Терапевтична ефективність антагоністів рецепторів ангіотензину II у хворих на хронічну серцеву недостатність

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

УДК 616.12-008.14-08

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Терапевтична ефективність антагоністів рецепторів ангіотензину II у хворих на хронічну серцеву недостатність

14. 01. 11 - Кардіологія

Бондаренко Тетяна Іванівна

Харків 2001

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) є одним із найчастіших причин смерті й інвалідизації хворих на серцево-судинні захворювання (Марєєв В.Ю., 1997; Воронков Л.Г., 1998; Braunwald E.,1997). Незважаючи на доведене в численних дослідженнях зниження смертності хворих на ХСН на фоні використання сечогінних препаратів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), серцевих глікозидів, bb-адреноблокаторів і спіронолактону, виживання 50% хворих не перевищує 5 років з моменту встановлення діагнозу, а кількість госпіталізацій за останні 10 років зросла втроє, що спричиняє величезні економічні витрати (Сидоренко Б.О., Преображенський Д.В., 1998; Swedberg K., 1990; The SOLVD invest. 1991; Раскеr M.,1996).

У вищевказаних дослідженнях знайшла практичне підтвердження нейрогуморальна теорія патогенезу ХСН, у якій найважливішу роль відіграє активація ренін-ангіотензинової системи (РАС) (Воронков Л.Г., 1998). Основні серцево-судинні ефекти РАС опосередковані взаємодією ефекторного гормону РАС - ангіотензину II, з специфічними АТ1-рецепторами на мембранах клітин. Блокада цих рецепторів - суть механізму дії нового класу препаратів - антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРА II) (Сіренко Ю.М., 1997; Воронков Л.Г., 1998; Амосова К.М., 1999).

Дотепер механізми реалізації терапевтичних ефектів АРА II вивчені недостатньо. Загальноприйнятою є точка зору, що АРА II теоретично показані хворим на ХСН і мають перевагу над еталонною групою препаратів для лікування ХСН - ІАПФ. Такими перевагами є більш повна блокада РАС, незалежно від шляху утворення ангіотензину ІІ, включаючи й АПФ-незалежні шляхи; специфічність дії відносно РАС, без впливу на обмін кінінів і пов'язаних з ними побічних ефектів; контрактивація АТ2-рецепторів вільним ангіотензином II (Сидоренко Б.О., Преображенський Д.В.,1996; Метелиця В.І., 1996). Однак, участь в обміні кінінів та брадикінін-залежну вазодилятацію вважають безперечно важливим додатковим позитивним терапевтичним ефектом ІАПФ (Мала Л.Т., 1997; Воронков Л.Г., 1998; Cachofeiro V., 1992). Дані про роль АТ2-рецепторів недостатні й суперечливі, включаючи як вазодилятацію й гальмування апоптозу, так і ріст клітин та їх гіпертрофію. Деякі дослідники вважають, що, можливо, ефекти АТ2-рецепторів опосередковані дією брадикініну (Bernstein K.E., 1996; Cullen J.P.,1998). На думку інших авторів, АРА II підвищують чутливість Б2-рецепторів до істотних концентрацій брадикініну (Cullen J.P.,1998). Ангіотензин II, що може накопичуватися в результаті тривалої блокади рецепторів, здатний спричиняти пряму кардіотоксичну дію (Марєєв В.Ю., 1997; Lever A.F., 1992). З іншого боку застосування АРА II сприяє гіперактивації РАС за рахунок ангіотензинів II та 1-7, які після взаємодії з відповідними АТх-рецепторами викликають підвищення синтезу кінінів, оксиду азоту та вазодилятацію (Дзяк Г.В. і співавт., 1999).

У літературі дискутується можливість комбінації ІАПФ і АРА II для посилення ефективності лікування ХСН. Теоретично така комбінація дозволить поєднати позитивні ефекти ІАПФ та АРА II і зберегти як позитивні контрактивації АТ2-рецепторів, так і вплив на кінінову систему (Tocchi M., 1998; Azizi M., 1995; Goldberg A.I., 1995). Однак як поєднаються ефекти такої комбінації до кінця не відомо.

Таким чином, відносно особливостей впливу на нейрогуморальний профіль ХСН зазначених груп препаратів більше питань, ніж відповідей. І сьогодні лише емпіричним шляхом в рамках медицини, яка базується на доказах, можливо визначити їх місце в лікувальних схемах ХСН.

Проведені пілотні дослідження клініко-гемодинамічної ефективності АРА II нечисленні і здебільшого некоректно сплановані, отримані результати фрагментарні, невірогідні й суперечливі (Сіренко Ю.М., 1997; Сидоренко Б.О., 1997; Crozier I., 1995). У великих багатоцентрових рандомізованих дослідженнях, що недавно скінчилися (ЕLІTЕ, ELITE II, RESOLVD, VALHeFT), не отримано переконливих доказів того, що антагоністи рецепторів ангіотензину II однакові за своєю ефективністю або перевищують таку ІАПФ і їх доцільно призначати хворим на ХСН, окрім випадків непереносності ІАПФ (Pitt B., 1997 і 1999; Tsuyuki R.T.,1997; Peter E.,2000).

У зв'язку з вищесказаним, а також із необхідністю вже сьогодні призначати хворим на ХСН оптимальне, доведене та обґрунтоване лікування, актуальним є вивчення та впровадження нових методів терапії ХСН.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом планової науково-дослідної роботи відділу клінічної фармакології і фармакотерапії Інституту терапії АМН України “Вивчити фармакодинамічні та фармакокінетичні аспекти використання препаратів в лікуванні хворих на хронічну недостатність кровообігу з урахуванням їх впливу на механізми нейрогуморальної регуляції” - № 0198U002454 держреєстрації. Дослідником самостійно виконаний фрагмент: “Вплив антагоністів рецепторів ангіотензину II та їх комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту на механізми нейрогуморальної регуляції у хворих на хронічну серцеву недостатність”.

Мета й задачі дослідження. Мета дослідження - підвищення ефективності терапії хворих на хронічну серцеву недостатність шляхом порівняльного вивчення впливу антагоністів рецепторів ангіотензину II, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та їх комбінації на клінічний стан хворих, параметри центральної гемодинаміки, показники толерантності до фізичного навантаження, нейрогуморальні механізми та розробка на цій основі індивідуально спрямованих алгоритмів вибору патогенетично обґрунтованих терапевтичних режимів.

Для реалізації даної мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити вплив антагоністів рецепторів ангіотензину II на характер змін клінічних показників, параметрів центральної гемодинаміки і толерантності до фізичного навантаження у хворих на хронічну серцеву недостатність.

2. Виявити характер змін нейрогуморальних показників: ангіотензину ІІ, брадикініну, адреналіну, норадреналіну, передсердного натрійуретичного фактору (ПНУФ), ендотеліну-1, циклічного 3'-,5'-гуанозинмонофосфату (цГМФ) під дією антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

3. За допомогою системного аналізу виявити специфіку нейрогуморальної реалізації клініко-гемодинамічних ефектів антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та їх комбінації та провести порівняльний аналіз ефективності досліджуваних режимів терапії.

4. Розробити критерії індивідуального прогнозу ефективності досліджуваних режимів терапії.

Об'єкт дослідження - хронічна серцева недостатність.

Предмет дослідження - терапевтична ефективність антагоністів рецепторів ангіотензину II у хворих на хронічну серцеву недостатність.

Методи дослідження. Обов'язковими методами були 6-хвилинний тест з ходьбою та ехокардіографія. Рівень ендотеліну-1, ангіотензину II, брадикініну й ПНУФ у плазмі венозної крові визначали радіоімунологічним методом, адреналіну і норадреналіну оцінювали флюорометричним методом, вмісту цГМФ - методом імуноферментного аналізу. Усі дані, отримані в результаті дослідження, оброблені за допомогою новітніх пакетів програмного забезпечення методами варіаційної статистики. Системний аналіз проводився методом кореляційних структур (Зосімов А.. М., 1993, 2000).

Наукова новизна. У роботі встановлена ефективність АРА II та їх комбінації з ІАПФ у хворих на ХСН в умовах реальної клінічної практики України щодо впливу на динаміку клінічних показників, параметрів центральної гемодинаміки і толерантності до фізичного навантаження.

Відзначено особливості впливу АРА II, ІАПФ та їх комбінації на клінічну симптоматику, параметри центральної гемодинаміки, толерантність до фізичного навантаження, нейрогуморальний статус і механізми регуляції судинного тонусу у хворих на ХСН.

Виявлено множинні достовірні зв'язки клініко-гемодинамічної ефективності антагоністів ангіотензину II та їх комбінації з ІАПФ із динамікою нейрогуморальних показників і їхня перебудова в процесі терапії, що визначає провідну роль нейрогуморальних механізмів у реалізації терапевтичних ефектів досліджуваних лікувальних режимів.

Відмічено розходження нейрогуморального ефекту порівнюваних режимів терапії з використанням аналітичного підходу і системного аналізу, що дозволило висунути гіпотезу про те, що інтегральний нейрогуморальний ефект терапії ХСН залежить не тільки від ступеня нормалізації активності нейрогуморальних показників, але й від збалансованості зв'язків між ними.

Представлено комплексну оцінку динаміки нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу з позицій балансу активності вазоконстрикторів і вазодиляторів, які аналізувалися. Зроблено кількісну оцінку дефіциту компенсації нейрогуморальних механізмів судинного тонусу в динаміці застосування аналізованих терапевтичних режимів.

Уперше визначені критерії прогнозу ефективності використання АРА II та їх комбінації з ІАПФ і встановлена прогностична інформативність клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних параметрів.

Обґрунтовані схеми терапії ХСН з використанням АРА II та їх комбінації з ІАПФ.

Практична значимість отриманих результатів. Удосконалено схеми лікування хворих на ХСН шляхом обґрунтування доцільності призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II як препаратів першої лінії додатково до загальноприйнятих базових препаратів, у тому числі й ІАПФ, а також препаратів, на які ІАПФ можуть бути замінені при непереносності останніх.

Виявлено зв'язки клінічних, гемодинамічних і нейрогуморальних показників з ефективністю терапії ХСН, що дає змогу по кожній із запропонованих терапевтичних схем (антагоністи рецепторів ангіотензину II, ІАПФ та їх комбінація) оцінити довгостроковий прогноз.

Розроблено алгоритми прогнозу ефективності терапії ХСН, що дозволяють клініцисту проводити індивідуально спрямований вибір найбільш сприятливої схеми терапії ХСН, що дозволить поліпшити прогноз і “якість життя” хворих на ХСН.

Наукові положення дисертації впроваджені в практику роботи Дніпропетровського обласного діагностичного центру, Обласного клінічного кардіологічного диспансеру м. Полтави, Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру імені Віктора Поліщука, Обласного кардіологічного диспансеру м. Кіровоград, Інституту терапії АМН України міста Харкова, Обласної студентської лікарні м. Харкова, Бабаївської поліклініки Харківського району, Люботинської центральної міської лікарні, відділкової лікарні станції Люботин, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто провела патентний пошук, аналіз даних наукової літератури з досліджуваної проблеми, склала й виконала програму дослідження. Самостійно здійснила відбір 118 тематичних хворих на хронічну серцеву недостатність для спеціалізованого відділу клінічної фармакології та фармакотерапії. Самостійно проводила детальне обстеження, лікування усіх хворих та довготривале (12 тижнів) амбулаторне спостереження за ними. При безпосередній участі дисертанта виконувалися 6-хвилинний тест з ходьбою, ультразвукове дослідження, радіоімунологічне, флюорометричне дослідження та імуноферментний аналіз крові. Обробка клінічних, інструментальних і лабораторних показників та їхній статистичний аналіз з використанням новітніх комп'ютерних програм проведено автором самостійно. Системний аналіз та комплексна оцінка терапевтичної ефективності аналізованих лікувальних схем, а також втілення висновків і практичних рекомендацій в практику виконано за безпосередньої участі автора.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися і обговорювалися на: науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (м. Харків, 1996-2000), II республіканській науковій конференції “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (м. Харків, 1996), II Українській науковій конференції клінічних фармакологів з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (м. Вінниця, 1998), науково-практичній конференції молодих учених “Перспективы развития терапии в канун ХХI века” (м. Харків, 1999), V з'їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (м. Харків, 1999), республіканській науково-практичній конференції “Нове в етіології, патогенезі і терапії кардіоміопатій (дилятаційної та гіпертрофічної)” (м. Харків, 2000), IV Конгресі кардіологів України (м. Київ, 2000), Російському національному конгресі кардіологів “Кардиология, основанная на доказательствах” (м. Москва, Росія, 2000), III республіканській науково-практичній конференції “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (м. Харків, 2000), науково-практичній конференції “Клінічна фармація в Україні: стан та перспективи розвитку” (м. Харків, 2000).

Апробація дисертаційної роботи відбулася на засіданні вченої ради Інституту терапії АМН України (м. Харків) 7 липня 2000 року, де був даний позитивний відзив.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 друкованих праць. Статей у наукових журналах - 5 (з них 4 - в журналах, визнаних ВАК України як фахові наукові видання, 1 з них - у моноавторстві), 2 - у збірниках наукових праць, 7 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Робота складається з вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих, опису методик дослідження, 5 розділів власних спостережень, аналізу й обговорення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій, а також списку із 210 використаних літературних джерел.

Зміст роботи

Під нашим спостереженням знаходилися 118 хворих на ХСН (87 чоловіків і 31 жінка), середній вік яких становить 58,2±8,8 років. З них у жодного хворого, за планом дослідження, не було діагностовано I функціонального класу (ФК) ХСН за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, у 27 осіб виявили II ФК клас, у 58 - III ФК і у 33 пацієнтів - IV ФК ХСН.

Усі хворі за характером терапевтичного режиму були розподілені на чотири групи: I (n=20) - “група базової терапії”, хворі отримували тільки базові ліки (сечогінні препарати, серцеві глікозиди, b-блокатори, спіронолактон, аспірин, периферійні вазодилятатори, аміодарон); II (n=25) - “група ІАПФ”, пацієнтам призначалися, крім базових ліків, ІАПФ (каптоприл 12,5-50 мг 3 рази на добу або еналаприл 2,5-10 мг 2 рази на добу); III (n=45) - “група АРА II”, хворі одержували і базові препарати і АРА II (лозартан у дозуванні 12,5-150 мг на добу чи ірбесартан 75-150 мг на добу); IV (n=28) - “група комбінованої терапії”, де разом з базовою терапією призначалися АРА II в комбінації з ІАПФ у максимально переносних дозах. Контрольну групу склали 20 осіб, без ознак ХСН. Групи були порівнювальні між собою за всіма аналізованими показниками.

Усім хворим було проведено комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг, даних анамнезу й результатів об'єктивних та інструментальних методів дослідження. Обстеження проводили перед і після курсового лікування, що тривало12 тижнів.

Індивідуальну толерантність до фізичного навантаження оцінювали за допомогою 6-хвилинного тесту з ходьбою. Пацієнту пропонувалося протягом 6 хвилин намагатися пройти максимально можливу відстань по рівній місцевості. Реєструвалася пройдена дистанція в метрах.

Для дослідження центральної гемодинаміки застосовували ехокардіографію на медичному ультразвуковому комплексі "ТИ628АМ" за загальноприйнятою методикою. Визначалися наступні показники: кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (КДР ЛШ), кінцевий діастолічний обўєм лівого шлуночка (КДО ЛШ), кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка (КСР ЛШ), кінцевий систолічний обўєм лівого шлуночка (КСО ЛШ), фракція скорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка (ФС ЛШ), фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ).

Кількісне визначення вмісту ендотеліну-1, ангіотензину II, брадикініну й ПНУФ у плазмі венозної крові проводилося радіоімунологічним методом за допомогою наборів реактивів фірми DRG і INSTAR corporation (США). Вміст у плазмі крові адреналіну і норадреналіну визначався флюорометричним методом, вміст цГМФ - методом імуноферментного аналізу.

Для зберігання результатів дослідження була створена оригінальна база даних за допомогою програмного забезпечення Microsoft Exel та SPSS. Обробка отриманих даних проводилася методами варіаційної статистики на персональному комп'ютері типу IBM PC/AT Pentium II з обчисленням середньої величини - М, середнього квадратичного відхилення - S, середньої помилки середньої величини - m, критерію вірогідності Ст'юдента - t, значення вірогідності р. Розходження між порівнюваними показниками визнавалися достовірними, якщо значення імовірності було більш чи дорівнювало 95% (р<0,05). Крім параметричних методів статистики використовували також непараметричний метод - критерій знаків. Системний аналіз сукупності ознак, що вивчалися, проводився за допомогою методу кореляційних структур за Зосімовим А. М.(1993, 2000).

Проведені дослідження показали, що під впливом АРА II відбулася суттєва позитивна динаміка з боку ФК ХСН. Курсова терапія АРА II привела до вірогідного збільшення числа хворих з I ФК (0®®27%, p<0,001) і II ФК (23®®47%, p<0,05) і відповідно до зменшення кількості хворих з III ФК (49®®16%, р<0,001) і IV ФК (30®®10%, p<0,05). При розподілі хворих на альтернативні підгрупи з відносно легким перебігом ХСН (I-II ФК) і важким перебігом ХСН (III-IV ФК) відзначено високовірогідне (p<0,001) у 2,8 рази (24®®68%) збільшення кількості хворих з I-II ФК ХСН і на 58% (76®®32%) зниження кількості хворих з III-IV ФК.

У групі хворих, що одержували тільки базове лікування, по жодному ФК ХСН не відзначено вірогідної динаміки. Виявлена лише тенденція (p>>0,05) до збільшення хворих з I (на 16%) і II (на 17%) ФК і зменшення - з III (на 24%) і IV (на 9%) ФК ХСН. При розподілі хворих групи базової терапії на альтернативні підгрупи визначається суттєва (p<0,05) на 33% позитивна структурна перебудова ФК ХСН, у вигляді збільшення числа хворих з I-II ФК і зниження з III-IV ФК ХСН. Однак, незважаючи на виявлений вірогідний клінічний ефект базового лікування, ступінь структурної перебудови ФК ХСН, що відбулася під впливом АРА II, був вищим (p<0,001).

Аналіз динаміки окремих клінічних симптомів ХСН під впливом АРА II виявив вірогідне зменшення частоти задухи під час ходьби в гору та східцями (р<0,001) і задухи в стані спокою (р<0,001), ознак застою в легенях (р<0,01), серцебиття (р<0,05), утоми (р<0,05) і периферійних набряків (р<0,05). Відносно таких клінічних симптомів, як ядуха ночами, ортопное, кашель, набухання вен шиї, ритм галопу, збільшення печінки, асцит, ніктурія - визначена лише тенденція (р>0,05) до зниження їх проявів під впливом АРА II. У групі базової терапії суттєвий ефект мав місце тільки по відношенню щодо одного симптому - втоми (р<0,001). По інших ознаках виявлена лише тенденція до ослаблення клінічних проявів хвороби (р>0,05).

Використання середніх значень нормованого показника (t-критерію) по всій клінічній симптоматиці дозволило кількісно оцінити сумарний клінічний ефект у порівнюваних групах. Так, середнє значення t-критерію в групі АРА II склало 2,85 (р<0,01) при рівні вірогідності (t=1,96, p<0,05), що вказує на значний і вірогідний клінічний ефект АРА II. У групі базової терапії середні значення t-критерію далекі від рівня вірогідності (t=0,67), що свідчить про незначний клінічний ефект базової терапії.

Отже, проведений аналіз визначив додатковий у порівнянні з базовою терапією позитивний клінічний ефект АРА II, що полягає в більш високій частоті переходу хворих у кращий ФК, а також суттєвому зменшенні частоти і тяжкості проявів окремих клінічних симптомів у хворих на ХСН.

Застосування АРА II дозволило також одержати вірогідний ефект (р<0,01) відносно збільшення толерантності до фізичного навантаження. До початку лікування дистанція у 6-хвилинному тесті з ходьбою у хворих на ХСН III-IV ФК складала 248,1±24,9м, а після курсу терапії АРА II вона зросла на 49,2% (369,8±28,5м). У групі хворих, які отримували базову терапію, зареєстрована лише тенденція (р>0,05) до позитивної динаміки тесту (з 201,9±27,1м до 248±37,7м після лікування). Отже, у цьому клінічному аспекті отримана суттєва перевага терапії АРА II порівняно з базовою терапією.

Аналіз гемодинамічного ефекту АРА II не виявив вірогідної динаміки показників за середніми даними (р>0,05). Ця обставина пояснюється зниженням потужності t-критерію в разі відхилення вибірки від нормального закону розподілу варіант, чого майже неможливо запобігти при клінічному дослідженні. Однак застосування непараметричного методу статистики - критерію знаків - дозволило виявити вірогідну динаміку за більшістю параметрів у “групі базової терапії” і всіма показниками в “групі АРА II”. Під впливом АРА II відбулося зниження КДР ЛШ на 7% (р<0,001), КСР ЛШ на 10,3% (р<0,01), КДО ЛШ на 14,4% (р<0,0001), КСО ЛШ на 23,4% (р<0,001), а також збільшення ФВ ЛШ на 16,3% (р<0,001) і ФС ЛШ на 23% (р<0,001). Визначено також зниження ЧСС на 12,7% (р<0,001), систолічного артеріального тиску (АТ) на 7,6% (р<0,01), діастолічного АТ на 7,3% (р<0,01). Таким чином, саме суттєве поліпшення під впливом терапії АРА II показників центральної гемодинаміки у хворих на ХСН зумовлює редукцію клінічних симптомів ХСН.

Під впливом АРА II спостерігалися також зміни й у нейрогуморальному фоні хворих на ХСН. У цій групі за всіма показниками, крім брадикініну, визначена високовірогідна (р<0,001) динаміка. Таким чином, за нашими даними АРА II не впливають на рівень сироваткового брадикініну, а, швидше за все, впливає на чутливість Б2-рецепторів до істотних концентрацій брадикініну (Cullen J.P.,1998).

Під впливом АРА II відбулося зниження активності симпато-адреналової системи у вигляді зменшення на 12,2% (p<0,001) вмісту адреналіну і на 25,3% (p<0,001) вмісту норадреналіну, що, певно, обумовило зниження ЧСС і потреби міокарду в кисні, збільшення щільності й чутливості b-адренорецепторів, і, отже, підвищення серцевого викиду, вазодилятацію, зменшення периферійного судинного опору, перед - і післянавантаження, поліпшення перфузії органів і тканин.

Звертає на себе увагу зменшення вмісту ПНУФ на 22,4 (р<0,05%), що напевно асоціюється з поліпшенням діастолічної функції лівого шлуночка і загальною нормалізацією нейрогуморального стану.

З іншого боку, було відзначене вірогідне (p<0,001) на 24,2% підвищення активності цГМФ, що обумовлює вазодилятацію, у тому числі й за рахунок перешкодження продукції й вивільнення ендотеліну-1.

Також під впливом АРА II відбувається суттєве зниження рівня ендотеліну-1 (на 30,1%, p<0,001), що поряд із підвищенням активності вазодилятаторів призводить до корекції ендотеліальної дисфункції.

Звертає на себе увагу збільшення активності на 20,4% (р<0,001) такого сильного вазоконстриктора, як ангіотензину ІІ. Збільшення цього показника зумовлено особливістю механізму дії АРА II, що блокують АТ1-рецептори до ангіотензину ІІ, внаслідок чого останній випадає з метаболічного ланцюга і накопичується в крові. Імовірно, не маючи можливості повністю зв'язатися з АТх-рецепторами, А II здатний чинити пряму кардіотоксичну дію.

Для порівняння ступеня відхилення нейрогуморального спектра у хворих ХСН від норми і його змін при базовій терапії і терапії АРА II використано t-критерій. До лікування у хворих на ХСН має місце істотний дисбаланс нейрогуморальних механізмів вазорегуляції, що складається зі значної активізації всього спектра проаналізованих вазоконстрикторів: ангіотензину II (t=11,9; р<0,001), ендотеліну-1 (t=6,8; р<0,001), адреналіну (t=4,0; р<0,001) і норадреналіну (t=3,0). Щодо належної компенсаторної активізації вазодилятаторів, то їх вміст був у межах норми: цГМФ (t=1,6; р>0,05), ПНУФ (t=1,32; р>0,05), брадикінін (t=1,1; р>0,05). Це свідчить про глибоке виснаження у хворих на ХСН компенсаторних механізмів регуляції судинного тонусу. Кількісна оцінка дефіциту компенсації механізмів вазорегуляції виявила, що середня активність вазоконстрикторів (t=6,45) більш ніж у чотири рази перевищувала активність вазодилятаторів (t=1,6).

Під впливом базової терапії відзначається деяке зниження активності вазоконстрикторів (t=6,45®5,0) і відсутність активації вазодилятаторів (t=1,6®0,6). Курсова ж терапія АРА II викликала як суттєве (на 47,3%) зниження рівня вазоконстрикторів (t=6,45®3,4), так і підвищення активності вазодиляторів (t=1,6®2,4), що зумовило зниження індексу домінування активності вазоконстрикторів над вазодилятаторами з 4,1 до 1,4. Отже, курсова терапія АРА II сприяє нормалізації системно-антисистемних (за теорією антисистем Антоненко Т.В., 1993) співвідношень нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу. А базова терапія не в змозі достатньою мірою пригнічувати гіперактивність патогенетичних вазоконстрикторів (антисистеми) і активізувати компенсаторні механізми вазодилятації (системи), що створює сприятливі умови для закріплення патогенетичних механізмів прогресування ХСН.

У зв'язку з тим, що проведене аналітичне дослідження (за окремими показниками) не дає достатнього комплексного (системного) уявлення про нейрогуморальний стан хворих на ХСН, нами також був проведений системний аналіз нейрогуморального ефекту АРА II методом кореляційних структур.

Отримані результати такого аналізу свідчать про те, що до лікування кореляційна структура нейрогуморальних показників складалася з великої кількості зв'язків, тому загальноструктурний коефіцієнт лабіалізації (КЛз), який відображає ступінь інтеграції структури, мав високе значення 47,8%. Базова терапія призводить до деякого зменшення загальної кількості зв'язків між зазначеними нейрогуморальними показниками (КЛз= 47,8®38,1%), що свідчить про зниження функціональної напруги системи.

Відносно кількості міжсистемних зв'язків вазоконстрикторів з вазодилятаторами, то під впливом базової терапії відбулася позитивна їх динаміка у вигляді зниження коефіцієнту лабілізації міжсистемних зв'язків вазоконстрикторів (КЛмк=50®33%), що свідчить про позитивний результат терапії.

Рівень внутрішньосистемної інтеграції вазоконстрикторів у хворих до лікування навіть перевищував загальноструктурну інтеграцію, що підтверджує наявність в організмі хворих на ХСН гіперактивної домінанти, яка відіграє головну роль у патогенезі ХСН. Кількісно ж внутрішньосистемна інтеграція вазоконстрикторів характеризується за допомогою коефіцієнту лабілізації внутрішньосистемних зв'язків вазоконстрикторів (КЛвк=66,7%). Після курсу базової терапії не відбулося зменшення внутрішньосистемної інтеграції вазоконстрикторів між собою, що вказує на слабкий вплив базової терапії відносно нейтралізації активності системи вазоконстрикторів.

Під впливом базового лікування відбувається зменшення сили зв'язків, яку характеризує середній кореляційний коефіцієнт (СКК), що знижується від 0,57 до 0,37.

Стосовно якісної перебудови характеру зв'язків кореляційної структури нейрогуморальних показників, то в групі базової терапії відбулися невеликі зміни архітектоніки кореляцій. Показник кореляційної різниці (ПКР) дорівнює 36,4%, тобто 73,6% кореляцій залишилися резистентними до лікування.

Отже, базова терапія викликає деякий нейрогуморальний системний ефект у вигляді зниження загальної й міжсистемної кількості зв'язків, зменшення сили кореляцій і якісної їх перебудови. Однак, незважаючи на це, зниження активності вазоконстрикторної структури і змін її архітектоніки практично не відбувається, що вказує на слабкий системний нейрогуморальний ефект базової терапії.

Приєднання до базової терапії АРА II викликало зменшення не тільки загальструктурної інтеграції елементів функціональної системи нейрогуморальних показників (КЛз=57,1®42,9%), але й міжсистемної (КЛмк=58,3®50,0%), і внутрішньосистемної (КЛвк=66,7®41,7%) інтеграції вазоконстрикторів. Поряд із зниженням кількості зв'язків під впливом АРА II спостерігається ослаблення щільності кореляцій (СКК=0,61®0,52). Крім того, АРА II викликають значну перебудову характеру зв'язків. Під їхнім впливом архітектоніка кореляцій змінюється на 53,8%.

Таким чином, дані системного аналізу встановили перевагу нейро-гуморального ефекту АРА II у порівнянні з базовим лікуванням, що виявилося у значнішій дезинтеграцї загальструктурних, внутрішньо- і міжсистемних зв'язків, щільності зв'язків між нейрогуморальними показниками, а також у якісній перебудові нейрогуморальної системи вазорегуляторів.

Отримані результати системного аналізу збігаються з даними клінічного ефекту АРА II, що дає підставу вважати, що в основі клінічного покращання стану хворих на ХСН лежить системна структурна перебудова нейрогумо-ральної системи вазорегуляторів. При цьому одним із шляхів опосередкування нейрогуморальних ефектів АРА II є система гемодинаміки. Проведений кореляційний аналіз підтверджує наявність великої кількості суттєвих зв'язків між гемодинамічними і нейрогуморальними показниками. Після курсу терапії АРА II відбулася значна дезінтеграція патогенетичних зв'язків показників симпато-адреналової й калікреїн-кінінової систем із морфофункціональними характеристиками серцевого м'яза (КЛ=35,7®14,3%). Крім зменшення кількості зв'язків, виявлене також послаблення їхньої сили (СКК=0,41®0,39), вира-жена якісна перебудова (ПКР=83,3%). Отже, виявлені кореляційні взаємо-зв'язки нейрогуморального стану хворих на ХСН з їх гемодинамічними пара-метрами дають підставу вважати, що терапія хворих на ХСН АРА II викликає суттєву нормалізацію активності нейрогуморальних механізмів вазорегуляції і сприяє частковому відновленню морфофункціональних характеристик міокарду.

Таким чином, результати аналітичних і системних досліджень виявили більш сильний, у порівнянні з базовим лікуванням, клініко-гемодинамічний і нейрогуморальний ефект АРА II.

Проведений порівняльний аналіз ефективності терапії АРА II, ІАПФ та їх комбінації показав, що ступінь динаміки збільшення числа хворих із I-м і II-м ФК ХСН зростав у такому напрямку: ІАПФ (68%), АРА II (74%), комбінована терапія (79%). Подібний результат був отриманий і при оцінці впливу зазначених режимів терапії на величину динаміки всього спектра клінічної симптоматики ХСН. При цьому найвищий клінічний ефект був отриманий при використанні комбінації АРА II з ІАПФ (t=2,05), а найменший - під впливом ІАПФ (t=1,6). Монотерапія антагоністами рецепторів ангіотензину II у цьому ряді зайняла проміжне місце (t=1,9).

Порівняння ефекту режимів терапії ХСН відносно зростання толерантності до фізичного навантаження за даними 6-хвилинного тесту з ходьбою показало, що найвищий ефект отримано при застосуванні комбінованої терапії (t=3,5). Приблизно рівну ефективність показали АРА II (t=2,9) й ІАПФ (t=2,6).

Гемодинамічний ефект розглянутих режимів терапії, визначений за допомогою середніх значень динаміки гемодинамічних параметрів (t-критерій), виявив тісну пряму кореляцію з їхнім клінічним ефектом. Найбільший ефект було досягнуто при використанні комбінованої терапії (t=3,1). Наступне рангове місце зайняла терапія АРА II (t=2,8) і найнижчий ранг мала терапія ІАПФ.

Таким чином, виявляється тісна кореляція між покращанням ФК ХСН і всього спектра клінічної симптоматики, підвищенням толерантності до фізичного навантаження і нормалізацією показників центральної гемодинаміки у хворих на ХСН під впливом терапевтичних режимів, що аналізувалися.

При цьому профілі величин динаміки нейрогуморальних показників у процесі терапії з використанням різних схем лікування мали різну конфігурацію, відображаючи специфічність впливу кожної з них на нейрогуморальний стан хворих на ХСН.

Найбільша різниця в силі та спрямованості ефекту розглянутих терапевтичних режимів була визначена щодо динаміки рівня ангіотензину II. Якщо ІАПФ викликали суттєве (t=6,8, р<0,001) зменшення вмісту ангіотензину II, а АРА II призводили до значного (t=9,4, р<0,0001) його збільшення, то комбінована терапія викликала лише тенденцію (t=1,5, p>0,05) до зниження рівня А II. З боку динаміки брадикініну найвищий ефект був виявлений при терапії ІАПФ (t=6,8; р<0,001). Комбінована терапія також призвела до підвищення вмісту брадикініну, хоча і не в такому обсязі (t=5,0; р<0,001), як це відбулося під впливом ІАПФ. У процесі терапії антагоністами рецепторів ангіотензину II рівень брадикініну не змінювався (t=0,1; р<0,05). Ефект щодо зниження активності норадреналіну, адреналіну й підвищення рівня цГМФ був приблизно рівним для усіх видів лікування. Що стосується динаміки ендотеліну-1, то не виявлено вірогідних переваг при застосуванні АРА II і комбінованої терапії, однак у порівнянні з ІАПФ ефект зазначених схем був вищим.

Аналіз сумарного нейрогуморального ефекту розглянутих терапевтичних схем виявив, що найвища нейрогуморальна активність була характерна для комбінації ІАПФ і АРА II (t=7,0). Сила нейрогуморального ефекту терапії АРА II (t=6,2) практично не відрізнялася від такої при лікуванні ІАПФ (t=6,1).

Порівняння нейрогуморального ефекту терапії ХСН з позиції системного аналізу визначило, що поза залежністю від виду терапії спостерігалися схожі зміни, що полягають в ослабленні загальноструктурної, внутрішньостуктурної і міжструктурної інтеграції показників регуляції судинного тонусу. Однак кількісне значення такого реагування була різною для кожного з варіантів терапії.

При цьому найвищий за силою і збалансованістю системний ефект виявила комбінована терапія (найвищий ранг - 2,8), а найменший - терапія АРА II (1,1). Проміжне рангове місце зайняла терапія ІАПФ (2,2).

Отже, за допомогою аналітичного дослідження і системного аналізу отримані неузгоджені результати. За даними аналітичного дослідження, під впливом АРА II, як і ІАПФ, спостерігається приблизно однакова, значна динаміка рівня нейрогуморальних показників. Однак, результати системного аналізу при цьому свідчать, що більш збалансовану і сильну дію справляють ІАПФ. АРА II викликають дисбаланс кореляційних зв'язків нейрогуморальних показників, в основі якого, певно, лежить накопичення в крові нереалізованого ангіотензину II і відсутність збільшення рівня брадикініну.

Отримані результати дозволяють класифікувати ефекти зазначених видів терапії таким чином. ІАПФ викликають достатній терапевтичний і значний за силою і цілком збалансований системний ефект, що залишає їх як засіб базової терапії для хворих на ХСН. Застосування АРА II викликає потужний терапевтичний і сильний, але незбалансований нейрогуморальний ефект, тому їх найбільш доцільно застосовувати або при непереносності ІАПФ, або для коротких (до 12 тижнів) стабілізаційних курсів терапії ХСН, тому що при тривалому лікуванні можливі відстрочені негативні наслідки. Комбінована терапія має сильний ефект як з боку нормалізації активності нейрогуморальних показників, так і гармонізації їхніх зв'язків, тому доцільно використовувати комбіноване лікування для тривалих курсів терапії, особливо у хворих з III і IV ФК ХСН.

Нами також були визначені фактори, що впливають на силу терапевтичного ефекту аналізованих схем лікування. Проведене прогностичне дослідження дозволило диференціювати ефекти розглянутих режимів терапії залежно від етіології ХСН.

При використанні в лікуванні ХСН монотерапії ІАПФ позитивний ефект частіше спостерігався у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) (ПК=+2,0) і дилятаційною кардіоміопатією (ДКМП) (ПК=+2,0). Якщо як етіологічний чинник ХСН виступає ІХС у поєднанні з артеріальною гіпертензією (АГ) чи тільки АГ, то застосування ІАПФ дає однакову частоту ефективної й неефективної терапії (ПК=0).

При терапії АРА II найвищий сприятливий результат отриманий у хворих з АГ (ПК=+4,3). Якщо етіологічними факторами виступає ІХС, цей вид лікування не дає переваг для позитивного ефекту (ПК=0), а при ревматичній етіології ХСН (ПК=-1,0), поєднанні ІХС з АГ (ПК=-2,0) і особливо ДКМП (ПК=-3,2) застосування АРА II менш сприятливе.

Комбінована терапія найбільш ефективна у хворих на ХСН при поєднанні ІХС з АГ (ПК=+2.0). Також позитивний прогностичний знак був характерний і для хворих на ХСН з АГ. При ХСН, яка виникла з ІХС (ПК=-2,6), ревматичного процесу (ПК=-0,9) і дилятаційної кардіоміопатії (ПК=-2,0) призначення комбінованої терапії менш показано.

Як маркери ефективності терапії хворих на ХСН виступають: етіологічний фактор ХСН, ступінь синдрому набряків; рівень систолічного АТ, ЧСС, ФВ ЛШ, ФС ЛШ, вміст брадикініну, ендотеліну-1, норадреналіну й ПНУФ. В групі хворих, що отримували адекватний відносно наведених критеріїв ефективності терапевтичний режим ХСН, частота ефективної терапії (перехід у кращий ФК ХСН) склала 77,6-82,7% і була вірогідно вищою (р<0,05), ніж у групі з неадекватним режимом терапії. Використання запропонованих прогностичних алгоритмів дозволяє індивідуалізувати вибір найбільш сприятливого для конкретного хворого режиму терапії ХСН, що підвищить ефективність лікування даного контингенту хворих.

Висновки

1. Включення антагоністів рецепторів ангіотензину II до комплексної терапії хворих на хронічну серцеву недостатність в умовах реальної клінічної практики України приводить до суттєвого позитивного терапевтичного ефекту у вигляді збільшення частоти переходу хворих у кращий функціональний клас; значного зменшення частоти і тяжкості проявів окремих високоінформативних клінічних симптомів ХСН; підвищення толерантності до фізичного навантаження (приріст дистанції в 6-хвилинному тесті з ходьбою), а також поліпшення параметрів центральної гемодинаміки (зниження кінцевих систолічного та діастолічного розмірів і об'ємів лівого шлуночка, та підвищення фракції викиду та фракції скорочення лівого шлуночка).

2. Нейрогуморальний механізм реалізації клініко-гемодинамічних ефектів антагоністів рецепторів ангіотензину II складається з високовірогідного зниження активності адреналіну, норадреналіну, ендотеліну-1, ПНУФ і збільшення вмісту цГМФ та ангіотензину II. Рівень брадикініну після курсової терапії антагоністами рецепторів ангіотензину II істотно не змінюється.

3. Системні нейрогуморальні ефекти антагоністів рецепторів ангіотензину II проявляються в зниженні загальної кількості кореляційних зв'язків між нейрогуморальними показниками, зменшенні внутрішньосистемної інтеграції вазоконстрикторів і міжсистемної інтеграції вазоконстрикторів з вазодилятаторами, ослабленні щільності кореляцій, а також у позитивній перебудові характеру кореляційних зв'язків, що призводить до ослаблення патогенетичних механізмів регуляції судинного тонусу у хворих на ХСН під впливом терапії.

4. Порівняльний аналіз клініко-гемодинамічної і нейрогуморальної ефективності АРА II, ІАПФ та їх комбінації виявив перевагу комбінованої терапії внаслідок більшого впливу на активність симпато-адреналової системи й функціональний стан ендотелію, а також потужного і збалансованого загального системного ефекту, що дозволяє рекомендувати таку комбіновану терапію для тривалих курсів лікування, особливо у хворих III-IV ФК ХСН. ІАПФ викликають достатній терапевтичний і значний за силою й цілком збалансований системний ефект, що залишає їх як засіб базової терапії хворих на ХСН. АРА II викликають потужний терапевтичний і сильний, але недостатньо збалансований системний нейрогуморальний ефект, тому їх доцільніше застосовувати або при непереносності ІАПФ, або для коротких (до 12 тижнів) стабілізаційних курсів терапії ХСН.

5. Між клініко-гемодинамічними і нейрогуморальними показниками хворих на ХСН і ефективністю терапії АРА II, ІАПФ та їх комбінацією виявлені вірогідні зв'язки, що дозволило розробити алгоритми прогнозу ефективності терапії та індивідуалізувати вибір терапевтичного режиму. Як критерії ефективності для АРА II виступають жіноча стать, ХСН, зумовлена АГ чи ІХС, систолічний АТ Ј120 мм. рт. ст, ЧСС і 86 ударів за 1 хвилину, рівень норадреналіну і42,0 нмоль/л, ендотеліну-1 і18,0 нг/л і ПНУФ і17,0 пмоль/л; для комбінованої терапії - ІХС у поєднанні з АГ в анамнезі, синдром набряків не більший, ніж непостійна набряклість гомілок, рівень брадикініну Ј 8,8 нг/л; для ІАПФ - ДКМП або ІХС в основі розвитку ХСН, синдром набряків не більший за непостійну набряклість гомілок, ФВ ЛШ і 29,0%, рівень брадикініну і6,0 нг/л.

Перелік умовних скорочень

антагоніст рецепторів ангіотензину серце

АГ - артеріальна гіпертензія

АРА II - антагоністи рецепторів ангіотензину II

АТ - артеріальний тиск

ДКМП -дилятаційна кардіоміопатія

ІАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

ІХС - ішемічна хвороба серця

КДО ЛШ - кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка

КДР ЛШ - кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка

КЛвк -коефіцієнт лабілізації внутрішньосистемний вазоконстрикторів

КЛз -коефіцієнт лабілізації загальноструктурний

КЛмк -коефіцієнт лабілізації міжсистемний вазоконстрикторів

КСО ЛШ - кінцевий систолічний об'єм лівого шлуночка

КСР ЛШ - кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка

ПКР - показник кореляційної різниці

ПНУФ - передсердний натрійуретичний фактор

САС - симпато-адреналова система

СККз - середній кореляційний коефіцієнт

РАС - ренін-ангіотензинова система

ФВ ЛШ - фракція викиду лівого шлуночка

ФК - функціональний клас

ФС ЛШ - фракція скорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка

ХСН - хронічна серцева недостатність

цГМФ - циклічний 3'-,5'-гуанозинмонофосфат

ЧСС - частота серцевих скорочень

Список наукових праць, опублікованих за матеріалами дисертації

1. Бондаренко Т.И. Клинико-гемодинамическая эффективность и переносимость блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных хронической сердечной недостаточностью// Экспериментальная и клиническая медицина. - 2000.- Том V., № 4.- С. 44- 47.

2. Корж А.Н., Балковая Л.Б., Бондаренко Т.И. Влияние антагонистов рецепторов ангиотензина II на механизмы вазоконстрикции при хронической сердечной недостаточности// Врачебное дело.- 2000.- № 3- 4.- С. 34 - 37.

3. Корж О. М., Бондаренко Т.І., Райніна І.В. Динаміка показників вазорегуляції під впливом комбінованої терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину II у хворих із хронічною серцевою недостатністю// Медичні перспективи. - 2000.- № 4.- С. 44 - 47.

4. Немцова В.Д., Шевченко О.С., Бабаджан В.Д., Бондаренко Т.И., Предсердный натрийуретический фактор и его роль в генезе сердечно-сосудистых заболеваний// Укр. кардіол. журн.- 1999.- №.1.- С. 63-68.

5. Бондаренко Т. И. Антагонисты ангиотензина II - новое направление в фармакотерапии ХСН// Медицина сегодня и завтра. - 1998.- Вып. 3.- С. 10- 12.

6. Бондаренко Т.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II - новый путь оптимизации терапии ХСН. Результаты рандомизированных клинических испытаний// Сборник научных трудов “Достижения и перспективы развития терапии в XXI веке”.- Харьков.- 2000.- С. 12- 49.

7. Заика Е.Э., Бондаренко Т.И., Немцова В.Д. Сравнительная оценка влияния ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II на показатели гемодинамики и толерантность к физической нагрузке в комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью// Збірник наукових робіт II Української наукової конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології”. - Вінниця. - 1998.- С. 131- 133.

8. Бондаренко Т.И., Корж А.Н. Влияние комбинированной терапии ИАПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II на нейрогуморальные механизмы регуляции сосудистого тонуса у больных ХСН// Клінічна фармація. - 2000.- Том 4., № 4.- С.62.

9. Корж А.Н., Бондаренко Т.И., Балковая Л.Б. Влияние лозартана на нейрогуморальную регуляцию сосудистого тонуса у больных хронической сердечной недостаточностью// Матеріали V зўїзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”. - Харків. - 1999.- С. 677- 678.

10. Корж А.Н., Бондаренко Т.И., Райнина И.В. Особенности влияния комбинированной терапии ИАПФ и антагонистами ангиотензина II на механизмы нейрогуморальной регуляции при ХСН// Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов “Кардиология, основанная на доказательствах”.- М., 2000.- С.149.

11. Бондаренко Т.И., Корж А.Н. Гемодинамические и нейрогуморальные эффекты антагонистов ангиотензина II у больных ХСН на фоне дилятационной кардиомиопатии// Тези наукових доповідей Республіканської науково-практичної конференції “Нове в етіології, патогенезі й терапії кардіоміопатій (дилатаційної та гіпертрофічної)”. - Харків. - 2000.- С. 8 - 10.

12. Корж А.Н., Бондаренко Т.И., Райнина И.В Нейрогуморальные эффекты комбинированной терапии ИАПФ и антагонистами ангиотензина II на механизмы нейрогуморальной регуляции при ХСН// Матеріали IV Конгресу кардіологів України. - Київ.- 2000.- С.108.

13. Корж А.Н., Бондаренко Т.И. Клинико-гемодинамическая эффективность ирбесартана у больных с хронической сердечной недостаточностью// Тезисы докладов III республиканской научно-практической конференции “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”.- Харьков, 2000.- С. 106 - 108.

14. Бондаренко Т.И., Корж А.Н. Гемодинамические и нейрогуморальные эффекты совместного использования ИАПФ и антагонистов ангиотензина II у больных с ХСН// Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых “Перспективы развития терапии в канун ХХI века”. - Харьков. - 1999.- С. 33-34.

Анотація

Бондаренко Т.І. Терапевтична ефективність антагоністів рецепторів ангіотензину II у хворих на хронічну серцеву недостатність. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11 - кардіологія. - Харківський державний медичний університет, Харків, 2001.

У роботі представлені результати вивчення впливу антагоністів рецепторів ангіотензину II на клінічні показники, параметри центральної гемодинаміки, показники толерантності до фізичного навантаження і нейрогуморальні показники вазорегуляції у хворих на хронічну серцеву недостатність. Представлена комплексна оцінка динаміки нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу з позицій балансу активності вазоконстрикторів і вазодилятаторів. Проведено порівняння терапевтичної ефективності антагоністів рецепторів ангіотензину II, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту та їх комбінації. Визначено різницю в нейрогуморальних механізмах реалізації клініко-гемодинамічних ефектів терапевтичних режимів, які досліджувалися з позиції аналітичного й системного аналізу. На цій підставі висунуте положення про те, що інтегральний нейрогуморальний ефект терапії хронічної серцевої недостатності залежить не тільки від ступеня динаміки рівня нейрогуморальних показників, але й збалансованості зв'язків між ними. Обґрунтовано принципи вибору схеми терапії хронічної серцевої недостатності з використанням антагоністів рецепторів ангіотензину II, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та їх комбінації, визначені критерії індивідуального прогнозу їхньої ефективності.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, антагоністи рецепторів ангіотензину II, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, комбінована терапія, нейрогуморальні показники, вазорегуляція, гемодинаміка, системний аналіз.

Аннотация

Бондаренко Т.И. Терапевтическая эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина II у больных хронической сердечной недостаточностью. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2001.

В диссертации представлено новое решение научной проблемы - повышение эффективности терапии ХСН путем обоснования целесообразности назначения антагонистов рецепторов ангиотензина II ввиду их эффективности по влиянию на клинический статус, параметры центральной гемодинамики, показатели толерантности к физической нагрузке, нейрогуморальные механизмы вазорегуляции.

Проведенные исследования показали, что под влиянием АРА II произошла существенная положительная динамика со стороны функционального класса ХСН. Так, число больных с I и II ФК увеличилось с 0% до 27% (р<0,001) и с 23% до 47% (р<0,05), соответственно, а количество больных с III и IV ФК соответственно уменьшилось с 49% до 16% (р<0,001) и с 30% до 10% (р<0,05). В группе базисной терапии выявлена лишь тенденция (р>0,05) к увеличению частоты больных с I и II ФК и снижению с III и IV ФК ХСН. После курса лечения АРА II дистанция в 6-минутном тесте с ходьбой достоверно выросла на 49,2%, в отличие от группы базисной терапии, где имела место лишь тенденция к положительной динамике теста. Анализ гемодинамического эффекта АРА II позволил выявить достоверную динамику по большинству параметров в группе базисной терапии и по всем изучаемым показателям (КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, ФВ ЛЖ, ВУ ЛЖ) в группе больных, получавших АРА II.

Нейрогуморальный эффект АРА II проявляется достоверным снижением уровня адреналина (на 12,2%, р<0,001), норадреналина (на 25,3%, р<0,001), эндотелина-1 (на 30,1%, р<0,001) и ПНУФ (на 22,4%, р<0,05), а также увеличением цГМФ (на 24,2%, р<0,001) и ангиотензина II (на 20,4%, р<0,001). В отношении брадикинина существенной динамики не отмечено. В группе базисной терапии достоверная динамика имела место лишь в отношении трех показателей: эндотелина-1, норадреналина и цГМФ. В настоящей работе впервые представлена комплексная оценка динамики нейрогуморальных механизмов регуляции сосудистого тонуса с позиций баланса активности вазоконстрикторов и вазодилятаторов. На фоне терапии АРА II отмечено снижение в 6 раз уровня анализируемых вазоконстрикторов и повышение на 50% уровня вазодилятаторов, что привело к 70% устранению дефицита компенсации. Системный нейрогуморальный эффект АРА II, в отличие от базисной терапии, состоит в выраженной дезинтеграции корреляционных общеструктурных, внутрисистемных и межсистемных связей нейрогуморальных показателей. Особенно существенные различия касались степени разрушения внутрисистемных связей вазоконстрикторов между собой (на 25%).