Діагностика, клініка, фактори ризику, тактика лікування при первинно-множинних злоякісних поліорганних неоплазіях у хворих на рак молочної залози

В цілому, у всіх 60 пацієнток із синхронними ПМЗП РМЗ міг бути підданий радикальному лікуванню. Основними причинами нерадикального лікування хворих із синхронними ПМЗП було одночасне поєднання чотирьох новоутворень у 1 пацієнтки, а у більшості випадків - поширеність і неоперабельність поєднаного з РМЗ новоутворення другої локалізації. Частіше всього неоперабельність пухлини спостерігали при РЯ (10 із 12 випадків таких поєднань) і РШ (2 із 3 випадків). Ці причини викликали зниження виживаності хворих із синхронними ПМЗП (наприклад, 10- річна виживаність хворих на синхронні ПМЗП становила 17,2%, а 15 років не пережила ні одна із пацієнток), порівняно з віддаленими результатами лікування пацієнток із СРМЗ (37,0% і 21,1% відповідно).

Покращити результати лікування синхронних ПМЗП дозволяє тактика одночасного протипухлинного впливу на всі співіснуючі осередки пухлинного росту, яка може бути реалізована за допомогою симультанного оперативного лікування, або загальнорезорбтивної хіміотерапії.

Променева терапія вимагає іншого підходу, оскільки є методом місцевого впливу тільки на одну із синхронних полінеоплазій і шляхи її регіонарного метастазування. На цій підставі, виходячи з принципу одночасності впливу на всі пухлини, можливості променевої терапії при синхронних ПМЗП дещо обмежені. Виключенням є технічна можливість одночасного передопераційного променевого лікування з розширенням полів опромінення з приводу БРМЗ, а також РМЗ в поєднанні з РЩ або плоскоклітинним РК з локалізацією в безпосередній близькості від ураженої молочної залози.

Антиестрогенна гормональна терапія повинна стати обов'язковим компонентом патогенетичного лікування хворих з найбільш частими при ПМЗП поєднаннями РМЗ з гормонозалежними полінеоплазіями. Крім лікувального ефекту, АГТ в цих випадках також є методом профілактики можливих синхронно-метахронних гормонозалежних полінеоплазій.

Із 296 хворих на метахронні ПМЗП (у 296 хворих спостерігалось 617 пухлин), радикальне лікування всіх поєднаних новоутворень вдалося виконати у 287 пацієнток (97,04,9%), тобто достовірно частіше, ніж у хворих з синхронними ПМЗП (р0,05). В лікуванні наступних метахронних пухлин спостерігалась загальна тенденція до більш рідкого повторного використання ХТ і променевої терапії, і, навпаки, до більш частого застосування тільки хірургічного видалення пухлини з обмеженням об'єму хірургічного втручання, а також до більш широкого призначення АГТ. Це можна пояснити прагненням до застосування більш щадячих методів лікування при виявленні повторних первинних пухлин у хворих, які перенесли в минулому лікування РМЗ.

При цьому, питома вага радикально пролікованих полінеоплазій послідовно знижується із виявленням кожної нової пухлини. Так, якщо перше новоутворення радикально лікували у всіх 296 (100%) пацієнток, то друге -в 73% випадків, а третє, четверте і п'яте -тільки у половини хворих (40 - 55%).

Відмовитися від радикального плану довелося за різними причинами в лікуванні 92 із 617 пухлин (14,9%). Аналіз причин відмови в радикальному лікуванні показав, що основною причиною нерадикального лікування інших (65 із 80 випадків подвійних метахронних ПМЗП), третіх (5 із 8 випадків потрійних метахронних ПМЗП), четвертих (2 із 3 випадків), та одного п'ятого новоутворення стала супутня інтеркурентна патологія, яка спостерігалась в цілому у 79,4% .

Зниження питомої ваги радикально вилікуваних пухлин, очевидно, і стало причиною того, що захворювання кожною новою первинно- злоякісною пухлиною викликало послідовне погіршення результатів лікування. Так, показник виживаємості хворих після лікування другої метахронної пухлини мав тенденцію до зниження (10- річна виживаність становила 38%), а після лікування третього новоутворення - був явно нижче, порівняно з виживаністю після лікування першої полінеоплазії (12% проти 51,7% відповідно).

Таке зниження виживаємості виявилось не пов'язаним з поширеністю пухлин (питома вага різних клінічних стадій раку при солітарних формах і метахронних ПМЗП була в цілому однаковою), а також з більш старшим віком хворих при розвитку “повторних” метахронних пухлин (вік пацієнток при виявленні наступних метахронних ПМЗП не перевищував і був навіть нижчий середнього віку виявлення солітарних форм раку цих локалізацій в популяції). Звідси витікає, що основною і найбільш частою причиною погіршення результатів лікування хворих після виявлення наступних метахронних пухлин стала супутня патологія, очевидно, зумовлена лікуванням попередніх полінеоплазій.

Таблиця 10 Медіана життя хворих після виявлення других метахронних пухлин основних локалізацій

Примітка: *- в контрольну групу були відібрані хворі із солітарними формами раку кожної локалізації в тих же стадіях і того ж віку, що і пацієнтки із ПМЗП.

Таким чином, на підставі проведеного дослідження вперше отримано підтвердження закономірного розвитку поліорганних неоплазій у всіх хворих на РМЗ; встановлена істинна частота ПМЗП за 20 років спостереження; виділені клінічно значимі критерії диференційної діагностики між первинними і метастатичними пухлинами в різних органах і тканинах; виявлені фактори ризику, різне поєднання яких сприяє синхронному або метахронному розвитку полінеоплазій; проаналізовані методи і результати лікування хворих на ПМЗП, на підставі чого розроблена тактика профілактики і лікування пацієнток з різною послідовністю їх виявлення.

Висновки

1. Розвиток первинно-множинних злоякісних пухлин (ПМЗП) представляє собою закономірний процес перебігу пухлинного процесу у хворих на РМЗ.

2. Основним аспектом у практичному формуванні групи хворих на ПМЗП є диференційна діагностика між первинними і метастатичними новоутвореннями.

3. Застосування для виявлення істинних ПМЗП абсолютних критеріїв диференційної діагностики у сукупності з клінічно значимими відносними ознаками дозволяє підвищити виявляємість хворих із супутніми новоутвореннями при пухлинах кісток з 10,3% до 83,9%; при пухлинах легень з 8,3% до 87,3%; при пухлинах протилежної молочної залози з 25,9% до 88,6%; при пухлинах яєчників з 28,4% до 49,6%.

4. Із 5073 хворих на первинний РМЗ множинні пухлини були виявлені у 356 пацієнток (7,0 0,7%). Кумулятивна частота розвитку ПМЗП на протязі 20 років після виявлення РМЗ становить 80,8%.

5. Найбільш часто (у 266 із 356 хворих; 74,74,6%) розвиваються гормон-залежні новоутворення (РПМЗ, РЯ, РЕ, РОК, РШ), ймовірність розвитку яких у хворих на РМЗ підвищена (р0,01), порівняно зі здоровими жінками у вивченій популяції. Ймовірність розвитку інших локалізацій полінеоплазій не перевищує їх частоту в популяції.

6. По термінам прояву гормон-залежні полінеоплазії можуть бути умовно розділені на синхронні, (виявлені одночасно з РМЗ у 17,7% із 266 хворих); ранні метахронні (виявляємі в перші 7 років після РМЗ у 36,1 % хворих); ; а також пізні метахронні (виявляємі в інтервалі від 8 до 20 років після РМЗ у 46,2% хворих). При цьому ранні метахронні новоутворення по своїй суті представляють собою синхронні пухлини, які не проявили себе клінічно в момент діагностики першого раку.

7. Факторами ризику розвитку ПМЗП, пов'язаними з клінічними особливостями першої пухлини (РМЗ), є захворювання РМЗ у пременопаузі (ВР=1,55; 95% ДІ 1,06 - 2,27), а також розвиток однокомпонентного часткового (ВР=2,09-2,58; 95% ДІ 1,12-5,94) і змішаного частково-протокового (ВР=1,92; 95% ДІ 1,14-3,21) морфологічних типів РМЗ.

8. Фактором ризику розвитку полінеоплазій, пов'язаним із генетичними порушеннями, є спадкова схильність до раку в родинах хворих на РМЗ, частка якої становить 2/3 в загальній схильності до раку (генетичний компонент ГК=63,6% при ГК=22,0% в популяції). Внесок інших факторів у розвиток раку в цих групах вдвоє нижче, ніж частка спадкових факторів (36,4% відповідно).

9. Імовірність розвитку ПМЗП достовірно (р0,05) підвищується при виявленні у родоводах хворих на РМЗ однієї із чотирьох типових родинних ситуацій по агрегації випадків: при виявленні ознак синдрому спадкового РМЗ і РЯ до ВР=1,49, при захворюванні матері пробанда на рак будь-якої локалізації - до ВР=1,19, при раку легені хоча б у однієї із жінок-родичок - до ВР=1,43, при виявленні раку шлунка у 2 і більше родичів обох статей - до ВР=1,21.

10. Фактором ризику розвитку метахронних ПМЗП є застосування в лікуванні попереднього РМЗ хіміотерапії в режимі CMF, яка достовірно підвищує ризик розвитку пізніх метахронних ПМЗП у хворих, які мають поєднання показаних вище клінічних і спадкових факторів ризику (ВР=1,73; 95% ДІ 0,87 - 2,59). Канцерогенний ефект хіміотерапії підтверджується цитогенетичними порушеннями в лімфоцитах периферичної крові хворих, підданих хіміотерапії з приводу РМЗ (поліплоїдія та асоціації акроцентричних хромосом).

11. Застосування антиестрогенної гормональної терапії (АГТ) достовірно знижує ризик розвитку метахронних полінеоплазій у хворих, які мають поєднання клінічних і спадкових факторів ризику та отримували хіміотерапію за схемою CMF (ВР=0,35; 95% ДІ 0,03 - 0,89).

12. Із методів АГТ медикаментозна антиестрогенна терапія Тамоксифеном має більш виражений захисний ефект, ніж оваріектомія (частота розвитку ПМЗП 2,5% і 11,7% відповідно; відмінності достовірні при p<0,05). Разом з тим, у 83,37,1% захворівших на РМЗ в пременопаузі виявлена патологія в яєчниках, що вказує на виправданість оварієктомії у жінок із групи ризику ПМЗП, які активно менструюють.

13. Медіана тривалості життя хворих на синхронні ПМЗП з ураженням молочної залози становить 2,1 роки проти 5,9 років у хворих на солітарний РМЗ відповідних стадій і віку в популяції. Медіана життя пацієнток з метахронними ПМЗП від моменту виявлення першої пухлини в молочній залозі становить 11,0 роки, але знижується з виявленням кожної нової пухлини.

14. Радикальне лікування всіх синхронних полінеоплазій виявилось можливим у 68,312,0% хворих. Основним протипоказанням до радикального лікування було їх число при полінеопластичному синдромі, а також поширеність новоутворень, поєднаних з РМЗ. При метахронних полінеоплазіях радикальне лікування вдалося провести у 84,04,3% випадків. Основною причиною нерадикального лікування метахронних пухлин у 79,4% є супутня інтеркурентна патологія.

15. Стандартом лікування хворих на синхронні ПМЗП повинно бути максимальне прагнення до одночасного впливу на всі виявлені осередки пухлинного росту. Основним принципом лікування метахронних ПМЗП є прагнення до радикального виліковування всіх полінеоплазій. Методом профілактики є безперечне використання антиестрогенної гормональної терапії в процесі лікування первинного РМЗ в групах ризику.

Практичні рекомендації

1. Критеріями первинності при виявленні супутніх пухлин кісток служать рентгенологічні симптоми первинності в поєднанні з їх солітарним характером, локалізацією поза кісток хребта та утворенням патологічного перелому після тривалого больового синдрому на тлі пухлини, що пальпується. Для солітарних метастазів РМЗ в кістки характерні рентгенологічні ознаки метастазу в поєднанні із раптовістю патологічного перелому за відсутності пухлини, що пальпується.

2. Діагноз первинного раку легені (РЛ) правомочний за наявності рентгенологічних ознак центрального РЛ, або при виявленні периферичної солітарної тіні з рентгенологічними симптомами РЛ в поєднанні з відсутністю генералізації РМЗ. Метастази діагностують за наявності ракового лімфангіту або характерних множинних периферичних тіней, а при солітарній пухлині -при виявленні ознак генералізації РМЗ.

3. Первинний білатеральний РМЗ достовірно діагностують у тих випадках, коли поширеність першої пухлини є меншою, ніж стадія другої метахронної пухлини, пухлина локалізується у зовнішніх квадрантах залози, і виявлена через 3 і більше років після першого раку. Метастаз в протилежну залозу діагностують при поєднанні більш високої стадії першого раку з більш низькою стадією другої пухлини, вузловому характеру останньої з локалізацією у внутрішніх квадрантах залози, в терміни до 3 років між першою і другою пухлиною.

4. Відносними критеріями первинності злоякісних пухлин яєчників (РЯ) при РМЗ є розвиток РЯ на тлі пограничного новоутворення, виявлення мультицентричних осередків проліферації в тканини яєчника і по ходу трубно-маткового тракту. Метастаз РМЗ в яєчник діагностують при виявленні двосторонніх солідних яєчникових новоутворень розміром менше 10 см в найбільшому виміру.

5. У групу підвищеного ризику розвитку ПМЗП входять жінки, які захворіли на первинний РМЗ в пременопаузальному періоді, мають однокомпонентний частковий або змішаний частково-протоковий морфологічні типи РМЗ, а також підвищену родинну схильність до раку. Хворі на РМЗ із групи ризику, які були піддані хіміотерапевтичному лікуванню з приводу першої пухлини, мають підвищений ризик розвитку метахронних ПМЗП.

6. При медико-генетичному консультуванні для формування груп ризику розвитку ПМЗП необхідно керуватися наявністю у родоводах хворих на РМЗ однією із чотирьох типових родинних ситуацій.

7. Пацієнткам із групи ризику показано поглиблене обстеження із застосуванням сучасних ультразвукових і рентгенологічних методів дослідження протилежної залози, внутрішніх геніталій, органів шлунково-кишкового тракту з метою ранньої діагностики синхронних поліорганних неоплазій. Для виявлення метахронних полінеоплазій хворі на РМЗ повинні піддаватися такому поглибленому обстеженню систематично, не рідше 1 разу на рік на протязі всього життя, особливо через 8 і більше років після лікування.

8. При лікуванні синхронних поліонеплазій принцип одночасності впливу на всі осередки пухлинного росту необхідно реалізувати методом їх симультанного хірургічного видалення або одночасного передопераційного опромінення, або за допомогою застосування хіміотерапії з використанням режимів, які одночасно ефективні для всіх локалізацій синхронно поєднаних полінеоплазій.

9. Симультанне оперативне лікування є доцільним у випадках поєднання РМЗ і РПМЗ, РЕ, РЯ, РЩ, РК, а також меланом шкіри. За наявності протипоказань хірургічне лікування варто починати з найбільш злоякісного процесу (РЯ і меланома). Лікування синхронних поєднань РМЗ з пухлинами шлунково-кишкового тракту, резектабельність яких сумнівна, варто починати з лапаротомії, а потім, за умови операбельності пухлинного процесу в черевній порожнині, виконувати радикальну операцію на молочній залозі.

10. При показаннях до застосування променевої терапії одночасне передопераційне або післяопераційне опромінення показано у випадках поєднання РМЗ і РПМЗ, РЩ і РК з локалізацією пухлини поблизу ураженої молочної залози.

11. Хіміотерапія в неоад'ювантному режимі є методом вибору у тих випадках, коли хоча б одна із синхронних пухлин є неоперабельною, а технічні можливості для одночасного опромінення відсутні, або променева терапія малоефективна.

12. Для профілактики наступних метахронних або синхронно-метахронних полінеоплазій у хворих із груп ризику в план лікування варто неодмінно включати антиестрогенну гормонотерапію: у захворівших на РМЗ в пременопаузі доцільно використовувати “хірургічну” гормонотерапію (оварієктомію), а у постменопаузі - лікування антиестрогенними препаратами.

полінеоплазія рак залоза пухлина

Список основних друкованих праць за темою дисертації

1. Соркин В.М. Возраст, как один из патогенетических критериев синхронности возникновения первично-множественных злокачественных опухолей молочной железы у женщин // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биол. наук и практич. здравоохр.: Тр. Крым. Мед.Университета. - Симферополь.- 1997. - Т. 133. - С. 112-118.

2. Соркин В.М., Ефетов В.М., Телькиева Г.Н. Частота выявления и критерии первичной множественности злокачественных опухолей у больных раком молочной железы // Клінічна хірургія. - 1998. - №5. - С. 24-26. Особистий внесок: автором особисто розроблено оригінальний метод розрахунку істинної частоти полінеоплазій та оформлена робота.

3. Проценко А.В., Сыромятников А.С., Соркин В.М., Лукьянов В.И. Хирургическое лечение рака пищевода при первично-множественных опухолях // Хирургия им. Н.И. Пирогова. - 1998 . - № 12. - С. 10-12. Особистий внесок: автором виконано підбір та аналіз використаних джерел літератури, статистична обробка результатів, зроблено висновки.

4. Телькиева Г.Н., Соркин В.М. Частота билатерального первично-множественного рака молочной железы среди жительниц Крыма // Лікарська справа Врачебное дело, - 1998. - №6. - С.143-145. Особистий внесок: автором виконано математичні розрахунки та статистичну обробку результатів, зроблено висновки.

5. Соркин В.М. Проблема первично-множественных злокачественных опухолей с поражением молочной железы: сложности и пути их преодоления // Таврический медико-биологический вестник. - 1999.- № 1-2. - С. 146 -149.

6. Соркин В.М. Первично-множественные злокачественные опухоли у больных раком молочной железы в Крыму // Клінічна хірургія. - 2000.- №5. - С. 41-43.

7. Соркин В.М. Риск возникновения множественных злокачественных опухолей у больных раком молочной железы // Онкология. - 2000.- Т.2, №3. - С.157-161.

8. Соркин В.М., Ефетов В.М., Беширов А.Н., Телькиева Г.Н. Роль методов противоопухолевой терапии в развитии рака контрлатеральной молочной железы // Журн. АМН Украины. - 2000. - Т.6, №3 - С. 601 - 610. Особистий внесок: автором виконано підбір та аналіз використаних джерел літератури, проаналізовані отримані дані, проведено статистичну обробку результатів, зроблено висновки та оформлена робота.

9. Соркин В.М. Вероятность сочетаний злокачественных опухолей различных органов и рака молочной железы при полинеоплазиях // Вісник проблем біології і медицини. - 2000. - №2. - С 62-66.

10. Соркин В.М., Телькиева Г.Н., Проняков В.И. Генетическая компонента в предрасположенности к билатеральному раку молочной железы // Вісник проблем біології і медицини. -2000. - № 4. - С. 63-66. Особистий внесок: автором проведено обстеження пробандів, виконано математичні розрахунки та статистичну обробку результатів, зроблено висновки.

11. Соркин В.М. Частота заболевания раком молочной железы у жительниц Крыма различного возраста // Вісник проблем біології і медицини. - 2000. - № 3.- С. 31-33.

12. Соркін В.М., Проняков В.І. До питання про гормонообумовленість раку шлунку: множинний рак шлунку і молочної залози // Медичні перспективи.-2001.-Т.6, №1.-С. 23-26. Особистий внесок: автор приймав участь в обстеженні хворих, зробив висновки та оформив роботу.

13. Соркин В.М. К вопросу о регистрации и учете больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями // Онкология. - 2001. - Т.3, №2-3. - С.136-138.

14. Соркин В.М. Индекс первичной множественности злокачественных опухолей при раке молочной железы // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биол. наук и практич. здравоохр.: Тр. Крым. Гос. Мед. Университета. -Симферополь.-2000.- Т. 136.- С.162-165.

15. Соркин В.М. Понятие синхронності первично-множественных злокачественных опухолей при раке молочной железы // Таврический медико-биологический вестник. - 2001. - Т 4, №1-2. - С. 88-91.

16. Соркин В.М. Клинико-генеалогический анализ родословных при множественных злокачественных опухолях с поражением молочной железы // Онкология. - 2001. - Т.3, №4. - С.257-259.

17. Соркин В.М. Рак молочной железы у женщин, ранее болевших другими злока-чественными новообразованиями // Лікарська справа. Врачебное дело. - 2001. - №5-6. - С.95-98.

18. Соркин В.М. Случай успешного хирургического лечения семи опухолей у пациентки из генетически отягощенной семьи // Клінічна хірургія, - 2001. - №2. - С.60 -61.

19. Соркин В.М., Ефетов В.М., Щербаков Г.В. Гистологическая структура опухолей как критерий первичной множественности при билатеральном раке молочных желез // Клінічна хірургія. - 2001. - № 4. - С.40 -42. Особистий внесок: автором виконано аналіз джерел літератури, проаналізовані отримані дані, зроблено висновки та оформлена робота.

20. Соркин В.М. Критерии первичной множественности билатеральных опухолей молочной железы: практическая значимость их в диагностике первичных и метастатических новообразований // Клінічна хірургія, - 2001. - № 11. - С. 36-38.

21. Соркин В.М., Телькиева Г.Н., Проняков В.И. Генетический риск заболевания злока-чественными опухолями молочных желез в семьях больных билатеральным раком молочной железы // Семейная медицина. - 2002. - №1-2, С.67-70. Особистий внесок: автор приймав участь у клініко-генеалогічному обстеженні пробандів, зроблено аналіз одержаних даних та висновки.

22. Соркин В.М., Александров А.Л. Гормональная терапия больных раком молочной железы как метод профилактики первично-множественных злокачественных опухолей // Онкология. - 2002. - Т.4, №4. - С. 271-274. Особистий внесок: автором запропоновано мета роботи, виконано аналіз джерел літератури, проаналізовані отримані дані, зроблено висновки та оформлена робота.

23. Соркин В.М. Тактика хирургического лечения больных с синхронным билатеральным раком молочных желез // Онкология. - 2003. - Т.5, №4 . - С. 292-294.

24. Соркін В.М. Спосіб діагностики первинних пухлин при множинних злоякісних новоутвореннях // Деклараційний патент на винахід № 38309 А, 15.05.2001, Бюл.№ 4, 7 А61В10/00.

Размещено на Allbest.ru