Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

УДК 616.89-008.441.33-08

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ, ТЕРАПІЯ

АЛКОГОЛІЗМУ ТА ОПІЙНОЇ НАРКОМАНІЇ

- Наркологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

МЕЛЬНИК Елліна Віталіївна

Харків - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Бітенський Валерій Семенович, Одеський, державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою психіатрії та медичної психології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сосін Іван Кузьмич, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедрою наркології;

доктор медичних наук, професор Голубков Олег Захарович, Запорізський медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою психіатрії та наркології;

доктор медичних наук, професор Павлов Володимир Олексійович, Дніпропетровська медична академія МОЗ України, професор кафедри психіатрії та медичної психології

Провідна установа:

Український науково-дослідний інститут соціальної та судової психіатрії МОЗ України

Захист дисертації відбудеться “25” жовтня 2000 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.609.01 при Харківський медичній академії післядипломної освіти за адресою: 61176, м.Харків, вул.Корчагінців, 58

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці академії: м.Харків, вул. Корчагінців 58.

Автореферат розісланий “22” 09 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук, доцент Марченко В.Г.

АНОТАЦІЯ

Мельник Е. В. Клініко-патогенетичні аспекти, терапія алкоголізму та опійної наркоманії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.17 - наркологія. - Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків, 2000.

У дисертації виявлені загальні ланки патогенезу алкоголізму та опійної наркоманії у вигляді порушення функціювання неспецифічної активуючої системи мозку та десенситизації рецепторів базової для активуючої системи дофамінергічної нейромедіаторної системи.

На підставі отриманих даних розроблено патогенетично обгрунтовані метод корекції порушення функціювання дофамінергічної системи та метод профілактики зловживання алкоголем і опіатами (мотиваційний тренінг). Вибір терапевтичної тактики проводився у напрямку підвищення активності дофамінових рецепторів за допомогою селективного Д1, Д2 агоністу апоморфіну у комбінації з гідазепамом, який нормалізує продукцію дофаміну, та актопротектором, антиоксидантом ізотіобарбаміном (для ліквідації наслідків тривалої десенситизації дофамінових рецепторів у вигляді зниження мозкового метаболізму, а також нормалізації стану біологічних мембран, частиною яких є рецептори). Встановлено, що за критеріями редукції психопатологічних синдромів, нормалізації процесів нейрорецепції, якості ремісії розроблена патогенетична медикаментозна терапія більш ефективна, ніж загальноприйняті засоби.

Ключові слова: алкоголізм, опійна наркоманія, активуюча система, дофамінові рецептори, серотонінові рецептори, лікування, профілактика.

АННОТАЦИЯ

Мельник Э. В. Клинико-патогенетические аспекты, терапия алкоголизма и опийной наркомании. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.17 - наркология. - Харьковская медицинская академия постдипломного образования МЗ Украины, Харьков, 2000.

Клинико-психопатологическое и электроэнцефалографическое обследование больных алкоголизмом, опийной наркоманией, лиц, эпизодически употребляющих алкоголь, опиаты показало участие активационной системы мозга в эффектах алкоголя и опиатов. Прием алкоголя, опиатов у всех обследованных приводил к генерализованному изменению уровня активированности мозга, что находило отражение в поведенческих и вегетативных реакциях, изменении биоэлектрической активности мозга. Алкоголь и опиаты вызывали сходные изменения в биоэлектрической активности мозга, характер которых зависел от исходного уровня активированности и наличия (отсутствия) физической зависимости.

В диссертации выявлены общие звенья патогенеза алкоголизма и опийной наркомании в виде нарушения функционирования неспецифической активационной системы мозга и десенситизации рецепторов базовой для активационной системы дофаминергической нейромедиаторной системы.

Сопоставление коэффициента активации мозга при различных функциональных состояниях, данных обследования методиками САН и Тейлор, результатов клинического наблюдения за изученными больными позволило заключить, что у лиц с физической зависимостью от алкоголя и опиатов вне приема психоактивного вещества (в состоянии абстиненции) отмечающиеся высокие уровни активированности мозга имели патологическую основу и соотносились с наиболее низкими баллами по шкале САН ( в частности, баллами, характеризующими активность), наибольшей распространенностью лиц с высоким уровнем тревоги и были расценены как чрезмерные, выходящие за уровень оптимального функционирования.

Изучение характеристик рецепторов нейромедиаторов на тромбоцитах крови здоровых и больных алкоголизмом и опийной наркоманией показало, что периферические серотониновые и дофаминовые рецепторы на тромбоцитах крови человека реагируют на введение опиатов и алкоголя подобно центральным. Изменения характеристик периферических рецепторов нейромедиаторов отображают реципрокные взаимоотношения между дофаминовой и серотониновой нейромедиаторными системами и могут быть использованы в качестве объективных показателей при дальнейшем изучении заболеваний.

При хроническом употреблении психоактивных веществ отмечаются выраженные изменения характеристик изучаемых рецепторов, которые носят компенсаторный характер. В частности, у больных алкоголизмом наблюдалось снижение активности дофаминовых рецепторов за счет уменьшения числа мест специфического связывания. Возникающие сдвиги в чувствительности и количестве активных серотониновых рецепторов взаимно компенсировались, что в итоге приводило к отсутствию изменения активности рецепторов в целом.

Опиаты, по сравнению с алкоголем, вызывали значительно более выраженные изменения в рецепторном аппарате тромбоцитов крови человека, приводя к гиперчувствительности серотониновых и десенситизации дофаминовых рецепторов.

На основе полученных данных разработан патогенетически обоснованный метод коррекции нарушения функционирования дофаминергической системы и метод профилактики злоупотребления алкоголем и опиатами (мотивационный тренинг). Выбор терапевтической тактики проводился в направлении повышения активности дофаминовых рецепторов с помощью селективного Д1, Д2 агониста апоморфина в комбинации с гидазепамом, нормализующим продукцию дофамина, и актопротектором, антиоксидантом и антикоагулянтом изотиобарбамином (для ликвидации последствий длительной десенситизации дофаминовых рецепторов в виде снижения мозгового метаболизма, а также нормализации состояния биологических мембран, частью которых являются рецепторы). Установлено, что по критериям редукции психопатологических синдромов, нормализации процессов нейрорецепции, качества ремиссии разработанная патогенетическая медикаментозная терапия более эффективна, чем общепринятые методы.

Ключевые слова: алкоголизм, опийная наркомания, активационная система, дофаминовые рецепторы, серотониновые рецепторы, лечение, профилактика.

SUMMARY

Melnyk E.V. Clinico-pathogenic aspects, therapy of the alcohol and opiate abuse. - Manuscript.

The thesis on competition of a scientific degree of the doctor of medical sciences on a speciality 14.01.17 - narcology. - Kharkov medical academy of postgraduate education, Kharkov, 2000.

In the thesis the common parts of pathogenesis alcohol and opiate abuse as infringement of functioning the unspecific activational system of a brain and desensitization of the dopaminergic receptors are revealed.

On the basis of the received data worked out the pathogenic method of correction of infringement of functioning of the dopaminergic system and method of preventive maintenance of abusing by alcohol and opiate (a motivational training). The choice of the therapeutic tactics was carried out in a direction of increase of the dopamine receptors activity with the help of selective Д1, Д2 agonist apomorphyn in a combination with hydazepam, normalizing the dopamine production, and actoprotector, antioxidant isotiobarbamin (for liquidation of consequences long dopamine receptors desensitization as decrease brain metabolism, and also the normalization of a condition of biological membranes, which part are receptors). Is established, that by criteria of a reduction the psychopathologic syndromes, normalization of the neurotransmission processes, quality of the remission the developed pathogenic therapy is more effective, than standard methods.

Key words: opiate abuse, alcohol abuse, activation system, dopaminergic receptors, serotoninergic receptors, treatment, preventive maintenance.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Епідеміологічні дані останніх років свідчать про зростання зловживання психоактивними речовинами, особливо серед молоді [І.К.Сосін, 1998; Л.Н.Юрьева із співавт., 1999; П.В.Волошин, О.Є.Кутіков, 2000; А.Ф.Артемчук, 2000; Rusinger C. et al.,1998; R.Verheul et al.,2000]. У найбільшій мірі це негативне явище вражає країни із тривалою соціально-економічною кризою [А.И.Минко,1997; П.В.Волошин, 1998; Б.В.Михайлов, 1998; Sommer, 1999]. Економічна, соціально-політична та екологічна ситуація, що склалася в Україні, вкрай несприятливо впливає на поширеність психічних захворювань, у тому числі й наркологічних [О.К.Напреєнко, 1993; І.І. Кутько, 1993, 1995; В.П. Самохвалов, 1993; В.М.Козидубова, 1994; Г.Т. Сонник, 1994; О.З. Голубков, 1998; В.Ф. Москаленко, О.К. Напрєєнко, В.В. Домбровська, 2000].

Численні наукові роботи, присвячені проблемі алкоголізму та опійної наркоманії, дозволили встановити, що загальною якістю усіх наркогенних сполук є їхня спроможність у тій чи інший мірі змінювати функціональний стан мозку [О.А. Серебреннікова,1998; M.Fodor, 1998; V.Knott et al.,1999; W.S.Pritchard et al., 2000]. Провідні вітчизняні вчені на протязі багатьох років вважають регуляцію загального функціонального стану мозку проявом його корінної функції тому, що рівень активації головного мозку є фізіологічною основою проявів свідомості, уваги, визначає інтенсивність емоційних і мотиваційних станів, забезпечує той загальний активаційний фон, на якому відбуваються усі психічні функції, визначає загальний тонус ЦНС, необхідний для будь-якої психічної діяльності [М.М.Хананашвили, 1970; Е.Д.Хомская, 1972]. Рівень активації мозку є інтегративним показником, який в значній мірі залежіть від діяльності неспецифічної системи мозку, названою активуючою, бо реакція активації на електроенцефалограмі (ЕЕГ) є провідним показником її функціонування [Г.Моруцци, Г.Мэгун, 1949; J.R.Hughes, 1999]. У морфологічному аспекті неспецифічна активуюча система представлена багатьма структурами, які складають енергетичний блок мозку: асоціативними відділами неокортексу (в першу чергу лобними відділами), структурами лімбічної системи, гіпокампом, неспецифічним таламусом, ретікулярною формацією середнього мозку [А.Р.Лурия, 1973]. Найбільш ефективна реалізація психічних функцій спостерігається на фоні певного діапазону рівнів активованості; вихід значень рівня активації мозку за межі оптимального діапазону супроводжується зниженням ефективності психічних функцій, нервово-психічними розладами [В.М.Русалов,1993; R.I.Herning, 1999].

На участь неспецифічної системи активації мозку у патогенезі алкоголізму та наркоманій вказують багато дослідників [И.П.Анохина, 1988; Т.М.Воробьева, 1990; Н.М.Софроньева, 1996; W.Gunther et al., 1997; L.Yurieva, 1997; A.Y.Chang et al.,1999], однак літературні дані суперечливі, мають різноманітне трактування, носять здебільшого тільки якісний характер. Недостатньо чітко визначено вклад порушень процесів активації мозку в формуванні патологічної залежності від алкоголю та опіатів, динаміка стану активуючої системи мозку на різних етапах наркологічних захворювань.

В сучасних дослідженнях в якості основного біологічного субстрату процесів активації і підкріплення розглядається дофамін [Е.Ф.Баринов із співавт., 1995; J.Marin et al.,1996; M.C.Zinser et al.,1999]. Ключова роль дофамінергічної системи в реалізації ефектів психоактивних речовин не викликає сумнівів [И.Н.Пятницкая, 1994; С.М.Гарбузова із співавт., 1996; К.А.Grant, 1995; М.Т.Bardo et al., 1996; M.D.Horner,1999]. Однак основні зусилля вчених сконцентровані на вивченні змісту дофаміну в тканинах і середовищах організму, а стану рецепторів нейромедіатору приділяється менше уваги. Вивчення процесів нейрорецепції на різних етапах наркологічних захворювань дозволяє не тільки уточнити патогенетичні аспекти наявних порушень, а й розробляти засоби їх корекції. У той же час дослідниками відзначається, що клінічна оцінка у наркології в значній мірі суб'єктивна, тому актуальні не лише точність та повнота клінічних знань, але й доповнюючі їх, об'єктивізуючі лабораторні дані [І.К.Сосін, О.В.Семікин,1990; И.Д.Спирина,1996; В.С.Битенский,1998]. Використання даних про стан рецепторів нейромедіаторів на тромбоцитах крові хворих на алкоголізм та опійну наркоманію дозволяють заповнити цей пробіл.

Не менш важливим аспектом для наркології є пошук нових ефективних методів терапії [С.И.Табачников із співавт.,1994; І.В.Лінський, В.Н.Кузмінов, 1996; Л.М.Маркозова із співавт.,1996; Е.В.Кришталь,1998]. Потребу у розробці нових патогенетичних підходів до лікування та профілактики наркологічних захворювань важко переоцінити, бо ефективність існуючих методів залишається низькою [Ю.О.Мануйленко із співавт., 1996; А.Л.Вольтфогель із співавт.,1999], що пов'язано з неясністю етіопатогенетичних особливостей захворювань [Л.О.Громов,1997; А.И.Минко із співавт., 1999; И.В.Линский,2000].

Необхідність рішення перерахованих задач, їх соціальна значущість зумовлюють актуальність обраної теми.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася у відповідності з Національною програмою протидії зловживанню наркотичними речовинами і їхньому незаконному обігу 1994-1997 рр., з планом Одеського державного медичного університету (№ держреєстрації 0194U019979, шифр 01.12. 03/014-94, інв. № 02964004537 “Розробити комплексну програму терапії наркоманій на основі виявлення нових патогенетичних механізмів патологічної залежності від наркотиків”, відповідальним виконавцем якої була дисертант).

Мета і задачі дослідження. Підвищення ефективності профілактики, лікування та реабілітації алкоголізму і опійної наркоманії на основі визначення нейрофізіологічних та нейрохімічних механізмів формування розладів.

У відповідності з метою роботи були визначені задачі дослідження:

- вивчити роль активуючої системи мозку у поведінкових та вегетативних ефектах дії алкоголю та опіатів при епізодичному і систематичному їхньому застосуванні у людини;

- визначити електрографічні кореляти зміни функціонування активуючої системи мозку на різних етапах формування патологічної залежності від алкоголю та опіатів;

- встановити характеристики рецепторів базової як для підкріплюючої, так і для активуючої систем мозку дофамінергічної й тісно пов'язаної з нею серотонінергічної нейромедіаторних систем на тромбоцитах крові людини на різних етапах становлення алкоголізму та опійної наркоманії;

- розробити патогенетично обгрунтований метод медикаментозної корекції порушень процесів дофамінергічної нейрорецепції;

- розробити патогенетично обгрунтований метод попередження зловживання алкоголем та опіатами у групі “ризику”, а також реабілітації хворих на алкоголізм та опійну наркоманію молодого віку у періоді ремісії;

- оцінити ефективність розроблених методів та розробити рекомендації по їх застосуванню у закладах охорони здоров'я.

Об'єкт дослідження - психічні порушення у хворих на наркологічні захворювання.

Предмет дослідження - клініко-патогенетичні аспекти, терапія психічних порушень у хворих на алкоголізм та опійну наркоманію.

Методи дослідження. У процесі комплексного обстеження застосовувались клініко-психопатологічний, експериментально-психологічні (для вивчення особистості хворих - Міннесотський багатопрофільний особистісний опитувальник - MMPI, Патохарактерологічний діагностичний опитувальник - ПДО, тривоги - шкала Тейлору, депресії - шкала депресії Гамільтону, динамічних інтегративних характеристик психічного стану хворих - методика самооцінки самопочуття, активності, настрою - САН), інструментальні (комп'ютерна електроенцефалографія для визначення характеристик біоелектричної активності мозку; радіолігандний аналіз для вивчення специфічних та неспецифічних змін нейрорецепторів тромбоцитів крові) методи. Статистична обробка даних проводилася за допомогою дисперсійного та кореляційного аналізу, визначення вірогідності різниці середніх величин - параметричними та непараметричними методами. Для оцінки прогностичної значущості окремих факторів використовувалася неоднорідна послідовна статистична процедура й інформаційна міра Кульбаку.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше описані якісні і кількісні особливості спільного для алкоголізму та опійної наркоманії етіопатогенетичного механізму, що полягає у порушенні функціонування активуючої системи мозку і знаходе відображення у клінічній картині захворювань, біоелектричній активності мозку, стані рецепторів нейромедіаторів. Алкоголь і опіати викликають схожі зміни у біоелектричній активності мозку, характер яких залежить від початкового рівня активованості мозку і наявності (відсутності) фізичної залежності. Встановлено, що алкоголь і опіати мають дію, яка модулює функціональний стан мозку: прийняття ейфорізуючих доз особами із відсутністю фізичної залежності на фоні спокійного неспання викликає активацію головного мозку; прийняття психоактивних речовин хворими із явищами абстиненції (з високим початковим рівнем активації мозку) призводить до зниження рівня активації, який корелює із зникненням проявів абстинентного синдрому і задовольняє таким чином одну з основних потреб організму - потребу у підтриманні оптимально високого рівня активації мозку. Виявлено кореляційний зв'язок між параметрами біоелектричної активності мозку та характеристиками рецепторів базової для активуючої системи дофамінергічної нейромедіаторної системи. Визначено спільне для алкоголізму та опійної наркоманії порушення процесів нейрорецепції у вигляді десенситизації дофамінових рецепторів. Показано, що зі зниженням чутливості дофамінових рецепторів (здебільшого за рахунок редукції кількості активних рецепторів) пов'язаний зріст толерантності до алкоголю та опіатів. Визначено закономірності реагування й взаємного впливу рецепторів дофаміну та серотоніну на різних етапах захворювання. Встановлені кореляційні зв'язки між клінічними проявами захворювань та біоелектричними показниками функціювання активуючої системи мозку, характеристиками дофамінових рецепторів на тромбоцитах крові хворих. Виявлено роль порушень функціонування активуючої системи мозку в ускладненні девіантної поведінки дітей та підлітків зловживанням психоактивними речовинами.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані дані дозволили розробити патогенетичний метод терапії, ефективний при лікуванні як опійної наркоманії, так і алкоголізму. Вибір терапевтичної тактики проводився у напрямку підвищення активності дофамінових рецепторів за допомогою селективного Д1, Д2 агоністу апоморфіну у комбінації з гідазепамом, нормалізуючим продукцію дофаміну, та актопротектором, антиоксидантом і антикоагулянтом ізотіобарбаміном (для ліквідації наслідків тривалої десенситизації дофамінових рецепторів у вигляді зниження мозкового метаболізму, а також нормалізації стану біологічних мембран, частиною яких є рецептори). Розроблений метод дозволяє досягти більш повної редукції непсихотичних психопатологічних розладів на основі нормалізації процесів нейрорецепції, скоротити тривалість абстиненції, прискорити консолідацію ремісії.

Дані про роль активуючої системи мозку у формуванні алкоголізму та опійної наркоманії дозволили розробити нові підходи до попередження зловживання алкоголем та опіатами у групах “ризику” й у хворих молодого віку в періоді ремісії (мотиваційний тренінг). Основою способу став високий активаційний потенціал роботи з комп'ютерною технікою, її часте домінування у структурі інтересів в осіб підлітково-юнацького віку, що дозволяє використовувати взаємодію з комп'ютером як позитивне підкріплення для заміщення девіантних видів діяльності і формування, шляхом створення умовно-рефлекторних зв'язків, соціально схваленої структури інтересів у дітей та підлітків із порушеннями поведінки, у тому числі й з епізодичним вживанням психоактивних речовин, а також у підлітків та осіб молодого віку, що страждають на алкоголізм та опійну наркоманію у постабстинентному періоді й у періоді ремісії.

Виявлена схожість реагування периферичних та центральних дофамінергічних й серотонінергічних рецепторів на епізодичне й систематичне введення алкоголю та опіатів, а також наявність кореляційних зв'язків між клінічними проявами захворювань і характеристиками периферичних рецепторів обгрунтовує можливість використання даних про стан рецепторів на тромбоцитах крові людини у якості об'єктивного критерію для ідентифікації різних етапів алкоголізму та опійної наркоманії.

Розроблені методи лікування й профілактики впроваджені у діяльність відділень Одеської обласної клінічної психіатричної лікарні № 1, Одеського обласного наркологічного диспансеру, Одеського обласного психоневрологічного диспансеру, Одеської обласної психіатричної лікарні № 3, Миколаївської обласної психіатричної лікарні, Херсонської обласної психіатричної лікарні, Севастопольскої міської психіатричної лікарні, Ужгородського обласного наркологічного диспансеру, Чернівецького обласного наркологічного диспансеру.

Основні положення роботи використовуються в учбовому процесі й лекційному курсі на кафедрі психіатрії та медичної психології Одеського державного медичного університету при навчанні студентів, лікарів-інтернів, лікарів-курсантів.

Особистий вклад співшукача. Автором самостійно обстежені усі хворі, проаналізовані клінічні та інструментальні показники, проведена статистична обробка одержаних результатів. Розроблені методи лікування, профілактики і реабілітації хворих на алкоголізм та опійну наркоманію. Особисто розроблена нова концепція етіопатогенезу наркологічних захворювань.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації докладені й обговорені на Другому Всесвітньому конгресі “Child Health”, м. Ванкувер, Канада (1995), Восьмому конгресі Асоціації європейських психіатрів “European psychiatry: a force for the future”, м. Лондон, Великобританія (1996), І-ому Національному конгресі невропатологів, психіатрів та наркологів України (1997), Дев'ятому конгресі Асоціації європейських психіатрів “Standarts of Psychiatry”, м.Копенгаген, Данія (1998), Одинадцятому Всесвітньому конгресі психіатрів “Psychiatry on New Thresholds”, м.Гамбург, Німеччина (1999), Одинадцятому міжнародному конгресі європейського товариства дитячих та підліткових психіатрів “New challenges, new solutions”, м.Гамбург, Німеччина (1999); Дванадцятому конгресі європейського товариства нейропсихофармакологів, м.Лондон, Великобританія (1999), Другій міжнародній конференції “The Synthesis Between Psychopharmacotherapy and Psychotherapy”, м.Женева, Швейцарія (1999), 5-ому Сімпозіумі Асоціації європейських психіатрів “Alcohol and Drug Addictions: Advances in Research and Treatment”, м.Страсбург, Франція (1999), міжнародному конгресі “Соціальні аспекти психічного здоров'я дітей та підлітків”, м. Одеса (1994), республіканському семінарі “Актуальні питання дитячої психіатрії”, м. Харків (1994), науково-практичній конференції, присвяченій сторіччю Одеської обласної клінічної психіатричної лікарні № 1, м. Одеса (1993), Першій національній школі з психофармакотерапії “Шевалевские чтения”, м.Одеса (1999), засіданнях Одеського обласного наукового товариства неврологів, психіатрів та наркологів (1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000 рр.).

За суттю розробленого способу лікування одержано патент на винахід “Спосіб лікування алкоголізму, наркоманії і токсикоманії” № 97031141 від 14.03. 97 р.

За матеріалами дисертації видані 2 інформаційних листи:

1) Мельник Е. В. “Спосіб прогнозування ускладнення девіантної поведінки у дітей та підлітків зловживанням психоактивними речовинами”;

2) Мельник Е. В., Бітенський В. С., Романський М. А. “Патогенетична терапія алкоголізму, наркоманії та токсикоманії шляхом корекції порушень дофамінового обміну”.

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 32 наукових працях, у тому числі у 1 самостійній монографії, 19 статтях у наукових фахових виданнях, з них 8 одноособових.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 269 сторінках машинописного тексту і містить вступ, 6 глав, покажчик літератури (445 джерел, у тому числі 166 - латиницею). Робота ілюстрована 68 таблицями та 46 малюнками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. У відповідності з метою та задачами дослідження у 1991-1997 рр. проведено комплексне обстеження у наркологічних відділеннях Одеської обласної клінічної психіатричної лікарні № 1 109 хворих на алкоголізм (А), 104 хворих на опійну наркоманію (ОН). 87 з них досліджувались багаторазово і склали групу динамічного спостереження (вперше обстежені у 1981-1985рр. у дитячо-підлітковому віці з приводу порушень поведінки). Групу для вивчення показників у нормі склали 100 здорових чоловіків. Ефективність розроблених методів оцінювалася у 85 хворих на алкоголізм, 70 хворих на опійну наркоманію (основні групи), що отримували розроблений медикаментозний комплекс, та 50 хворих на алкоголізм, 50 хворих на опійну наркоманію (контрольні групи), що отримували загальноприйняту терапію. Ефективність розробленого методу профілактики зловживання речовинами, що викликають залежність, встановлювалася при обстеженні 64 дітей та підлітків, які знаходились у дитячому та підлітковому відділеннях ОПБ у зв'язку з патологічними порушеннями поведінки (патохарактерологічні реакції, патохарактерологічні формування особистості, психопатії та ін.) і 28 підлітків, що проходили обстеження та лікування з приводу зловживання психоактивними речовинами. Усі обстежені були чоловічої статі.

У дослідженні застосовувались клініко-психопатологічний, експериментально-психологічні (ММРІ зі шкалою Тейлору, ПДО, шкала депресії Гамільтону, методика САН), комп'ютерна електроенцефалографія (на базі комп'ютеру “Pentium-133”, програма DX-3000), радіолігандний (із визначенням зв'язаної радіоактивності на рідинному сцинтиляційному лічильнику Rack-Beta (LKB, Швеція) методи.

Клінічними методами вивчалися психопатологічні симптоми й синдроми алкоголізму та опійної наркоманії, поведінкові й вегетативні (зміна вегетативного забезпечення діяльності за даними ЧСС, АД, індексу Кердо) прояви дії алкоголю та опіатів. За допомогою лонгітудінального методу (тривалість динамічного спостереження від 5 до 17 років) аналізувалася прогностична цінність преморбідних особливостей хворих.

Проводився цифровий аналіз ЕЕГ, записаних: 1) у стані розслабленого неспання із закритими очима; 2) при функціональній пробі із відкриванням очей; 3)на висоті ейфорії після прийняття алкоголю/опіатів (із закритими очима); 4) на висоті ейфорії після прийняття алкоголю/опіатів при функціональній пробі із відкриванням очей. Стан прийняття алкоголю/опіатів фіксувався при госпіталізації хворих у стані сп'яніння та порушеннях хворими режиму перебування у стаціонарі. Аналізувалися наступні характеристики: 1) індекс альфа- та бета- частотних діапазонів поканально (у %%); 2) амплітуда хвиль альфа- та бета- частотних діапазонів поканально (у мкВ). Коефіцієнт активації (КА) розраховувався як відношення індексу бета- до індексу альфа-хвиль [Т. Д. Джебраилова, 1995]. Порівняльному аналізу підлягали усереднені показники. Для аналізу були обрані характеристики хвиль альфа- та бета-частотного діапазонів, бо за даними літератури саме ці частотні діапазони у найбільшій мірі підлягають зміні під впливом психоактивних речовин [C. L. Ehlers, 1990; G. Menberg et al., 1994].

Активаційний потенціал психоактивних речовин оцінювався при порівнянні з ефектом функціональної проби з відкриванням очей, бо відомо, що імпульси, які передаються із зорового аналізатору, у порівнянні з імпульсами із інших сенсорних систем, володіють найбільш вираженими активаційними властивостями і дають біля 40 % усього потоку аферентних імпульсів [В. А. Ильянок, 1996].

Електроенцефалографічному обстеженню підлягали 50 осіб, що епізодично вживають алкоголь (ЕВА), 25 осіб, що епізодично вживають опіати (без ознак фізичної залежності) (ЕВО); 50 хворих на алкоголізм та 50 хворих на опійну наркоманію.

Для вивчення специфічних та неспецифічних змін чутливості (1/Kd) й числа місць специфічного зв'язування (Bmax) дофамінових та серотонінових нейрорецепторів тромбоцитів крові були обстежені 100 здорових донорів-добровольців (нормативна група), з яких 22, що епізодично вживають алкоголь, 100 хворих на алкоголізм, 100 хворих на опійну наркоманію, 30 осіб, що епізодично вживають опіати.

Статистична обробка даних проводилася за допомогою дисперсійного та кореляційного аналізу, визначення вірогідності різниці середніх величин (параметричними - критерій Стьюденту та непараметричними - критерій Вілкоксону методами). Для оцінки прогностичної значущості окремих психопатологічних симптомів та синдромів використовувалася неоднорідна послідовна статистична процедура й інформаційна міра Кульбаку.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Клініко-психопатологічне та електроенцефалографічне дослідження показали участь активуючої системи мозку у ефектах алкоголю й опіатів. У осіб з епізодичним вживанням алкоголю та опіатів прийом психоактивної речовини у індивідуальній ейфорізуючий дозі викликав виражену психомоторну активованість з підвищенням самооцінки самопочуття, активності, настрою (градієнт зростання показників - 128,1 + 8,5 % у групі ЕВА; 151,0 + 9,4 % у групі ЕВО). Психомоторна активованість супроводжувалась підсиленням впливів симпатичного відділу вегетативної нервової системи (за даними індексу Кердо з -1,2 + 0,04 до +6,4 + 0,07 у групі ЕВА та від -0,8 + 0,1 до +7,9 + 0,1 у групі ЕВО). У цілому, при прийомі алкоголю та опіатів особами, що епізодично вживають психоактивні речовини спостерігався типовий активаційний цикл за К.В.Судаковим (1995) із підйомом рівня активації мозку плато з високим рівнем активації зниженням рівня активації.

У хворих на алкоголізм та опійну наркоманію у періоді абстиненції спостерігався надмірний рівень психомоторної активованості з високим рівнем тривоги, депресії, низькою самооцінкою самопочуття, активності, настрою (кількість осіб з високим рівнем тривоги за шкалою Тейлора - 52,3 + 4,8 % у групі А, 58,0 + 4,8 % у групі ОН; частота зустрічаємості депресивних синдромів за шкалою Гамільтона - 42,2 + 4,7 % у групі А, 58,7 + 4,8 % у групі ОН; середній бал САН 1,90 + 0,10 у групі А; 1,53 + 0,10 у групі ОН). Прийом психоактивної речовини на цьому фоні призводив до нормалізації стану із вірогідним зменшенням тривоги, депресії, підвищенням самооцінки самопочуття, активності, настрою (наприклад, градієнт нарощування показників САН - 186,7 + 3,3 % у групі А; 165,7 + 4,7 % у групі ОН ).

За даними електроенцефалографії прийняття алкоголю, опіатів у всіх обстежених призводило до генералізованих змін рівня активованості мозку. Алкоголь та опіати викликали схожі зміни у біоелектричній активності мозку, характер яких визначався початковим рівнем активованості та наявністю (відсутністю) патологічної залежності.

В осіб без патологічної залежності у відповідь на вживання алкоголю та опіатів у стані спокійного неспання (низький початковий рівень активованості) відмічалася десинхронізація ритмів ЕЕГ (підвищення функціональної активності мозку) у вигляді вірогідних депресії (зниження амплітуди та індексу) альфа-хвиль, зниження амплітуди та збільшення бета-індексу з підвищенням коефіціенту активації (мал. 1).

Мал.1. Зміни коефіцієнту активації при прийнятті алкоголю/опіатів в обстежених з епізодичним вживанням психоактивних речовин (ЕВА, ЕВО) та у хворих на алкоголізм й опійну наркоманію (А, ОН)

На відміну від реакції активації при відкриванні очей у фоновій ЕЕГ, де основні зміни стосуються альфа-діапазону, реакція активації при вживанні психоактивних речовин здебільшого була пов'язана зі змінами характеристик бета-діапазону. Додатковий активаційний вплив (відкривання очей) на фоні дії психоактивної речовини мав модулюючий ефект, знижуючи за компенсаторними механізмами рівень активації мозку у напрямку до початкових значень (переважно за рахунок зменшення кількості бета- та збільшення - альфа-хвиль).

Дисперсійний аналіз динаміки характеристик біоелектричної активності мозку обстежених без наявності патологічної залежності показав, що найбільшою чутливістю до впливу психоактивних речовин володіли бета-хвилі: вплив психоактивних речовин на зміну хвиль бета-діапазону складав 0,7 (?² = 0,7), у той час як на зміну хвиль альфа-діапазону - 0,3 (?² = 0,3) (р < 0,05).

Зіставлення коефіцієнту активації при різноманітних функціональних станах, даних обстеження методиками САН та Тейлор, результатів клінічного спостереження за хворими дозволило встановити, що в осіб із патологічною залежністю від алкоголю та опіатів поза прийомом психоактивної речовини (у стані абстиненції) відзначалися високі рівні активованості мозку (“фон” на мал.1), які мали патологічну основу та співвідносились з найбільш низькими балами за шкалою САН, найбільшою поширеністю осіб з високим рівнем тривоги і були розцінені як надмірні, що виходять за рівень оптимального функціонування. Рівень активованості мозку знижувався при прийомі відповідної психоактивної речовини.

Дисперсійний аналіз динаміки характеристик біоелектричної активності мозку хворих на алкоголізм та опійну наркоманію в альфа- і бета- частотних діапазонах показав, що найбільшою чутливістю до впливу психоактивних речовин володіли альфа-хвилі: вплив психоактивних речовин на зміну хвиль альфа-діапазону складав 0,8 (?² = 0,8), у той час як на зміну хвиль бета-діапазону - 0,2 (?² = 0,2) (р < 0,05).

Патологічний процес знаходив відображення і в реакції хворих на активаційні впливи, наприклад, на функціональну пробу із відкриванням очей. На відміну від здорових осіб, реакція активації при відкриванні очей у хворих виражена вкрай слабко, коефіцієнт активації практично не змінювався. Функціональна проба з відкриванням очей на фоні дії алкоголю та опіатів також призводила до появи розлагодженої реакції десинхронізації з падінням амплітуди альфа- та бета-хвиль, зниженням альфа- та бета-індексу.

Таким чином, функціональна проба з відкриванням очей у осіб без фізичної залежності (із збереженими компенсаторними можливостями) призводила до модуляції рівня активованості: підвищувала при низькому рівні та знижувала при високому. У хворих з патологічною залежністю рівень активації при відкриванні очей практично не змінювався, що свідчило про порушення механізмів підтримання гомеостазу. У той же час психоактивні речовини в усіх досліджених випадках зберігали здібність модулювати функціональний стан мозку, збільшуючи рівень активації при низьких фонових значеннях і зменшуючи - при високих. Звертає на себе увагу схожість динаміки коефіцієнту активації при вживанні різних психоактивних речовин: визначальним є не вид речовини, а характер залежності від неї.

Вивчення характеристик рецепторів нейромедіаторів на тромбоцитах крові здорових і хворих на алкоголізм та опійну наркоманію, зіставлення отриманих результатів з літературними даними показало, що периферичні серотонінові та дофамінові рецептори на тромбоцитах крові людини реагують на вживання опіатів та алкоголю подібно центральним. Зміни характеристик периферічних рецепторів нейромедіаторів відображають реципрокні взаємовідносини між дофаміновою та серотоніновою нейромедіаторними системами й можуть бути використані у якості об'єктивних показників при подальшому вивченні захворювань.

При хронічному вживанні психоактивних речовин відзначались виражені зміни характеристик рецепторів, які носили компенсаторний характер. Так, у хворих на алкоголізм спостерігалося зниження активності дофамінових рецепторів за рахунок зменшення кількості місць специфічного зв'язування. Зрушення в чутливості та кількості активних серотонінових рецепторів взаємно компенсувалися, що в підсумку призводило до відсутності зміни активності рецепторів у цілому (табл. 1).

Таблиця 1 - Характеристика серотонінових та дофамінових рецепторів тромбоцитів крові хворих на алкоголізм (n = 100)

де * - р < 0,05 відносно нормативних показників за критерієм Стьюденту

Опіати, у порівнянні з алкоголем, викликали значно більш виражені зміни у рецепторному апараті тромбоцитів крові людини, що призводили до гіпер-чутливості серотонінових та десенситизації дофамінових рецепторів (табл.2).

Таблиця 2 - Характеристики серотонінових та дофамінових рецепторів тромбоцитів крові хворих на опійну наркоманію (n = 100)

де * - р < 0,05 відносно нормативних показників за критерієм Стьюденту

^х - р < 0,05 відносно нормативних показників за критерієм Вілкоксону

Загальною патогенетичною ланкою для алкоголізму та опійної наркоманії є, таким чином, зниження активності дофамінових рецепторів за рахунок зменшення кількості місць специфічного зв'язування.

Дисперсійний аналіз характеристик серотонінових та дофамінових рецепторів показав, що чутливість серотонінових рецепторів вірогідно залежала від введення психоактивної речовини (?² = 0,76), у той час як зміни кількості активних рецепторів у більшій мірі залежали від неврахованих факторів (?² = 0,24) (р < 0,05). Дофамінові рецептори реагували на вживання психоактивної речовини інакше: кількість місць специфічного зв'язування рецепторів вірогідно залежала від прийняття психоактивної речовини (?² = 0,70), у той час як зміна чутливості рецепторів у більшій мірі залежала від неврахованих факторів (?² = 0,30)(р<0,05).

Зіставлення даних клініко-психопатологічного, експериментально-психологічного досліджень та результатів вивчення характеристик серотонінових й дофамінових рецепторів на тромбоцитах крові хворих на алкоголізм та опійну наркоманію показало, що тільки зміни характеристик дофамінових рецепторів вірогідно корелювали з динамікою патологічних проявів у напрямку: абстинентний синдром? ремісія? норма. Так, підвищення самопочуття, активності та настрою було прямо пропорційно підвищенню активності дофамінових рецепторів за рахунок збільшення кількості активних рецепторів у хворих на алкоголізм та за рахунок збільшення як кількості активних рецепторів, так і підвищення їх чутливості у хворих на опійну наркоманію. Коефіцієнт кореляції середнього балу за шкалою САН і кількості місць специфічного зв'язування дофамінових рецепторів у хворих на алкоголізм складав r = 0,92, р < 0,05 (сильний прямий зв'язок). Середній бал за шкалою САН у хворих на опійну наркоманію мав сильний прямий кореляційний зв'язок із кількістю місць специфічного зв'язування дофамінових рецепторів (r = 0,96, р < 0,05) та сильний зворотний кореляційний зв'язок (r = -0,86, р < 0,05) із константою дисоціації дофамінових рецепторів.

Рівень тривоги як у хворих на алкоголізм, так і у хворих на опійну наркоманію знаходився у зворотній залежності від активності дофамінових рецепторів, або, чим вище активність рецепторів, тим нижче рівень тривоги у хворих. Так, у хворих на алкоголізм між кількістю осіб з високим рівнем тривоги й константою дисоціації був виражений (сильний зворотний) кореляційний зв'язок (r=-0, 83; p < 0,05). Кількість хворих на опійну наркоманію з високим рівнем тривоги мала сильний зворотний кореляційний зв'язок ( r = -0,82; p < 0,05) із кількістю місць специфічного зв'язування дофамінових рецепторів та сильний прямий кореляційний зв'язок ( r = 0,88; p < 0,05) з константою дисоціації дофамінових рецепторів.

У осіб, що епізодично вживали психоактивні речовини, на всіх етапах обстеження відхилення у функціонуванні дофамінових та серотонінових рецепторів від нормативних показників не виявлені. У той же час у обстежених, що епізодично вживали опіати і знаходились в стані наркотичного сп'яніння, характеристики серотонінових рецепторів не відрізнялись від аналогічних характеристик хворих на опійну наркоманію. Характеристики дофамінових рецепторів розрізнялись істотніше: у осіб з відсутністю нарощування толерантності до опіатів спостерігалась вірогідно більш висока чутливість рецепторів та більша їх кількість. У обстежених, що епізодично вживали алкоголь, у порівнянні з хворими на алкоголізм, відмінності в характеристиках рецепторів серотоніну та дофаміну стосувались тільки кількості місць специфічного зв'язування та полягали у вірогідно більшій кількості активних рецепторів дофаміну і меншому - серотоніну. Або збільшення толерантності при алкоголізмі та опійній наркоманії асоціювалось зі зниженням активності дофамінових рецепторів, здебільшого за рахунок зменшення кількості місць специфічного зв'язування.

В цілому, проведене дослідження дозволило встановити, що опійна наркоманія та алкоголізм мають спільні ланки патогенезу, що полягають у порушенні функціонування активуючої системи мозку і базової для неї дофамінергічної нейромедіаторної системи (зниження активності дофамінових рецепторів), що підтверджується як схожістю клінічних проявів й динаміки захворювань, так і одноманітністю нейрофізіологічних та нейрохімічних характеристик.

Враховуючи одержані результати, запропоновано патогенетичний метод терапії, придатний для лікування як опійної наркоманії, так і алкоголізму. Вибір терапевтичної тактики проводився в напрямку підвищення активності дофамінових рецепторів за допомогою селективного Д1, Д2 агоністу апоморфіну в комбінації з гідазепамом, який нормалізує продукцію дофаміну, та актопротектором, антиоксідантом й антикоагулянтом ізотіобарбаміном (для ліквідації наслідків тривалої десенситизації дофамінових рецепторів у вигляді зниження метаболізму мозку, а також нормалізації стану біологічних мембран, частиною яких є рецептори). алкоголь опій наркоманія реабілітація

Встановлено, що за критеріями редукції психопатологічних синдромів, нормалізації процесів нейрорецепції, якості ремісії розроблена патогенетична медикаментозна терапія більш ефективна, ніж загальноприйняті методи.

Так, застосування запропонованого засобу у групі хворих на опійну наркоманію призвело до вірогідного збільшення кількості хворих з “поліпшенням” (65,7 % в основній групі та 44,0 % у контрольній) та зменшення кількості хворих з кваліфікацією стану “без змін” (10,0% в основній групі та 28,0% в контрольній).

У групі хворих на алкоголізм, незважаючи на відсутність вірогідної відмінності між групами хворих з “вираженим поліпшенням” та “поліпшенням”, сумарне поліпшення стану вірогідно частіше спостерігалося у групі хворих, що приймали запропоноване лікування (91,8 % в основній та 78,0 % - у контрольній групі). Вірогідно частіше у групі хворих, що приймали традиційне лікування, зустрічався стан “без змін” (22,0 % у контрольній групі та 8,2 % - у основній групі).

Ефективність запропонованого фармакотерапевтичного комплексу визначалася при катамнестичному обстеженні 62 (88,6 %) хворих на опійну наркоманію з основної групи та 44 (88,0 %) - з контрольної; 71 (83,5 %) хворих на алкоголізм з основної групи та 46 (92,0 %) - з контрольної. Тривалість катамнезу склала від 1 до 3 років. Основним критерієм оцінки ефективності є тривалість ремісії (табл. 3).

Таблиця 3. - Результати катамнестичного обстеження хворих на опійну наркоманію та алкоголізм основної та контрольної груп (в %%)

де *- вірогідність відмінності між групами (р < 0,05)

Як слідує з наведеної таблиці, в усі періоди катамнестичного спостереження в групі хворих і на алкоголізм, і на опійну наркоманію, що одержували розроблений медикаментозний комплекс, кількість хворих з рецидивами захворювання вірогідно нижче, ніж у групах, що одержували загальноприйняту терапію.

Про роль порушень функціонування активуючої системи мозку у формуванні наркологічних захворювань також свідчить почате у дитячо-підлітковому віці вивчення преморбідних особливостей хворих на опійну наркоманію та алкоголізм. У процесі лонгітудінального спостереження тривалістю від 6 до 15 років зіставлялися дві групи обстежених - з ускладненою алкоголізмом та опійною наркоманією девіантною поведінкою (1 гр. - 82 чол.) і з неускладненою девіантною поведінкою (2 гр. - 73 чол.). Визначення прогностичної цінності окремих симптомів та синдромів за допомогою неоднорідної послідовної статистичної процедури й інформаційної міри Кульбаку показало, що найбільшу прогностичну цінність для виникнення в групі “ризику” алкоголізму та опійної наркоманії мали дві групи ознак (у балах): 1) свідчення про наявність патологічного грунту (патологічні прояви на ЕЕГ - +6,3; перинатальна патологія в анамнезі - +4,1; черепно-мозкові травми в анамнезі - +2,8; патологічні форми порушень поведінки - патохарактерологічні реакції - +1,4, формування особистості - +8,0, психопатії - +12,0,); 2) ознаки надмірної збудливості (активованості) суб'єкту (синдром підвищеної афективної збудливості у дошкільному віці - +4,1; гіпердинамічний синдром у дошкільному та молодшому шкільному віці - +6,6; домінування реакцій активного протесту на етапі характерологічних та патохарактерологічних реакцій - +2,0; акцентуації характеру по гіпертимному - +9,0, епілептоідному типам- +3,8). Серед патохарактерологічних формувань особистості та психопатій лідирували варіанти збудливого кола. Або, у обстежених мало місце поєднання високого рівня збудливості (активованості) і порушень вищої нервової діяльності, що зумовлюють ускладнення ефективної адаптації в навколишньому середовищі за допомогою соціально прийнятних варіантів поведінки. Характерно, що час дії пошкоджуючих екзогенних органічних факторів припадав на ранні вікові періоди (перинатальний, ранній дитячий вік), що зумовлювало подальший “диспропорційний” розвиток.

Отримані дані про участь активуючої системи мозку в ефектах алкоголю та опіатів, у формуванні патологічної залежності, а також описана в літературі вітальна потреба у підтриманні оптимально високого рівня активації мозку дозволили розробити метод профілактики зловживання психоактивними речовинами у групі “ризику”, здатний конкурувати з девіантними формами поведінки. Основою способу став високий активаційний потенціал комп'ютерної діяльності, її часте домінування в структурі інтересів у осіб підлітково-юнацького віку, що дозволило припустити доцільність використання комп'ютерів для заміщення девіантних видів діяльності й формування соціально схвалюваної структури інтересів у дітей та підлітків з порушеннями поведінки, у тому числі й з епізодичним вживанням психоактивних речовин, а також у підлітків й осіб молодого віку, що страждають на алкоголізм, наркоманії у постабстинентному періоді й періоді ремісії. Для перевірки ефективності запропонованого способу в дитячому і підлітковому відділеннях Одеської обласної клінічної психіатричної лікарні № 1 були організовані комп'ютерно-ігрові комплекси. Діти та підлітки одержували доступ до комп'ютерів у якості заохочення за добру поведінку, виконання лікувальних процедур (мотиваційний тренінг, оснований на створенні умовно-рефлекторних зв'язків між соціально схвалюваною діяльністю та позитивним підкріпленням, у якості якого виступає ефект від взаємодії з комп'ютером).