Проблема артериальной гипертензии приобрела в нашей стране особую остроту вследствие чрезвычайно широкой распространенности и неуклонного роста сердечно - сосудистых осложнений, стойко лидирующих в структуре смертности взрослого населения [3]. В их числе нарушения мозгового кровообращения, мозговые кровоизлияния, сердечная или почечная недостаточность, инфаркт миокарда. Первичной гипертензией страдает примерно 15% человечества, а летальный исход от сердечно-сосудистой патологии, связанной с гипертонией, превышает смертность от всех остальных причин [4].

Несмотря на прогресс в биологии и медицине, до последнего времени не сформировалось единого представления о патогенезе первичной гипертензии, равно как и об ее генетических основах. Предполагают, что болезнь обусловлена главным образом действием каких-то мощных средовых факторов [4].

В США были обследованы жители небольшого городка Фремингема («Фремингемское исследование»), и выяснилось, что развитию сердечно-сосудистых заболеваний способствуют, в первую очередь, курение, повышение артериального давления, гиперхолестеринемия, ожирение, малоподвижный образ жизни, и не в последнюю, психоэмоциональный стресс (угроза ядерной войны, боязнь потерять работу, стремительная урбанизация общества). Все перечисленное получило название факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Гиперхолестеринемия (hypercholesterinaemia, гипер- + холестерин + греч. haima кровь) Ї повышение холестерина в крови [2].

Независимым мощным фактором риска является гипертрофия левого желудочка, существенно ухудшающая прогноз артериальной гипертензии [5].

Гипертрофия (hypertropia, гипер - и греч. trophe питание) Ї увеличение органа или его части вследствие увеличения объёма и (или) числа клеток [2].

Риск развития артериальной гипертонии удваивается у людей, страдающих сахарным диабетом. В настоящее время в результате проведения антигипертензивной терапии только у 20 35% больных, а чаще всего менее чем у 10%, удается добиться контроля артериального давления [5].

Диабет сахарный (diabetes mellitus; син.: болезнь сахарная, мочеизнурение сахарное) Ї болезнь, характеризующаяся избыточным выделением из организма мочи, которое обусловлено абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, вызывающей нарушение обмена веществ [2].

Чем больше факторов риска, тем хуже прогноз у пациента с артериальной гипертензией. При одинаковом уровне артериального давления, но при наличии факторов риска возникновение тяжелых осложнений примерно в 20 раз вероятнее, чем без этих факторов, в то же время как существенно разный уровень артериального давления при одинаковом спектре факторов риска приводит к осложнениям всего в два три раза чаще [5].

Первым шагом в решении задач по снижению заболеваемости артериальной гипертензией и смертности от сосудистых катастроф является федеральная программа по совершенствованию профилактики, диагностики и терапии артериальной гипертензии среди населения. Важной задачей программы является определение у детей с артериальной гипертензией состояния органов - мишеней, среди которых наиболее рано поражаются сердце и сосуды [3].

По расчетам американских врачей на сегодняшний день в мире артериальная гипертензия выявляется у 1 млрд. человек [5].

Практически важен акцент на рациональную низкодозовую терапию. Показано, что для нормализации артериального давления требуется в среднем назначение трех - пяти препаратов приблизительно у 3/4 пациентов. Установлено, что все современные гипотензивные препараты эффективно снижают артериальное давление в качестве средств монотерапии лишь в половине случаев.

Крупнейшие фармацевтические компании «уклоняются» от поиска новых механизмов действия препаратов в пользу развития эффективной комбинированной терапии.

Несмотря на определенные проблемы, которые имеют место при создании, испытании и внедрении новых препаратов, количество перспективных лекарств, находящихся на разных стадиях разработки, сегодня гораздо больше, чем когда - либо в истории.

Антигипертензивные препараты являются самыми продаваемыми в мире (51,1%). Сердечно-сосудистых препаратов в 2006 году было продано на сумму 80,5 млрд. долларов США, а, по прогнозам американских специалистов, благодаря появлению новых эффективных лекарств объем их реализации к 2011 г. достигнет 100 млрд. долларов. Мировой же объем продаж гипотензивных средств может достичь 40 млрд. долларов к 2016 году.

1. Общие положения

В грудной клетке человека между легкими на диафрагме находится сердце. Этот небольшой орган (примерно с кулак своего обладателя) напоминает конус, который верхушкой направлен налево, чуть вперед и немного вниз. Сердце имеет основание, связанное с крупнейшими сосудами тела, и верхушку, пульсацию которой мы можем нащупать пальцами на левой груди [6].

Обычно масса сердца колеблется в пределах 250 350 грамм. Тем не менее, оно обладает значительной мощностью и выносливостью, совершая около 70 сокращений в минуту и перегоняя кровь по всему телу [7].

Рис. 1.1. Строение сердца

Непрерывной перегородкой сердце разделено на левую и правую части. Каждая из них в свою очередь делится на полость относительно небольшого предсердия, расположенного у основания сердца, и более крупную полость желудочка, занимающего верхушечные отделы сердца. Между этими двумя камерами имеется сообщение Ї предсердно-желудочковое отверстие. Таким образом, в сердце выделяют правое и левое предсердия, правый и левый желудочек и правое и левое предсердно-желудочковые отверстия [6].

Снаружи сердце покрыто двумя листочками перикарда, предохраняющими его от трения с соседними органами. Средний слой Ї мышечный. Он называется миокардом. В предсердиях его толщина небольшая Ї 1 2 мм, а в левом желудочке Ї самом «сильном» отделе сердца, он достигает 1 см в ширину. Миокард состоит из сердечной поперечно-полосатой мышечной ткани. Изнутри камеры сердца выстланы идеально гладким эндокардом, благодаря которому клетки крови, в огромных количествах проходящие через сердце, не ранятся о его мускулистые стенки.

Кроме того, эндокард образует клапаны у крупных внутрисердечных отверстий. Так, широкие створчатые клапаны находятся на уровне предсердно-желудочковых отверстий. Слева клапан состоит из двух створок (он так и называется двустворчатым клапаном), а справа Ї из трех (трехстворчатый клапан). Совершенно другие Ї гладкие, аккуратные, похожие на три изящных кармашка Ї клапаны создаются эндокардом в основании двух крупнейших артерий, выходящих из левого (аорта) и правого (легочный ствол) желудочков. Они называются полулунными клапанами. К краям створчатых клапанов от внутренних стенок обоих желудочков тянутся тонкие, но весьма прочные сухожильные нити.

Кроме предсердно-желудочковых, каждая камера сердца имеет ряд других отверстий, связанных с кровеносной системой. Например, в правое предсердие впадают две толстые полые вены, которые приносят венозную кровь от всего организма к сердцу. Из правого желудочка начинается легочный ствол, уносящий эту кровь в легкие. В левое предсердие четырьмя отверстиями открываются легочные вены (по две от каждого легкого), несущие кровь, уже насыщенную кислородом. Из левого желудочка она выбрасывается в аорту, отправляющую ее по всему телу.

В толще сердца заложены уникальные структуры. Они являются как бы гибридом мышечной клетки и нервной. От миоцита они получили нити сократительных белков актина и миозина, а от нейронов автоматизм Ї способность самовозбуждаться без внешней стимуляции, рождая в себе, при этом, волну электрического импульса [6].

В основе распространения возбуждения лежит быстрое колебание мембранного потенциала Ї потенциал действия (пиковый потенциал) [2].

В потенциале действия различают следующие фазы: быструю начальную деполяризацию, медленную реполяризацию (так называемое плато), быструю реполяризацию и фазу покоя [8].

В среде, окружающей клетки миокарда предсердий, сердечных проводящих миоцитов (волокна Пуркинье) и миокарда желудочков, концентрация натрий-ионов много выше, чем калий-ионов, в то время как внутри этих клеток картина обратная. Это различие концентраций ионов по разные стороны цитоплазматической мембраны приводит к тому, что в клетках возникает потенциал покоя [9].

О потенциале покоя клеток миокарда можно говорить лишь условно, так как в естественных условиях клетки миокарда находятся в состоянии ритмической активности (возбуждения). У большинства клеток он составляет около -90 мВ и определяется почти целиком концентрационным градиентом ионов калия [8].

При деполяризации мембраны, вызванной снижением потенциала в обоих направлениях, становится возможным активный транспорт ионов, осуществляемый мембранным белком. Все это имеет место при нервном импульсе -- разность потенциалов снижается, возрастает локальная проницаемость мембраны для ионов натрия, которые входят внутрь волокна.

Во время пика потенциала действия происходит изменение знака мембранного потенциала [9].

Деполяризация мембраны вызывает активацию медленных натрий-кальциевых каналов. Поток ионов кальция внутрь клетки по этим каналам приводит к развитию плато [8].

В период плато натриевые каналы инактивируются и клетка переходит в состояние абсолютной рефрактерности. Одновременно происходит активация калиевых каналов. Выходящий из клетки поток ионов калия обеспечивает быструю реполяризацию мембраны, во время которой кальциевые каналы закрываются, что ускоряет процесс реполяризации (поскольку падает входящий кальциевый ток, деполяризующий мембрану).

Реполяризация мембраны вызывает постепенное закрывание калиевых и реактивацию натриевых каналов. В результате возбудимость клетки восстанавливается -- это период так называемой относительной рефрактерности.

В клетках рабочего миокарда (предсердия, желудочки) мембранный потенциал (в интервалах между следующими друг за другом потенциалами действия) поддерживается на более или менее постоянном уровне. Однако в клетках синусно-предсердного узла, выполняющего роль водителя ритма сердца, наблюдается спонтанная диастолическая деполяризация при достижении критического уровня (примерно -50 мВ) возникает новый потенциал действия. На этом механизме основана авторитмическая активность сердечных клеток.

Первое большое скопление уникальных клеток Ї синусовый узел Ї находится в области правого предсердия. Возникающая в нем волна быстро распространяется по обоим предсердиям и докатывается до второго скопления Ї предсердно-желудочкового узла. От него отходит проводящий пучок, импульс по которому разбегается по всему миокарду желудочков. На способности сердца к автоматизму основывается его неутомимая работа [6].

Спонтанная генерация ритмических импульсов является результатом слаженной деятельности многих клеток синусно-предсердного узла, которая обеспечивается тесными контактами (нексусы) и электротоническим взаимодействием этих клеток. Возникнув в синусно-предсердном узле, возбуждение распространяется по проводящей системе на сократительный миокард [8].

Особенностью проводящей системы сердца является способность каждой клетки самостоятельно генерировать возбуждение. Существует так называемый градиент автоматии, выражающийся в убывающей способности к автоматии различных участков проводящей системы по мере их удаления от синусно-предсердного узла, генерирующего импульса с частотой до 60 80 в минуту.

В обычных условиях автоматия всех нижерасположенных участков проводящей системы подавляется более частыми импульсами, поступающими из синусно-предсердного узла. В случае поражения и выхода из строя этого узла водителем ритма может стать предсердно-желудочковый узел. Импульсы при этом будут возникать с частотой 40 50 в минуту. Если окажется выключенным и этот узел, водителем ритма могут стать волокна предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса). Частота сердечных сокращений в этом случае не превысит 30 40 в минуту. Если выйдут из строя и эти водители ритма, то процесс возбуждения спонтанно может возникнуть в клетках волокон Пуркинье. Ритм сердца при этом будет очень редким -- примерно 20 в минуту.

Отличительной особенностью проводящей системы сердца является наличие в ее клетках большого количества межклеточных контактов -- нексусов. Эти контакты являются местом перехода возбуждения с одной клетки на другую. Такие же контакты имеются и между клетками проводящей системы и рабочего миокарда. Благодаря наличию контактов миокард, состоящий из отдельных клеток, работает как единое целое. Существование большого количества межклеточных контактов увеличивает надежность проведения возбуждения в миокарде.

Возникнув в синусно-предсердном узле, возбуждение распространяется по предсердиям, достигая предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла. В сердце теплокровных животных существуют специальные проводящие пути между синусно-предсердным и предсердно-желудочковым узлами, а также между правым и левым предсердиями. Скорость распространения возбуждения в этих проводящих путях ненамного превосходит скорость распространения возбуждения по рабочему миокарду. В предсердно-желудочковом узле благодаря небольшой толщине его мышечных волокон и особому способу их соединения возникает некоторая задержка проведения возбуждения. Вследствие задержки возбуждение доходит до предсердно-желудочкового пучка и сердечных проводящих миоцитов (волокна Пуркинье) лишь после того, как мускулатура предсердий успевает сократиться и перекачать кровь из предсердий в желудочки.

Следовательно, атриовентрикулярная задержка обеспечивает необходимую последовательность (координацию) сокращений предсердий и желудочков.

Скорость распространения возбуждения в предсердно-желудочковом пучке и в диффузно расположенных сердечных проводящих миоцитах достигает 4,5 5 м/с, что в 5 раз больше скорости распространения возбуждения по рабочему миокарду. Благодаря этому клетки миокарда желудочков вовлекаются в сокращение почти одновременно, т. е. синхронно. Синхронность сокращения клеток повышает мощность миокарда и эффективность нагнетательной функции желудочков. Если бы возбуждение проводилось не через предсердно-желудочковый пучок, а по клеткам рабочего миокарда, т. е. диффузно, то период асинхронного сокращения продолжался бы значительно дольше, клетки миокарда вовлекались в сокращение не одновременно, а постепенно и желудочки потеряли бы до 50% своей мощности.

Таким образом, наличие проводящей системы обеспечивает ряд важных физиологических особенностей сердца: ритмическую генерацию импульсов (потенциалов действия); необходимую последовательность (координацию) сокращений предсердий и желудочков; синхронное вовлечение в процесс сокращения клеток миокарда желудочков (что увеличивает эффективность систолы).

В работе сердца выделяют три периода, вместе составляющих сердечный цикл [6].

Первый период Ї систола предсердий. Греческое слово systello обозначает «стягивать». Из синусового узла проводящей системы «выстреливает» волна возбуждения, мгновенно охватывающая миокард предсердий, заставляя их сократиться. Начинается сокращение от отверстий, впадающих в предсердие вен, поэтому они сразу пережимаются и не пускают в себя кровь обратно. За 0,1 секунды вся кровь, которая вливалась в предсердия из вен (из полых вен справа и из легочных вен слева), выжимается через открытые предсердно-желудочковые отверстия в желудочки.

Вторая фаза сердечного цикла Ї систола желудочков. Электрический импульс, достигший второго узла проводящей системы, начинает по специальным волокнам быстро распространяться по толстому миокарду желудочков. Они напрягаются, давление в них стремительно нарастает. В какой-то момент двустворчатый и трехстворчатый клапаны захлопываются, перекрывая предсердно-желудочковые отверстия и рискуя под напором сдавливаемой крови вывернуться в предсердия. Этого не происходит потому, что натягиваются сухожильные нити, удерживающие створки клапанов в нужном положении. У крови остается только один путь: в момент сокращения миокарда поток крови раздвигает полулунные клапаны и устремляется в крупные артерии, выходящие из сердца. Период сокращения желудочков длится около 0,3 секунды.

Дальше наступает диастола сердца. Diastello означает «расширять». Это период расслабления миокарда предсердий и желудочков. Но это не значит, что кровообращение останавливается. Когда желудочки, выбросив кровь в сосуды, расслабляются, кровь немедленно устремляется обратно. При этом полулунные клапаны, чьи «кармашки» тут же заполняются кровью, отпадают от стенок аорты и легочного ствола и перегораживают путь крови обратно в желудочки. Только тогда кровь направляется в сосудистую систему. А в предсердия в это время постепенно прибывает новая порция крови из вен, чтобы через 0,4 секунды (именно столько длится диастола) начался новый сердечный цикл. Итак, получается, что сердечный цикл продолжается в среднем 0,8 сек. Из них ровно половину срока (0,4 секунды) оно отдыхает. Это позволяет ему за минуту перекачивать всю кровь, имеющуюся в организме -- 5 5,5 литров. За 70 лет человеческой жизни неутомимый орган выкидывает в кровеносную систему 200 миллионов литров крови.

1.1.4 Функции системы кровообращения

Кровь движется по замкнутой системе трубок. Образно это можно себе представить в виде большой восьмерки, где в точке перехода большой петли в малую находится сердце. Непрерывное течение крови по сердечно-сосудистой системе называется кровообращением. Оно осуществляется в строго определенном направлении по установленным физиологическим законам [6].

Система кровообращения -- одна из систем, объединяющих все органы и ткани организма и делающих его единым целым. Это система в значительной мере позволяет человеку жить в постоянно изменяющихся условиях окружающей среды, обеспечивает снабжение тканей кислородом и продуктами метаболизма, поддерживает температурный режим и другие показатели внутренней среды организма. Без адекватной работы системы кровообращения невозможны такие общебиологические процессы, как приспособление, компенсация, воспаление и т. п. Другими словами, система кровообращения в значительной степени обеспечивает гомеостаз, т. е. те необходимые физиологические параметры, в пределах которых только и может протекать жизнь человека. Кровообращение регулируется нервной и эндокринной системами. Важная роль кровообращения проявляется в условиях патологии, когда на различные органы и системы падает повышенная нагрузка, требующая резкого увеличения образования энергии, обеспечения субстратами метаболизма и кислородом. Система кровообращения обладает исключительно большими приспособительными и компенсаторными возможностями, которые, однако, не безграничны. При большинстве болезней от деятельности этой системы во многом зависит выздоровление и сохранение жизни. Смерть наступает тогда, когда прекращается работа сердца [10].

1.1.5 Виды и строение сосудов

В организме находится пять видов сосудов. По трем из них течет кровь по двум Ї лимфа. Крупные и средние из них (речь идет об артериях, венах и лимфатических сосудах) имеют трехслойные стенки: изнутри находится слой очень гладкого плоского эпителия, чтобы клетки крови не ранились о стенки сосудов. Средний слой представлен гладкомышечными клетками и эластическими волокнами; снаружи Ї рыхлая соединительная ткань с нервными окончаниями. В зависимости от того, что преобладает в среднем слое (гладкие миоциты или волокна), сосуды оказываются способными либо к сокращению, либо к растяжению. Четвертый вид сосудов Їкровеносные капилляры, построен теми же гладкими клетками эпителия, их базальной мембраной и тончайшей прослойкой рыхлой соединительной тканью снаружи. Наконец, лимфатические капилляры устроены еще проще: они создаются только плоским эпителием, лишенным даже базальной мембраны, такая ситуация в организме уникальна [6].

Артерии Ї это сосуды, по которым кровь течет от сердца. При этом нестоль важно, какая кровь находится в артерии (артериальная или венозная), а важно, куда она направляется. Именно: от сердца. В этих исключительно гладких изнутри трубках развит средний мышечный слой, поэтому в этом звене сосудистой системы создается артериальное давление. Оно не дает артерии разрываться, или чрезмерно растягиваться от поступающих из сердца порций крови.

Вены Їэто сосуды, по которым кровь течет к сердцу, и здесь соблюдается тот же принцип: не состав крови (то есть венозная она или артериальная), а направление её движения к сердцу делает сосуд веной. Внутренняя оболочка такая же гладкая, как в артериях, но через равные промежутки внутри вен имеются клапаны, помогающие крови двигаться снизу вверх (ведь большая часть кровеносной системы расположена ниже сердца). В среднем слое стенки куда больше волокон, что позволяет вене растягиваться и, отчасти, накапливать в себе некоторый запас крови, используемый организмом, например, при нагрузке.

Кровеносные капилляры Ї тончайшие трубочки, начинающиеся разделением самых мелких артерий и впадающие целыми пучками в самые мелкие вены. Через их хрупкие стеночки осуществляется обмен питательными веществами и газами между кровью и тканевой жидкостью.

Наполнение капилляров кровью зависит от степени активности человека. В покое «вход» в капиллярное русло закрыт, и в кровообращении участвует около 30% капилляров.

Лимфатические капилляры не несут каких-либо клеток, а собирают в себя из органов различные молекулы, фильтруя тканевую (межклеточную) жидкость. Собравшийся в них «фильтрат» называется лимфой. Лимфатические сосуды собирают в себя лимфу из лимфатических капилляров и передают ее крупным венам недалеко от сердца. В них, как и в венах, имеются специальные клапаны, способствующие передвижению лимфы в сторону сердца. Кроме того, лимфатические сосуды проходят через лимфатические узлы, где к лимфе присоединяются лимфоциты. Поэтому по лимфатическим сосудам, в отличие от капилляров, течет лимфа, наполненная клетками крови.

1.1.6 Круги кровообращения

Из левого желудочка выходит самая крупная артерия организма Ї аорта. По ней алая артериальная кровь начинает свой путь по организму. Первые несколько ветвей аорты уносят кровь «наверх» Ї к голове и рукам. Большая же часть артериальной крови направляется «вниз» ко всему остальному туловищу и большинству внутренних органов. Постепенно диаметр артерий, на которые распадается аорта, уменьшается, пока кровь не оказывается на уровне капиллярного звена. Здесь осуществляется «выгрузка » тех необходимых соединений, которые приносятся артериальной кровью, в обмен на отработанные вещества и шлаки. Такая кровь приобретает темно-вишневый оттенок и собирается в вены: сначала мелкие, затем крупные, пока вся кровь не окажется в нижней полой вене (от нижней части тела) и верхней полой вене (от шеи, головы и рук). Эти две крупнейшие вены «сливают» свое содержимое в правое предсердие. Путь крови от левого желудочка до правого называется большим кругом кровообращения [6].

Из правого желудочка начинается другая крупная артерия Ї легочный ствол, который вскоре делится на толстые, правую и левую, легочные артерии. Особенность заключается в том, что по этим артериям течет венозная кровь. Попадая в легкие, она освобождается от углекислого газа, насыщается кислородом, вновь меняет цвет на ярко-красный и, становясь таким образом артериальной, собирается в легочные вены. По ним кровь достигает левого предсердия, откуда попадает в левый желудочек и опять в аорту. Путь крови от правого желудочка до левого предсердия получил название малого круга кровообращения. Врачи еще выделяют сердечный круг кровообращения, представленный коронарными артериями и венами. Он еще меньше малого и обеспечивает питанием миокард и другие структуры сердца.

1.1.7 Строение и функции лимфатической системы

Лимфа Ї жидкость, возвращаемая в кровоток из тканевых пространств по лимфатической системе [8].

В тканях между клетками возникают широкие трубочки с тончайшей стенкойЇ лимфатические капилляры. Из тканевой жидкости в просвет капилляров поступают белки, электролиты, жиры, которые по каким-то причинам не были забраны кровью. Лимфа собирается в лимфатические сосуды, похожие по строению на вены, и продвигается по направлению к сердцу. На своем пути каждый сосуд встречает несколько маленьких округлых образований Ї лимфатических узлов. В лимфатических узлах развиваются клетки крови Ї лимфоциты. Они способны распознавать и уничтожать чужеродные молекулы и микроорганизмы. Но сами попасть в кровь лимфоциты не могут, поэтому их «подхватывает» лимфа, протекающая через узел, и уносит с собой. Постепенно просвет лимфатических сосудов увеличивается, пока вся лимфа не стекается в два крупных лимфатических протока, впадающих в вены шеи. При этом лимфа смешивается с плазмой венозной крови, возвращая в нее «забытые» или «потерянные» в тканях белки, а лимфоциты присоединяются к другим форменным элементам, включаясь в иммунную защиту организма [6].

1.1.8 Артериальный пульс и артериальное давление

Артериальным пульсом называют ритмические колебания стенки артерии, обусловленные повышением давления в период систолы. Пульсацию артерий можно легко обнаружить прикосновением к любой доступной ощупыванию артерии: лучевой (a. radialis), височной (a. temporalis), наружной артерии стопы (a. dorsalis pedis) и других [8].

Пульсовая волна, или колебательное изменение диаметра или объема артериальных сосудов, обусловлена волной повышения давления, возникающей в аорте в момент изгнания крови из желудочков. В это время давление в аорте резко повышается и стенка ее растягивается. Волна повышенного давления и вызванные этим растяжением колебания сосудистой стенки с определенной скоростью распространяются от аорты до артериол и капилляров, где пульсовая волна гаснет.

Скорость распространения пульсовой волны не зависит от скорости движения крови. Максимальная линейная скорость течения крови по артериям не превышает 0,3 0,5 м/с, а скорость распространений пульсовой волны у людей молодого и среднего возраста при нормальном артериальном давлении и нормальной эластичности сосудов равна в аорте 5,5 8,0 м/с, а в периферических артериях -- 6,0 9,5 м/с. С возрастом по мере понижения эластичности сосудов скорость распространения пульсовой волны, особенно в аорте, увеличивается.

Артериальное давление является одним из ведущих параметров гемодинамики. Оно наиболее часто измеряется и служит предметом коррекции в клинике. Факторами, определяющими величину артериального давления, являются объемная скорость кровотока и величина общего периферического сопротивления сосудов. Объемная скорость кровотока для сосудистой системы большого круга кровообращения является минутным объемом крови, нагнетаемым сердцем в аорту. В этом случае общее периферическое сопротивление сосудов служит расчетной величиной, зависящей от тонуса сосудов мышечного типа (преимущественно артериол), определяющего их радиус, длины сосуда и вязкости протекающей крови.

1.2 Патологическая физиология

Расстройства деятельности сердца проявляются нарушением частоты и периодичности сердечных сокращений в результате изменения основных свойств сердечной мышцы -- возбудимости, проводимости и автоматизма. Причиной нарушения этих свойств сердечной мышцы может быть повреждение миокарда патогенными факторами, при изменении центральных нервных влияний в результате травмы, опухолей или других заболеваний мозга, а также при нарушениях рефлекторной регуляции сердца. Обычно разнообразные механизмы нарушений сочетаются [10].

Среди патологических состояний, сопровождающихся стойким повышением артериального давления различают первичную или эссенциальную гипертонию (гипертензию), иначе называемую гипертонической болезнью и симптоматические гипертензии, в которых повышение артериального давления является одним из проявлений основного заболевания [11].

Повышение артериального давления является основным проявлением эссенциальной (первичной) гипертонии. Существуют различные представления о первичных механизмах гипертонической болезни, включающие стрессовую дизадаптацию высших нервных центров, задержку в организме натрия и воды в результате избыточного потребления соли с пищей в условиях наследственной предрасположенности, повышение активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон и т.д. Сейчас господствующим (особенно в зарубежной литературе) стало представление о генетической предрасположенности как о пусковом факторе гипертонической болезни. Конкретно, имеется в виду наследственный дефект механизма транспорта натрий-ионов в стенках артерий, угрожающий повышенным накоплением натрий-ионов в стенках сосудов [11].

Каковы бы ни были первичные механизмы, повышение артериального давления, в конечном счете, определяется двумя основными параметрами -- сердечным выбросом и сосудистым сопротивлением, изменения которых и составляют гемодинамическую основу гипертонической болезни.

В результате повышения сердечного выброса и объема циркулирующей жидкости происходит увеличение кровотока выше уровня, необходимого для трофики тканей. В ответ на это возникает ауторегуляторное сужение артериол, ограничивающее избыточный приток крови. Это проявляется увеличением периферического сопротивления и повышением артериального давления. Длительно существующее повышение артериального давления приводит к структурным изменениям в стенке артериол и закреплению патологических изменений. Повышение артериального давления у здоровых людей вызывает увеличение почечной экскреции натрия и воды, нормализует объем циркулирующей крови и снижает (до нормального уровня) сердечный выброс. В условиях патологически сниженного натрийуреза (что считает одним из первых механизмов гипертензии) наблюдается задержка натрия и воды в организме, что способствует повышению артериального давления. Прогрессирование заболевания ведет к нарушению метаболизма и истощение резервов ряда важнейших структур и систем организма:

- сердца (гипертрофия, недостаточность, инфаркт);

- аорты (аневризма, эмболия или окклюзия сосудов);

- почек (атеросклероз, недостаточность);

- мозга (тромбоз, геморрагия, эмболия сосудов) и др.

Гипертоническая болезнь -- хроническое заболевание, характеризующееся длительным и стойким повышением артериального давления [10].

С морфологических позиций выделяют три стадии гипертонической болезни: транзиторную стадию, стадию распространенных изменений артерий и стадию изменений органов, обусловленных изменениями артерий.

Транзиторная стадия клинически характеризуется периодическими подъемами артериального давления. Они обусловлены спазмом артериол, во время которого стенка самого сосуда испытывает кислородное голодание, вызывающее в ней дистрофические изменения. Спазм сменяется параличом артериол, кровь в которых застаивается, и гипоксия стенок сохраняется. В результате повышается проницаемость стенок артериол. Они пропитываются плазмой крови (плазморрагия), которая выходит и за пределы сосудов, обусловливая периваскулярный отек.

После нормализации артериального давления и восстановления микроциркуляции плазма крови из стенок артериол и периваскулярных пространств удаляется, а попавшие в стенки сосудов вместе с плазмой белки крови преципитируют. В связи с повторяющимся повышением нагрузки на сердце развивается компенсаторная гипертрофия его левого желудочка. Если в транзиторной стадии ликвидировать условия, вызывающие психо-эмоциональное перенапряжение, и провести соответствующее лечение больных, начинающуюся гипертоническую болезнь можно излечить, так как в этой стадии еще отсутствуют необратимые морфологические изменения.

Стадия распространенных изменений артерий клинически характеризуется стойким повышением артериального давления. Это объясняется глубокими нарушениями регуляции сосудистой системы и ее морфологическими изменениями. Переход транзиторного повышения артериального давления в устойчивое связан с действием нескольких нейроэндокринных механизмов, среди которых наибольшее значение имеют рефлекторный, почечный и эндокринный. Часто повторяющиеся подъемы артериального давления приводят к снижению чувствительности барорецепторов дуги аорты, которые в норме обеспечивают ослабление активности симпатико-адреналовой системы и понижение артериального давления. Усиление влияний этой системы регуляции и спазм артериол почек стимулируют выработку ими фермента ренина. Последний приводит к образованию в плазме крови ангиотензина, который стабилизирует артериальное давление на высоком уровне. Помимо того, ангиотензин усиливает образование и выход из коркового вещества надпочечников минералокортикоидов, которые еще более повышают артериальное давление и также способствуют его стабилизации на высоком уровне.

Повторяющиеся с нарастающей частотой спазмы артериол, усиливающаяся плазморрагия и возрастающее количество преци-питированных белковых масс в их стенках приводят к гиалинозу или артериолосклерозу. Стенки артериол уплотняются, теряют эластичность, значительно увеличивается их толщина и соответственно уменьшается просвет сосудов.

Постоянное высокое артериальное давление значительно повышает нагрузку, падающую на сердце, в результате чего развивается его компенсаторная гипертрофия. При этом масса сердца достигает 600 800 г. Постоянное высокое артериальное давление увеличивает нагрузку и на крупные артерии эластического и мышечно-эластического типа, в результате чего атрофируются мышечные клетки, стенки сосудов теряют эластичность. В сочетании с изменениями биохимического состава крови, накоплением в ней холестерина и крупномолекулярных белков создаются предпосылки для развития атеросклеротического поражения крупных артерий. Причем выраженность этих изменений значительно больше, чем при атеросклерозе, не сопровождающемся повышением кровяного давления.

Стадия изменений органов, обусловленных изменениями артерий, носит вторичный характер. Выраженность изменений, а также клинические проявления зависят от степени повреждения артериол и осложнений, связанных с этими изменениями сосудов. В основе хронических изменений органов лежат нарушение их кровоснабжения, нарастающее кислородное голодание и обусловленный им склероз органа со снижением функции. Осложнения гипертонической болезни, проявляющиеся спазмом, тромбозом артериол и артерий или их разрывом, приводят к инфарктам или кровоизлияниям.

В течении гипертонической болезни важнейшее значение имеет гипертонический криз, т. е. резкое и длительное повышение артериального давления в связи со спазмом артериол. Гипертонический криз имеет свое морфологическое выражение; спазм артериол, плазморрагия и фибриноидный некроз стенок, периваскулярные диапедезные кровоизлияния. Эти изменения, возникающие в таких органах, как головной мозг, сердце, почки, нередко приводят больных к смерти. Криз может возникнуть на любом этапе развития гипертонической болезни. Частые кризы характеризуют злокачественное течение заболевания, встречающееся обычно у молодых людей.

В зависимости от преобладания поражения тех или иных органов выделяют сердечную, мозговую и почечную клинико-морфологические формы гипертонической болезни.

Сердечная форма, как и сердечная форма атеросклероза, составляет сущность ишемической болезни сердца и рассматривается отдельно как самостоятельное заболевание.

Мозговая форма -- одна из наиболее частых форм гипертонической болезни. Обычно она связана с разрывом гиалинизи-рованного сосуда и развитием массивного кровоизлияния в мозг (геморрагический инсульт) по типу гематомы. Прорыв крови в желудочки мозга всегда заканчивается смертью больного. Если больной пережил геморрагический инсульт, то на месте кровоизлияния образуется киста. Ишемические инфаркты мозга также могут возникать при гипертонической болезни, хотя и значительно реже, чем при атеросклерозе. Их развитие связано с тромбозом или спазмом атеросклеротически измененных средних мозговых артерий или артерий основания мозга.

Почечная форма может развиваться остро или хронически и характеризуется развитием почечной недостаточности. Острое поражение почек связано с их инфарктом при тромбозе или тромбоэмболии почечной артерии.

При хроническом течении гипертонической болезни развивается артериолосклеротический нефросклероз, связанный с гиалинозом приносящих артериол. Уменьшение притока крови приводит к атрофии и гиалинозу соответствующих клубочков. Их функцию выполняют сохранившиеся клубочки, и они гипертрофируются. Поэтому поверхность почек приобретает зернистый вид: гиалинизированные клубочки и атрофированные, склерозированные, нефроны западают, а гипертрофированные клубочки выступают над поверхностью почек. Постепенно склеротические процессы начинают преобладать и развиваются первичносморщенные почки. При этом нарастает хроническая почечная недостаточность, которая завершается уремией.

1.2.2 Симптоматические артериальные гипертензии

При симптоматических артериальных гипертониях повышение артериального давления обусловлено патологическими изменениями ряда органов и тканей, например, почек, сердца и сосудов, желез внутренней секреции, поражением центральной нервной системы и т.д.[11]

Среди симптоматических артериальных гипертоний наибольший удельный вес по частоте и важности занимают гипертонии, вызванные паренхиматозными заболеваниями почек или поражением почечных артерий.

Гипертония при паренхиматозном поражении почек

Хронические и острые заболевания, вовлекающие в патологический процесс паренхиму почек, приводят к задержке в организме соли и жидкости с увеличением объема циркулирующей крови (за счет плазмы). В связи с этим отмечается увеличение сердечного выброса, что в сочетании с повышенным сосудистым тонусом ведет к развитию артериальной гипертонии. При этом наблюдается повышение активности ренина в плазме, что предполагает включение системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Повышение активности этой системы способствует задержке жидкости в организме и вазоконстрикции, что ведет к поддержанию и дальнейшему развитию гипертонии. Чаще всего артериальное давление повышается при острых и хронических гломерулонефритах, хроническом пиелонефрите, поликистозной дегенерации почек, а также при амилоидозе почек [11].

При заболеваниях, не сопровождающихся почечной недостаточностью, чаще отмечается повышение уровня ренина в крови, у больных же с почечной недостаточностью основным механизмом повышения артериального давления является увеличение объема жидкости в организме.

Реноваскулярная гипертензия

Причиной артериальной гипертензии нередко служит сужение одной или обеих главных почечных артерий или их ветвей (врожденное сужение, тромбоз, атеросклероз, фибромышечная гиперплазия) [11].

Возникающая при этой патологии ишемия почек вызывает вазоконстрикцию и повышение уровня ренина и ангиотензина. Позже происходят изменения гемодинамики -- увеличение объема циркулирующей жидкости и повышение сердечного выброса.

Эндокринные гипертонии

Нарушение деятельности эндокринных желез, принимающих участие в регуляции артериального давления, ведет к развитию эндокринных симптоматических артериальных гипертоний. Повышение выработки кортикостероидных гормонов, наблюдающееся при болезни Иценко Кушинга, или гиперсекреция минералокортикоида альдостерона при первичном альдостеронизме (болезни Конна) вызывают уменьшение экскреции почками натрия и воды, что приводит к повышению артериального давления. Гипертония при феохромоцитоме обусловлена повышенной продукцией катехоламинов, которые, стимулируя - и - адренорецепторы сердца и сосудов, вызывают повышение сердечного выброса и вазоконстрикцию [11].

Гемодинамические гипертонии

К этой группе относятся артериальные гипертензии, наблюдаемые при коарктации аорты, синдроме Такаясу, ригидности аорты и приобретенных пороках сердца (недостаточность аортального клапана). Развитие гипертонии при этих состояниях объясняют нарушением гемодинамики в связи с поражением сердца или аорты [11].

Артериальная гипертония при беременности

Нарушение плацентарного кровотока вызывает усиление выработки маткой ренина и активацию системы ренин-ангиотензин, что приводит к задержке жидкости в организме, вазоконстрикции и повышению артериального давления [11].

Медикаментозные гипертонии

Обычно артериальное давление повышается лишь у части пациентов, получающих то или иное лекарство, что зависит от характера патологического процесса и от механизма действия препаратов. Вазоконстрикция вызывается симпатомиметиками (адреналином, норадреналином), а также ингибиторами моноаминоксидазы. В результате задержки натрия и воды повышается артериальное давление при лечении глюкокортикостероидами, минералкортикоидами, андрогенами, эстрогенами, редко при применении нестероидных противовоспалительных средств (индометацина). Особенно заметной бывает гипертензия как реакция на отмену некоторых гипотензивных средств -- клонидина, метилдопы, -адреноблокаторов [11].

Если при симптоматических артериальных гипертониях удается ликвидировать основное заболевание, исчезает и сама гипертензия. Так, если удалить опухоль надпочечника -- феохромоцитому, сопровождающуюся значительной гипертензией, то нормализуется и артериальное давление [10].

2. История вопроса

V век до н.э. Величайший врач Гиппократ, считал, что сердце выбрасывает из себя не кровь, а тепло и особую жизненную силу -- пневму [6].

IV век до н.э. Аристотель заявил, что кровь «образуется» сердцем, но течет только по венам, а по артериям все же разносится воздух с жизненной силой.

II век н.э. Утвердилось учение римского врача Галена, который утверждал, что кровь создается печенью и поступает в правые отделы сердца, а в левые из легких доставляется жизненная пневма; через некие поры в перегородке сердца венозная кровь и пневма смешиваются, и лишь такая «одухотворенная» кровь отравляется сердцем по сосудам тела.

XVI век н.э. Прозвучало первое опровержение такого мнения: испанский врач Мигель Сереет описал малый (легочный) круг кровообращения и предположил его истинное значение. За посягательство на авторитет Галена и критику ряда других догматизированных церковью положений Сереет был сожжен на костре.

XVI век н.э. Свое название раувольфия получила в честь известного в то время врача-ботаника и путешественника Леонардо Раувольфа, который впервые дал ботаническое описание этого растения [12].

XVII век н.э. В Европе раздался голос, заглушить который инквизиция не смогла. Крупнейший английский ученый Уильям Гарвей объяснил принципы работы сердца и сосудов. Он стал основоположником научного изучения физиологии организма. Для продвижения своих открытий Гарвею пришлось испытать множество трудностей, издевок, угроз [6].

1895 год. Абель открыл прессорное действие экстрактов надпочечников [13].

1898 год. Было обнаружено, что экстракты клубочкового слоя почек оказывают прессорное действие.

Начало XX века. Был обнаружен белок плазмы крови (в-глобулин), вызывающий повышение тонуса гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Из-за этого действия белку было дано название ангиотензиноген (от angio tensio -- сосудистое напряжение).

1901 год. Из экстрактов надпочечников был выделен адреналин. Вскоре была расшифрована его химическая структура.

1904 год. Был осуществлен синтез адреналина.

1905 г. Молодой английский физиолог Эллиотт обратил внимание на сходство вызываемого адреналином повышения артериального давления с тем, что наблюдается при раздражении симпатических нервов. Ученый высказал предположение, что при раздражении симпатического нерва из его окончаний выделяется адреналин или адреналиноподобное вещество. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения, сыгравшему огромную роль в развитии нейрофизиологии и нейрофармакологии, в создании нейротропных лекарственных средств

1906 1910 гг. В совместной работе крупные ученые химик Барджер и физиолог-фармаколог Дейл синтезировали и изучили большое количество близких по структуре к адреналину соединений (фенилалкиламинов), названных ими «симпатикомиметическими аминами». Эта работа стала крупным вкладом в развитие учения о связи между химической структурой и действием (Structure Activity Relationships), сыгравшим в дальнейшем большую роль при поиске новых лекарственных средств.

1906 год. Дейл обнаружил возможность блокады адренорецепторов и показал, что экстракт спорыньи снимает прессорное действие адреналина.

1921 год. Кеннон показал, что при раздражении симпатических нервов высвобождаются «симпатины».

1922 год. Терапевт Г. Ф. Ланг впервые выделил гипертоническую болезнь в самостоятельное заболевание, подчеркнув, что она является «болезнью неотреагированных эмоций» [10].

1923 год. Н. П. Кравков изучил выделенные из надпочечников адреналиноподобные вещества [13].

1934 год. Было обнаружено, что путем перевязки почечных сосудов можно вызвать у животных «почечную гипертензию» и что в особых клетках почек (юкстангломерулярном аппарате) содержится фермент, названный ренином, который способствует превращению ангитензнногена в другої пептид -- ангиотензин.

1936 год. Синтезирован изопропилнорадреналин (изопреналин, изадрин) -- соединение, весьма близкое по структуре к адреналину и норадреналину, но существенно отличающегося от них по фармакологическим свойствам. Обладая выраженной бронхорасширяющей активностью, изопропилнорадреналин не оказывает сосудосуживающего действия; вместе с тем, подобно адреналину, он вызывает учащение сердечных сокращений.

1937 год. Эйлер показал, что «истинным» медиатором симпатического нервного возбуждения является не адреналин, а норадреналин.

1939 год. Установлен путь биосинтеза адреналина в организме. Выяснилось, что исходным продуктом его образования является эндогенная левовращающая аминокислота L - тирозин, которая ферментативным путем превращается в L-диоксифенилаланин (L - дофа) и затем в дофамин, норадреналин и адреналин.

1947 год. Никерсон создал синтетический б-адреноблокатор феноксибензамин.

1948 год. Вышла в свет первая крупная монография (Д. Бове, Ф. Бове-Нитти), обобщившая данные о связи между химической структурой и фармакологической активностью веществ, действующих на вегетативную нервную систему (Bovet D., BovetNitti F. Structure et activite pharmacodynamique des medicaments du systeme nerveux vegetative. Editions Karger Basel, 19481949 гг.).

1948 год. Олквист сформулировал положение о наличии в организме адренорецепторов двух видов: б-адренорецепторов и в-адренорецепторов, стимуляция (или блокада) которых сопровождается различными физиологическими эффектами.

1948 год. Синтезирован б-адреноблокатор фентоламин, действующий на б1- и б2-адренорецепторы и применяемый как сосудорасширяющее средство.

1950 год. Было показано, что первой ступенью ферментативного расщепления ангиотензиногена (под влиянием ренина) является образование ангиотензина I -- декапептида, мало влияющего на сосудистое сопротивление и артериальное давление; в дальнейшем же ангиотензин I превращается под влиянием другого фермента (ангиотензин-конвертирующего -- АКФ) в ангиотензин II -- октапептид, обладающий сильной сосудосуживающей и прессорной активностью.

1956 год. Был осуществлён первый полный синтез резерпина Р. Вудвордом (США), а несколько позднее был разработан синтетический метод получения резерпина в нашей стране -- во ВНИХФИ профессором О. Ю. Магидсоном с сотрудниками [12].

1958 год. Пауэлл синтезировал и изучил первый в - адреноблокатор дихлоризопротеренол (дихлоризопропилнорадреналин) [13].

1960 год. Синтезирован и изученен оригинальный отечественный б-адреноблокатор тропафен.