Зміни тромбоцитарного гемостазу та системи плазміногену в динаміці антитромботичного лікування хворих на нестабільну стенокардію

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК 616.127-005.8-036.11:615.273.036.8

Зміни тромбоцитарного гемостазу та системи плазміногену в динаміці антитромботичного лікування хворих на нестабільну стенокардію

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Доценко Олена Ростиславівна

Київ 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки та техніки України Нетяженко Василь Захарович Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідувач відділу реанімації та інтенсивної терапії

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра кардіології та функціональної діагностики

Провідна установа:

Інститут терапії АМН України

Захист відбудеться “6” грудня 2001 р. о 13.30 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (01004, м. Київ, вул. Л.Толстого, 10)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1)

Автореферат розісланий “6” грудня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради д. мед. н. Кузьменко А.Я.

стенокардія гемостаз тіклопедин гепаринотерапія

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Не зважаючи на досягнення останніх десятиріч у розкритті патогенезу та оптимізації лікувально-діагностичних підходів, нестабільні форми ішемічної хвороби серця (ІХС) і досі становлять одну з найсерйозніших медичних проблем, оскільки посідають провідне місце в структурі смертності, непрацездатності та інвалідизації населення (Малая Л.Т., 2001, Нетяженко В.З., 2000, Пархоменко А.Н., 2001, Campbell R.W., 1998, Chesebro J.H., 2000).

Чи не найважливіший аспект “раннього” провадження хворих з клінічним симптомокомплексом ГКС без елевації сегменту ST становить розподіл їх відповідно до загрози небажаного виходу (Braunwald E. et al., 2000, Bertrand M.E. et al., 2000, Pepine C.J., 2000, Boden W.E., 2000). Хоч єдиного підходу стосовно критеріїв розподілу та раціональної терапевтичної стратегії при подальшому спостереженні поки що не визначено, загальна тактична лінія провадження таких хворих з включенням антитромботичного напрямку лікування вже чітко окреслена (Parkhomenko A.N., 2000, Topol E.J., 1994, Cohen M., 2000, Antman E.M. et al, 2000).

Поряд з незаперечним фактом вирішальної участі тромбоцитів та системи плазміногену в коронароатеротромбозі за клініки ГКС без елевації сегменту ST (Грицюк А.И., 1988, Нетяженко В.З., 1999, Theroux P., Fuster V., 1998), останнім часом інтенсивно досліджуються закономірності впливів тромбоцитів та компонетів фібринолітичної системи на “позатромботичні” патофізіологічні чинники прогресування нестабільної ситуації до гострого інфаркту міокарду (ІМ) і смерті. Гіперактивовані тромбоцити та “розбалансовані” складові плазмінової системи, як нині встановлено (Волков В.И., 2000, Hoffmeister H.M. et al., 1995, Vahanian A. et al, 1999), вносять важливу частку в регуляцію процесів, що визначають ступінь та тривалість міокардіальної ішемії, стан внутрішньоміокардіального мікроциркуляторного русла, глибину ішемічного та реперфузійного міокардіального пошкодження, адаптованність міокарду до ішемії, розвиток колатеральної циркуляції

Оскільки зберігаються високі показники смертності та рецидивування за НС, попри використання традиційних режимів поєднання аспірину та нефракціонованого стандартного гепарину (СГ), не згасає інтерес до пошуку оптимальніших методик антитромботичного лікування як шляхами розробки і впровадження нових підходів, так і з'ясуванням недоліків уже існуючих та їх удосконаленням (Meade T.W. et al., 2000, Fareed J. et al., 2001, Samama М. et al, 2000, Gashet С. et al, 2001). Останнім часом арсенал засобів антитромбоцитарного впливу поповнився препаратами з властивостями пригнічувати рецепторні структури пластинкової мембрани (блокатори GpІІв/ІІІа- та Р2Т- рецепторів) поряд із збагаченням антитромбінових засобів препаратами гепаринів низької молекулярної ваги (ГНМВ). Проте низка аспектів клінічної фармакології традиційних і новіших антитромботичних режимів за умов їх застосування у хворих з клінічним симптомокомплексом ГКС без елевації сегменту ST, як і нерозв'язана проблема лабораторного контролю за таким лікуванням, залишається маловивченою (Montalescot G. et al, 2001, Fitzerald D., 2001, FitzGerald G. et al., 2001, Fox K. et al., 2000). Невирішенність окремих питань патогенетично-лабораторних особливостей тромбоцитарного гемостазу та системи плазміногену, їх зв'язку з клінічними проявами та характером перебігу НС, як і наявні прогалини в клініко-фармакологічних аспектах медикаментозної корекції захворювання визначають актуальність теми, мету і задачі даної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота становить складову частину наукових розробок кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за темою “Стан тромбоцитарно-плазмового гемостазу у хворих на ішемічну хворобу серця під впливом медикаментозних та немедикаментозних методів лікування” (Державний реєстраційний № 0197V019441).

Мета дослідження: встановити закономірності зрушень тромбоцитарного гемостазу та системи плазміногену у хворих на НС (ГКС без елевації сегменту ST) залежно від клініко-анамнестичних оособливостей, а також у динаміці різних режимів антитромботичного впливу, на підставі чого оптимізувати підходи до контролю за безпечністю та ефективністю такого лікування.

Задачі дослідження:

1. Провести порівняльний аналіз стану тромбоцитарного гемостазу та системи плазміногену у хворих з новопосталою стенокардією (Но), прогресуючою стенокардією (ПС), ранньою постінфарктною стенокардією (РПС) та ІМ без зубця Q, а також у залежності від ризику несприятливого перебігу захворювання, встановленого за допомогою електрокардіографічних (ЕКГ) та анамнестичних ознак.

2. Визначити реакцію тромбоцитарної та фібринолітичної ланок гемостазу на тлі лікування препаратом антитромбоцитарного спрямування тіклопідином та зіставити її з впливом аспірину.

3. Встановити закономірності зрушень тромбоцитарної та плазмінової систем у динаміці гепаринотерапії з використанням в/в та п/шк режимів СГ та ГНМВ еноксапарину.

4. Обґрунтувати підходи до визначення ступеню тромбофілічного ризику за НС, з'ясувати доцільність лабораторного моніторингу за антитромбоцитарним (аспірин, тіклопідин) та антикоагулянтним (СГ, ГНМВ еноксапарин) лікуванням з позицій зрушень у тромбоцитарній та плазміновій ланках, на підставі чого вдосконалити шляхи контролю за таким лікуванням.

Об'єкт дослідження: хворі з клінічним симптомокомплексом НС.

Предмет дослідження: стан тромбоцитарного гемостазу та системи плазміногену у хворих з нестабільною стенокардією на фоні інтенсифікації фібриногенетичних процесів залежно від досліджуваних антитромботичних підходів.

Методи дослідження:

клінічні, ЕКГ-графічні та біохімічні - для визначення ризику несприятливого перебігу дестабілізації ІХС та розподілу обстежуваних до підгруп Но, ПС, РПС і ІМ без зубця Q.

коагулогічні, спектрофотометричні, турбідиметричні, імунологічні (метод імунопреципітації) - для оцінки тромбоцитарних функцій і характеристик фібриногенетичних та фібринолітичних процесів

статистичні - для аналізу результатів

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше доведено, що ступінь тромбофілії тромбоцитів так само, як і глибина гальмування фібринолітичних процесів прямо залежать від ступеню ризику несприятливого перебігу НС. Вперше показано, що клінічний симптомокомплекс РПС супроводжується більшою тромбогенністю тромбоцитів, порівняно з Но, ПС та ІМ без зубця Q.

Дістало подальшого розвитку вивчення проблеми гемостазіологічних ефектів антитромбоцитарних засобів тіклопідину та аспірину при використанні їх за НС. Встановлені закономірності тромбоцитарних впливів засобу з класу тієнопіридинів тіклопідину, що полягали у залежній від часу депресії агрегаційної, коагулогічної, секреторної та антитромбінової активності пластинок, глибина якої могла свідчити про розвиток латентної тромбоцитопатії, доповнюють існуючі уявлення щодо клінічної фармакології цього препарату. Вперше обгрунтовано доцільність здійснення лабораторного контролю за безпечністю лікування тіклопідином хворих з НС і запропоновано використовувати з цією метою тест аденозиндифосфат (АДФ) -потенційованої агрегації. В динаміці лікування тіклопідином вперше зафіксовано зростання тромбоцитарного фібринолізу водночас із гальмуванням літичної активності плазми. На підставі аналізу агрегаційних змін запропоновано включати тест потенційованої серотоніном агрегації до раціональних напрямків вивчення проблеми аспіринорезистентності.

Результати дослідження тромбоцитарних змін на фоні трьох режимів гепаринотерапії, (СГ за внутрішньовенного та підшкірного призначення та ГНМВ еноксапарину) поповнили існуючі дані щодо проблеми гепарино-тромбоцитарної взаємодії і підтвердили стимулюючі впливи СГ щодо попередньо активованих тромбоцитів і переваги еноксапарину, що виявлялися у пригніченні тромбін-індукованої агрегації та пожвавленні дезагрегаційних процесів. Вперше у хворих на НС зафіксовано зростання тромбоцитарної реактивності на тлі підшкірного застосування СГ. Отримані в роботі дані щодо тромбоцитарного внеску в прояви феномену “рекошету” (інтенсифікацію тромбіно-потенційованих ефектів) після припинення в/в гепаринотерапії СГ, поглиблюють уявлення про цю проблему і підтверджують реактивацію тромбоцитів в таких ситуаціях.

Встановлено закономірності змін плазмін-залежного фібринолізу на фоні гепаринотерапії СГ та ГНМВ еноксапарином, що розширює сферу сучасних наукових знань в галузі клінічної фармакології різних препаратів гепаринів. Вперше у хворих на НС зіставлено ранню динаміку змін фібринолізу на тлі лікування ГНМВ еноксапарином та СГ та доведено позитивний вплив ГНМВ еноксапарину на стан системи плазміногену.

Практичне значення одержаних результатів

1. Встановлений у процесі дослідження зв'язок між клінічними проявами НС та особливостями тромбоцитарного гемостазу і системи плазміногену патогенетично обгрунтовує підходи до визначення ступеню тромбофілічного ризику в хворих з ГКС без елевації сегменту ST, а виділені маркери рівню тромбофілічної готовності розширюють можливості клінічної стратифікації хворих за ризиком несприятливого виходу НС.

2. Розкриті в ході роботи тромбоцитарно- та плазміногено-залежні аспекти клінічної фармакології досліджуваних антитромботичних засобів (тіклопідину, аспірину, СГ, ГНМВ еноксапарину) дозволяють рекомендувати пацієнтам з НС високого ризику антитромбоцитарне лікування розпочинати з короткотривалого (2-тижневого) курсу комбінованої терапії, що включає тіклопідин та аспірин, а при проведення гепаринотерапії - віддавати перевагу ГНМВ еноксапарину.

3. Обгрунтована доцільність лабораторного контролю за тромбоцитарними функціями при проведенні двотижневого лікування тіклопідином поряд з відсутністю такої необхідності при використанні аспірину та короткотривалої (кілька днів) гепаринотерапії (як СГ, так і ГНМВ еноксапарином), сприятимуть оптимізації терапевтичних підходів при гострих формах ІХС.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження знайшли застосування в педагогічному процесі на кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб №1 Національного медичного уінверситету ім. О.О.Богомольця, а також впроваджені в комплексне клініко-діагностичне обстеження та лікувальний процес в Дорожній клінічній лікарні №1 ст. Київ, що підтверджено актом про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертант особисто обгрунтував актуальність та своєчасність проведення дослідження, сформулював мету та задачі роботи, здійснив аналіз наукової літератури та встановив об'єм дослідження, відповідно до якого провів відбір та обстеження тематичних хворих, виконав всю клініко-лабораторну частину роботи, здійснив статистичну обробку, аналіз, узагальнення отриманих даних, підготував низку доповідей на наукових конференціях, наукові публікації та дисертацію до захисту. Висновки та практичні рекомендації сформульовано разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на VI та VII Міжнародних наукових конференціях ім. акад.М.Кравчука (Київ, 1997, 1998), на ХІV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), на Українській науковій конференції з міжнародною участю "Мікроциркуляція та її вікові зміни" (Київ, 1999), на 9th European Meeting on Hypertension (Milan, Italy, 1999), на 8th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy (Amsterdam, The Netherlands, 1999), на 13th International Postgraduate Course on Myoсardial Infarction and Angina Pectoris “Cardiology Update 1999” (Davos, Switzerland, 1999), на VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000), на 3rd International Congress on Сoronary Аrtery Disease “From prevention to intervention” (Lyon, France, 2000), на 18th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Chicago, USA, 2000), 10th European Meeting on Hypertension (Gоteborg, Sweden, 2000), на 1st Annual American College of Physicians - American Society of Internal Medicine International Poster Competition (Philadelphia, USA, 2000), на Пленумі Правління Українського наукового товариства кардіологів (Київ, 2001), на XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Paris, France, 2001), на 11th European Meeting on Hypertension (Milan, Italy, 2001). Апробація дисертації відбулася на спільному засіданні апробаційної ради “Загальні питання терапії” та кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 20 наукових праць, з них 5 статей (4 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України), 16 тез доповідей та матеріалів наукових конгресів та конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації становить 236 сторінок, з них 160 сторінок основного тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, підсумку, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел та додатку. Дисертацію ілюстровано 27 таблицями (з них 12 займають повну сторінку) та 24 рисунками (займають повну сторінку). У додатку подано 30 таблиць (36 сторінок). Бібліографічний перелік містить 362 джерела (39 сторінок), з них 142 кирилицею і 220 - латинкою.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладено клініко-лабораторне обстеження 102 хворих з симптомокомплексом ГКС без елевації сегменту ST (68 чоловіків та 34 жінки; середній вік 67,03 роки), що лікувалися у 1996-1999 роках у відділеннях кардіореанімації, інтенсивної терапії та кардіології Центральної транспортної клінічної лікарні та Дорожної лікарні №1 Укрзалізниці м.Києва. Для встановлення нормативних показників досліджуваних гемостазіологічних параметрів проводилося обстеження 25 здорових добровольців.

На час госпіталізації щодо всіх пацієнтів був поставлений діагноз НС. За наявністю у хворих на час залучення до дослідження таких ознак, як: депресія сегменту ST, ангінальний напад у спокої за останні 24 години тривалістю не менше 15 хвилин, ГКС в анамнезі або два та більше “серцево-судинних” факторів ризику, їх розподіляли до групи високого ризику несприятливого перебігу захворювання (група А, 85 осіб - 83,3%); в інших випадках (при наявності тільки перших двох ознак) - до групи помірного ризику (групи В, 17 осіб - 16,7%). В межах виділених груп ризику з урахуванням наявності чи відсутності стенокардії, підвищення креатинфосфокінази та нещодавно перенесеного ІМ (від 3 днів до 2 тижнів) ретроспективно проводили розподіл пацієнтів до підгруп Но (32 особи, (31,4%), ПС (32 особи, 31,4%), ІМ без зубця Q, (23 осіб, 22,5%) та РПС (15 осіб, 14,7%). Розподіл до підгруп, а також груп ризику здійснювали, керуючись рекомендаціями експертів ВООЗ (1984, 1996), що узгоджується з клінічою класифікацією ІХС, запропонованою експертами Українського наукового товариства кардіологів (1999) та рекомендаціями Американського коледжу кардіологів/Американської асоціації з вивчення серця (1999) та Європейського товариства кардіологів (2000).

На основі сформованої гіпотези про глибші порушення тромбоцитарних функцій і системи плазміногену у пацієнтів з вищим клінічним ризиком несприятливого перебігу захворювання здійснювали розподіл пацієнтів до груп антитромботичного лікування та визначали тактику подальшого спостереження за ними. Так, серед осіб з високим ризиком виділили дві групи співставлення антитромбоцитарних режимів: одна група (18 осіб) - режим монотерапії аспірином; друга група (20 осіб) - режим комбінованого лікування аспірином та тіклопідином впродовж перших 5 днів, потім - монотерапії тіклопідином. Аспірин у всіх випадках призначали в добових дозах від 100 до 325 мг (перша доза 325 мг), тіклопідин - у добовій дозі 500 мг.

Вивчення ефектів гепаринотерапії проводили шляхом порівняння трьох груп пацієнтів з високим ризиком ускладнень, сформованих відповідно до призначених режимів гепаринотерапії. До 1-ї групи гепаринотерапії (1г група) увійшло 11 хворих, яких лікували в/в введенням СГ (першу ін'єкцію вводили болюсом 10000 МО, в подальшому СГ вводили в/в краплинно кожні 4 години в добовій дозі 25000-35000 МО за розрахунком 20 МО/кг/год “під контролем” тромбінового часу (ТЧ) та гепаринової активності плазми (ГАП). До 2-ї групи (2г група) увійшов 21 хворий, якого лікували СГ за п/шк введення кожні 6 годин в середній добовій дозі 30000 МО. П'ятнадцять пацієнтів з 3-ї групи (3г групи) лікували ГНМВ еноксапарином, який вводили п/шк в дозах 1мг/кг двічі на добу. Всі режими гепаринотерапії комбінували з призначенням аспірину у вищезазначених дозах. Лікування ГНМВ та СГ за п/шк режиму введення тривало 72 години; в групі в/в введення СГ через 72 години від початку лікування переходили до п/шк ін'єкцій СГ з добовою дозою, не вищою 16000 МО. Статево-вікова структура та діагностично-лікувальні заходи серед пацієнтів з груп гепаринотерапії не відрізнялися.

Гемостазіологічні дослідження в усіх обстежуваних проводили при надходженні їх до блоку кардіореанімації та відділень інтенсивної терапії перед початком антитромботичного лікування. В подальшому в групах зіставлення антитромбоцитарних режимів оцінку тромбоцитарного гемостазу та фібринолізу здійснювали через 1 та 2 тижні лікування, а в групах гепаринотерапії - через 24, 72 години на фоні лікування і через 1 добу після відміни еноксапарину та СГ в групі п/шк призначення і переходу до п/шк введення СГ в 1-й групі. Гемостазіологічні дослідження серед хворих з групи В проводили одноразово на час госпіталізації.

В процесі дослідження використовували комплексний підхід до характеристики тромбоцитарних функцій. Так, оцінювали: агрегаційні реакції тромбоцитів (спонтанні та потенційовані фізіологічними агоністами АДФ, серотоніном та тромбіном - за методом G.Born та O'Brien у модифікації В.А.Люсова, (1976); коагулогічну активність пластинок з оцінкою активності тромбоцитарних факторів (Тф): тромбопластинового (Тф3), антигепаринового (Тф4), фібриногеноподібного (Тф5), фібриностабілізуючого (Тф11); секреторну активність пластинок (за приростом активності Тф на піку стимульованої АДФ агрегації); антитромбінову (АТ-ІІІ), гепариноподібну (ГА) та фібринолітичну активність (ФА) тромбоцитів.

Фібринолітичний функціональний резерв системи плазміногену оцінювано за такими напрямками: 1) визначали фібриногенетичний потенціал плазми: рівні фібриногену, розчинних комплексів мономерів фібрину (РКМФ); 2) досліджували активність фібринолітичних, фібриностабілізуючих та інших регуляторних складових плазмінової ланки (фібриностабілізуючий фактор плазми (ХІІІа-ф), час еуглобулінового лізису (ЧЕЛ), ХІІа (Хагеман)-залежний фібриноліз (ХЗФ), рівні продуктів деградації фібри(ноге)ну (ПДФ), часи (Т2, Т1/2) та швидкість (tgb) лізису новосформованого в бідній тромбоцитами плазмі згортку (при одночасному “потенціюванні” плазми тромбіном та стрептокіназою) за параметрами спадної вітки параболи турбідиметричного тесту графічної реєстрації зсідання та лізису, запропонованого Т.І.Лежен, О.М.Макогоненко (1993). Турбідиметричний тест використовували також для оцінки коагулогічної активності тромбоцитів, виконуючи дослідження на зразках тромбоцитної плазми і реєструючи час (Т1) та швидкість (tga) зсідання. Підраховували кількість тромбоцитів. Усі гемостазіологічні дослідження проводилися відповідно до традиційних коагулогічних підходів (З.С.Баркаган, 1998, Лычев В.Г., 1999, Веремеенко К.Н., 1994, Иванов Е.П., 1991). Обробку та аналіз отриманих даних здійснювано з використанням параметричних та непараметричних статистичних критеріїв за допомогою програм статистичного аналізу Excel STATISTICA (в середовищі Windows).

Результати досліджень. Зіставлення закономірностей порушень у системах тромбоцитарного гемостазу та фібринолізу у хворих з різними клініко-анамнестичними характеристиками НС виявило однакову спрямованість змін у пацієнтів з високим та помірним ризиком несприятливого перебігу захворювання, яка полягала у гіперактивації тромбоцитів (зростання агрегаційної, згортальної, секреторної активності на фоні зменшення дезагрегантного та фібринолітичного потенціалу пластинок) та депресії фібринолітичної спроможності системи плазміногену (гальмування ХЗФ і сумарної фібринолітичної спроможності плазми поряд із зростанням фібриностабілізуючого та тромбінового потенціалів).

Разом з тим, знайдені відмінності між групами ризику стосовно кількісного вираження низки показників та принципові “якісні” розбіжності в антикоагулянтній активності тромбоцитів відображали більшу ступінь тромбофілічної готовності пластинок та загальмованості фібринолітичних процесів у хворих з вищим ризиком. Так, у групі А порівняно до групи В реєстрували (рис.1): 1) більший внесок тромбоцитів у формування згортального потенціалу крові за показниками активності Тф3, Тф4 (на 14 та 20%, p<0,01 та p<0,001, відповідно); 2) вищу агрегаційну спроможність тромбоцитів за параметрами інтенсивності спонтанної і потенційованої АДФ та серотоніном агрегації (на 30%, 24% і на 36%, p<0,001, p<0,01, p<0,0001, відповідно); 3) глибшу кризу дезагрегації при дослідженні її змін за індукції АДФ- та серотоніном (на 125% та на 32% p<0,0001 в обох випадках); 4) підвищену секреторну активність пластинок щодо АДФ-потенційованого вивільнення Тф11 (на 23%, p<0,001); 5) послаблення тромбоцит-залежної антитромбінової активності (на 48%, p<0,0001) поряд з незміненою щодо норми АТ-ІІІ тромбоцитів у хворих помірного ризику, що свідчить про збереження у них антикоагулянтного тромбоцитарного резерву; 6) більшу напруженність процесів фібриногенезу, фібрино(гено)лізу та запально-стресових реакцій (вищі рівні РКМФ та ПДФ; p<0,0001 в обох випадках поряд з тенденцією до збільшеного вмісту фібриногену у групі вищого ризику, р=0,0539); 7) глибшу депресію літичної спроможності плазми коштом гальмування контактного фібринолізу (на 13%, p<0,05) та зростання впливу інгібіторногого компоненту системи плазміногену (зниження швидкості стрептокіназо-стимульованого лізису плазми, p<0,05 поряд з незміненим щодо норми ЧЕЛ).

При подальшому аналізі глибини знайдених відмінностей виділили показники, що відрізнялися між групами А та В найзначніше - агрегаційно-дезагрегаційні характеристики (надто АДФ-стимульована дезагрегація, в групі А вища на 125%, р<0,0001) та АТ-ІІІ тромбоцитів (вища в групі А на 48%, р<0,0001). Більша тромбофілічність тромбоцитів, зумовлена незворотністю їх злипання у хворих вищого ризику, що виявлялася тестом з потенціацією пластинок АДФ, може свідчити про вираженість початкових етапів тромбоцитарного тромбоутворення, що підтверджує позитивний зв'язок між ступенем депресії потенційованої АДФ дезагрегації тромбоцитів в цій групі та активністю Тф3 (r=+0,659, p<0,01).

Важливий аспект відмінностей між групами А та В стосувався реактивності тромбоцитів щодо впливів на фізіологічні стимулятори. Так, у групі високого ризику реєстрували практично однакову агрегаційну відповідь на потенціацію АДФ, серотоніном та тромбіном (переважання нормативних значень на 58%, 52% та 58%, відповідно, p<0,0001 в усіх випадках), тоді, як в групі В найінтенсивнішу агрегацію констатували при індукції тромбіном (на 45% переважала нормативні показники, p<0,0001, тоді як стимульована АДФ та серотоніном - на 31%, p<0,0001, та 16%, p<0,01, відповідно). Знайдені закономірності реагування тромбоцитів на впливи окремих біологічно-активних субстанцій можна використовувати для ідентифікації найбільших зрушень пластинок у тромбогенному напрямку в пацієнтів з різним ризиком ускладнень НС поряд з розширенням можливостей клінічної стратифікації хворих за ступенем ризику несприятливого виходу (Kottke-Marchant K. et al, 2001, Ludlam C.A. et al, 2001, Montalescot G. еt al, 1998).

Встановлені відмінності між групами різного ризику щодо вмісту продуктів паракоагуляції (див. рис.1, І) (ПДФ та РКМФ, р<0,05 щодо обох параметрів) з кількісним переважанням в обох групах ПДФ (перевищували нормативні значення в групі А на 133%, в групі В - на 116%, p<0,0001, тоді, як вміст РКМФ був вищим за відповідні нормативні показники на 91% та 75%, p<0,0001) поряд з однаковими в двох групах рівнями фібриногену та ХІІІа-ф наводять на думку про те, що зазначені зрушення в першу чергу відображають вищий тромбофілічний потенціал плазми у групі високого ризику, що служить фоном для глибшої депресії плазмін-залежного фібринолізу серед цих хворих коштом зміщення балансу між активаторною та інгібіторною ланками системи плазміногену з набуттям провідної ролі інгібіторною. Справді, суттєві відмінності між групами порівняння полягали у більшому гальмуванні ХЗФ (p<0,05 ) та сповільненні сумарної літичної активності (p<0,05) за параметрами турбідиметричного тесту (де лізис згортку значною мірою визначається активністю a2-антиплазміну) поряд з незмінними щодо норми ЧЕЛ (оцінює переважно активаторну активність) в обох групах та відсутністю розбіжностей між групами щодо підвищеної активності ХІІІа-ф (p<0,05 в обох групах відносно норми) і зменшеного фібринолітичного потенціалу тромбоцитів.

Отже, отримані нами результати свідчать, що глибина порушень тромбоцитарних функцій та дизбалансу в системі плазміногену може асоціюватися з високим клінічним ризиком небажаного перебігу захворювання. Знайдені розбіжності між групами А та В підтверджують доцільність визначення ризику з урахуванням найдоступніших клініко-анамнестичних чинників за первинної оцінки стану пацієнтів з подальшим розподілом їх до груп прискіпливого “медичного нагляду” і прогнозування перебігу захворювання з використанням відповідних гемостазіологічних маркерів. Оскільки достовірних відмінностей у тромбоцитарній та плазміновій ланках між хворими з різних підгруп не реєструвалося, виглядає недоцільним при визначенні стратегії провадження пацієнтів з ГКC без елевації сегменту ST орієнтуватися на типи дестабілізації (Но, ПС, ІМ без зубця Q). Виняток становила підгрупа РПС, за якої реєстрували більшу тромбофілічність крові (підвищення фібриногену, активності Тф4 та серотонін-індукованої агрегації, p<0,05 стосовно інших підгруп).

На тлі короткотривалого (2-тижневого) курсу антитромбоцитарного лікування з використанням тіклопідину реєстрували значну депресію агрегаційної, коагулогічної, секреторної та антитромбінової активності пластинок. Найістотніші реакції тромбоцитів стосувалися змін агрегаційно-дезагрегаційних параметрів (рис.2). У групі тіклопідину порівняно з групою аспірину, на всіх етапах дослідження фіксували більший ступінь гальмування агрегації (як спонтанної, так і потенційованої АДФ та серотоніном, p<0,0001 в усіх випадках). Динаміка змін дезагрегації тромбоцитів між групами зіставлення відрізнялася: в групі тіклопідину зафіксовані в кінці 1-го тижня лікування коригуючі ефекти (зростання ступеню АДФ-, серотонін- та тромбін- потенційованої дезагрегації на 70%, 50% та 40%, p<0,0001, p<0,0001, р<0,001, відповідно) поступово слабшали, тоді як у групі аспірину, навпаки, з часом реєстрували наростання дезагрегаційної активності, найвиразніше за стимуляції серотоніном.

Особливості тромбоцитарних ефектів тіклопідину виявлялися у залежному від часу вибірковому пригніченні агрегаційної “відповіді” на стимуляцію певними агоністами, зокрема, через тиждень лікування найбільші зміни інтенсивності агрегації реєстрували за потенціації АДФ (знизилася з 23,92±6,85% до 3,4±0,06%, p<0,0001), дещо менші - за стимуляції серотоніном (знизилася з 28,79±5,19% до 9,2±0,91%, p<0,0001), ще через тиждень - додавалися депресорні ефекти за потенціації тромбіном (34,4±9,12% проти 20,56±8,16%, p<0,0001 щодо вихідних значень). У групі аспірину реєстрували “чутливість” тільки до впливів серотоніну, що виявлялася як тестами агрегації (зниження інтенсивності з 29,85±4,27% до 25,2±4,07, p<0,01), так і тестами дезагрегації (зростання ступеню дезагрегації з 33,33±7,44% до 39,14±9,2%, p<0,05). Слід зазначити, що в 22% випадків помітної реакції тромбоцитарної ланки на тлі монотерапії аспірином не виявлялося. В цій групі обстежуваних тести з потенційованою АДФ-агрегацією змінювалися менше (на 10%), ніж спонтанна агрегація (на 15%), стимульована тромбіном (на 20%) та особливо серотоніном (на 20%) агрегація. Встановлені в динаміці лікування двома антитромбоцитарними режимами закономірності реагування тромбоцитів на впливи окремих фізіологічних стимуляторів можна вважати підгрунтям до поєднаного використання цих засобів.

Iнша важлива риса тіклопідинових впливів виявлялася величиною змін тромбоцитарних функцій. Так, у кінці другого тижня лікування інтенсивність спонтанної, АДФ-, серотонін- та тромбін- стимульованої агрегації знизилася в 7,2, 7,7, 3,8 та в 1,7 рази, відповідно (щодо вихідних значень p<0,0001 в усіх випадках), поряд із зменшенням інтенсивності серотонін-потенційованої агрегації в групі аспірину лише на 20% (p<0,01). Більше того, низка показників агрегатограми (як інтенсивності так і швидкісно-часових характеристик) на фоні режиму з включенням тіклопідину настільки змінювалася, що починала суттєво і високодостовірно відрізнятися від нормативних значень. У 35% випадків агрегаційна відповідь у пацієнтів з цієї групи взагалі зникала. На противагу таким впливам ефекти аспірину були незначними, але вірогідно виявлялися окремими тестами вже в кінці І-го тижня спостереження: серотонін-потенційованою агрегацією та дезагрегацією, активністю Тф11 (зниження з 22,16±6,49 с до 17,2±1,7 с, p<0,01) та антитромбіновою активністю пластинок (зростання з 6,87±1,14 с до 8,58±0,93 с, p<0,0001). На фоні зазначених змін у групі тіклопідину не спостерігалося клінічних проявів тромбоцитопатії та випадків зменшення кількості тромбоцитів на 30% порівняно до фонових значень, що за сучасними уявленнями формує синдром набутої тромбоцитопенії (Бокарев И.Н., 1999, Marcus A.J. et al, 1996), хоч вже через тиждень лікування реєстрували зменшення кількості тромбоцитів (p<0,0001). В групі аспірину незначне зменшення кількості тромбоцитів помітне було пізніше в динаміці лікування (через 2 тижні щодо вихідних значень, p<0,05).

Наприкінці періоду спостереження в групі тіклопідину “гіпокоагуляційні” ефекти, зареєстровані турбідиметричним тестом, настільки зростали, що заходили за нормативні межі (Т1 ставав більшим, а tga - меншим за норму на 17% і на 39%; p<0,05, p<0,0001, відповідно), чого не спостерігалося в групі аспірину. Порівняльний аналіз змін показників про- і антикоагулянтних функцій тромбоцитів за окремими тестами в динаміці антитромбоцитарних режимів показав, що найбільшу “чутливість” мав турбідиметричний тест, оскільки він виявляв гіпокоагуляційні ефекти обох препаратів на ранніх етапах лікування, тоді як у цей же час пригнічення активності Тф в обох групах було значно меншим.

Знайдені “гіпокоагулянтні” ефекти препаратів зіставлення, особливо тіклопідину (вже через тиждень лікування зменшення активності Тф4 - на 40%, Тф3 - на 60%, Тф5 і на Тф11- на 40%, p<0,0001, p<0,0001, p<0,01, p<0,001 відповідно, а також зниження приросту тромбоцитарних факторів на піку агрегації) поряд з даними щодо гальмування ним не тільки тромбоцитарного, але й фібринового тромбоутворення (Lablanche J.M. et al, 1996, Sharis P.J. et al, 1998), не знайшли підтвердження при оцінці тромбоцитарного внеску в антикоагулянтний потенціал крові. Так, у динаміці лікування в цій групі спостерігалося послідовне зниження АТ-ІІІ (p<0,001 через 2 тижні порівняно до фону) та ГА (p<0,05 через 2 тижні порівняно до фону). В той же час у групі аспірину реєструвалося протилежне, причому активніше реагувала АТ-ІІІ, що вже при її оцінці через 7 днів від початку лікування збільшувалася (p<0,0001), тоді як ГА в цій групі зростала (p<0,05) наприкінці 2-го тижня спостереження .

Одним з позитивних аспектів змін тромбоцитів на тлі терапії тіклопідином був його виразний “профібринолітичний” вплив, що виявлявся скороченням ЧЕЛ, ХЗФ (p<0,0001, p<0,001), а також відображався показниками результуючої літичної активності плазми турбідиметричного тесту (ТЅ - p<0,01, Т2 - p<0,001, tgb - p<0,0001). У хворих з групи аспірину, і то тільки наприкінці періоду спостереження, відзначилася активізація тромбоцит-асоційованих фібринолітичних процесів за показниками скорочення ЧЕЛ, ТЅ та Т2 (p<0,05 щодо всіх параметрів). Цікаво, що за даними тестів лізису (ЧЕЛ, ХЗФ та турбідиметрії) на тлі лікування тіклопідином фібринолітичний потенціал плазми незначно, але вірогідно знижувався. При цьому показники ЧЕЛ та Т2 на всіх етапах спостереження достовірно від нормативних величин не відрізнялися. У групі аспірину зрушення були також незначними і на етапі “1-го тижня” відображали пожвавлення фібринолізу (зменшення ТЅ та Т2) з нівелюванням цих змін при подальшому лікуванні.

Встановлені зміни субстратів плазміну, продуктів їх перетворення та регуляторів системи плазміногену (фібриноген, РКМФ, ПДФ, ХІІІа-ф) в динаміці антитромбоцитарного лікування, що полягали в зниженні рівнів цих факторів в обох групах (відмінності між групами стосувалися кількісної вираженості та часової динаміки змін), відображали потенційно позитивні щодо попередньо розбалансованої плазмінової системи впливи і формували засади для виділення ефектів, властивих кожному з досліджуваних засобів. Так, переваги тіклопідину щодо зниження рівнів РКМФ свідчили про дієвість препарату стосовно пригнічення фібриногенетичних процесів (Payne D.A. et al, 2001), що перегукувалося з гальмуванням ним тромбоцитарного згусткоутворення (за даними турбідиметричного тесту) шляхом, очевидно, прямо з системою АТ-ІІІ-гепарину не пов'язаним (депресія АТ-ІІІ та ГА в цій групі). Виразніші зміни активності ХІІІа-ф у групі аспірину узгоджувалися з впливами аспірину щодо Тф11 і могли відображати властиві препарату ефекти (Malinin A.I. et al, 2001, Hoffmeister H.M., et al, 1995). Зменшення вмісту ПДФ на фоні обох режимів можна розцінювати з позицій гальмування позасудинного протеолізу і вважати першою ознакою тенденції до зворотного розвитку порушень у плазміновій системі. Водночас збереження більшості параметрів фібринолізу/гемостазу, надто ХЗФ та РКМФ на відмінних від нормативних позначок рівнях у динаміці лікування може свідчити про доцільність у високоризикових пацієнтів з ГКС застосовування комбінованих антитромботичних режимів з відповідними коригувальними ефектами.

Динаміка тромбоцитарних ефектів трьох порівнюваних режимів гепаринотерапії підтвердила спроможність гепаринів до тромбоцитарної активації (Mascelli M. et al, 2000, Xaio Z.et al., 1998, Mikhailidis D. et al, 1984), хоча зміни з боку більшості тромбоцитарних функцій були незначні: потенціація тромбоцитів на тлі в/в та п/шк режимів СГ поряд з протилежними змінами за лікування еноксапарином, що виявлялися гальмуванням агрегаційної відповіді пластинок за потенціації тромбіном (p<0,05) та зростанням дезагрегантної активності при стимуляції тромбоцитів серотоніном (p<0,001). Еноксапаринові ефекти, очевидно, пов'язані не стільки з впливами на дотромбінові етапи каскаду зсідання, скільки з модифікацією цим ГНМВ окремих рецепторних структур тромбоцитів, “відповідальних” за реалізацію тромбінового і, можливо, серотонінового шляхів активації (Fareed J. et al, 2001, Walenga et al, 1999).

Агрегаційна активність тромбоцитів у групі в/в призначення СГ інтенсифікувалася уже через 24 години від початку лікування і стосувалася тестів спонтанної агрегації (p<0,05) поряд з індукцією АДФ (p<0,05) та серотоніном (p<0,01) (рис.3). Водночас у цій групі хворих послаблювалися дезагрегантні спроможності тромбоцитів, що також знайшло відображення в тестах з потенціацією пластинок АДФ (p<0,001) та серотоніном (p<0,05). Цікаво, що після переходу від в/в до п/шк ін'єкцій СГ починала виявлятися незмінена на тлі в/в лікування реактивність пластинок за потенціації тромбіном (p<0,05), а пригнічена дезагрегація при цьому зазнавала зворотнього розвитку (за стимуляції АДФ і серотоніном - p<0,001, p<0,05, відповідно). Виявлені зміни тромбін-залежної агрегаційної відповіді тромбоцитів після досить значного зменшенння дози СГ при переході до п/шк введення можна вважати проявом феномену регенерації чутливості тромбінових рецепторів у відповідь на зростання тромбінемії відносно попередніх (на фоні в/в лікування) рівнів (Granger C.B. et al, 1995, Samama M.et al, 2001). Стимулюючий тромбоцити вплив СГ у групі п/шк його призначення був відносно слабким, але знайшов відображення в тестах спонтанної агрегації (інтенсифікація порівняно до фону, p<0,05) та АДФ- і тромбін-індукованої дезагрегації (зменшення ступеню, p<0,05 в обох випадках) (рис.3).

Різна реактивність пластинок на потенціацію їх трьома досліджуваними агоністами в групах гепаринотерапії поряд з встановленими змінами тесту з потенціацією АДФ на фоні двох режимів гепаринортерапії СГ (вже через одну добу від початку лікування гальмування дезагрегації в групі в/в введення СГ на 60%, p<0,001; в групі п/шк призначення СГ - на 20%, p<0,05) свідчать про доречність використання цього тесту з метою виявлення тромбоцитарних ефектів СГ (Wallen N.H., et al, 1997, Westwick J. et al, 1986).

У процесі короткотривалої гепаринотерапії з використанням як СГ за в/в та п/шк його введення так і ГНМВ еноксапарину корегуючих змін “коагулогічних” функцій тромбоцитів не спостерігалося - більше того, у групах СГ реєстрували потенціацію активності Тф, збільшення тромбоцитарної секреції поряд із скороченням Т1 та зростанням tga. “Парадоксальні” прокоагулянтні впливи СГ, особливо за в/в режиму вже через 1 добу лікування виявлялися послабленням АТ-ІІІ (p<0,05) та його поглибленням при подальшому спостереженні. У групах еноксапарину та СГ за в/в введення зміни ГА мали односпрямований характер: уже через 24 години лікування фіксувано зростання ГА (p<0,0001 в обох випадках). Встановлені відмінності між групами щодо змін АТ-ІІІ, можливо, відображають різницю в спроможності гепаринів різної молекулярної ваги нейтралізувати тромбін та інші фактори зсідання, пов'язані з тромбоцитарною мембраною (Jamieson G.A. et al, 1997, Holmer E. et al, 1980), а також можуть свідчити про різницю в аффінності глікозаміногліканових ланцюжків у складі СГ та еноксапарину до антитромбіну-ІІІ (Heller W. et al, 1991, Horne III. M et al, 1995).

Порівнювані режими гепаринотерапії справляли мінімальні впливи на ФА. Найпомітніше в ході дослідження змінювався тромбоцит-залежний контактний лізис, що інтенсифікувався на тлі одноденного лікування в/в введенням СГ та п/шк еноксапарину (p<0,05 та p<0,01, відповідно). Однак при подальшому спостереженні констатовано тенденцію до гальмування ХЗФ у групі в/в СГ поряд з поглибленням в групі еноксапарину його активації. У групі еноксапарину реєструвалося також скорочення лізису за показником Т1/2 (час половинного лізису) на 4 день спостереження порівняно до вихідних значень (p<0,05).

Впродовж періоду спостереження у всіх групах гепаринотерапії реєстровано зниження рівнів РКМФ, ХІІІа-ф, ПДФ та тенденцію до зменшення фібриногену. Найсуттєвіших змін зазнали РКМФ і ХІІІа-ф. Так, у групах СГ п/шк призначення та еноксапарину вже через 24 години лікування знижувався рівень РКМФ (p<0,01 в обох групах). Наприкінці періоду спостереження констатовано достовірне зниження РКМФ в усіх групах гепаринотерапії порівняно з вихідними значеннями (p<0,01 - у групі еноксапарину; p<0,0001 - у групі СГ п/шк введення; p<0,05 - у групі СГ в/в призначення) з відсутністю суттєвих відмінностей між групами. На початку 4-ї доби лікування в усіх групах фіксували зниження ХІІІа-ф порівняно до вихідних рівнів (p<0,0001 у групах еноксапарину та СГ за п/шк призначення; p<0,01 у групі СГ в/в введення).

При вивченні змін літичних параметрів плазми встановлено, що ступінь “фібринолітичних” впливів за п/шк введення СГ набагато менший, ніж за в/в режиму СГ та призначення еноксапарину. Зміни, зафіксовані на фоні останніх двох режимів були “параболічними” і полягали у первинному зростанні фібринолітичної активності плазми з подальшою її неглибокою депресією. Характерно, що такий “куполоподібний ефект” чітко простежувався в динаміці лікування СГ у групі його в/в призначення за тестами ЧЕЛ (рис.4) та швидкісно-часовими характеристиками турбідиметричного графіку. Також цей феномен виявлявся за лікування еноксапарином тільки в тесті ЧЕЛ (рис.4), тоді, як турбідиметрична крива відображала подальше зростання літичного потенціалу у цій групі хворих.

Отже, використання тесту турбідиметрії (тесту сумарної літичної активності плазми) за потреби швидкої оцінки фібринолітичного потенціалу на фоні гепаринотерапії має переваги щодо інформативності порівняно з тестами ЧЕЛ та ХЗФ. Отримані дані щодо “фібринолітичних ефектів” гепаринів схиляють до припущення, що один з спільних механізмів фібринолітичного впливу різних препаратів гепаринів стосується їхніх втручань в систему активаторів системи плазміногену, а знайдені розбіжності пов'язані з притаманним еноксапарину впливові щодо потенціації ХЗФ (рис.4).

Незначні зміни системи плазміногену в динаміці досліджуваних режимів гепаринотерапії потребують подальшого дослідження з метою розкриття їх механізмів та встановлення клінічного значення, однак впливи еноксапарину щодо фонового стану системи плазміногену, що проявлявся депресією літичної спроможності плазми, видаються більш корегуючими, ніж ефекти СГ.

ВИСНОВКИ

Результати дисертації та їх узагальнення окреслюють нове вирішення наукової проблеми оптимізації антитромботичного лікування хворих з ГКС без елевації сегменту ST встановленням деяких патогенетично-лабораторних особливостей тромбоцитарного гемостазу і системи плазміногену залежно від клінічних проявів НС та динаміки їх змін на тлі кількох антитромбоцитарних і антикоагулянтних терапевтичних режимів.

1. Ступінь активації тромбоцитів та гальмування плазмін-залежного фібринолізу у хворих на НС асоціюється з високим ризиком несприятливого перебігу захворювання, встановленим на основі ЕКГ-анамнестичних критеріїв. У пацієнтів з високим ризиком виявляється більша активність Тф3, Тф4 та приріст активності Тф11 на піку агрегації, вища спонтанна та індукована АДФ- та серотоніном агрегація поряд із глибшою депресією дезагрегації, послаблення АТ, вищі рівні продуктів паракоагуляції та більше гальмування ХЗФ і сповільнення стрептокіназо-стимульованого лізису помірного ризику. При цьому, найінформативнішими серед усіх показників між групами ризику слід вважати дезагрегацію під впливами АДФ (на 125%, p<0,0001) та АТ (на 48%, p<0,0001), що дає підстави враховувати ці параметри при стратифікації пацієнтів за ризиком.

2. У всіх хворих з ГКС без елевації сегменту ST при первинному обстеженні фіксуються зміни тромбоцитарного гемостазу, показників фібриногенезу та фібринолізу порівняно з нормативними значеннями, виявляючись найглибшими зрушеннями спонтанної агрегації, активності Тф3 та Тф5, що дозволяє розглядати ці параметри як маркери тромбофілічного ризику за умов дестабілізації ІХС. Істотних відмінностей у тромбоцитарній та плазміновій ланках між підгрупами хворих з різними типами дестабілізації (Но, ПС та ІМ без зубця Q) не реєструється, тоді як за РПС тромбофілічність крові зростає порівняно до Но, ПС та ІМ без зубця Q (вищі рівні фібриногену, Тф4 та серотонін-індукованої агрегації).

3. В динаміці 2-тижневого лікування тіклопідином (поєднано з аспірином впродовж перших п'яти днів) виявляються значні депресивні ефекти щодо агрегаційно-дезагрегантних, коагулогічних, секреторних та антитромбінових функцій тромбоцитів, які наростають з часом. При цьому найбільшого гальмування зазнає інтенсивність АДФ та серотонін-залежної агрегації наприкінці другого тижня лікування, коли знижується настільки, що стає меншою за нормативні величини в 4,8 та 2,1 рази (p<0,0001 для обох показників), а отже, може свідчити про розвиток латентної тромбоцитарної дисфункції, з чого випливає доцільність моніторингу тромбоцитарної активності з оцінкою АДФ та серотонін- потенційованої агрегації при призначенні тіклопідину хворим на НС. В ході лікування виявляються незначні, але достовірні коригуючі впливи тіклопідину на ФА (скорочення ХЗФ, ЧЕЛ, Т1/2, Т2 та зростання tgb) поряд з гальмуванням літичної спроможності плазми за цими ж показниками.

4. Лікування аспірином супроводжується незначним, але вірогідним зниженням серотонін-потенційованої агрегації та зростанням дезагрегації, зменшенням активності Тф11, доступності Тф на піку агрегації та згортальної активності пластинок (за турбідиметричним тестом), збільшенням АТ та пожвавленням фібринолізу (ЧЕЛ та швидкісно-часові параметри лізису за турбідиметричним тестом), причому серотонін-залежні пластинкові ефекти змінюються на тлі прийому аспірину більше, ніж інші тести.

5. Призначення режимів гепаринотерапії з використанням СГ як за в/в, так і за п/шк введення асоціюється зі стимулюючими тромбоцити впливами, найістотніші з яких виявляються змінами реактивності пластинок на індукцію АДФ і серотоніном (зростання потенційованої агрегації та зниження дезагрегації). Перехід від в/в до п/шк призначення СГ супроводжується інтенсифікацією тромбін-індукованої агрегації (p<0,05), що можна розцінювати як прояви тромбоцитарної рикошетної реакції на зростання активності тромбіну в системній циркуляції.

6. Режим з включенням ГНМВ еноксапарину відрізняється перевагами над традиційними підходами з використанням СГ: нейтральністю препарату щодо згортальних, антитромбінових та секреторних функцій тромбоцитів та позитивними змінами агрегаційно-дезагрегантних, гепариноподібних та фібринолітичних властивостей пластинок у напрямку до нормативних величин.

7. Справляючи практично однакову гальмівну дію на фібриногенетичні процеси, режими в/в призначення СГ та ГНМВ еноксапарину різняться за впливами на літичну активність крові: первинна інтенсифікація фібринолізу при в/в введенні СГ нівелюється подальшою депресією системи плазміногену, на відміну від застосування ГНМВ еноксапарину, яке супроводжується стійким стимулюючим впливом на фібринолітичний каскад, що виявляється за показниками ХЗФ, Т1/2, Т2, tgb, навіть після відміни препарату. Суттєвих змін фібринолізу в динаміці п/шк введення СГ не констатується

8. Порушення в тромбоцитарній та плазміновій ланках можуть впливати на загальну антитромботичну ефективність гепаринів, що обгрунтовує доцільність включення тестів з оцінкою тромбоцитарних функцій та фібринолітичних параметрів в “гемостазіологічний моніторинг” гепаринотерапії. Поряд з цим, оцінка стану зазначених систем для контролю за безпечністю короткотривалого лікування СГ та ГНМВ еноксапарином щодо загрози геморагічних ускладнень, видається недоцільною, зважаючи на вираженість та спрямованість змін тромбоцитів і фібринолізу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Для встановлення ступеню тромбофілічного ризику у хворих з ГКС без елевації сегменту ST доцільно визначати спонтанну агрегацію тромбоцитів, активність Тф3 та Тф5. При стратифікації хворих за ризиком ускладнень в найгостріший період НС варто оцінювати антитромбінову активність тромбоцитів: зниження цього показника щодо контрольних значень може асоціюватися з високим ризиком (ре)ІМ та смерті.

2. Пацієнтам з НС високого ризику слід рекомендувати короткотривалий (2 тижневий) курс лікування комбінованим антитромбоцитарним режимом, що включає тіклопідин в добовій дозі 500 мг та аспірин в добових дозах 100-325 мг. В динаміці лікування потрібно контролювати тромбоцитарні функції з проведенням тесту АДФ-потенційованої агрегації (у разі зникнення агрегаційної відповіді у цьому тесті бажано припиняти подальше лікування тіклопідином). Лікування антитромбоцитарними режимами з включенням тіклопідину, особливо триваліше за два тижні, не слід рекомендувати хворим зі станами, ще не супроводжуються активацією тромбоцитів.

3. З метою запобігання побічним ефектам аспірину “високоризиковим” щодо них пацієнтам

варто дотримуватися диференційованого підходу при призначенні аспірину з урахуванням тромбоцитарної реактивності на фізіологічний стимулятор серотонін - при відсутності її гальмування на тлі прийому аспірину доцільно рекомендувати хворому інший антитромбоцитарний засіб.

4. При проведенні гепаринотерапії хворим з ГКС без елевації сегменту ST високого ризику слід віддавати перевагу антитромботичному режиму з включенням поряд з аспірином ГНМВ еноксапарину в дозі 1 мг/кг п/шк кожні 12 годин.

5. Для визначення повноти реалізації антитромботичного ефекту СГ як один з раціональних шляхів можна рекомендувати дослідження тромбоцитарних функцій, зокрема АДФ-стимульовану агрегацію та дезагрегацію. За потреби оцінки змін плазмін-залежного фібринолізу в динаміці гепаринотерапії СГ і ГНМВ еноксапарином доцільно використовувати турбідиметричний інтегральний тест графічної реєстрації зсідання та фібринолізу.