Об'єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено ретроспективний аналіз перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду і стану новонароджених у 715 вагітних з ЗРП, які народили в акушерських клініках ІПАГ АМН України (1990-1999 роки).

Поглиблене комплексне клініко-психологічне, клініко-параклінічне обстеження проведено у 250 соматично здорових вагітних з ЗРП та 100 жінок без проявів цього ускладнення в терміни 25 - 40 тижнів вагітності. В умовах жіночої консультації обстежено 125 практично здорових вагітних групи ризику по розвитку ЗРП. 64 вагітним з ЗРП проведено комплексне лікування з включенням методу психологічної адаптації і донорів оксиду азоту (NO) на фоні загальноприйнятої терапії. Групу порівняння склали 80 вагітних з ЗРП, які отримували загальноприйняте лікування.

Для вивчення індивідуального рівня стресостійкості використана спеціальна анкета, адаптована для здорових вагітних (М.Г.Айрапетянц и соавт., 1982; Н.М.Жаничева и соавт., 1984).

У кожної жінки визначали суму балів, яка характеризувала її адаптивність, емоційність і тривожність. Діапазон коливання кожної з перерахованих типологічних характеристик розділяли на три інтервали відповідно низької, помірної і високої адаптивності (емоційності, тривожності) (табл.1).

Для кожної вагітної визначали індекс стресостійкості за формулою:

де Ic - індекс стресостійкості, A - адаптивність, E - емоційність, T - тривожність. Жінка при Iс ? 1 характеризується високою, при показниках від 0,99 до 0,5 - помірною, а при Iс ? 0,5 - низькою стресостійкістю.

З метою вивчення ролі NO в патогенезі ЗРП визначався вміст нітратів та нітритів в крові та сечі за методом Гриса (1989), вміст L-аргініну в крові - фотометричним методом, в основу якого покладена реакція L-нафтола з гіпобромідним реактивом (І.М.Коренман, 1975). Звернувши увагу на те, що на рівень L-аргініну в сироватці крові суттєвий вплив мають сезонні фактори, очевидно, за рахунок характеру харчування в літньо-осінню та зимово-весняну пори року, в подальшому аналіз показників L-аргініну проводили окремо по сезонам (зима-весна і літо-осінь).

Стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оцінювали по рівню дієнових кон'югат (И.Д.Стальная, 1977), гідроперекисів ліпідів (Л.А.Романова, И.Д.Стальная, 1977), малонового диальдегіду (И.Д. Стальная, 1977). Про стан антиоксидантної системи захисту (АОСЗ) судили по рівню редукованого глутатіону (J.Sedlak et al., 1968), активності каталази (R.E.Beers et al., 1952), супероксиддисмутази (СОД) (Н.А.Переслигина, 1990) і антиокислювальної активності (АОА) (В.Б.Мартынюк и соавт., 1991).

Функціональний стан гіпофізарно-надниркової системи матері й плода характеризували за вмістом адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу в крові вагітної, пуповини і навколоплодових водах, 17-кетостероїдів (17-КС) в амніотичній рідині та екскреції їх із сечею жінки. Для радіоімунологічного аналізу рівня АКТГ використані стандартні набори фірми "Sea-Ira-Sorin" (Франція), а вміст кортизолу - набори Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі. Концентрацію 17-КС в сечі та амніотичній рідині вимірювали за методом М.А.Крехової (1980).

Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС) оцінювали за екскрецією з сечею: дезоксифенілаланіну (ДОФА), дофаміну, норадреналіну (НА), адреналіну (А). Вміст цих катехоламінів визначали і в навколоплодових водах і оцінювали флюорометричним методом Е.Ш.Матліної і співавт. (1974). Рівень біогенного аміну в крові матері й плода - серотоніну визначали флюорометричним методом по С.Юденфреду (1965).

Рівень опіоідних пептидів в крові матері і плода (бета-ендорфіни і метенкефаліни) визначали, використовуючи стандартні набори фірми "Phoenix pharmaceuticals inc." (США), а циклічних нуклеотидів (цАМФ і цГМФ) за допомогою стандартних наборів "Immunotesh" (Чехія).

Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу проведено дослідження вмісту естрадіолу 17-в та прогестерону в крові матері і плода та навколоплодових водах (діагностичні набори Sea-Ira-Sorin і стерон-ІІ-3Н), екскреції естріолу з сечею вагітних і рівня його в навколоплодових водах, а також аналіз кольпоцитограм вагітних. Вміст естріолу в сечі і навколоплодових водах досліджували за методом J.Ittrich в модифікації С.Д.Булієнко і співавт. (1973).

Радіоімунологічний аналіз вмісту хоріонічного соматомамотропіну в крові та в амніотичній рідині проведено за допомогою наборів Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j.

Забарвлення мазків, взятих для кольпоцитології виконувалось за методом Шорра.

Підрахунок радіоактивності всіх зразків, мічених 125j, проводили на автоматичному гамалічильнику фірми "Gamma" (Угорщина), а мічених 3Н - на рідинній автоматичній сцинтиляційній системі "Walac-1414" фірми "LKB" (Швеція).

Для діагностики ЗРП використовували вимірювання біпарієтального розміру голівки плода (БПР), середніх діаметрів грудної клітини і живота та співвідношення окружності голівки до окружності живота плода, і, особливо, співвідношення довжини стегнової кістки до окружності живота, так як цей показник практично не змінюється після 22-24 тижня вагітності. Для характеристики ступеня тяжкості ЗРП користувались класифікацією А.Н.Стрижакова і співавт. (1988), застосовуючи номограми нижче 10 процентиля, розроблені В.Н.Демидовым і співавт. (1990). Комплексну оцінку біофізичного профілю плода (БПП) проводили за методом A.M.Vintzileos і співавт. (1983).

Ультразвукове і доплерометричне дослідження здійснювали за допомогою апарату "Aloka SSD-2000", який оснащено блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового доплеровського картирування. В теперішній час найбільше розповсюдження в акушерській практиці отримав аналіз кутнезалежних показників. Для оцінки кривих швидкості кровотоку (КШК) в маткових артеріях, артерії пуповини, аорті і внутрішній сонній артерії плода вираховували систоло-діастоличне співвідношення, індекс резистентності і пульсаційний індекс.

Усім вагітним проводили запис кардіотокограми (КТГ), для інтерпретації яких використовувалась бальна система оцінки за Е.С.Готьє і співавт. (1982).

Статистична обробка матеріалу проводилась методами варіаційного, дискримінантного і графічного аналізу з використанням критеріїв Стьюдента і Фішера, стандартних і спеціалізованих комп'ютерних програм.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз наслідків вагітності і пологів у вагітних з ЗРП показав, що при цьому ускладненні значно частіше спостерігаються різні відхилення від фізіологічного їх перебігу. Виявлена залежність між формою і ступенем тяжкості ЗРП і частотою ускладнень вагітності та пологів. У групі жінок з ЗРП частота ранніх і пізніх гестозів відносно групи порівняння була вища майже в 2 рази, загрози переривання вагітності в 3 рази, загрози передчасних пологів майже в 5 разів. Значно частіше вагітність протікала на фоні анемії. Гіпоксія плода мала місце у 37,2 % жінок, проти 4,8 % в групі порівняння (p<0,001).

При ЗРП також суттєво вищою була частота ускладнень під час пологів (p<0,05). Частота інтранатальної гіпоксії плода при ЗРП склала 14,2 % проти 6,0 % в контрольній групі. Збільшення цього показника відбувалось в основному за рахунок вагітних з асиметричною формою цього ускладнення (18,0 %).

Висока частота ускладнень вагітності і пологів за цієї патології обумовила і більшу частоту оперативних втручань в родах. Операція розтину промежини робилась майже у кожної п'ятої жінки (21,2 %), що було пов'язано із загрозою загибелі плода. У 12,5 % жінок основної групи зроблено кесарів розтин (проти 7,0 % в групі порівняння, p<0,05). У зв'язку з несвоєчасним виливом навколоплодових вод у роділь частіше застосовувалась медикаментозна стимуляція родової діяльності (p<0,05).

Значна частота ускладнень вагітності й пологів призводила до порушення стану новонароджених. В задовільному стані у жінок з ЗРП народилось 65,2 % немовлят, проти 89,1 % в групі порівняння. Асфіксія новонароджених при наявності ЗРП траплялась значно частіше. Так, асфіксія легкого і тяжкого ступенів в основній групі була вищою майже в 3 рази (відповідно 26,6 і 5,2 %, проти 9,1 і 1,8 % в групі порівняння, p<0,05).

Більшість (65,2 %) дітей в основній групі жінок народилась з масою тіла від 2500 до 2999 г, проти 0,6 % в контрольній групі (p<0,001).

Серед доношених дітей більшість (418) в основній групі народилось із ознаками гіпотрофії І ступеня, що становило 73,3 %, ІІ ступінь зафіксовано у 128 (22,5 %), ІІІ - у 24 (4,2 %). У контрольній групі доношених новонароджених з ознаками гіпотрофії не виявлено. Асиметрична форма серед доношених дітей основної групи спостерігалась значно частіше, ніж симетрична (відповідно 77,4 і 22,6 %). У недоношених дітей основної групи асиметрична форма цього ускладнення мала місце у 87,9 % дітей, а симетрична - у 12,1 %. При асиметричній формі І ступень гіпотрофії мав місце у 55,3 % недоношених дітей, ІІ ступінь - у 27,3, а ІІІ - у 5,3 % немовлят. Симетрична форма І ступеня була відмічена у 6,8 % дітей, ІІ і ІІІ відповідно у 3,0 і 2,3 %.

Одержані дані дозволяють зробити висновок про порушення адаптації таких дітей в постнатальному періоді. Значне сповільнення адаптації дітей у ранньому неонатальному періоді відмічено при ІІ-ІІІ ступені ЗРП. Якщо при гіпотрофії І ступеня відновлювали масу тіла 89,1 % новонароджених, то при ІІ ступені цього ускладнення - 51,5 % дітей, а при ІІІ - тільки 31,3 % немовлят.

Народились живими 691 (97,1 %) дитина і 21 (2,9 %) - мертвими. У структурі мертвонароджень 52,4 % припадає на антенатальну загибель плода. У ранньому неонатальному періоді померло 16 (2,2 %) новонароджених. Перинатальна смертність при наявності ЗРП (середня за 10 років) склала 52,7 ‰ .

Нами встановлена залежність частоти перинатальної смертності від маси дитини при народженні. Найвищий рівень перинатальних втрат спостерігався в групі недоношених новонароджених, де перинатальна смертність склала 149,7 ‰. В групі дітей з масою тіла до 1000 г перинатальна смертність склала 750 ‰, від 1000 до 1500 г - 210,5 ‰, 1500 - 2500 г - 106,1 ‰. В групі доношених дітей перинатальна смертність склала 21,8 ‰. При цьому в структурі перинатальної смертності серед недоношених дітей переважала рання неонатальна смертність (46,4 %), а серед доношених - мертвонароджуваність (66,7 %).

Із 16 дітей, які померли в ранньому неонатальному періоді, у 62,2 % випадків смерть настала протягом перших трьох днів життя.

Серед причин загальної перинатальної смертності у доношених дітей на першому місці стоїть асфіксія, потім - інфікування, вади розвитку. У недоношених новонароджених - пневмопатії, асфіксія, родова травма, інфікування, набряково-геморагічний синдром.

Слід відмітити, що проведений нами клініко-статистичний аналіз перинатальної смертності свідчить про негативний вплив ЗРП на стан плода та новонародженого, особливо при недоношеній вагітності.

Висока частота несприятливих наслідків вагітності у жінок з ЗРП диктує необхідність подальшого пошуку причинних факторів, які сприяють підвищенню перинатальних втрат. З цією метою проведено дослідження стану систем адаптації в материнсько-плодовому комплексі у таких вагітних. Паралельно вивчались показники як стрес-реалізуючих, так і стрес-лімітуючих систем в кожній ланці нейро-гуморального комплексу.

ЗРП у вагітних супроводжується змінами функціонального стану гіпофізарно-наднирникової системи, вираженість яких залежить від терміну вагітності, форми і ступеня тяжкості цього ускладнення. В динаміці вагітності у цих жінок спостерігається підвищення рівня АКТГ з 83,42,9 пг/мл у 25-28 тижнів до 110,93,9 пг/мл напередодні пологів (p < 0,01) і кортизолу (відповідно з 917,321,7 до 1294,435,1 нмоль/л, p < 0,01). В той же час екскреція 17-КС з сечею при збільшенні терміну вагітності не змінюється і залишається на низьких цифрах.

Слід відмітити, що при різних формах ЗРП спостерігається дещо відмінна динаміка рівнів АКТГ і кортизолу. Якщо при симетричній формі гіпотрофії плода підвищення рівня цих гормонів відбувається до 36 тижнів вагітності, що, на наш погляд, може бути пов'язано із зростанням психоемоційної напруги напередодні пологів, то при асиметричній формі таке підвищення спостерігається на протязі всієї вагітності, але їх рівні менші в 1,3 - 1,6 рази. В той же час, достовірних відмінностей у змінах концентрації 17-КС в сечі вагітних в залежності від форми ЗРП нами не знайдено. Таким чином, при ЗРП не відмічено змін андрогенної функції кори наднирників поряд зі зниженням активності глюкокортикоїдної її функції.

Наші дані свідчать про те, що функціональний стан гіпофізарно-наднирникової системи залежить від ступеня тяжкості ЗРП. При ІІІ ступені тяжкості симетричної форми ЗРП в крові жінки суттєво знижуються рівні АКГТ (90,14,4 проти 129,74,1 пг/мл в групі порівняння, p < 0,05) і кортизолу (1027,333,7 і 1714,333,5 нмоль/л відповідно, p < 0,05). При асиметричній формі рівень АКГТ знижувався при ІІ і ІІІ ступені тяжкості, в той же час рівень кортизолу при І ступені зростав, а при ІІ і ІІІ ступені також суттєво знижувався. Таке співвідношення гормонів при І ступені захворювання свідчить про збереження компенсаторних можливостей організму, в той же час при погіршанні стану плода компенсаторні можливості організму знижуються у відповідь на стрес-реакцію. А це, в свою чергу, ускладнює формування адаптаційних реакцій у дітей в ранньому неонатальному періоді.

При ІІ - ІІІ ступені ЗРП в амніотичній рідині підвищується вміст АКТГ (25,21,1 та 32,81,3 проти 18,41,1 пг/мл у групі контролю, p < 0,05), рівень кортизолу знижується (відповідно 388,621,3, 339,520,7 та 731,226,8 нмоль/л, p < 0,05). Підвищені рівні в амінотичній рідині АКТГ і знижені кортизолу можуть бути проявом дезадаптації плода у відповідь на стресорний вплив з боку матері.

Проявом інертності гіпофізарно-надниркової системи плода при затримці його розвитку є відсутність адекватної реакції з боку його гіпофізу у відповідь на виражену стимуляцію надниркових залоз плода (АКТГ в пуповинній крові при ІІ - ІІІ ступені тяжкості ЗРП відповідно 26,72,2 та 31,51,8 проти 13,90,91 пг/мл у вагітних без ЗРП, p < 0,01). Спостерігається зниження рівня кортизолу в крові пуповини (відповідно 443,526,3, 377,425,3 та 816,525,6 нмоль/мл, p<0,01).

У вагітних з ЗРП мають місце зміни активності симпато-адреналової системи, стан якої залежить від терміну вагітності, форми і ступеня тяжкості цього ускладнення. В динаміці вагітності при наявності ЗРП екскреція із сечею ДОФА, дофаміну, адркналіну і норадреналіну зростала напередодні пологів в 1,2 - 1,5 рази проти даних, отриманих в 25-28 тижнів. Однак, їх рівні були суттєво нижчими ніж у жінок без проявів ЗРП.

З погіршанням стану плода (ЗРП ІІ - ІІІ ступеня) мало місце значне зниження вмісту дофаміну, ДОФА, адреналіну і норадреналіну в добовій сечі (p < 0,05), що свідчить про порушення всіх етапів біосинтезу катехоламінів. При дослідженні співвідношень катехоламінів у сечі вагітних із збільшенням тяжкості стану плода виявлено активацію адреналової ланки цієї системи(співвідношення А/НА збільшувалось з 0,53 у вагітних без ЗРП до 0,61 при ІІ - ІІІ ступені ЗРП) на тлі уповільнення інтенсивності загальних процесів біосинтезу катехоламінів (співвідношення ДОФА/сумарні КА у вагітних без ЗРП - 0,12, при ЗРП І ступеня - 0,14, ІІ - ІІІ ступеня - 0,20). Зниження загальної кількості катехоламінів і кортизолу при погіршанні стану плода є, очевидно, компенсаторним механізмом і спрямовано на розширення меж адаптації вагітних з ЗРП.

Погіршання стану плода при ЗРП супроводжується збільшенням активності адреналової ланки САС плода. Виявлено значне підвищення співвідношення А/НА (0,27 - без ЗРП, 0,38 - при І ступені і 0,67 при ІІ - ІІІ ступені ЗРП) на тлі зниження норадреналіну з 16,51,5 до 11,51,7нмоль/л.

У вагітних з ЗРП і їх плодів активність більшості систем антистресорного захисту знижена, що відображається на характері формування компенсаторно-пристосовчих механізмів.

Як показали наші дослідження, стан дофамінергічної системи, як однієї з центральних, що обмежують стрес-реакцію у матері і плода, неоднаковий. Якщо у вагітної показники екскреції дофаміну з сечею при доношеній вагітності знижені і складають лише 37,1 % від аналогічних в групі порівняння, то концентрація його в навколоплодових водах значно підвищена (p < 0,01).

У вагітних з ЗРП в умовах низької активності дофамінергічної системи спостерігається підвищення активності другої центральної стрес-лімітуючої системи - серотонінергічної, що може бути компенсаторним механізмом, спрямованим на обмеження негативного адренергічного ефекту стрес-реакції на периферії. При симетричній формі ЗРП у вагітних рівень серотоніну при ІІІ ступені тяжкості цього ускладнення був підвищеним (3,170,19 мкмоль/л), при І і ІІ ступені суттєво не відрізнявся від рівня показника групи порівняння (p>0,05). При асиметричній формі ЗРП вміст серотоніну збільшувався відповідно до погіршання стану плода (І ступінь ЗРП - 2,870,22, ІІ ступінь - 3,540,17 і ІІІ ступінь - 3,730,22 мкмоль/л, p < 0,01 у всіх випадках).

Якщо у жінки резервні можливості серотонінергічної системи досить високі, то у плода тільки при ІІІ ступені тяжкості ЗРП підвищується активність цієї системи.

Важлива роль у підтриманні на певному рівні функціонального стану нейро-гуморальних і гормональних систем адаптації, які впливають на стан фето-плацентарного комплексу, належить системі опіоідних пептидів. Напередодні пологів рівень бета-ендорфіну і метенкефаліну в сироватці крові вагітних при І ступені ускладнення підвищується (відповідно 33,42,3 нмоль/л та 78,72,3 пг/мл, p < 0,05 ), при ІІ ступені рівні бета-ендорфіну і метенкефаліну були нижчими (24,41,9 нмоль/л та 70,41,2 пг/мл), а при ІІІ ступені відмічалось ще більш суттєве зниження цих сполук (відповідно 18,41,5 проти 24,41,2 нмоль/л в групі порівняння, та 42,11,5 проти 71,31,9 пг/мл, p < 0,05).

Вміст опіоідних пептидів у венозній крові пуповини значно нижчий, ніж в сироватці крові матері. Однак, на відміну від материнського організму, у плода із збільшенням тяжкості затримки його розвитку вміст цих сполук збільшується і найвищі цифри відмічено при ІІІ ступені цього ускладнення вагітності.

В родах відмічено підвищений рівень опіоідних пептидів, які мають значну анальгетичну властивість. Подібна закономірність, можливо, біологічно обгрунтована і вказує на виникнення адаптивної реакції організму плода до стресорної ситуації, якою є роди. Не виключено також, що в цих умовах включаються захисні механізми для найбільш уразливого органу - мозку плода, які сприяють створенню так званої “фізіологічної” гіпоксії плода шляхом звуження кровоносних судин і викиду ендогенних опіатів (П.Я.Кинтрая и соавт., 1988). Встановлюється, так би мовити, охоронний режим для мозку і підвищується толерантність організму плода до можливих порушень гомеостазу під час родів.

В нормальних умовах роди є процесом, який потребує реакцій напруження від матері та плода. Можна гадати, що посилення виділення цих пептидів на протязі родів сприяє зменшенню родового стресу у плода. Враховуючи це, нами вивчено вміст бета-ендорфінів та метенкефалінів у пуповинній крові в залежності від тяжкості асфіксії новонародженого при родах через природні родові шляхи. Результати дослідження засвідчили, що у дітей, народжених у стані асфіксії концентрація опіоідних пептидів збільшується пропорційно тяжкості її проявів (бета-ендорфін при легкому ступені асфіксії - 27,51,7, при тяжкому - 44,32,2 проти 17,31,9 нмоль/л у здорових, метенкефалін при легкому ступені асфіксії - 67,33,1, при тяжкому - 85,44,4 проти 52,22,5пг/мл у здорових, p < 0,05 у всіх випадках).

Отже, опіоідна система суттєво впливає на стан плода і новонародженого при ЗРП. Захисна роль згаданої системи плода проявляється до певного рівня гіпоксії або больового стресу. Можна зробити висновок, що залежно від тяжкості гіпоксії плода при затримці його розвитку поглиблюються стресові, зокрема, больові реакції, про що свідчить підвищення в пуповинній крові вмісту ендогенних опіатів (p < 0,05). Все це вказує на наявність у плода процесів саморегуляції больових реакцій.

Таким чином, отримані дані щодо стану системи опіоідних пептидів у вагітних та роділь з ЗРП вказують на їх можливу участь у процесах адаптації, а підвищення вмісту цих сполук у плода свідчить про компенсаторні можливості його організму у відповідь на родовий стрес в умовах гіпоксії.

Відомо, що могутній адренергічний ефект катехоламінів пов'язаний з активацією процесів ПОЛ, накопичення продуктів якого має шкідливий вплив як на рівні клітини, так і органів в цілому, порушуючи їх функцію. Результати досліджень вказують на наявність дисфункції в системі ПОЛ/аосз у вагітних з ЗРП і їх дітей, яка проявляється активацією процесів пероксидації і значним зниженням потенціалу АОСЗ.

При збільшенні тяжкості ЗРП концентрація дієнових сполук підвищується (при ІІ на 24,7%, ІІІ - на 30,5 % в порівнянні із здоровими вагітними). Поряд з цим найвищий рівень гідроперекисів реєструється тільки при ІІІ ступені ЗРП - 1,270,03 проти 1,110,03 у здорових, p < 0,05).

Виявлений характер змін рівня первинних продуктів вільнорадикального окислення ліпідів неодмінно повинен був відобразитись на кількісному вмісті кінцевого метаболіту - малонового діальдегіду. Його рівень суттєво перевищував концентрацію у здорових вагітних при ІІ - ІІІ ступенях ЗРП.

Таке підвищення продуктів ПОЛ супроводжується зниженням швидкості вивчених нами ферментативних реакцій. Досить виражені зрушення їх активності проявляються в крові жінок з ІІ і ,особливо, ІІІ ступенем тяжкості ЗРП. У останніх пригнічення швидкості каталазної реакції сягає 30 % напередодні пологів, а супероксиддисмутазної - 15 % відносно величин у здорових вагітних. Помітно наростає також розрегуляція механізмів контролю процесів відновленого глутатіону (3,310,02 при ІІ і 3,150,06 при ІІІ ступені тяжкості ЗРП проти 3,550,05 мкмоль/мл у здорових вагітних, p < 0,05).

При вивченні функціонального стану системи ПОЛ/АОСЗ у новонароджених з ознаками гіпотрофії відмічено, що лише при асиметричній формі цього ускладнення виявляється недостатність функціонування ферментів антирадикального захисту і, зокрема, дефіцит відновленого глутатіону, зниження активності каталази і супероксиддисмутази (p < 0,05).

При більш детальному аналізі отриманих результатів з урахуванням не тільки форми, а й ступеня тяжкості ЗРП виявлено розбалансування в системі ПОЛ/АОСЗ лише у новонароджених при ІІІ ступені симетричної і ІІ - ІІІ ступені асиметричної форми ускладнення. У крові дітей при симетричній формі ЗРП поряд із зростанням вмісту дієнових кон'югат збільшується концентрація малонового діальдегіду. Одночасно з цим зменшується фонд відновленого глутатіону, рівень антиокислювальної активності і каталази. Але найсильніший негативний вплив зриву адаптаційних механізмів на характер метаболічних процесів виявлено нами у новонароджених з асиметричною формою затримки їх розвитку. Чим гірший був стан новонароджених, тим вище і прояв неспроможності та розкоординації АОСЗ. Найвиразніші зрушення в цій системі спостерігаютьтся з боку відновленого глутатіону, рівень якого зменшується на 31,2 % відносно величин у здорових новонароджених. Заслуговують на увагу також зміни активності каталази, супероксиддисмутази, яка була нижчою відповідно в 1,4 та 1,3 рази. Можна вважати, що такі зрушення в системі ПОЛ/АОСЗ в материнському організмі транслюються на організм плода. Згодом це знаходить підтвердження у своєрідному віддзеркаленні змін показників цієї системи у новонароджених. Виявлена закономірність дозволяє припускати наявність аналогічних змін в системі вільнорадикального окислення в фето-плацентарному комплексі, які можливо відбуваються паралельно або передують розрегулюванню системи ПОЛ/АОСЗ в організмі плода та призводять до розвитку плацентарної недостатності і ЗРП.

Важливу роль в підтриманні судинного тонусу, реологічних властивостей крові, стабілізації проникності судинної стінки, забезпеченні “фізіологічного спокою” матки відіграє оксид азоту. При дослідженні вмісту нітратів і нітритів в сироватці крові і сечі вагітних з ЗРП виявлено його зниження при ІІІ ступені симетричної та ІІ - ІІІ ступенях асиметричної форми ЗРП. Якщо при асиметричній формі ЗРП це можна пояснити змінами кровотоку в фето-плацентарній системі, то при ІІІ ступені симетричної форми плода напевне у цих вагітних виникають також порушення в цій системі, які мають вторинний характер і призводить до виявлених змін. З іншого боку, зниження рівня NO в сироватці крові і сечі у вагітних з ЗРП ІІ-ІІІ ступеня, на наш погляд, відображає наявність дистресу, прояви якого зареєстровані нами у цієї групи вагітних у вигляді зрушень в системі стрес-реалізуючих і стрес-лімітуючих ланок нейро-гуморальної регуляції функцій організму.

При дослідженні вмісту донора NO - амінокислоти L-аргініну виявлено зниження його рівня, особливо при асиметричній формі ЗРП ІІІ ступеня тяжкості (в зимово-весняний період до 31,2+3,3 проти 50,72,9 ммоль/л у вагітних без проявів ЗРП і у літньо-осінній період до 39,5+2,2 проти 62,42,8 ммоль/л, p < 0,05) . Таке зниження вмісту цієї сполуки, слід вважати, пов'язано з її утилізацією для підтримання на належному рівні NO у цих вагітних.

У новонароджених з ЗРП при симетричній формі не виявлено змін показників цієї системи, в той же час у новонароджених з асиметричною формою гіпотрофії тільки при ІІІ ступені цього ускладнення система NO-L-аргінін реагує зниженням вмісту NO і L-аргініну.

Слід також відмітити, що сезонні коливання вмісту L-аргініну в пуповинній крові відсутні. Все це, можна думати, пов'язано з автономністю фето-плацентарної системи, діяльність якої направлена на підтримання на певному рівні гомеостазу плода і новонародженого. Можна констатувати, що система NO-L-аргінін чутливо реагує на зміни гомеостазу як материнського організму, так і організму плода.

ЗРП супроводжується значними змінами гормональної функції фето-плацентарного комплексу, ступінь прояву яких залежить від форми і ступеня тяжкості цього ускладнення. В сироватці крові вагітних, амніотичній рідині і пуповинній крові виявлено зниження рівня плацентарного лактогену, прогестерону, естрадіолу і естріолу, найнижчі показники зареєстровані у вагітних з асиметричною формою ускладнення. При І ступені ЗРП рівень цих гормонів має тенденцію до зниження в порівнянні із здоровими вагітними. В той же час при ІІ-ІІІ ступені відбувається значне їх зниження (до 30-45 %) в біосередовищах вагітної і плода, тобто відбувається виснаження компенсаторних можливостей, що призводить до декомпенсованої форми плацентарної недостатності і порушень розвитку плода.

При аналізі кардіотокографічних показників виявлена достовірна відмінність у вагітних з ЗРП ІІ-ІІІ ступеня порівняно з жінками контрольної групи. Діагностовано значне зниження довжини стабільного ритму і суттєві порушення реакцій акцелерації. Зменшилось число акцелерацій з 7,10,4 до 1,50,3 (p<0,05), знизилась їх амплітуда майже вдвічі з 24,52,1 до 12,61,7 уд/хв (p<0,05), зменшилась їх тривалість з 34,50,4 до 20,10,2 (p<0,05). Звертає на себе увагу збільшення кількості, тривалості і глибини децелерацій. Все це свідчить про зниження реактивності серцево-судинної системи плода і є характерною ознакою гіпоксії.

Вивчення біофізичного профілю плода показало, що у вагітних з вираженими ознаками плацентарної недостатності зменшується сумарна оцінка БПП з 11,80,1 до 3,10,56, рухлива активність, тонус і дихальні рухи плода.

Аналіз доплерограм дозволяє стверджувати, що провідним патогенетичним механізмом порушення стану і розвитку плода є гемодинамічні зміни в єдиній функціональній системі мати-плацента-плод. В більшості випадків патологічні процеси при ЗРП мають чітку закономірність і послідовність розвитку. Спочатку (ЗРП І ступеня) в патологічний процес втягується гемодинаміка вагітної і, в першу чергу, матково-плацентарний кровообіг. На цьому етапі серцева діяльність плода, плодово-плацентарний кровоток мають великі адаптаційні можливості для забезпечення певного рівня метаболічних процесів, росту і розвитку плода. Ці випадки треба трактувати як компенсовані і субкомпенсовані форми плацентарної недостатності, в умовах яких раціональна комплексна терапія може дозволити пролонгування вагітності і забезпечити оптимальні умови для розвитку плода.

При прогресуванні патологічного процесу (ЗРП ІІ ступеня), що виражається підвищенням периферичного опору в мікроваскулярному руслі плодової частини плаценти, що має морфологічну основу, спостерігається зниження плацентарної перфузії і зменшення кровотоку в пуповинній вені. На цьому етапі в підтриманні адекватного плодового кровотоку набуває важливе значення централізація кровообігу, яка проявляється збільшеним кровопостачанням найбільш життєво важливих органів.

При декомпенсованій плацентарній недостатності (ЗРП ІІІ ступеня), коли периферичний опір в термінальному судинному руслі плаценти перевищує діастоличний перфузійний тиск, кровоток в артерії пуповини в фазу діастоли має нульові або від'ємні значення, поява яких обумовлена значними морфологічними змінами в ворсинах. Периферичний спазм судин плода сягає максимальних значень при появі нульових значень діастоличного кровотоку в аорті. Компенсаторні механізми центральної гемодинаміки вичерпуються. Це призводить до зменшення скоротливої функції серця плода, що є відображенням розвитку серцевої недостатності. В цих умовах можливості серцево-судинної системи плода не можуть забезпечити його подальшого розвитку і призводять до антенатальної загибелі. Тому на даному етапі єдиним і виправданим є, в залежності від терміну вагітності, негайне переривання вагітності або розродження шляхом операції кесаревого розтину.

В останні роки значно зросла стресогенна дія факторів навколишнього середовища на організм людини. Це пов'язано, насамперед, з тим, що суттєво збільшилась частота соціально-економічних і медико-біологічних факторів ризику.

Аналіз частотних характеристик факторів ризику у 75 практично здорових пацієнток з ЗРП показав, що згідно з запропонованою нами шкалою, тільки у 25,3 % вагітних виявлено низький рівень стресогенних навантажень, у 41,3 % - помірний, а у 33,4 % пацієнток - високий. Тобто суттєве стресогенне навантаження, яке може спричинити виникнення хронічного психоемоцій-ного стресу, зареєстровано у 3/4 обстежених вагітних (74,7 %).

Маючи на увазі запропоновану нами концепцію щодо ролі стресогенних факторів у виникненні ЗРП, ми дослідили особливості психоемоційного стану вагітних з ЗРП в залежності від їх стресостійкості. З цією метою за допомогою спеціальної анкети, адаптованої для вагітних, були проведені дослідження у 75 соматично здорових жінок з ЗРП I-III ступеня в ІІІ триместрі вагітності.

У 13,3 % вагітних мала місце висока стресостійкість (Ic > 1), у 29,3 % жінок - помірна (Ic - 0,57-0,95) і у 57,4 % - низька (Ic - 0,34-0,47). Таким чином, більшість хворих (86,7 %) мали помірну або низьку стресостійкість, що свідчить про реальну можливість стресогенних порушень як з боку вагітної, так і плода.

При дослідженні особливостей психоемоційного стану вагітних в залежності від рівня стресостійкості виявлено, що із зниженням рівня стресостійкості зменшується адаптивність, зростає рівень тривожності та емоційності, тобто зниження стресостійкості вагітних призводить до значних змін показників психоемоційного стану вагітних з ЗРП.

Одержані дані спонукали нас вивчити можливість виникнення ЗРП внаслідок дії хронічного психоемоційного стресу. З цією метою ми дослідили співвідношення між кількістю жінок з ЗРП і без його проявів залежно від рівня стресостійкості. Виявлено чітку обернену залежність частоти ЗРП від рівня стресостійкості. Цей висновок підтверджується результатами оцінки функціонального стану плода за даними КТГ і БПП, дослідження вмісту гормонів фето-плацентарного комплексу, які показали, що найгірші показники виявлено при низькому рівні стресостійкості жінки.

Подібні дані одержані при моделюванні короткочасного психоемоційного стресу у вагітних шляхом розв'язування ними інтелектуальних завдань або прослуховуванням музичного уривка. Виявлено, що характер реакції з боку плода не залежав від використаного подразника. Проведення одночасної реєстрації частоти серцевих скорочень матері і плода дозволило виділити три варіанти типових реакцій матері і плода в залежності від стресостійкості вагітних. У 43 (89,6 %) жінок з високим рівнем стресостійкості не відмічено змін частоти серцевих скорочень матері і плода у відповідь на навантажувальні тести (перший варіант реакції). Це дає підставу вважати, що у плодів цих жінок має місце генетично детермінована стійкість до стресогенних навантажень.

Другий варіант реакцій відмічено у 10,4 % вагітних з високою і у 52,4 % - з помірною стресостійкістю. У цих жінок у відповідь на стресуючі тести з перших же хвилин відбувалося збільшення частоти серцевих скорочень плода, яке продовжувалось на протязі 4-5 хвилин, а через 7-8 хвилин латентного періоду відмічалось повторне його підвищення на протязі 10-15 хвилин (рис.1). Зображена на рисунку пунктиром крива є "двогорбою", де, можна вважати, що перший пік підвищення частоти серцевих скорочень пов'язаний з прямою реакцією плода на навантаження, а повторний підйом може бути пояснений дією на плод гормонів і медіаторів при їх плацентарному переході з материнського організму.

У 20 (47,6 %) жінок з помірною і 60 (100 %) з низькою стресостійкістю спостерігався третій варіант відповідної реакції частоти серцевих скорочень плода, представлений на рисунку у вигляді так званої "одногорбої" кривої. Підйом частоти серцевих скорочень реєструвався через 7-8 хвилин після початку навантаження і продовжувався на протязі 10-15 хвилин. У цій групі хворих нами реєструвалась відстрочена реакція серцево-судинної системи плода у відповідь на подразник за рахунок дії звільнених гормонів та медіаторів і переходу їх через плацентарний бар'єр.

При аналізі клінічних даних, випадків затримки розвитку плода при першому варіанті реакції на стрес не було відмічено, при другому - ЗРП І ступеня мала місце у 11,1 % хворих, а при третьому - у 77,5 % жінок.

Таким чином, встановлено, що хронічний психоемоційний стрес суттєво впливає, з одного боку, на психологічний стан вагітних з ЗРП, значно змінюючи показники, які характеризують рівні їх адаптивності, тривожності та емоційності. По-друге, у плодів з затримкою розвитку при низькому рівні стресостійкості мають місце суттєві розлади його функціонального стану. Це дозволяє констатувати, що хронічний психоемоційний стрес, прояви якого залежать, в першу чергу, від рівня стресостійкості, відіграє суттєву роль у виникненні ЗРП.

У вагітних з ЗРП ІІ і ІІІ ступеня нами діагностована декомпенсована фаза хронічного психоемоційного стресу (дистрес), яка характеризувалась значно зниженою активністю стрес-реалізуючої системи (зниження до критичних величин рівня адреналіну, норадреналіну та кортизолу). Одночасно значно підвищувався вміст в крові відновленого глутатіону і серотоніну, знижувався рівень нейропептидів: бета-ендорфіну і мет-енкефаліну, а також цАМФ і цГМФ (табл. 2). Поряд з лабораторними проявами дистресу мали місце зміни психоемоційного стану вагітних. Для вагітних цієї групи в клінічній картині характерними були прояви нейро-циркуляторної астенії - головні болі, невротичні розлади з підвищеною тривожністю, порушеннями сну, пригніченням настрою. У 52,0% вагітних з компенсованою фазою хронічного психоемоційного стресу мали місце скарги на швидку втому, подразливість, емоційну лабільність.