28*
Хворі на пізні метахронніПМЗП	123	45,5 ± 1,11**

Примітки: 1. * - відмінності з групою СРМЗ достовірні при р0,05; 2. ** - відмінності між групою пізніх ПМЗП і всіма іншими групами достовірні при р0,05.

Таблиця 5 Ризик прояву ПМЗП у хворих на первинний РМЗ різного віку, ВР і (95% ДІ)

Вік захворювання на РМЗ	Синхронні ПМЗП	Ранні метахронні 7р.	Пізні метахронні від 8 до 20р.
До 39 років	0,75 (0.24 - 2,42)	1,76 (0,99 - 3,14)	4,22 (2,88 - 6,16)*
40-50 років	1,26 (0.66 - 2,41)	3,18 (0,93 - 4,73)	1,55 (1,06 - 2,27)*
51-59 років	1,05 (0,56 - 1,45)	0,91 (0,58 - 1,43)	0,86 (0,58 - 1,29)
60-69 років	0,69 (0,33 - 1,42)	0,39 (0,21 - 0,74)	0,58 (0,36 - 0,94)
Понад 70 років	1,23 (0,62 - 2,46)	0,10 (0,03 - 0,42)	0,04 (0,01 - 0,28)

Примітки. 1. Референтна група (ВР =1,0) - захворівши на СРМЗ в кожному віковому інтервалі. 2. * - підвищення ВР достовірно.

При цьому у хворих на ПМЗП не тільки первинний РМЗ, але й додаткові гормонозалежні пухлини проявлялись також в більш ранньому віці, ніж в генеральній популяції (табл. 6).

Таблиця 6 Вік захворювання супутніми гормонозалежними пухлинами у хворих на РМЗ і в популяції

Локалізація додаткової пухлини	Середній вік прояву, в роках	Достовірність відмінностей, t
	в популяції	при ПМЗП
	n	(Mm)	n	(Mm)
РМЗ	4717	57,4 0,18	142	54,4 0,84	3,22
РЯ	86	63,9 1,27	21*	55,1 1,63	4,19
РЕ	1843	62,8 0,24	20*	61,6 2,11	0,57
РОК	101	68,2 1,25	20*	61,3 2,18	2,74
РШ	873	67,6 0,42	16*	61,5 2,74	2,20

Фактором ризику розвитку ПМЗП, який пов'язаний з морфологічним типом РМЗ, є захворювання на інфільтруючий частковий рак (ІЧР). Так, ІЧР та змішаний частково-протоковий (ІЧР+ІПР) морфологічні типи РМЗ підвищують ризик як синхронних (ВР=2,58), так і ранніх (ВР=2,09), і пізніх (ВР=2,12) метахронних полінеоплазій, порівняно з пацієнтками з однокомпонентним ІПР типом (референтна група, ВР=1,00). Це не суперечить нашому припущенню щодо закономірного розвитку ПМЗП у всіх хворих на РМЗ, оскільки може пояснюватися тим, що розвиток часткового компонента в пухлинах молочної залози в більшій мірі зумовлено підвищеним рівнем естрогенів, що і призводить до розвитку ПМЗП на протязі перших 20 років після захворювання РМЗ. Разом з тим, ІПР може бути менш естрогензалежним типом РМЗ, що зумовлює більш пізні прояви ПМЗП в терміни понад 20 років.

Вплив спадковості було вивчено на підставі аналізу даних клініко-генеалогічного обстеження, яке було проведено у 262 пробандів: у 97 пацієнток з ПМЗП, у 108 хворих із групи СРМЗ, а також у 57 здорових жінок контрольної групи відповідного віку, яки були обстежені у процесі профілактичного огляду. Серед 3313 родичів пробандів I і II ступеня спорідненості (1595 жінок і 1718 чоловіків) було виявлено всього 275 (8,3±0,9%) злоякісних пухлин. При цьому, частота ураження раком родичів була найбільш високою в родинах хворих на ПМЗП (12,6% проти 7,2% при СРМЗ; р0,05).

Особливий інтерес представляє собою те, що в родоводах хворих на ПМЗП проявляються чотири родинні ситуації по агрегації випадків раку, які практично не зустрічаються в родоводах пацієнток із СРМЗ та у здорових пробандів. Причому при виявленні в родоводах клінічних ознак синдрому спадкового РМЗ і РЯ ризик розвитку полінеоплазій у пробанда з РМЗ достовірно підвищений до ВР=1,49; при захворюванні матері пробанда на рак будь-якої локалізації ВР=1,19; при раку легені хоча б в однієї із жінок - родичок ВР=1,43; при виявленні раку шлунка у 2 і більше родичів будь-якої статі ВР=1,21.

Генетичний компонент (ГК), який демонструє величину внеску генетичних факторів ризику в загальну схильність до раку, був достовірно підвищений у всіх групах хворих (як СРМЗ, так і ПМЗП), порівняно зі здоровими жінками із групи популяційного контролю (табл. 7).

Таблиця 7 Частка спадкових та інших факторів ризику в загальній схильності до раку

Групи пробандів	Число родоводів	Число родичів	Із них уражені раком	Генетичний компонент, ГК (Р%)	Інші фактори, (%)
Популяційний контроль	57	928	45	22,02,7 *	78,0
Хворі на СРМЗ	108	1303	94	32,52,7#	67,5
Хворі на ПМЗП	97	1082	136	61,310,9	38,7
Всього…	262	3313	275	100%

Примітки: 1. * - відмінності між величиною ГК в контрольній групі порівняно зі всіма основними групами достовірні при р0,05; 2. ^# - відмінності між величиною ГК в групі СРМЗ і ПМЗП достовірні при р0,05.

Однак, серед всіх вивчених груп хворих показник ГК був найбільш низьким у групі СРМЗ (ГК=32,5%), складаючи 1/3 в загальній схильності до раку, причому внесок неспадкових факторів ризику досягав 67,5%.

При ПМЗП генетичний компонент був найбільш високим (ГК=61,3%) порівняно з іншими вивченими групами. Таким чином, частка впливу спадковості на розвиток полінеоплазій у родинах цих пацієнток становить біля 2/3 в загальній схильності до раку. Внесок інших (неспадкових) факторів у розвиток раку в цих групах був вдвоє нижчий, ніж частка спадкових факторів, і становив 38,7%. Серед таких інших (неспадкових) факторів ризику розвитку метахронних ПМЗП були піддані аналізу канцерогенні ефекти методів протипухлинної терапії першого новоутворення в молочній залозі - хірургічного втручання у поєднанні з хіміотерапією (ХТ), променевим лікуванням та гормональною терапією - оскільки за даними літератури інші екзогенні фактори не відіграють вирішальної ролі в патогенезі РМЗ, на відміну від раку органів дихальної і травної систем, раку шкіри та ін.

На цій підставі із 219 пацієнток з метахронними гормонозалежними полінеоплазіями та з 497 випадків СРМЗ були відібрані відповідно 135 і 416 хворих (в цілому 551 жінка) порівняльних вікових груп у стадіях IIБ-IIIБ, які потребували радикального лікування із застосуванням ад'ювантних методів. Між тім, 59 з 551 хворої були тільки прооперовані, але за різними причинами не отримували інших ад'ювантних методів (референтна група, ВР=1,0).

Як можна бачити із табл. 8, променева терапія не підвищувала ризик розвитку ПМЗП (ВР=1,14; підвищення ризику не достовірно). В той же час, достовірне підвищення ризику розвитку ПМЗП спостерігали у пацієнток, в комбінованому або комплексному лікуванні яких була використана ХТ із застосуванням 3-х та більше курсів за схемою CMF (ВР=1,80 та ВР=1,31 відповідно).

Таблиця 8 Показники відносного ризику (ВР) розвитку ПМЗП у хворих, які були піддані основним видам радикального лікування з РМЗ

Групи оперованих хворих залежно від ад'ювантного методу лікування	Загальне число хворих	Із них:	Відносний ризик розвитку ПМЗП, ВР в % і ( 95% ДІ)
		з СРМЖ	з ПМЗО
Контроль*	59	53	6	1,00 Референтна група
+ променева терапія	103	96	7	1,14 (0,45 - 2,76)
+ хіміотерапія**	174	134	40	1,80 (1,04 - 3,13)#
+ променева терапія + хіміотерапія	215	133	82	1,31 (1,15 - 4,34)#
Всього…	551	416	135	-

Примітки. 1. * - референтна група контролю (тільки хірургічне лікування, ВР=1,0); 2. ^** - хіміотерапія у режимі CMF не менше 3 курсів; 3. ^# - підвищення (ВР1,0) чи зниження (ВР1,0) ризику вірогідно (р0,05).

Причому, у порівнянні із жінками без факторів ризику, найбільш високе підвищення ризику розвитку пізніх метахронних ПМЗП після ХТ спостерігалося у захворівших на РМЗ у пременопаузі, що мали ІЧР та підвищену спадкову схильність до раку у родині (ВР=1,73; 95% ДІ 0,87 - 2,59).

Ці дані можуть вказувати на існування канцерогенного впливу хіміопрепаратів, який підтверджується також виявленими нами цитогенетичними порушеннями в хромосомах лімфоцитів периферичної крові пацієнток після перенесеного хіміотерапевтичного лікування. Найбільш частими хромосомними порушеннями були асоціації акроцентричних хромосом із груп D і G, а також поліплоїдія, які були виявлені у хворих в середньому через 8,7 років після ХТ. За даними літератури, подібні порушення призводять до пошкодження механізмів реплікації ДНК, що в свою чергу веде до численних змін в хромосомах і появі нових властивостей, характерних для ракових клітин.

При цьому, ХТ достовірно підвищувала ризик розвитку тільки пізніх метахронних ПМЗП до ВР=2,49 при 95% ДІ 1,57-14,6, а ризик розвитку ранніх метахронних полінеоплазій підвищений не був. Більше того, частота ПМЗП на першому і другому роках спостереження була навіть достовірно нижча (р0,05), ніж у не підданих ХТ пацієнток (рис. 4).

Рис. 4. Частота прояву метахронних ПМЗП в різні терміни у хворих, які отримували хіміотерапію з приводу першої пухлини (РМЗ).

Як можна бачити із рис. 4, поступове зростання частоти ПМЗП відбувалося, починаючи з восьмого року спостереження, на початку періоду прояву пізніх метахронних ПМЗП. Із цього видно, що ХТ має стабілізуючий вплив на деякі синхронно співіснуючі множинні осередки пухлинного росту, знижуючи частоту проявів ПМЗП в період її застосування і на протязі перших двох років спостереження. Однак через 7-8 років після лікування, на тлі викликаних канцерогенним впливом ХТ хромосомних порушень і при тривалому коканцерогенному впливу гіперестрогенії, цей безпосередній позитивний ефект, очевидно, починає трансформуватися в фактор канцерогенезу з послідовним наростанням частоти нових первинних пухлин.

Вплив естрогенів доводить той факт, що застосування антиестрогенної гормональної терапії (АГТ) достовірно знижує ризик розвитку метахронних полінеоплазій навіть на тлі канцерогенного впливу ХТ, особливо у групах ризику (ВР=0,53; 95% ДІ 0,03 - 0,89).

При цьому, із методів АГТ медикаментозна антиестрогенна терапія має більш виражений захисний ефект (ВР=0,05; 95% ДІ 0,02 - 0,13), ніж оваріектомія (ВР=0,47; 95% ДІ 0,30 - 0,72). Однак, при гістологічному дослідженні видалених при оваріектомії яєчників патологія була відсутня тільки у 32,7% хворих на РМЗ. У інших 67,3% були виявлені різні патологічні процеси, причому у 12,2% хворих виявляли злоякісні пухлини (у 8 пацієнток первинно-злоякісний рак яєчників - 7,5% від загального числа прооперованих хворих; у 5 солітарні метастази РМЗ в яєчники - 4,7%), у 6,5% - доброякісні новоутворення. Найбільш часто, у 47 із 107 хворих (43,9%), в яєчниках знаходили фолікулярні кісти (21,5%), гіперплазію текатканини (12,2%) та їх поєднання (10,3%), що є однією з ознак гіперестрогенізації організму хворих на РМЗ. При цьому, злоякісні пухлини і патологічні зміни, що асоціюються з гіперестрогенізацією, були більш характерні для хворих у пременопаузі (83,39,2% проти 41,515,4% у постменопаузі; р0,05).

На підставі врахування комбінації генетичних, гормональних та ятрогенних (ХТ) факторів ризику можуть бути сформовані групи ризику розвитку синхронних і метахронних ПМЗП. В клінічну групу високого ризику розвитку синхронних ПМЗП повинні бути віднесені жінки, в родоводах яких виявлена одна із чотирьох типових родинних ситуацій по агрегації випадків раку, які захворіли на частковий морфологічний тип РМЗ (ІДР) у пременопаузальному періоді.

У групу ризику пізніх метахронних ПМЗП входять жінки, які захворіли на частковий РМЗ (ІДР) у пременопаузі, мають в родоводах одну із чотирьох типових родинних ситуацій по агрегації випадків раку, і отримували хіміотерапевтичне лікування з приводу першої пухлини (РМЗ) в режимі 3-х та більше курсів за схемою CMF .

Тактика і результати лікування хворих на полінеоплазії.

Результати лікування були проаналізовані залежно від послідовності виявлення полінеоплазій та локалізації поєднаних з РМЗ пухлин у всіх 365 хворих на ПМЗП (60 пацієнток із синхронними і 296 - з метахронними ПМЗП) (табл. 9).

Таблиця 9 Загальна кумулятивна виживаність хворих на ПМЗП

Термін спостереження	Виживаність, Рi (в %) і 95% ДІ
	від моменту виявлення СРМЗ	від моменту виявлення всіх синхронних ПМЗП	від моменту виявлення першої метахронної ПМЗП
3 роки	61,6 (60,1 - 63,0)	58,7 (41,3 - 81,2)	72,2 (79,3 - 82,3)
5 роки	50,9 (49,3 - 52,5)	46,4 (21,3 - 70,3)*	64,7 (51,2 - 81,9)*
10 років	37,0 (35,5 - 38,4)#	17,2 ( 1,9 - 34,6) #	51,7 (39,1 - 71,2) #
15 років	21,1 (18,6 - 23,7)	0,0	37,2 (25,4 - 61,1)
20 років	11,5 ( 8,1 - 14,8)	0,0	23,3 (15,3 - 47,6)

Примітка. * ^{# -} різниця ймовірна при р 0,05.

Віддалені результати лікування хворих із синхронними полінеоплазіями були гірше, ніж пацієнток з одиночною пухлиною в молочній залозі (СРМЗ). Так, 10-річна виживаність при ПМЗП була достовірно більш низькою, ніж пацієнток із СРМЗ в генеральній популяції; а 15 і 20 років на відміну від хворих на СРМЗ не пережила ні одна із пацієнток із синхронними ПМЗП. Найбільш незадовільні результати лікування ми спостерігали при синхронному виявленні більше ніж двох неоплазій при ПНС. Так, якщо при поєднанні двох полінеоплазій 3 роки пережило більше половини пацієнток, то хвора із поєднанням чотирьох синхронних полінеоплазій не пережила 1 року, незважаючи на спробу їх радикального лікування.

Результати лікування хворих з метахронними ПМЗП були значно кращі, ніж пацієнток із синхронними полінеоплазіями. Так, загальна виживаність хворих після виявлення першої метахронної пухлини в молочній залозі у всі періоди спостереження була навіть дещо вище (наприклад, 10-річна виживаність становила 51,7%), ніж виживаність хворих на СРМЗ в генеральній популяції (10- річна виживаність 37%).

Це показує, що синхронні полінеоплазії є найбільш тяжкою онкологічною патологією.

Так, при синхронному поєднанні полінеоплазій радикальне лікування всіх співіснуючих пухлин було проведено у 41 із 60 хворих (68,312,0%), а 19 пацієнток (31,712,0%) лікували паліативно або симптоматично.

Із 21 хворої на синхронний БРМЗ радикальне лікування було виконано у 20 пацієнток. У 15 із 20 таких спостережень радикальні операції виконували двома бригадами хірургів симультанно з обох сторін. Цікаво, що нерадикальне лікування однієї з 21 хворих було зумовлено тривалим періодом часу, витраченому на лікування співіснуючих РЯ і раку протилежної залози, на протязі якого настало поширення четвертої супутньої пухлини - раку шийки матки.

Із 11 хворих із синхронним поєднанням РМЗ і РЯ радикальне лікування всіх пухлин удалось виконати тільки у 2 пацієнток, причому хірургічне лікування виконували симультанно двома бригадами хірургів. Перешкодою до радикального лікування в інших 9 із 11 випадків служила поширеність РЯ за можливості вилікування РМЗ. У всіх цих хворих лікування починали з операції з приводу найбільш злоякісного РЯ (експлоративної лапаротомії або циторедукції частини пухлинних мас).

У 8 із 9 спостережень поєднання РМЗ і РЕ оба синхронних новоутворення були піддані радикальному лікуванню, а у 1 пацієнтки застосувати радикальне лікування виявилось неможливим в зв'язку із супутньою патологією. Із 8 радикально пролікованих хворих 7 були прооперовані симультанно, а одній пацієнтці в першу чергу була виконана радикальна мастектомія, а потім через 4 тижні виконана екстирпація матки з придатками.

Із 3 випадків синхронного поєднання РМЗ і РОК радикальному лікуванню обох пухлин були піддані 2 пацієнти, із 3 випадків поєднання РМЗ і РШ - 1 пацієнтка, із 2 хворих із поєднанням РМЗ і РСх - 1 пацієнтка. При цьому, ні в одному з 8 випадків операції на молочній залозі і шлунково-кишковому тракті не виконували симультанно, а першою виконували лапаротомію. У 4-х пацієнток з нерезектабельними пухлинами шлунково-кишкового тракту подальше радикальне лікування РМЗ було можливо, однак не мало смислу в зв'язку з неможливістю вилікування пухлин шлунково-кишкового тракту.