Эффективность фитотерапии в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

Глава 1. Поиск растительных средств для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

1.1 Антиоксидантное действие лекарственных растений и фитопрепаратов

1.2 Антигипоксантная активность и цитопротективные свойства лекарственных растений

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Экспериментальное изучение ангиопротективной активности галеновых препаратов из различных видов лекарственных растений

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных основной и контрольной групп

Выводы

Список литературы



Введение

Актуальность исследования. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), это заболевание занимает первое место в структуре смертности в развитых индустриальных странах. В России доля ИБС в структуре смертности от болезней системы кровообращения составляет 51%. Абсолютные цифры смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, ИБС, в России значительно выше, чем в других странах, и они продолжают расти (Оганов Р.Г. Масленникова Г.Я., 1999, 2001; Прохорович Е.А., 1999; Марцевич С. Ю., 2004). Это свидетельствует о том, что проблема разработки новых методов терапии больных ИБС остается актуальной. Действие перечисленных препаратов направлено на основные патогенетические звенья ИБС (на уменьшение степени коронарной недостаточности, на коррекцию липидного спектра и улучшение реологических свойств крови, на повышение толерантности миокарда к гипоксии и устранение эндотелиальной дисфункции). Однако необходимость многолетнего (иногда в течение всей жизни) приема сочетаний перечисленных медикаментов связано с возникновением ряда побочных эффектов, развитием толерантности к их действию. Кроме того, большинство современных импортных препаратов, применяемых при ИБС, являются весьма дорогостоящими, экономически недоступны пожилым, инвалидизированным лицам, что препятствует оказанию полноценной помощи больным с различными формами ИБС. Современные данные свидетельствуют о том, что многие лекарственные растения обладают свойствами, которые могут положительно воздействовать на основные патогенетические звенья развития атеросклероза и ИБС.

Так, убедительно продемонстрировано гиполипидемическое, антиагрегантное и антикоагулянтное, антиоксидантное,антигипоксантное, стресспротективное действие растений и препаратов из них (Брехман И.И., 1969; Ли Хва Рен и др., 1988; Барнаулов О.Д., 1989; Колхир В.К. и др., 1989; Пастушенков JT.B., Лесиовская Е.Е., 1995; Поспелова М.Л., 2000). Обнаружены коронаролитический, антигипертензивный, кардиотонический и многие другие эффектылекарственных растений (Petkov V., 1979; Vibes J. et al., 1994). Выявлены и такие эффекты, как цитопротекция в условиях гипоксии, стабилизация мембран в условиях стресса (Ванюшкин А.Н. и др., 1996; Zhao B.L. et al., 1996). В эксперименте у некоторых видов лекарственных растений прослежено ангиопротективное действие (Voyno-Yasenetskaya Т.A. et al., 1988; Chen J.X. et al., 1998).

Между тем, данные о применении лекарственных растений (ЛР), обладающих вышеописанными свойствами, у больных ИБС весьма немногочисленны (Blesken R., 1994; Mashour N.M. et al., 1998).

В то же время, ЛР обладают бесспорными преимуществами перед медикаментами: они нетоксичны, практически лишены побочных эффектов, имеют невысокую стоимость и огромный арсенал выбора. Имеются данные о том, что применение фитопрепаратов позволяет потенцировать действие медикаментов, уменьшить дозы принимаемых препаратов и толерантность к ним (Bharani A. et al., 1995; Chan К. et al., 1995).

Существуют разработки, доказывающие высокую эффективность фитотерапии у больных с атеросклерозом церебральных артерий (Поспелова М.Л., 1999, 2000), однако при ИБС подобные работы отсутствуют.

Все перечисленное свидетельствует об актуальности проблемы применения фитотерапии у больных ИБС.

Цель исследования:

Экспериментально изучить, обосновать и клинически оценить эффективность фитотерапии в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1.Оценить влияние фитотерапии в составе комплексной терапии на толерантность к физическим нагрузкам и показатели вариабельности ритма сердца у больных ИБС.

2. Изучить действие фитотерапии на показатели липидного спектра крови (содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности и коэффициент атерогенности) у больных ИБС.

3. Изучить влияние фитотерапии на показатели психологического состояния больных ИБС.

Научная новизна работы

На экспериментальной модели повреждения сосудов ксилолом у мышей впервые выявлена ангиопротективная активность 28 изученных галеновых препаратов лекарственных растений. Данный вид активности у части препаратов (6) сочетался со стресспротективным действием, сходно с фармакологической активностью классических фитоадаптогенов.

Это послужило основанием для составления оригинального поликомпонентного сбора лекарственных растений с целью включения в комплексную терапию больных ИБС (защищено патентом РФ). Клинические исследования больных ИБС со стабильной стенокардией подтвердили высокую эффективность предложенного сбора фитопрепаратов. Включение сбора лекарственных растений в комплексную терапию больных ИБС улучшало психоэмоциональный статус больных, показатели их функционального состояния, а также уменьшало атерогенные сдвиги липидного спектра крови пациентов. Особенностью лечебного действия фитопрепаратов было увеличение в крови антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Теоретическая и практическая значимость работы Экспериментальными исследованиями подтверждена предполагаемая широкая распространенность у лекарственных растений ангио- и стресспротективных свойств, высоко значимых при патогенетической терапии ИБС. Сочетание обеих форм активности позволило предложить типовой поликомпонентный сбор для лечения больных ИБС на основе изученных лекарственных растений. Проведение курса фитотерапии предложенным поликомпонентным сбором оптимизировало лечение больных ИБС, стабильной стенокардией I, II или III функциональных классов. Эффективность фитотерапии заключалась как в клиническом улучшении течения заболевания, подтвержденном методами функциональной диагностики, так и в улучшении показателей липидного обмена, в частности, в повышении уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Полученные данные позволили рекомендовать предложенный поликомпонентный сбор лекарственных растений для его включения в комплексную терапию больных ИБС.

Структура и объем работы. Дипломная работа состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, двух глав, содержащих изложение результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Указатель литературы содержит 65 источников, из них 10 зарубежных, 55 отечественных. Диссертация изложена на 70 страницах машинописи, иллюстрирована 5 рисунками и 28 таблицами.



Глава 1. Поиск растительных средств для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

фитопрепарат сердечный лечение антиоксидантный

1.1.Антиоксидантное действие лекарственных растений и фитопрепаратов

Современное состояние научных исследований в области лекарственного обеспечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. ССЗ в настоящий момент являются одной из ведущих причин, приводящих к потере трудоспособности и смертности как во всем мире, так и в России В общей структуре смертности от ССЗ в России доля ишемической болезни сердца (ИБС) в 2006 гг составила 48,5% Если в развитых странах гипертонической болезнью страдает около 27% взрослого населения, то в России - 30% За последние годы отмечается тенденция роста числа ССЗ по всем категориям Рост числа ССЗ в 2006 г составил 18,2% по отношению к 2001 г

Таким образом, неуклонный рост заболеваемости и смертности населения по причине сердечно-сосудистой патологии диктует необходимость разработки стратегических основ медицины и здравоохранения принципиально новых, высокоэффективных программ первичной и вторичной профилактики ССЗ

ЛС РП с давних времен применяются для лечения и профилактики ССЗ Решение о применении каждого ЛС должно приниматься на основе анализа объективных данных о его эффективности, безопасности и экономической целесообразности, на основе этого проводится выбор в конкретной клинической ситуации оптимальных ЛС

В последние годы активно развивается принципиально новый подход к лечению кардиопатологии, заключающийся в комбинированном применении традиционных синтетических ЛС и ЛС РП Интерес к терапии ЛС РП вызван также изменениями возрастной структуры населения увеличением численности лиц пожилого возраста, страдающих ССЗ, при лечении которых требуется длительное применение ЛС и риск развития нежелательных побочных явлений при этом должен быть минимален.

Приведенные данные свидетельствуют о стабильности высокого спроса на сердечно-сосудистые ЛС в рейтинге ТОП 20 различных АТС-групп на протяжении последних трех лет и показывают, что на долю ЛС РП приходится 3543% от объема всех продаж Постоянно растущий спрос на сердечнососудистые ЛС РП объясняется их высокой эффективностью, относительной безопасностью применения и слабой выраженностью побочных эффектов, возможностью рациональною сочетания ЛС РП как между собой, так и с синтетическими ЛС, что важно для лечения пациентов с сочетанной патологией, особенно старших возрастных групп

Сведения о структуре рынка фитопрепаратов, в том числе сердечно-сосудистых, полученные на основе данных государственного регистра ЛС, свидетельствуют о том, что на российском фармацевтическом рынке наибольший удельный вес среди всех ЛС РП для лечения ССЗ приходится на выделенные из лекарственных растений индивидуальные природные соединения (43,6%) и максимально очищенные суммарные препараты (36,5%)

Качество лекарственной помощи во многом зависит от ассортимента ЛС, представленных на региональном фармацевтическом рынке, а также от их стоимости. Поэтому следующим этапом работы было проведение маркетинговых исследований рынка ЛС РП для лечения ССЗ в Ставропольском крае

Маркетинговые исследования рынка ЛС РП, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

К числу наиболее распространенных направлений маркетинговых исследований лекарственных средств (ЛС) относится мониторинг того или иного сегмента фармацевтического рынка, позволяющий следить за тенденциями развития спроса и предложения лекарственной продукции, обеспечивающей качество жизни населения Порядок исследования рынка ЛС РП показан в виде алгоритма (рисунок 1)

В числе факторов, формирующих потребительское поведение на фармацевтическом рынке, особое место занимают медицинские (например, распространенность заболеваний, степень их тяжести) и социально-демографические (пол возраст, социальный статус индивида) Между этими факторами существует взаимосвязь, тс отдельные классы заболеваний наиболее распространены среди лиц определенного пола или возраста.

С целью изучения изменения ассортимента ЛС РП для лечения и профилактики ССЗ, было проанализировано поступление на рынок Ставропольского края новых ЛС РП Из 87 торговых наименований ЛС РП исследуемой фармакотерапевтической группы новыми являются 12 наименований, из которых на территории Ставропольского края присутствует всего 6, что свидетельствует о недостаточном поступлении новых ЛС РП в медицинскую и фармацевтическую практику

Разработка научно-обоснованных рекомендаций по совершенствованию обеспечения населения Ставропольского края лекарственными средствами растительного происхождения

Поскольку спрос на ЛС РП формируется медицинскими и фармацевтическими работниками, то целесообразно было провести социологическое исследование в виде анкетирования квалифицированных врачей-специалистов и провизоров. Для изучения номенклатуры ЛС РП, наиболее часто назначаемых врачами-кардиологами, оценки их функциональных свойств и конкурентоспособности, нами использовался метод коллективных экспертных оценок Определение числа экспертов проводили по формуле бесповторной выборки, гарантирующей репрезентативность отбора В анкетировании участвовали 57 врачеи-кардиологов и 110 провизоров. Из врачей-кардиологов 60,4% были признаны высококомпетентными специалистами, из провизоров-экспертов - 62,7% Используя данные экспертной оценки ЛС для лечения ССЗ, рассчитывали средне-взвешенные оценки по каждому лекарственному препарату Установлено, что наиболее благоприятную конъюнктуру имеют следующие наименования ЛС РП Адельфан, Аллапинин Боярышника настойка, Валерианы настойка. Валидол, Валокордин, Дигоксин, Корвалол, Пустырника настойка, Танакан и др Неблагоприятной конъюнктурой пользуются следующие наименования ЛС РП Геровитал, Кардиовален, Кардиофит, Кардиоплант, Кратал и др Сравнительно низкое значение «средневзвешенной» оценки лекарственного препарата Хинидин-дурулес можно объяснить тем, что он является сравнительно новым препаратом, вследствие чего недостаточно хорошо известен врачам.

1.2 Лекарственные препараты растительного происхождения для больных ХСН

Однако результаты многочисленных исследований показали, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении ХСН возможно лишь в виде коротких курсов, когда эти препараты мощно повышают СВ, позволяют добиваться увеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации. Однако чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении. Негативное влияние негликозидных инотропных стимуляторов на прогноз больных с ХСН было доказано в 11 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

На рис. 1.1 представлен основной механизм, определяющий негативное влияние положительных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН. По оси абсцисс - сократимость миокарда, по оси ординат - используемые при этом энергозатраты. Как видно, повышение сократимости миокарда и усиление насосной функции сердца при использовании любого инотропного препарата требует повышенного использования энергии. Есть менее (гликозиды, сенситизаторы кальция) и более «энергоемкие» препараты (ингибиторы фосфодиэстеразы, стимуляторы рецепторов). Но во всех случаях длительное использование инотропных препаратов требует большего расхода энергии, а следовательно, доставки крови и кислорода.

Рис. 1.1 Взаимосвязь между сократимостью и потреблением энергии при использовании положительных инотропных средств (Holubarcsh et al., 1993)

При ХСН масса миокарда и потребности в энергии и так увеличены, а доставка кислорода, особенно при поражении коронарных артерий, уменьшена. В этих случаях применение положительных инотропных препаратов может усиливать гипоксию миокарда, оказывать проаритмическое действие и усугублять коронарную недостаточность. Подобные эффекты чреваты повышением риска смерти (прежде всего внезапной) и объясняют негативное влияние мощных инотропных препаратов в клинической практике, являются сердечные гликозиды.

За более чем 200-летнюю историю применения сердечных гликозидов в клинической практике происходила и эволюция взглядов на механизм их действия.

В конце XVIII в., после описания W. Whithering, эффект дигиталиса связывался с мочегонным действием.

В XIX в. наперстянку называли «успокоителем сердца» и рвотным средством.

В начале XX в. описывался «... хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый при редком и регулярном». Иными словами, в XIX - начале ХХ в большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса.

Лишь в начале 20-х гг. нашего века впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон.

Только в 60-е гг. серия классических исследований группы E.Sonnenblicka в полной мере охарактеризовала дигиталис как положительное инотропное средство. Однако тогда же был подтвержден и отрицательный хронотропный эффект дигиталиса и описана его способность влиять на блуждающий нерв (прообраз нейромодуляторного действия).

В 70-е гг. ряд исследований, в том числе и в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов гликозидов.

В начале 90-х гг. была доказана способность дигиталиса блокировать образование периферических симпатических стимулов, что подтвердило нейромодуляторные свойства сердечных гликозидов.

В настоящее время практически синонимом сердечных гликозидов стал один препарат - дигоксин. Эффективность дигоксина при ХСН связывают не только с инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса.

Можно сказать, что уникальность сердечных гликозидов состоит именно в наличии у них трех различных механизмов действия, которые в разных клинических ситуациях могут играть большую или меньшую роль, определяя суммарный эффект лечения.

Говоря об эффективности сердечных гликозидов при ХСН, необходимо помнить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма.

При мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством «первой линии» в лечении ХСН у больных с мерцательной аритмией.

Эта ситуация проиллюстрирована на рис. 2. Как видно, весы наклонены в левую сторону. На перевесившей чаше весов - отрицательный хронотропный эффект, в данной ситуации определяющий эффективность гликозидов. Существенное (до 30 %) снижение ЧСС у больных с мерцательной аритмией связано с замедлением атриовентрикулярного проведения и уменьшением числа импульсов, достигающих желудочков сердца. В результате рост сократимости сопровождается итоговым (из-за сокращения ЧСС) уменьшением потребления миокардом кислорода. Эта ситуация прямо противоположна той, что наблюдается при применении мощных негликозидных инотропных препаратов. Поэтому дигоксин можно считать незаменимым средством для успешного лечения ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии. Причем, чем больше исходная частота ритма, тем более выражено положительное действие гликозидов.



Рис. 1.2 Механизм действия сердечных гликозидов при ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии

При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ИАПФ, мочегонным и нередко?-адреноблокаторам.

Данная ситуация представлена на рис. 3. На правой чаше весов - положительное инотропное действие дигоксина, выраженность которого не отличается от предыдущего примера (см. рис. 2). Однако в отличие от мерцательной аритмии отрицательное хронотропное действие дигоксина в этом случае очень слабое. Уменьшение ЧСС можно связать с активацией парасимпатической системы под влиянием дигиталиса. В итоге преобладает инотропное действие дигоксина, весы склонены в правую сторону, ситуация близка к той, что мы наблюдаем при применении мощных негликозидных инотропных стимуляторов. Поэтому целесообразность применения сердечных гликозидов в лечении ХСН, протекающей на фоне синусового ритма, выглядит сомнительной.

Рис. 1.3 Механизм действия сердечных гликозидов при ХСН, протекающей на фоне синусового ритма

Примечательно, что отрицательному хронотропному эффекту в объяснении действия дигоксина придается не меньшее значение, чем положительному инотропному.

Однако кроме кратковременного эффекта необходимо было изучить воздействие дигоксина на выживаемость. Это было особенно важно в ситуации, когда положительные инотропные средства с другими механизмами действия продемонстрировали негативное влияние на прогноз при ХСН. В конце 80-х гг. мета-анализ 9 небольших плацебо-контролируемых исследований по применению дигоксина у больных с ИБС, ХСН и синусовым ритмом показал тенденцию к ухудшению прогноза среди пациентов, получавших дигиталис. Это привело к тому, что в начале 90-х гг. сердечные гликозиды (вместе с другими положительными инотропными средствами) подвергались серьезной критике.

Реабилитация сердечных гликозидов в 90-е гг.

Уже в 90-е гг. была проведена серия исследований по применению сердечных гликозидов у больных с ХСН и синусовым ритмом.Сначала в двух исследованиях, получивших название PROVED и RADIANCE, изучали эффект отмены (двойным слепым методом) сердечных гликозидов на клинические проявления и особенности течения ХСН. При включении в исследования (все пациенты к этому моменту успешно принимали дигоксин на протяжении не менее 6 мес) оценивали клиническое состояние, ФВ и переносимость нагрузок. После этого половина больных продолжила принимать дигоксин, а другая половина - плацебо. Те пациенты, которые после включения в исследование оставались на приеме дигоксина, имели почти в 6 раз меньший риск обострения декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксина не изменилась, а в группе плацебо достоверно снизилась: на 28 с при умеренной ХСН (I-II ФК) и на 112 с при тяжелой ХСН (III-IV ФК). А вот ФВ ЛЖ снизилась примерно одинаково у больных с умеренной и тяжелой ХСН.

На основании этого были сделаны выводы:

-высокая клиническая эффективность сердечных гликозидов сохраняется у больных с ХСН даже при синусовом ритме;

-положительное влияние сердечных гликозидов на переносимость нагрузок тем более выражено, чем тяжелее ХСН;

-положительное инотропное действие дигоксина (влияние на ФВ) не зависит от тяжести ХСН и не параллельно клиническим эффектам дигиталиса.

В дальнейшем для оценки влияния дигоксина на выживаемость больных с ХСН и синусовым ритмом было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование DIG, в котором оценивали результаты длительного (до 5 лет) лечения дигоксином или плацебо 7 788 больных.

Важнейшим результатом исследования DIG явился вывод о том, что дигоксин не влияет на прогноз больных ХСН с синусовым ритмом.

Ни общая смертность (+1 %), ни сердечно-сосудистая (+3 %), ни смертность от прогрессирования ХСН (-10 %) достоверно не менялись. Хотя следует отметить, что через 12 мес наблюдения риск смерти при лечении дигоксином снижался достоверно на 13 % (p=0,032).

При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28 %.

Предикторами хорошего действия дигоксина явились:

ФВ менее 25 %;

кардиоторакальный индекс более 55 %;

неишемическая этиология ХСН.

Таким образом, к 1997 г. сердечные гликозиды были реабилитированы как средства лечения ХСН, протекающей с синусовым ритмом. Хотя у этой категории больных дигоксин и не улучшал выживаемость, но приводил к клиническому улучшению, увеличивал толерантность к нагрузкам и снижал риск обострения декомпенсации.

В то время, когда сердечные гликозиды были единственным средством лечения декомпенсации, тактика их применения заключалась в достижении высоких дозировок и концентраций препарата в крови. Врачам рекомендовалось дигитализировать пациентов, пытаясь достичь максимального инотропного действия гликозидов. При этом, естественно, увеличивался риск развития побочных реакций, самыми серьезными из которых были опасные для жизни желудочковые нарушения сердечного ритма, чреватые внезапной смертью больных.

В 90-е гг., когда наряду с дигоксином в комплексной терапии ХСН применяются другие эффективные препараты, прежде всего ИАПФ, ?-блокаторы и мочегонные, необходимость достижения максимального инотропного действия гликозидов отошла на второй план. Во главу угла поставлены безопасность и снижение риска гликозидной интоксикации.

Результаты исследования DIG подтвердили прямую взаимосвязь дозы и концентрации дигоксина в крови и риска смерти больных (рис. 4). Как видно, средний уровень смертности, показанный пунктирной линией, составил 35,6 %. При концентрациях дигоксина менее 1,0 нг/мл (при дозировках до 0,25 мг/сут) смертность была ниже средней. В диапазоне 1,0-1,5 нг/мл средняя величина была превышена, а дальнейший рост концентраций дигоксина сопровождался неуклонным увеличением смертности, достигая при превышении концентрации 2,0 нг/мл, которая исторически считалась показателем оптимального насыщения - 63,8 %.

Рис. 1.4 Зависимость уровня летальности от концентрации дигоксина в плазме (DIG study, 1997)

Несмотря на то, что 87,8 % больных в исследовании DIG получали не более 0,25 мг/сут дигоксина, в группе лечения дигиталисом зарегистрирован более чем двукратный рост наджелудочковых аритмий, в 2,5 раза чаще развивались атриовентрикулярные блокады II-III степени и на 39 % росло число желудочковых нарушений ритма сердца. Число госпитализаций в связи с развитием гликозидной интоксикации было на 11,7 % выше в группе лечения дигоксином, несмотря на невысокие его дозировки.

Впервые наша группа опубликовала аналогичные данные еще в 1985 г. Пациентам, лечившимся дигоксином, при оптимальных терапевтических концентрациях препарата в плазме (в среднем 1,41 нг/мл), клинически не имевших признаков интоксикации и нарушений ритма и проводимости на обычной ЭКГ, было проведено суточное мониторирование ЭКГ. При этом у 41 % больных с ХСН I-II ФК и у 57,3 % больных с ХСН III-IV ФК были выявлены опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца и проводимости. Наиболее типичным было наличие пробежек желудочковой тахикардии днем (в момент повышенной активности симпатической нервной системы) или атриовентрикулярной блокады (вплоть до полной) в ночные и предутренние часы (в момент максимальной активности парасимпатической нервной системы).

Кроме того, как уже говорилось, большое значение в последние годы придается не инотропному, а другим (например, нейромодуляторным) эффектам сердечных гликозидов. Как было убедительно доказано в исследованиях по отмене сердечных гликозидов, прямой связи изменений ФВ с клиникой ХСН и толерантностью к нагрузкам нет. Поэтому рядом известных кардиологов (M. Packer, M. Gheorghiade и A. Fergusson) была предложена концепция о том, что в пределах малых доз (до 0,25 мг/сут) и концентраций (до 1,2 нг/мл), дигоксин у больных с ХСН и синусовым ритмом в основном проявляет нейромодуляторное действие, а при превышении этих показателей начинает превалировать положительный инотропный эффект, с которым тесно связано проаритмическое действие и опасность увеличения риска внезапной смерти. Эта концепция нашла свое подтверждение в специальных рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях, проводившихся нашей группой (рис. 5). Как видно, при суточной дозе дигоксина 0,25 мг/сут клиническое улучшение достигается в основном за счет нейромодуляторного действия и снижения активности САС (концентрации НА). При увеличении дозы дигоксина (и длительности лечения) дальнейший вклад в улучшение ФК ХСН вносит уже увеличение сократимости и ФВ. А последнее, как понятно из объяснений, увеличивает риск гликозидной интоксикации и смерти.



Рис. 1.5 Эффекты разных доз дигоксина при ХСН

На основании результатов исследований с дигоксином, проведенных уже в 90-е гг., можно сформулировать четкие рекомендации по использованию дигоксина в лечении ХСН. Принципом лечения дигоксином сегодня является применение малых доз препарата - до 0,25 мг/сут (концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая «плато» к 8-му дню лечения. Это требует тщательного наблюдения за больным через 1 нед терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально, при возможности, провести суточное мониторирование ЭКГ.

Грозной побочной реакцией терапии дигиталисом является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать возникновение (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, а в тяжелых случаях - нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, строго говоря, доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача.

Следует помнить, что при ХСН сердечные гликозиды улучшают клиническую симптоматику, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно у больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, при которых дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях.



Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Экспериментальное изучение ангиопротективной активности галеновых препаратов из различных видов лекарственных растений

В природных условиях наперстянка пурпуровая (пурпурная) произрастает в Центральной и Западной Европе, в Северной Африке. Для промышленных целей растение культивируют во многих странах мира. В России наперстянку выращивают в различных климатических зонах.

В медицинских целях используется надземная часть растения - трава наперстянки.

Химический состав наперстянки пурпуровой:

Надземная часть растения (трава наперстянки) содержит стероидные гликозиды (дигитоксин, в-ацетилдигитоксин, дигитонин, гитоксин, гитонин), а также ряд генуинных гликозидов (пурпуреагликозиды А и В), которые в процессе сушки и хранения наперстянки пурпуровой превращаются в основные (вторичные) гликозиды. Кроме того, растение содержит ряд органических кислот, сапонины, флавоноиды, холин и другие соединения.

Все эти действующие вещества формируют основу химического состава наперстянки пурпуровой (наперстянки пурпурной).

Фармакологические свойства наперстянки пурпуровой:

Фармакологические свойства наперстянки пурпуровой определяются ее химическим составом.

Гликозиды наперстянки отличаются наибольшей стойкостью в организме по сравнению с другими сердечными гликозидами при внутреннем применении, что объясняется наличием в их молекуле необычного для тканевого обмена сахара - дигитоксозы. Например, при внутреннем применении дигитоксина кардиотропный эффект развивается лишь через 2-4 ч. В связи с этим гликозиды наперстянки пурпуровой по скорости развития кардиотропной специфической активности относятся к медленно действующим сердечным гликозидам. Кроме того, если кардиотоническое действие сердечных гликозидов группы строфанта продолжается 24-30 ч, то для дигитоксина этот период составляет 2-3 нед.

Несмотря на медленное всасывание из желудочно-кишечного тракта, гликозиды растения при приеме внутрь постепенно накапливаются в организме и обладают высокой степенью кумуляции. Например, скорость процесса инактивации и выведения дигитоксина настолько мала, что его период полураспада (снижение концентрации в плазме крови на 50%) составляет 160 ч. По длительности действия и способности к кумуляции дигитоксин занимает первое место среди всех известных сердечных гликозидов: за ним идут дигоксин, целанид и строфантин.

Характерным фармакодинамическим признаком сердечных гликозидов наперстянки пурпуровой, в частности дигитоксина и гитоксина, является непосредственное действие на сердце. Это действие обусловлено преимущественным накоплением вещества ткани сердца и определяется высокой чувствительностью сердечной мышцы к этой группе лекарственных соединений. Биотрансформация гликозидов растения происходит в основном в печени и характеризуется последовательным расщеплением молекулы на гликоны и агликоны (генины), причем дигитоксин в печени также подвергается гидроксилированию. Гликозиды растения частично выделяются почками, но в основном с желчью в кишечник, при этом 7-15% дигитоксина вновь всасываются в кровь, обусловливая кумуляцию препарата и возможность интоксикации. Дигитоксин почти не выделяется почками.

Специфическая фармакологическая активность наперстянки и ее индивидуальных гликозидов определяется общими принципами воздействия сердечных гликозидов на организм. Для нее характерны следующие основные аспекты действия:

1) прямое влияние на тканевый обмен сердечной мышцы (положительный инотропный эффект);

2) диастолическое действие (отрицательный хронотропный эффект), осуществляемое за счет центральной ваготропной регуляции;

3) тормозящее влияние на проводящую систему сердца, в частности на проведение возбуждения по предсердно-желудочковому пучку.

Наиболее важным фармакологическим свойством сердечных гликозидов, в частности наперстянки пурпуровой, следует считать их высокую эффективность в условиях патологической модели недостаточности сердца. Под влиянием сердечных гликозидов уменьшается общепериферическое сопротивление сосудов, улучшаются кровоснабжение тканей и процесс оксигенации, причем кровоснабжение сердечной мышцы улучшается за счет нормализации общей гемодинамики.

Биологическая стандартизация основного сердечного гликозида - наперстянки пурпуровой - была проведена на различных видах лабораторных животных. Биологическая активность дигитоксина при стандартизации на лягушках равна 8000-10 000 ЛЕД, на кошках - 2300-2400 КЕД.

Токсические явления в эксперименте на животных при действии гликозидов растения связаны с передозировкой и с их высокой способностью к кумуляции, что сопровождается кардиальными и экстракардиальными синдромами. У животных появляются экстрасистолия, аритмия, полная атриовентрикулярная блокада, мерцание желудочков сердца, отмечаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея) и ЦНС.

Применение наперстянки в медицине, лечение наперстянкой:

Галеновые формы наперстянки пурпуровой, а также фитопрепараты, содержащие ее сердечные гликозиды, применяют при хронической сердечной недостаточности, митральных пороках и при других заболеваниях сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся мерцательной аритмией, причем даже малые дозы препаратов наперстянки переводят тахисистолическую форму аритмии в более благоприятную для больного брадисистолическую форму.

Наибольшее практическое значение имеет применение препаратов наперстянки пурпуровой при пороках сердца с явлениями застоя, когда сердце не справляется с физиологической нагрузкой. При этом у больного повышается венозное давление, сердце дилатируется, увеличиваются размеры печени, заметно снижается уровень диуреза, отмечаются значительные отеки.

Лечебные дозы препаратов наперстянки пурпуровой приводят к восстановлению нормальной физиологической деятельности сердца. Эффективность лечения наперстянкой проявляется в сокращении размеров сердца, снижении уровня венозного давления и повышении диуреза. У больных исчезают отеки, нормализуются функция печени и ее размеры. Благодаря нормализации общей гемодинамики, восстановлению кровообращения в тканях и нормального тканевого дыхания у больных значительно уменьшается одышка и исчезает синюшность. Отмечается урежение пульса за счет центрального ваготропного эффекта и влияния на проводимость по предсердно-желудочковому пучку.

Длительность назначения препаратов наперстянки определяется сроками восстановления кровообращения и нормальной частоты сердечных сокращений, нормализации диуреза, исчезновения отеков и соответствующего уменьшения массы тела больного, улучшения сна и общего состояния. Обычно препараты наперстянки назначают длительно (месяцами). Во время лечения наперстянкой необходимо тщательно следить за основными показателями деятельности сердечно-сосудистой системы и общим состоянием больного.

При правильном применении препаратов наперстянки не должно наблюдаться побочных явлений, однако следует учитывать возможность индивидуальной повышенной чувствительности больного.

Побочные явления препаратов наперстянки пурпуровой:

При передозировке препаратов наперстянки пурпуровой или при слишком продолжительном применении терапевтических доз могут наблюдаться тяжелые отравления, в основе которых лежит избирательное действие сердечных гликозидов на сердце. Основные симптомы отравления сердечными гликозидами: резкое замедление пульса, возникновение политопной экстрасистолии, бигеминии. Появление брадикардии или единичных выпадений пульса, а также парных экстрасистолий («дигиталисная бигеминия») требует немедленной отмены препарата во избежание полной атриовентрикулярной блокады. Иногда при передозировке наперстянки наблюдаются тошнота, рвота и уменьшение диуреза. При токсических явлениях показано применение хлорида калия, атропина, кофеина, унитиола.

Противопоказания к назначению наперстянки:

Противопоказаниями к назначению наперстянки являются: коронарная недостаточность (особенно при склерозе венечных сосудов сердца), острый инфаркт миокарда, выраженная брадикардия, полная атриовентрикулярная блокада, активный эндокардит и ревмокардит (опасность эмболий). Наперстянка не показана при компенсированных пороках сердца.

Осторожно следует назначать препараты наперстянки при аортальных пороках (особенно стенозах), сопровождающихся стойкой брадикардией. При брадикардии, развивающейся от малых доз наперстянки, препарат можно назначать вместе с красавкой.

Лекарственные формы, способ применения и дозы препаратов наперстянки пурпуровой:

Из травы наперстянки изготавливаются эффективные лекарственные препараты и формы, применяемые при лечении многих заболеваний. Рассмотрим основные из них.

Порошок из листьев наперстянки:

Порошок из листьев наперстянки пурпуровой (Pulvis foliorum Digitalis). Размельченные листья с черенком, порошок зеленого цвета. Активность 50-66 ЛЕД в 1 г. Назначают порошок внутрь взрослым по 0,05-0,1 г на прием 2-3 раза в день. Может назначаться также в свечах. Детям в возрасте до 1 года назначают по 0,005-0,01 г; от 2 до 5 лет - по 0,02-0,03 г; от 6 до 12 лет - по 0,03-0,06 г на прием.

Высшие дозы порошка из листьев наперстянки для взрослых: разовая 0,1 г, суточная 0,5 г.

Высшие дозы для детей: в возрасте от 6 мес - разовая 0,005 г, суточная 0,02 г; от 6 мес до 1 года - разовая 0,01 г, суточная 0,04 г; в возрасте 2 лет - разовая 0,02 г, суточная 0,08 г; 3-4 лет - разовая 0,03 г, суточная 0,12 г; 5-6 лет - разовая 0,04 г, суточная 0,16 г; 7-9 лет - разовая 0,05 г, суточная 0,2 г; 10-14 лет - разовая 0,05-0,075 г, суточная 0,2-0,3 г.

Выпускается препарат в виде порошка и таблеток, содержащих по 0,05 г порошка наперстянки. Сохраняют порошок с предосторожностью в маленьких, доверху заполненных, плотно укупоренных и залитых парафином банках оранжевого стекла. На каждой банке указывают активность порошка (количество ЕД в 1 г).

Настой из листьев наперстянки:

Настой из листьев наперстянки (Infusum foliorum Digitalis) готовят из расчета 0,5-1 г листьев на 180 мл воды. Назначают взрослым по 1 столовой ложке 3-4 раза в день. Для детей готовят настой из 0,1-0,4 г на 100 мл; дают по 1 чайной - 1 десертной ложке 3-4 раза в день. Настой из листьев наперстянки можно назначать также в клизмах.

Дигитоксин:

Дигитоксин (Digitoxinum) является наиболее активным гликозидом наперстянки пурпуровой и представляет собой белый порошок, состоящий из бесцветных, прямоугольных кристаллов горького вкуса, трудно растворимых в воде, хорошо - в спирте.

Одним из наиболее важных преимуществ дигитоксина перед другими препаратами наперстянки пурпуровой является его всегда одинаковая активность, не изменяющаяся при хранении. Вследствие этого он дозируется гравиметрически и не требует биологической стандартизации для уточнения активности. Уже через 25 мин после приема дигитоксина проявляется его действие, максимальный же эффект отмечается через 4-12 ч.

Под влиянием препарата в миокарде происходит изменение энергетических процессов, в результате чего увеличивается сила сокращения сердечной мышцы, систола становится короче и сильнее, а диастола удлиняется, улучшается диастолическое наполнение желудочков. Важным преимуществом дигитоксина перед другими сердечными гликозидами, особенно из других видов наперстянки (шерстистой, реснитчатой) и строфанта, является выраженная способность урежать сердечные сокращения.

У больных с недостаточностью кровообращения мерцательная тахиаритмия переходит в брадиаритмию, исчезает или значительно уменьшается дефицит пульса, возрастает скорость кровотока как в большом, так и в малом круге кровообращения, снижается венозное давление, суточный диурез значительно увеличивается, а масса тела уменьшается. Дигитоксин оказывает влияние и на сосуды, вследствие чего сосуды почек, кожи, мышц расширяются, а сосуды областей, иннервируемых чревным нервом, суживаются. Это приводит к перераспределению массы крови в разных органах и тканях.

Улучшение гемодинамики и расширение сосудов почек обусловливают выраженный диуретический эффект препарата. Постепенно нормализуется количество циркулирующей крови. В результате укорочения систолы и удлинения диастолы увеличивается коронарный кровоток.

По сравнению с другими сердечными гликозидами дигитоксин наиболее прочно связывается с альбуминами сыворотки, что наряду с медленным выведением его из организма обусловливает кумуляцию, выраженную у этого препарата в большей степени, чем у других сердечных гликозидов. Высокая способность дигитоксина к кумуляции требует тщательного контроля за его действием.

Дигитоксин назначают при хронической сердечной недостаточности различной этиологии (пороки сердца, кардиосклероз, гипертоническая болезнь, дистрофия миокарда), он может быть использован и при острой сердечной недостаточности. Наиболее эффективен препарат при заболеваниях, сопровождающихся мерцательной тахиаритмией и при некоторых формах пароксизмальной тахикардии, а также при недостаточности кровообращения II стадии. Удовлетворительные результаты наблюдаются и при III стадии недостаточности, нередко в тех случаях, когда другие препараты (строфантин) неэффективны.

Дигитоксин назначают внутрь. В связи с высокой способностью препарата к кумуляции лечение дигитоксином должно быть в значительной степени индвидуализировано. Однако существуют и схемы применения препарата. Наиболее распространена следующая: в 1-й день 6-8 таблеток по 0,1 мг (4 таблетки сразу и по 1-2 таблетки через каждые 6-8 ч), 2-й и 3-й день по 4-5 таблеток. При наступлении нужного эффекта (уменьшение одышки, замедление пульса, положительный диурез) больному назначают поддерживающую дозу (1 таблетка в день); иногда чередуют: один день - 2 таблетки, другой - 1 таблетка.

Существует и другая схема применения препарата: 5-6 таблеток в день в течение 3 дней, а далее поддерживающая доза - 1-2 таблетки в день. В ряде случаев достаточно 1 таблетки в день.

Побочные явления и противопоказания общие для препаратов наперстянки пурпуровой. Следует иметь в виду возможность повышенной чувствительности к препарату; в связи с высокой способностью его к кумуляции некоторые авторы рекомендуют использовать дигитоксин лишь в условиях стационара.

Выпускается препарат дигитоксин в таблетках по 0,1 мг и в свечах по 0,15 мг.

Гитоксин:

Гитоксин (Gitoxinum) - мелкокристаллический белый порошок горького вкуса, нерастворим в воде, трудно растворим в спирте. Температура плавления 263-265° С. В 1 г гитоксина содержится 1000 КЕД, или 8330 ЛЕД. По степени биологической активности препарат близок к дигитоксину, но несколько уступает ему: 1 КЕД дигитоксина соответствует 0,42 мг, а 1 КЕД - гитоксина - 1 мг. Однако биологическая активность препаратов при определении на лягушках практически одинакова. Гитоксин не разрушается при приеме внутрь, быстро и полностью всасывается, хорошо кумулирует, несколько уступая в этом дигитоксину, не раздражает слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Активность его не изменяется при хранении.

Препарат оказывает выраженное кардиотоническое действие, проявляющееся в укорочении и усилении систолы, удлинении диастолы, способствует замедлению сердечных сокращений.

Назначают препарат гитоксин при сердечной недостаточности II и III стадии различной этиологии; рекомендуется использовать препарат главным образом при формах, сопровождающихся мерцательной тахиаритмией.

Гитоксин назначают внутрь, начиная с 0,0003-0,0004 г/сут с последующим уменьшением дозы до 0,0002-0,0001 г/сут. После достижения эффекта подбирают индивидуальную поддерживающую дозу, которую больные принимают длительно.

Возможные осложнения и меры предосторожности такие же, как при применении других препаратов наперстянки.

Выпускается препарат гитоксин в таблетках по 0,2 мг. Хранится под замком, в сухом, защищенном от света месте.

Кордигит:

Кордигит (Gordigitum) - новогаленовый препарат из сухих листьев наперстянки пурпуровой, содержащий сумму гликозидов (гитоксин и дигитоксин). Это слегка желтоватый аморфный порошок, трудно растворим в воде, легко - в хлороформе, спирте, ацетоне, нерастворим в петролейном эфире.

При назначении кордигита терапевтический эффект отмечается уже в 1-е сутки даже при тяжелых застойных явлениях (резко увеличенная печень, асцит). Действие кордигита сходно с действием чистого дигитоксина, который всасывается почти на 100% независимо от выраженности застойных явлений.

При применении кордигита быстро отмечается систолическое влияние дигитоксина, замедляется ритм, устраняется дефицит пульса, увеличивается диурез. При отмене препарата брадикардия исчезает через 2-4 дня, что, по-видимому, обусловливается быстрым прекращением действия гитоксина, входящего в состав кордигита, который отличается меньшей всасываемостью, меньшей кумуляцией, более быстрой элиминацией из организма, чем чистый дигитоксин, и сравнительно быстро переводится печенью в неактивный агликон.

Лечебный эффект кордигита особенно выражен при тахисистолической форме мерцания предсердий, при трепетании предсердий с блокадой проведения 2:1, при тиреотоксических поражениях сердца. Однако чувствительность к кордигиту может варьировать в довольно широких пределах, а дозировка должна быть строго индивидуальной.

Препарат кордигит назначают внутрь по 1/2-1 таблетке 2-4 раза в день. В 1 таблетке кордигита содержится 0,0008 г действующих гликозидов, что соответствует по активности 0,1 г стандартизованных листьев наперстянки. Противопоказания общие для группы препаратов наперстянки пурпуровой.

Выпускается препарат в таблетках, содержащих по 0,0008 г (0,8 мг), и свечах, содержащих по 0,0008 г кордигита. Хранение: с предосторожностью в защищенном от света месте. Ежедневно съедать (вместе с пищей) 2--3 зубчика чеснока. Это способствует очищению сосудов от атеросклеротических отложений, снижению повышенного артериального давления, улучшает аппетит, пищеварение, мочеотделение, возбуждает деятельность половых желез, оказывает антидиабетическое действие, повышает устойчивость к инфекционным заболеваниям.

Размещено на http://www.allbest.ru/

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных основной и контрольной групп

Создание новых негликозидных инотропных препаратов, в том числе дериватов катехоламинов (допамин, добутамин), стимуляторов рецепторов (изопротеренол, ксамотерол), нескольких? поколений ингибиторов фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон, веснаринон), сенситизаторов кальция (пимобендан, левосимендан), позволило достигать гораздо большего возрастания сократимости миокарда, чем при использовании гликозидов, и при этом не вызывать побочных реакций, свойственных последним. Казалось, что проблема решена. Однако результаты многочисленных исследований показали, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении ХСН возможно лишь в виде коротких курсов, когда эти препараты мощно повышают СВ, позволяют добиваться увеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации. Однако чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении. Негативное влияние негликозидных инотропных стимуляторов на прогноз больных с ХСН было доказано в 11 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

В последнее время возрос интерес к природным антиоксидантам и их применению в пищевой промышленности. Помимо обеспечения максимальной сохранности производимого продукта они также служат антиоксидантным щитом человеческого организма [1]. На данный момент достигнуты значительные успехи в исследовании структуры многих сложных природных соединений растительного происхождения [2]. Большое внимание уделяется компонентам фенольной природы, которые являются составной частью многих растений, в том числе корней колючелистника, можжевельника, листьев зеленого чая, розмарина, амаранта, косточек плодов винограда и др.

В литературных источниках описано в основном влияние синтетических антиоксидантов. Однако применение их в профилактическом и диетическом питании нецелесообразно, поскольку живой организм имеет свою собственную антиоксидантную систему, состоящую из витаминов, аминокислот, ферментов и других веществ, которые являются антиоксидантами и синергистами [3].

В растительных экстрактах содержатся флавоноидные соединения, обладающие антиоксидантным эффектом. В связи с этим представляло интерес изучить и сравнить антиокислительные свойства экстрактов различных растений, содержащих фенольные соединения, которые чаще всего ответственны за антиоксидантную активность этих растений [2].

Нельзя не сказать также о лечебно-профилактических свойствах антиоксидантов. Ведь проблема сохранения здоровья и увеличения продолжительности жизни человека была и продолжает оставаться одной из самых важных и актуальных проблем в биологии и медицине [4]. Соединения фенольной природы применяются в качестве антиоксидантов, способных эффективно взаимодействовать со свободными радикалами, определяющих окисление липидов биологических мембран, а перекисное окисление липидов (ПОЛ), в свою очередь, приводит к развитию различных патологий в организме человека [5].

Таким образом, антиоксиданты не только значительно тормозят окисление пищевых продуктов в процессе хранения, но и одновременно служат действующим началом продуктов лечебно-профилактического назначения [6], что делает актуальным их применение в рецептурах широкого спектра продуктов.

В работе проведена оценка влияния исследуемых препаратов на скорость окисления липидов. В качестве модельной системы использовали сливочное масло с массовой долей жира 82,5 %. Этот выбор объясняется высокой жирностью продукта и его относительной устойчивостью к нежелательному воздействию микроорганизмов. С помощью применяемых методов фиксировали изменения показателей тиобарбитурового числа (ТБЧ), характеризующего накопление вторичных продуктов окисления липидов - малонового диальдегида (МДА).