Зміни тромбоцитарного гемостазу та системи плазміногену в динаміці антитромботичного лікування хворих на нестабільну стенокардію

6. При проведенні наукових досліджень з прогнозування перебігу ГКС до переліку варіант доцільно включати агрегаційно-дезагрегаційні характеристики за умов стимуляції пластинок АДФ та серотоніном та показники антитромбінової активності тромбоцитів як найінформативніші тести їх стану за умов дестабілізації ІХС.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Доценко О.Р. Зрушення в системі фібринолізу на фоні лікування хворих на нестабільну стенокардію та дрібновогнищевий інфаркт міокарду гепаринами різної молекулярної ваги // Ліки України. - 2001. - № 3. - С. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

2. Нетяженко В.З., Доценко О.Р. Зрушення в тромбоцитарному гемостазі при нестабільній стенокардії на фоні застосування різних режимів гепаринотерапії з використанням низькомолекулярного гепарину еноксапарину та стандартного гепарину // Український кардіологічний журнал. - 2001. - № 2. - С. 26-32. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

3. Доценко О.Р., Нетяженко В.З. Тромбоцитарні ефекти нефракціонованого та низькомолекулярного гепаринів у хворих на гострий коронарний синдром // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2000. - № 2-3. - С. 2-6. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

4. Нетяженко В.З., Доценко О.Р. Вплив тіклопідину на маркери тромбоцитарної активації у хворих на нестабільну стенокардію // Ліки України. - 2000. - № 4. - С. 62-64. Автор проводила підбір та обстеження хворих, виконувала статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

5. Нетяженко В.З., Доценко О.Р. Місце гепарину низької молекулярної ваги клексану в сучасній кардіології: від теоретичних засад до практичних рекомендацій // Клінічна фармакологія, фізіологія, біохімія. - 1999. - № 1. - С. 236-242. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

6. Нетяженко В.З., Черкашин К.Б., Доценко О.Р. Гепарины низкой молекулярной масы - новая эра в лечении острого коронарного синдрома // Фармновости. - 1998. - № 3-4. - С. 28-32. Автор забезпечувала підбірку та аналіз літературних джерел, проводила обробку та аналіз результатів, здійснювала літературне оформлення роботи.

7. Нетяженко В.З., Доценко О.Р. Особливості тромбоцитарного гемостазу у хворих з гострим коронарним синдромом залежно від ступеня ризику його несприятливого перебігу // Матеріали Пленуму Правління Українського наукового товариства кардіологів. - Київ, 2001. - С. 71-72. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

8. Доценко О.Р. Патофізіологічне підгрунтя використання тіклопідину за гострого коронарного синдрому // Матеріали VI Конгресу кардіологів України. - Київ, 2000. - С. 164. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала оформлення роботи.

9. Нетяженко В.З., Доценко О.Р., Плєнова О.М., Козьмик Т.В., Гуцол Л.П. Особливості функціональних властивостей тромбоцитів у хворих на нестабільну стенокардію в динаміці антитромботичного лікування // Матеріали Української наукової конференції з міжнародною участю "Мікроциркуляція та її вікові зміни". - Київ, 1999. - С. 89. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

10. Нетяженко В.З., Доценко О.Р. Гепаринотерапія та тромбоцитарний гемостаз у хворих на нестабільну стенокардію // Матеріали Української наукової конференції з міжнародною участю "Мікроциркуляція та її вікові зміни". - Київ, 1999. - С. 91. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

11. Доценко О.Р. Зміни тромбоцитарного гемостазу при лікуванні тіклопідином хворих на нестабільну стенокардію // Матеріали ХІV з'їзду терапевтів України. - Київ, 1998. - С. 130-132. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

12. Доценко О.Р. Тромбоцитарний гемостаз в динаміці перебігу нестабільної стенокардії // Матеріали VII міжнародної наукової конференції ім. акад. М. Кравчука. - Київ, 1998. - С. 156. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

13. Dotsenko O, Netiazhenko V. Platelet effects of different heparin regimens in patients with unstable angina // Thromb Haemost (XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, France, 2001) - 2001. - July (CD, Suppl). - P. 1583. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз результатів, забезпечувала аналіз літературних джерел та оформлення роботи.

14. Netiazhenko V.Z., Dotsenko O.R. Platelet activity after changes in regular heparin regimens in hypertensive and normotensive patients with rest angina // Abstracts, 11th European Meeting on Hypertension. - Milan (Italy). - 2001. - P. S283. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз результатів та оформлення роботи.

15. Netiazhenko V., Dotsenko O., Plenova O., Malchevska T., Lapshin O. Differences in markers of platelet activities in patients with unstable angina and acute myocardial infarction without ST segment elevation // Abstract book, 3rd International Congess on coronary artery disease “From prevention to intervention”. - Lyon (France). - 2000. - P. 33. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз результатів та оформлення роботи.

16. Dotsenko O. Antiplatelet medication and platelet activity in hypertensive and normotensive patients in early post-unstable angina period // Journal of Hypertension (Abstracts, 18th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Chicago, USA). - 2000. - Vol.18 (Suppl 4). - P. 166. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз результатів та оформлення роботи.

17. Netiazhenko V., Dotsenko O., Plenova O. Different heparin preparations and endogenous fibrinolysis in unstable angina // Abstracts, 1st Annual American College of Physicians - American Society of Internal Medicine International Poster Competition. - Philadelphia (USA). - 2000. - P. 17. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз результатів та оформлення роботи.

18. Dotsenko O. R. Heparin administration and state of plasminogen system in patients with unstable angina having essential hypertension in background // Journal of Hypertension (Abstracts, 9th European Meeting on Hypertension, Milan, Italy). - 1999. - Vol.17 (Suppl 3). - P. S229. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз результатів та оформлення роботи.

19. Netiazhenko V.Z., Dotsenko O.R., Malchevska T. Io., Plenova O.M. Influence of low molecular weight heparin and unfractionated heparin on plasminogen system in patients with unstable angina // Cardiovascular Drugs and Therapy (Abstracts, 8th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy, Amsterdam, The Netherlands). - 1999. - P. 18. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз результатів та оформлення роботи.

20. Netiazhenko V.Z., Dotsenko O.R., Plenova O.M. Platelet activity in unstable angina patients treated by regular and low molecular weight heparins // Hospitalis (Abstracts, 13th International Postgraduate Course on Myovardial Infarction and Angina Pectoris “Cardiology Update 1999”, Davos, Switzerland). - 1999. - Vol.69. - P. 14. Автор проводила підбір та обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз результатів та оформлення роботи.

АНОТАЦІЇ

Доценко О.Р. Зміни тромбоцитарного гемостазу та системи плазміногену в динаміці антитромботичного лікування хворих на нестабільну стенокардію. - Рукопис. - Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Національний медичний університет ім. О.О Богомольця, Київ, 2001.

Дисертація присвячена вивченню проблеми антитромботичного лікування хворих на нестабільну стенокардію з позицій встановлення закономірностей зрушень тромбоцитарного гемостазу та плазмін-залежного фібринолізу. Підтверджено гіпотезу більшої тромбофілічності тромбоцитів та глибшої депресії плазмінової системи за вищого ризику несприятливого перебігу дестабілізації. Доведено, що на фоні комбінованого лікування тіклопідином та аспірином розвивається тромбоцитарна дисфункція та гальмується фібриноліз. Співставлення динаміки зрушень у тромбоцитарній та плазміновій системах на тлі трьох режимів гепаринотерапії з використанням стандартного (в/в та п/шк призначення) та фракціонованого гепарину еноксапарину виявило потенціацію тромбоцитів та динамічний характер змін літичної активності плазми на фоні лікування стандартним гепарином поряд з мінімальними депресивними тромбоцитарними ефектами та зростанням плазмінового потенціалу за лікування еноксапарином.

Ключові слова: нестабільна стенокардія, тромбоцити, фібриноліз, тіклопідин, гепаринотерапія.

Доценко Е.Р. Изменения тромбоцитарного гемостаза и системы плазминогена в динамике антитромботического лечения больных нестабильной стенокардией. - Рукопись. - Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2001.

Диссертация посвящена изучению проблемы антитромботического лечения нестабильной стенокардии с позиций выявления закономерностей реакций тромбоцитарного гемостаза и плазмин-зависимого фибринолиза. Подтверждена гипотеза ассоциации повышенной тромбофиличности тромбоцитов и депресии плазминовой системы с высоким риском неблагоприятного исхода дестабилизации. Доказано, что на фоне комбинированного лечения аспирином и тиклопидином развивается тромбоцитарная дисфункция и угнетается фибринолиз. Сопоставление динамики реакции тромбоцитарного и плазминового звеньев на фоне трех режимов гепаринотерапии с использованием стандартного гепарина и фракционированного гепарина эноксапарина (в/в та п/к введения) выявило потенциацию тромбоцитов и динамический характер изменений литической активности плазмы на фоне применения стандартного гепарина, тогда, как лечение эноксапарином сопровождалось минимальными депрессивными тромбоцитарными эффектами вместе с возрастанием фибринолитического потенциала плазмы.

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, тромбоциты, фибринолиз, тиклопидин, гепаринотерапия.

Dotsenko O.R. Platelet hemostasis and plasminogen system changes under antithrombotic treatment in patients with unstable angina. - Manuscript. - Thesis for scientific degree of candidate of medical sciences by specialty 14.01.11 - cardiology. - National Medical University, Kyiv, 2001.

The main thesis idea was born by the need for adequate characterization of platelet and plasminogen system reactions under different antithrombotic strategies in unstable angina (UA) patients with high risk of unfavorable outcome. Rationale for the study is based upon following considerations: 1) high mortality and risk of short- and long-term complications of UA despite standard antithrombotic approaches; 2) advent of new anticoagulants (LMWH) and antiplatelet (thienopyridines) agents in line with growing use of traditional unfractionated heparin (UH) preparations in different regimens (intravenous, subcutaneous) in UA management; 3) pivotal role of platelets and plasminogen system in UA pathobiology.

Study population consisted of 102 patients stratified to high risk group A (n=85) and moderate risk group B (n=17). Platelet thrombogenesity (aggregation, coagulation, secretion, antithrombotic and fibrinolytic characteristics), fibrinogenesis and plasminogen-dependent fibrinolytic capacity were investigated on initial presentation and in high-risk group under follow-up in-hospital treatment (aspirin, ticlopidine (with aspirin for the first five days), aspirin combined with UH and LMWH enoxaparin).

Determined differences in patients with high and moderate risk proved the hypothesis of higher platelets reactivity and deeper depression of fibrinolysis in high-risk situations. The most valuable findings in respect of differences in group A versus group B showed: 1) higher platelet thromboplastin (in 14%, p<0,01) and antiheparin (in 20%, p<0,001) activity; 2) greater spontaneous, ADP- and serotonin- potentiated aggregation (in 30%, 24%, 36%, p<0,001 p<0,01 p<0,0001, respectively); 3) steeper desaggregation depression (under ADP - in 125%; under serotonin - in 32%, p<0,0001 for both indices); 4) higher platelet secretion of fibrinstabilizing factor (in 23%, p<0,001); 5) weaker AT-III activity (in 48%, p<0,0001); 6) higher “paracoagulation” markers (p<0,0001) and tendency to higher fibrinogen (p=0,0539) levels; 7) greater extent of plasma lytic capacity depression due to impairment of XII-dependent way (in 13%, p<0,05) and acceleration of inhibitory components (decrease in endogenous lytic plasma potential, p<0,05 in front of normal euglobulin lysis). Detailed analysis of platelet reactivity under potentiation with different agonists in groups A and B was consistent with idea of characterization of ADP-dependent aggregation/desaggregation as useful approach to determination of enhanced platelet thrombogenesity under high-risk UA situations.

Ticlopidine administration was accompanied with profound depression of almost all investigated platelet functions with the most impressive changes in aggregation capacity. Magnitude of drug antiaggregation effects (e.g, spontaneous aggregation decreased in 7,2 times, ADP-inducted - in 7,7 times, serotonin-potentiated - in 3,8 times) as well as inhibition of platelet-dependent AT-III activity and “exhaustion” of platelet coagulogical potential (inhibition of all investigated platelet factors and platelet secretion), accompanied by depression in plasma fibrinolysis may be considered as unfavorable changes, caused by latent thrombocytopathy. High platelet “sensitivity” to ADP found in ticlopidine treated patients forms the rationale for possible approach to “safety” control. Time-dependency of the drug's antiplatelet effects as well, as it's stimulation of platelet fibrinolytic functions in line with minimal drop in platelet counts (p<0,0001; no cases of >30% drop versus baseline) may favor short-term course of ticlopidine treatment in pathological situations, accompanied by platelet hyperactivation. Although established aspirin influences on platelet functions were weak, found in this study depression of aggregation and potentiation of desaggregation under stimulation with serotonin in most examined patients (78%) as well as increase in platelet-derived AT-III and impairment of plasma and platelet fibrinstabilizing axis with it's impressive regulatory impact on a2-antiplasmin-fibrin interaction, may add to our knowledge of this 100-years old drug clinical pharmacology and emphasize it's comparative (to ticlopidine) safety. Aggregation tests with serotonin potentiation may form a basis for future research in the field of aspirin resistance phenomenon.

Study results indicate that UH (both intravenous and subcutaneous regimens) impair platelet functions with weak, although statistically significant potentiation of platelet activity (e.g. ADP- and serotonin- inducted aggregation/desaggregation, platelet antiheparin, thromboplastin and fibrinogen levels, secretion of fibrinstabilizing substance and fibrinogen, platelet-derived AT-III and heparin-like activity, platelet-dependent contact fibrinolysis component). Established signs of platelet reactivation under thrombin stimulation after changes from intravenous to subcutaneous UH administration (p<0,05) may be considered as platelet rebound, impairing the drug antithrombotic effects realization. Bell-shaped changes in plasma lytic activity found in UH groups with initial fibrinolysis acceleration due to activators pool stimulation and reversible changes thereafter, may deem further research attention in order to explore it's potential clinical impact. Findings of increased platelet desaggregation and intrinsic fibrinolysis capacity in front of platelet sensitivity to thrombin inhibition, being registered under enoxaparin administration, favor benefits of enoxaparin regimen comparatively to UH in situations, accompanied by platelet hyperactivation, plasminogen system dysbalance, intensification of fibrinogenesis and stress-inflammatory reactions.

Key words: unstable angina, platelets, plasminogen system, ticlopidine, heparins.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ - аденозиндифосфат

АТ-ІІІ - антитромбінова активність тромбоцитів

ГАП - гепаринова активність плазми

ГА - гепаринова активність тромбоцитів

ГКС - гострий коронарний синдром

ГНМВ - гепарини низької молекулярної ваги

ЕКГ - електрокардіограма

ІХС - ішемічна хвороба серця

ІМ - інфаркт міокарда

МО - міжнародна одиниця

Но - новопостала стенокардія

ПДФ - продукти деградації фібри(ноге)ну

ПС- прогресуюча стенокардія

РКМФ - розчинні комплекси мономеру-фібрину

РПС - рання постінфарктна стенокардія

СГ - стандартний нефракціонований гепарин

Тф - тромбоцитарний фактор

Тф3 - тромбоцитарний тромбопластин

Тф4 - антигепариновий фактор тромбоцитів

Тф5 - фібриногеноподібна субстанція трмбоцитів

Тф11 - фібриностабілізуючий фактор тромбоцитів

ФА - фібринолітична активність тромбоцитів

ХЗФ - Хагеман-залежний фібриноліз

ЧЕЛ - час еуглобулінового лізису

ХІІІа-ф - фібриностабілізуючий фактор плазми (активований)

ТП - тромбоцитна плазма

Т1 - час зсідання тромбоцитної плазми за турбідиметричним графічним тестом

tga - швидкість зсідання тромбоцитної плазми за турбідиметричним графічним тестом

Т2 - час повного лізису згустку тромбоцитної плазми за турбідиметричним графічним тестом

T1/2 - час “половинного” лізису згустку тромбоцитної плазми за турбідиметричним графічним тестом

tgb - швидкість лізису згустку тромбоцитної плазми за турбідиметричним графічним тестом

GpIIb/IIIa - глікопротеїнові рецептори на тромбоцитарній мембрані

Р2Т - пурінергічні рецептори на тромбоцитарній мембрані

ТЧ - тромбіновий час

Размещено на Allbest.ru