Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ФАРМАКОКОРЕКЦІЇ ГІПОКСИЧНОГО СИНДРОМУ ПОХІДНИМИ КСАНТИНУ

14.03.05 - фармакологія

Одеса - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті

МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Лук'янчук Віктор Дмитрович, Луганський

державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Воскресенський Олег Миколайович, завідувач відділа фармакології і

токсикології Одеського НДІ стоматології МОЗ України

доктор медичних наук, професор

Степанюк Георгій Іванович, завідувач кафедри фармакології

Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова

МОЗ України

Провідна установа: Харківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра

фармакології

Захист дисертації відбудеться 15 вересня 2000 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 65026, Одеса, Валіховський пров., 2.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 65026, Одеса, Валіховський пров., 2.

Автореферат розісланий 15 серпня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Годлевський Л.С.

ксантин гіпоксичний синдром

Актуальність теми. Одним з пріоритетних напрямків сучасної екологічної фармакології є пошук і розробка лікарських препаратів, які мають високу біологічну активність, з метою розширення арсеналу високоефективних засобів медикаментозної профілактики й терапії екстремальних патологічних станів, які виникають у надзвичайних ситуаціях, що призводять до масового травматизму й загибелі людей.

У великому промисловому регіоні Донбасу проблема впливу на організм людини екопатогенних факторів є особливо гострою у зв'язку з екологічно неблагонадійним станом, а також реально існуючою загрозою виникнення аварій і катастроф на вуглездобуваючих підприємствах, більшість з яких ведуть розробку вугільних пластів на глибині більше 1000 метрів в умовах високої температури та низького вмісту кисню. Це призводить до напруженого функціонування життєвоважливих органів та систем, у тому числі порушенню захисно-адаптаційних механізмів, наслідком чого є виникнення і розвиток ряду захворювань і патологічних станів, пойменованих у нинішній час як “шахтна травма” (Кал'янов А. В., 1993, Пефтієв І. Ф., 1993, Ластков Д. С., 1998). Шахтна травма носить сполучений характер у силу впливу на організм не менше двох - трьох екстремальних факторів, що викликає відомі труднощі в діагностиці та визначенні ступеня важкості пошкоджень, а також при проведенні раціональної фармакотерапії постраждалих, особливо на догоспітальному етапі (Заболотний В. Н., 1994).

Дослідження окремих ланок патогенезу різноманітних форм шахтної травми показали загальні механізми формування патологічного стану, у якому сполучаються активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і метаболізму арахідонової кислоти (АК), порушення енергетичного і вуглеводного обміну, що вимагає відповідних підходів до профілактики й фармакотерапії визначених порушень (Савченкова Л. В., 1991, 1998,1999, Тимочко М. Ф., Алексевич Я. І., Кобилінська Л. І., 1998).

Раніше проведеними дослідженнями (Савченкова Л. В., 1991, 1999, Сергеєв С. М., 1992, Лисенко О. А., 1994, Дзубан К. М., 1996) встановлені біохімічні механізми антигіпоксичної і термопротекторної дії ряду лікарських засобів: кверцетин, бемітил, пірацетам, блокатори кальційових каналів, ацетилсаліцилова кислота тощо.

Згідно з результатами численних досліджень (Doi K., Mori N., 1993, Chen J., Dinger B., 1995, Jeffere T., Wanstall J., 1998), одним з ендогенних протекторів гіпоксії будь-якого генезу є циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) - вторинний посередник аденілатциклазного месенджерного каскаду. Застосування лікарських засобів, які сприяють підвищенню рівня даного месенджера, слід вважати надто перспективним при гіпоксичному синдромі (ГС) (Wilderman M. J., Armstead W. M., 1997, Haynes J. Jr еt al., 1992, Sakai A., Voelkel N. F. 1988).

У цьому зв'язку актуальною є проблема пошуку високоефективних антигіпоксантів серед препаратів, здатних втручатися в функціонування аденілатциклазного месенджерного каскаду, у тому числі серед похідних ксантину, які є класичними інгібіторами фосфодиестерази (ФДЕ) цАМФ (Крилов Ю. Ф., Карамишева О. І., 1991).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано в плані основних напрямків наукових досліджень Луганського державного медичного університету за темами “Фармакологічна корекція метаболічних процесів при гіпоксичному синдромі” (№ держреєстрації 0195/026228, 1995 - 1998 рр.), а також “Експериментальна розробка засобів фармакокорекції екстремальних станів” (№ держреєстрації 0198U009100, 1999 - 2003 рр.). Окремі фрагменти дослідження виконані в рамках конкурсної теми Міністерства науки і технологій України “Експериментальна розробка шляхів патогенетичної терапії ішемічних станів на основі антигіпоксантів і адаптогенів” (проект № 02.03/01187, 1997-1998 рр.), а також на прохання ряду зацікавлених організацій і промислових підприємств (лист керівництва трестом “Краснодоншахтобуд” № 5/117 від 11 квітня 1993 р., адміністрації шахти “Самонівська-Західна” ВО “Краснодонвугілля”, лист № 117 від 10 вересня 1994 р., а також лист № 134 керівництва ВО “Антрацитвугілля” від 18 січня 1999 р.).

Мета і задачі дослідження. Експериментально обґрунтувати доцільність профілактичного застосування препаратів з групи похідних ксантину при гіпоксичному синдромі.

Для досягнення поставленої мети вирішували такі задачі:

Провести первинний фармакологічний скринінг потенційних антигіпоксантів серед алкільних похідних ксантину на різноманітних моделях гострого ГС, а також дослідити антиоксидантну активність препаратів цієї групи в дослідах in vitro.

Розробити оптимальний дозовий режим застосування найбільш ефективного алкілксантину в умовах впливу на організм гострої гіпоксичної гіпоксії на тлі гіпертермії.

Провести біохемілюмінесцентний аналіз сироватки крові експериментальних тварин з патологічним процесом, який моделюється, в умовах лікарської профілактики алкілксантином.

Дослідити вплив похідного ксантину на стан процесів ПОЛ при модельованій формі ГС.

Визначити стан окремих ланок антиоксидантного захисту організму при ГС і фармакокорекції найбільш перспективним препаратом.

Вивчити стан окремих ланок передачі сигналу ззовні клітині на її внутрішньоклітинні структури за аденілатциклазним шляхом і метаболізму АК на розробленій експериментальній моделі ГС при застосуванні найбільш ефективного похідного ксантину.

Об'єкт дослідження - експериментальна фармакотерапія шахтної травматичної хвороби, яка є ускладненою одночасним впливом низки патогенних факторів та сполученим характером патологічного стану, що вивчається.

Предмет - дослідження фармакодинамічних ефектів похідного ксантину - пентоксифіліну в умовах моделювання сполученої шахтної травми, в основі патогенезу якої лежить гіпоксичний синдром.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше теоретично обгрунтована і експериментально підтверджена доцільність і ефективність профілактичного застосування одного з найбільш активних похідних ксантину - пентоксифіліну при впливі на організм гострої гіпоксичної гіпоксії в поєднанні з гіпертермією. Розроблено оптимальний режим дозування пентоксифіліну при впливі на організм пошкоджуючих факторів.

Отримані нові дані й поглиблені існуючі уявлення про механізми передачі сигналу ззовні клітині на її внутрішньоклітинні структури за аденілатциклазним шляхом в умовах модельованої форми ГС і його фармакокорекції пентоксифіліном. При цьому експериментально доведено, що в основі антигіпоксичної дії препарату лежить його спроможність підвищувати в тканинах рівень вторинного месенджера даного каскаду, який одночасно є ендогенним протектором гіпоксії - цАМФ. Уперше виявлені такі важливі сторони механізму антигіпоксичної чинності пентоксифіліну, як спроможність останнього модифікувати метаболізм АК в умовах ГС шляхом пригнічення утворення високоагресивних прогіпоксантів - простагландинів класу Е2 з одночасним збільшенням рівня іншого продукту перетворення АК, який володіє антигіпоксантними властивостями - простагландину I2. У роботі вперше вивчені фармакодинамічні ефекти пентоксифіліну в плані його регулювання прооксидантно-антиоксидантного стану організму в умовах даної патології. Встановлені виражені антирадикальні й антиоксидантні властивості пентоксифіліну, які є наслідком пригнічення реакцій вільнорадикального окислення ненасичених жирних кислот фосфоліпідів, а також протекторної дії у відношенні до основних компонентів антиоксидантної системи захисту організму.

Практичне значення і впровадження результатів роботи в практику. За матеріалами експериментальних досліджень розроблені і видані “Методические рекомендации по использованию метода биохемилюминесценции в фармакологии” (Луганськ, 1997) і методичні рекомендації “Ксантини: фармакологія і фармакотерапія” (Луганськ, 1999).

Результати окремих фрагментів дослідження впроваджені в практику охорони здоров'я у формі Інформаційного листа “Оптимізація фармакотерапії похідними ксантину гіпоксичного синдрому” (Луганськ, 1997). Основні результати досліджень відносно доцільності застосування пентоксифіліну при гіпоксичних станах різноманітного генезу впроваджені в роботу ряду лікувально-профілактичних установ: Луганської обласної клінічної лікарні ім Ф.Е. Дзержинського, міській лікарні № 8 (м. Луганськ), Луганського обласного кардиологічного диспансеру, полікліниці № 1 (м. Стаханів), міській лікарні № 2 (м. Вінниця), Полтавській обласній клінічній лікарні ім. В. Н. Скліфософського.

Матеріали досліджень впроваджені в навчальний процес на кафедрах фармакології Львівського, Одеського і Вінницького державних медичних університетів, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), Івано-Франківської, Дніпропетровської і Кубанської державних медичних академій, а також у післядипломній підготовці провізорів при Луганському обласному комунально-виробничому підприємстві “Фармація”. Отримані результати використовуються в роботі деяких науково-дослідних установ України: Інституті екогігієни і токсикології їм. Л. І. Медведя, Інституті біоорганічної хімії і нафтохімії НАН України.

За матеріалами досліджень в НДЦПЕ України отримане позитивне рішення (вих. № 28161 від 16.12.99 р.) про видавання патенту України “Спосіб лікарської профілактики гіпоксії замкнутого простору” (заявка № 99010135 від 10.01.99 р.). Отримані в роботі дані можуть бути використані в клінічних дослідженнях щодо оптимізації фармакопрофілактики і терапії патологічних станів, в основі патогенезу яких лежить ГС, у тому числі тих, що формуються в умовах гіпоксичної гіпоксії на тлі перегріву.

Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно визначені мета й задачі досліджень, проведено патентно-інформаційний пошук, у тому числі з використанням пошукових серверів Yandex, Rambler, AltaVista, а також медичної бази даних Medline Інтернету. Усі види експериментальних досліджень, виконаних у процесі наукових досліджень, а також написання огляду літератури автором проведені самостійно. Статистична обробка, узагальнення і аналіз отриманих даних, розробка основних положень роботи і висновків зроблені дисертантом особисто. Співавтори робіт, які були опубліковані, надавали консультативну допомогу з методичних і теоретичних питань.

Апробація результатів роботи. Основні фрагменти дисертаційної роботи доповідали на: науковій конференції “Проблеми стресу й адаптації” (Луганськ, 1996); II Українській Науковій Конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 1997); республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів” (Вінниця, 1999); з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999); міжвузовській науково-практичній конференції “Комп'ютерні технології, фізичні методи діагностики і лікування” (Луганськ, 1999); засіданнях Луганського відділення Українського наукового товариства фармакологів (Луганськ, 1998,1999, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових робіт, з них 6 статей - в фахових наукових журналах, видано 2 методичні рекомендації, 1 інформаційний лист.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 180 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал і методи досліджень”, 4 розділів власних досліджень, укладення і висновків. Робота илюстрована 13 таблицями і 21 малюнком. Список літератури містить 349 найменувань, з яких 173 вітчизняних і 176 зарубіжних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дослідження виконані на 860 білих безпородних щурах, а також на щурах лінії Вістар масою 160-220 г. Усі тварини були статевозрілі різної статі. У дослід тварин брали після проходження карантину в умовах віварію ЛДМУ протягом 14 днів.

Досліди проводилися з урахуванням “Правил доклінічної оцінки безпеки фармакологічних засобів (GLP)” (Ю. В. Буров, 1992). Тварини одержували стандартну дієту у вигляді гранульованого корму за встановленими нормами. Вибій тварин здійснювали відповідно до “Методичних рекомендацій по виведенню тварин з експерименту” (Київ, 1986).

Експериментальною моделлю служив патологічний процес, що розвивається у тварин при сполученому впливі на організм екстремальних виробничих факторів вугільної шахти, таких як гостра гіпоксична гіпоксія на тлі гіпертермії. Моделювання патологічного стану проводили в спеціально розробленій співробітниками кафедри фармакології ЛДМУ гермокамері (Савченкова Л. В., 1991). Вміст кисню в камері складав 6 об.% і досягався шляхом подачі до неї газоподібного азоту зі швидкістю 1,25 л/хв протягом 15 хвилин. Контроль за вмістом кисню проводили в динаміці за допомогою апарату “Поиск-2”. Температура повітря в гермокамері складала 42-440 С і регулювалася за допомогою термореле, які були вмонтовані в стінку камери, контроль температурного режиму робили в кожній серії дослідів за допомогою термометру ТМ-21. Вологість повітря в камері, яку визначали за допомогою психрометру Асмана, становила 80%. Витяг щурів з камери здійснювали в кінці 15 хвилини експозиції.

Первинний фармакологічний скринінг потенційних антигіпоксантів проводили на різноманітних моделях ГС (з перегрівом і без нього) серед шести алкільних похідних ксантину: пентоксифілін, теофілін, еуфілін, теобромін, кофеїн-бензоат натрію, а також ксантинолу нікотинат. Моделювання ГС з перегрівом здійснювали зазначеним вище методом. Іншу форму ГС - гіпоксію замкнутого простору моделювали шляхом приміщення щурів у ізольовані гермооб'єми (V = 0,001 м3). Спостереження за тваринами проводили до моменту їхньої загибелі, що дозволило для кожного лікарського засобу, який досліджувався, розрахувати коефіцієнт антигіпоксичного захисту (Кз) (Лук'янова Л. Д., 1990).

Лікарські препарати вводили перорально (теофілін і пентоксифілін) або внутрішньочеревинно (кофеїн-бензоат натрію, ксантинолу нікотинат, еуфілін, теобромін) в дозі 100 мг/кг за 2 години до початку моделювання патологічного стану. При виборі шляху введення препаратів, які досліджувалися, виходили з існуючої лікарської форми цих засобів, а при виборі дози - з наявних даних літератури (Запорожченко Б. С., Шишлов В. І., 1998, Запорожченко Б. С., 1999). Ефективність препаратів оцінювали за виживанням і термінами загибелі тварин, а також за пперебігом клінічної картини форм гіпоксії, які вивчалися.

Скринінгові дослідження потенційних антиоксидантів у ряді похідних ксантину проводили на моделі ініційованого окислення метилових ефірів ненасичених жирних кислот (Fernandez H., Valenzela F., 1982). Джерелом останніх служив фармакопійний препарат “Лінетол” (виробництво Одеського хіміко-фармацевтичного об'єднання “Біостимулятор”). Молярне співвідношення лінетол:антиоксидант в інкубаційному середовищі складало 500:1 для всіх сполучень. Аліквоти інкубаційного середовища відбирали в динаміці через 20, 40 та 60 хвилин з моменту ініціювання ПОЛ іонами Fe2+. Про інтенсивність процесів ПОЛ судили за вмістом у середовищі інкубації продуктів ліпідпереокислення, які реагують з 2 - тіобарбитуровою кислотою (Okhava H., Ohinishi N., Lagi K., 1979).

Для дослідження антирадикальної активності препаратів використали також мікрометод реєстрації біохемілюмінесценції (БХЛ) за модифікованою співробітниками кафедри фармакології ЛДМУ методикою (Семенова І. А., 1997) за допомогою хемілюмінометра EMILITE-1105 (фірми БіоХімМак), скомутованого з IBM PC XT/АТ - 486. Спектр діапазону приладу складає 350-390 нм, діапазон вимірів 105 - 1012 фотонів/сек. При аналізі кривої БХЛ оцінювали такі показники: амлітуду швидкого (I1) і повільного (I2) спалахів БХЛ, а також час індукції повільного спалаху (латентний період) ().

При розробці дозового режиму застосування найбільш ефективного препарату з групи похідних ксантину - пентоксифіліну (виробництво фірми “Дарниця”, Україна), його вводили перорально або внутрішньочеревинно у вигляді 2-% водного розчину з профілактичною метою за 1 та 2 години до початку моделювання ГС в різноманітних дозах: 50, 100, 150 і 200 мг/кг. При вивченні можливих механізмів антигіпоксичної дії пентоксифіліну його вводили перорально в дозі 120 мг/кг, що складає середньоефективну дозу (ЕД50) для даного препарату. Екстраполяцію доз пентоксифіліну, отриманих в експерименті, на людину проводили за допомогою методу, запропонованого Риболовлевим Ю. Р. і Риболовлевим Р. С. (1979 р.) за константами біологічної активності.

Інтенсивність вільнорадикальних процесів при гострій гіпоксичній гіпоксії з гіпертермією і профілактичному застосуванні пентоксифіліну досліджували за допомогою методу БХЛ. У роботі був використаний запропонований співробітниками кафедри фармакології ЛДМУ метод, заснований на визначенні БХЛ сироватці крові, яка була індукована 3%-розчином перекису водня (Лук'янчук В. Д. з співавт., 1997). При аналізі кривої БХЛ рахували зазначені вище показники.

Стан процесів ПОЛ оцінювали за вмістом у сироватці крові й гомогенатах нирок і легенів первинних - дієнові кон'югати (ДК), проміжних - гідроперекиси (ГП) і кінцевих - ТБК-активних продуктів ліпідпереокислення. Принцип методу визначення ДК побудований на спроможності молекул поліненасичених жирних кислот утворювати на стадії вільних радикалів систему сполучених подвійних зв'язків з максимумом абсорбції при довжині хвилі 233 нм (Стальна І. Д., 1977). Метод визначення рівня ГП у тканинах заснований на спроможності ГП у водному середовищі окислювати іони Fe2+ до Fe3+, що виявляється кольоровою реакцією з тіоцинатом амонію при довжині хвилі з максимумом абсорбції при 480 нм (Романів А. А., Стальна І. Д., 1977). Принцип методу визначення ТБК-активних продуктів полягає в тому, що при високій температурі в кислому середовищі останні реагують з 2-тіобарбитуровою кислотою та утворюють пофарбований триметиновий комплекс з максимумом абсорбції при довжині хвилі 532 нм (Стальна І. Д., Гаршвилі Г. Г., 1977).

Визначення рівня триацилгліцеролів у сироватці крові проводили з використанням набору “BIO-LA-TEST” фірми “Lachema” (Чехія). Принцип методу побудований на омилюванні триацилгліцеролів гідроксидом калію в гліцерин, при окисленні якого утворюється формальдегід. Останній визначали за реакцією з метилацетоном і амонієвими іонами як жовтий 3,5-диацетил-1, 4-дигідролутидін.

Стан антиоксидантної системи в умовах експерименту оцінювали шляхом визначення активності одного з ключових ферментів - каталази за методом, принцип якого заснований на спроможності даного ензиму в крові розкладати молекули перекису водня на кисень і воду. Невитрачений перекис водня утворює з сіллю молібдену пофарбований комплекс з максимумом абсорбції при 410 нм (Королюк М. А., Іванова Л. І., Майорова І. Г., 1988). Про активність іншого ферменту антиоксидантної системи - супероксиддісмутази (СОД) судили по його спроможності інгібувати реакцію окислення кверцетину з максимумом абсорбції при довжині хвилі 406 нм (Костюк В. А. з співавт., 1990). Забезпеченість організму ендогенними антиоксидантами оцінювали за станом перекисної резистентності еритроцитів (Архипова О. Г., 1988).

Визначення рівня сульфгідрильних груп у крові в умовах експерименту проводили за методом Елману (Ellman G. L., 1959), заснованому на реакції утворення у присутності реагенту 5,5-дитіобіс-(2-нітробензойної) кислоти (ДТНБК) стійкого пофарбованого комплексу - тіонітрофільного аніону, інтенсивність якого оцінювали за величиною модифікації оптичної щільності в області 412 нм. Вміст глутатіону в крові і в тканинах тварин з модельованою формою ГС при профілактичному застосуванні пентоксифіліну визначали як результат реакції сульфгідрильних груп даного компоненту антиоксидантної системи з ДТНБК з утворенням пофарбованого продукту при довжині хвилі 412 нм (Sedluck J., Lindsay H., 1969).

Вплив пентоксифіліну на окремі ланки в передачі внутрішньоклітинного сигналу за аденілатциклазним шляхом при ГС оцінювали радіоімунним методом за зміною рівня вторинного месенджера даної системи - цАМФ з використанням набору “Cyclic AMP” фірми “Immunotech” (Франція). Про інтенсивність процесів метаболізму АК судили за вмістом в плазмі крові основних продуктів циклооксигеназної ланки її перетворення - простагландину Е2 і простагландину I2 (простацикліну), який визначали також радіоімунним методом з використанням наборів “Prostaglandin E2 [I125] assay system with magnetic separation” і “6-кeto-prostaglandin F1 [I125] assay system with magnetic separation”, відповідно, фірми “Amersham” (Англія). Підрахунок радіоактивності проводили за допомогою сцинтиляційних лічильників “Гамма-12”.

Визначення всіх показників проводили в динаміці: через 3, 6 і 24 години після завершення моделювання патологічного процесу. При виборі визначеної динаміки спостережень виходили з даних літератури (Савченкова Л. В., 1999), згідно яких найбільш виражені зміни при цієї патології реєструються на протязі першої доби спостереження за тваринами.

Усі одиниці вимірювання і параметри, які використовували при виконанні цієї роботи, наведені відповідно до МСО (Ліперт Г., 1980). Отримані результати обробляли статистично на персональному комп'ютері з використанням стандартного пакету програм “Primer Biostatistic”, “SigmaStat”, а також методом математчного аналізу (Гутер Р. С., Овчинський Б. В., 1962) і за допомогою непараметричного критерію статистики - точного методу Фішера для чотирьохпольної таблиці (Гублер Є. В., Генкін А. А., 1966).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Скринінг потенційних засобів фармакопрофілактики гіпоксичних станів у ряді похідних ксантину. У цьому розділі на різноманітних моделях ГС в порівняльному аспекті вивчалася антигіпоксична активність шести представників групи алкільних похідних ксантину: теофіліну, пентоксифіліну, кофеїн-бензоату натрію, ксантинолу нікотинату, еуфіліну, теоброміну.

Проведені скринінгові дослідження на моделі ГС, який формується в умовах впливу на організм гострої гіпоксичної гіпоксії на тлі гіпертермії, показали, що з усіх вивчених лікарських засобів найбільш високу фармакопрофілактичну активність виявляє пентоксифілін. Профілактичне застосування препарату реалізується високим виживанням експериментальних тварин і найбільш сприятливою клінічною картиною перебігу модельованої форми ГС (див. табл. 1).

Таблиця 1

ВПЛИВ ПОХІДНИХ КСАНТИНУ НА ВИЖИВАННЯ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ ТВАРИН З ГІПОКСИЧНИМ СИНДРОМОМ (n=16)

Примітки:

1. * - ефективність лікування розраховували як різницю між виживаємістю тварин у дослідній та контрольній групах;

2. ** - Р розраховували за точним методом Фішера для чотирьохпольної таблиці.

Достатньо високу протекторну активність у цих умовах експерименту виявив еуфілін, який забезпечив виживання 43,75% щурів. Профілактична ж ефективність ксантинолу нікотинату і теоброміну виявилася порівняльно невисокою (+18,75 %), при цьому слід підкреслити, що істотних відмінностей у перебігу клінічної картини гіпоксії в поєднанні з перегрівом у тварин, яким вводили визначені препарати, і щурів контрольної групи не відзначалося. Надто незначний фармакопрофілактичний ефект був виявлений у теофіліну (див.табл.1). На тлі ж використання кофеїну, який виявив прогіпоксантні властивості, виживання щурів було навіть нижче, ніж в контрольній групі. Настільки різноманітна фармакопрофілактична ефективність препаратів однієї фармакологічної групи зумовлена в значній мірі природою і положенням замісників в структурі ксантину, що погоджується з думкою Крилова Ю. Ф. і Карамишевої О. І. (1995).

Найбільша антигіпоксична активність пентоксифіліну в порівнянні з іншими препаратами групи алкілксантинів була підтверджена скринінговими дослідженнями на інший моделі ГС - гіпоксії замкнутого простору. Як і в попередній серії скринінгових дослідів, найбільш високу протекторну активність в умовах модельованої форми ГС виявив пентоксифілін, середня тривалість життя тварин при застосуванні якого збільшилася на 46% у порівнянні з контролем і склала 60,75 0,58 хв. Клінічна картина протікання патологічного процесу в щурів на тлі застосування пентоксифіліну характеризувалася значно легшим перебігом, ніж в контрольній групі тварин. Кз для даного алкілксантину виявився найбільш високим серед усіх препаратів, що досліджувалися, і склав 1,46. Достатньо високу ефективність в умовах даної форми ГС виявили також еуфілін і ксантинолу нікотинат і декілька менш активним виявився теобромін.

Оскільки, згідно з сучасними уявленнями, однією з лімітуючих ланок патогенезу ГС є розповсюджена мембранопатія, зумовлена порушенням антиоксидантно-прооксидантної рівноваги в організмі, то для високоефективних антигіпоксантів невід'ємною умовою повинна бути в спектрі їх фармакодинамічних ефектів наявність антиоксидантних властивостей. У цьому зв'язку проводили порівняльне дослідження антиоксидантної активності алкілксантинів, які вивчалися, в дослідах in vitro.

Як показали проведені на моделі ініційованого окислення метилових ефірів ненасичених жирних кислот дослідження, антиоксидантні властивості препаратів корелюють з встановленою антигіпоксичною активністю останніх. Так, найбільш виражені антиоксидантні властивості, які виявляються в істотному зниженні в середовищі інкубації утворення і накопичування ТБК-активних продуктів ПОЛ, виявляє пентоксифілін, під впливом якого рівень кінцевих метаболітів ліпідпереокислення знижується майже в 2 рази. Порівняльно високу антиоксидантну активність в умовах експерименту виявили еуфілін і ксантинолу нікотинат. Практично рівнозначні антиоксидантні властивості виявлені в теоброміну і кофеїну, які, однак, за своєю вираженістю істотно поступаються таким у пентоксифіліну.

Антиоксидантні властивості похідних ксантину були підтверджені в модельних дослідах з використанням засобу БХЛ. Встановлено, що найбільш виражені антирадикальні і антиоксидантні властивості притаманні пентоксифіліну, який єдиний з усіх вивчених препаратів викликає вірогідне зниження амлітуди швидкого спалаху понадслабкого світіння (I1). Встановлено також, що виснаження резерву ендогенних антиоксидантів, яке оцінюється за латентним періодом БХЛ (), в найбільшій мірі попереджають пентоксифілін і кофеїн. І, нарешті, усі вивчені лікарські засоби вірогідно знижують амлітуду повільного спалаху понадслабкого світіння (I2), величина якої визначається швидкістю вільнорадикальних реакцій з участю металів змінної валентності.

Розробка дозового режиму застосування найбільш активного препарату в умовах впливу на організм гострої гіпоксичної гіпоксії і гіпертермії. При розробці оптимального режиму дозування пентоксифіліну було встановлено, що з усіх випробованих доз найбільш ефективною виявилася доза 150 мг/кг, введення якої забезпечило максимальне виживання (87,5 %) і сприятливий вплив на перебіг клінічної картини ГС у експериментальних тварин. Було також встановлено, що пентоксифілін виявляє рівнозначну фармакопрофілактичну ефективність за умов як ентерального, так і парентерального застосування.

При цьому, виходячи з функції залежності ефективності препарату від його дози, за допомогою елементів математичного аналізу була обчислена максимально ефективна доза препарату (ЕД100), що є екстремумом цієї залежності, та дорівнює 124,1 мг/кг, а ЕД50 склала 115,7 мг/кг. Враховуючи, що між величинами ЕД50 і ЕД100 не виявлено істотних відмінностей, для подальших досліджень нами була обрана доза препарату, встановлена графічним засобом і склавшая 120 мг/кг (див. мал. 1). При визначенні ізоефективних доз пентоксифіліну для людини за константами біологічної активності ЕD50 для людини склала 18,7 мг/кг.

Таким чином, скринінгові дослідження на різноманітних моделях ГС, а також в дослідах in vitro показали, що з усіх вивчених похідних ксантину найбільш високою антигіпоксичною активністю володіє пентоксифілін, виявляючи при цьому значні антиоксидантні та антирадикальні властивості.

Біохемілюмінесцентний аналіз сироватки крові при профілактичному застосуванні пентоксифіліну в умовах сполученого впливу на організм гострої гіпоксичної гіпоксії і гіпертермії. Проведена серія досліджень по вивченню динаміки інтенсивності вільнорадикальних реакцій в організмі тварин при ГС на тлі застосування пентоксифіліну з використанням засобу БХЛ дозволила встановити, що препарат виявляє висловлену антирадикальну і антиоксидантну чинність. Це виявляється в істотному і вірогідному (Р 0,001) зниженні таких показників БХЛ, як амлітуда швидкого спалаху (I1), яка відбиває інтенсивність реакцій розкладу гідроперекисів і утворення вільних радикалів, а також амлітуда повільного спалаху понадслабого світіння (I2), величина якої визначається швидкістю реакцій радикалоутворення з участю металів змінної валентності. Крім того, під впливом пентоксифіліну вірогідно збільшується час індукції повільного спалаху (), тривалість якого залежить від забезпеченості організму ендогенними антиоксидантами, що, певно, вказує на наявність значних антирадикальних і антиоксидантних властивостей у цього похідного ксантину.

Вплив пентоксифіліну на інтенсивність процесів перекисного окислення ліпідів у тварин з гіпоксичним синдромом. Подальше вивчення механізмів, які лежать в основі антигіпоксичної дії пентоксифіліну, проводили шляхом визначення динаміки накопичування в різноманітних біосубстратах первинних (ДК), проміжних (ГП) і кінцевих, ТБК-активних продуктів ПОЛ.

Встановлено, що профілактичне застосування пентоксифіліну в умовах впливу на організм гострої гіпоксичної гіпоксії на тлі гіпертермії істотно попереджує активацію перекисного окислення фосфоліпідів мембран, що реалізується вірогідним зниженням рівня первинних продуктів ліпідпереокислення в крові (на 41% в порівнянні з контролем), а також в тканинах нирок і легенів (на 26% і 22%, відповідно) експериментальних тварин як на початкових стадіях формування ГС, так і згодом доби від моменту завершення моделювання патологічного процесу, що свідчить про стійкість і вираженість антиоксидантного ефекту пентоксифіліну.

Аналогічні результати були отримані при вивченні динаміки модифікації рівня проміжних і кінцевих метаболітів ПОЛ у крові і органах щурів з модельованою патологією. При цьому звертає на себе увагу той факт, що показники в групі щурів, які одержували з профілактичною метою пентоксифілін, практично не відрізнялися від таких в інтактній групі тварин, що визначалось протягом всього періоду дослідження.

Згідно з думкою Freitas J. P., Filipe P. M., (1995), виражена антирадикальна і антиоксидантна чинність пентоксифіліну може бути зумовлена його спроможністю безпосередньо реагувати з вільними радикалами, інактивуя їх, а також спроможністю модифікувати активність цілого ряду ферментів, що беруть участь в метаболічному перетворенні фосфоліпідів.

Про спроможність препарату попереджувати дисбаланс обмінних процесів в організмі свідчать також дані, отримані при дослідженні рівня триацилгліцеролів в сироватці крові щурів з ГС. Виявлено істотне зниження вмісту вільних триацилгліцеролів в біосубстраті, який вивчався, протягом усього періоду дослідження, що може бути зв'язано з активизуючим впливом даного алкілксантину на тригліцеридліпазу (Захарова Н. Б., Целік І. І., 1982).

Вплив пентоксифіліну на стан основних компонентів антиоксидантної системи захисту організму тварин з гіпоксичним синдромом. Для більш коректного судження про антиоксидантну активність найбільш ефективного алкілксантину оцінювали його вплив на стан основних компонентів антиоксидантної системи захисту організму при ГС.

Встановлено, що профілактичне застосування пентоксифіліну попереджає витрачання каталази на розщеплення перекису водня, зберігаючи даний показник на рівні, що не відрізняється від такого в інтактних тварин в усі терміни дослідження. Аналогічні результати були отримані при дослідженні динаміки зміни активності іншого ферменту антиоксидантної системи - СОД в цих умовах експерименту. При цьому слід відзначити, що в ранній постгіпоксичний період, коли спостерігаються найбільш виражені порушення прооксидантно-антиоксидантної рівноваги, показники, що відбивають активність СОД на тлі застосування пентоксифіліну, значно перевищують дані, що реєструвалися в контрольній групі і не мають вірогідних відмінностей з такими в інтактних щурів (Р 0,05).

Показано також, що пентоксифілін в умовах модельованої патології попереджує зниження перекисної резистентності еритроцитів - інтегрального показника, що характеризує збалансованість в організмі процесів ПОЛ і активність компонентів антиоксидантної системи. На тлі застосування препарату відзначається вірогідне (Р 0,001) зниження відсотку гемолізу еритроцитів, який стимулюється в умовах патології, що вивчалася (15,19 0,53 при ГС і 11,00 0,35 в дослідній групі).

Крім того, профілактичне використання пентоксифіліну в умовах “окислювального стресу” попереджує зниження вмісту основних компонентів тіол-дисульфідної системи організму - SH-груп, а також глутатіону, рівень якого як в крові, так і в тканинах нирок і легенів експериментальних тварин залишається на рівні, що не відрізняється від показників у інтактних тварин.

Вплив пентоксифіліну на передачу внутрішньоклітинного сигналу клітки за аденілатциклазним шляхом. Результати досліджень по вивченню динаміки модифікації рівня цАМФ в плазмі крові експериментальних тварин показали, що вплив на організм гострої гіпоксичної гіпоксії в поєднанні з гіпертермією призводить до вірогідного (Р 0,05) збільшення рівня даного посередника в плазмі крові лише через 6 годин після витягу тварин з камери, що уявляється можливим розцінювати як реалізацію захисно-адаптаційних механізмів організму у відповідь на зниження вмісту кисню в повітрі. Однак в ранній постгіпоксичний період (через 1 годину) вміст даного вторинного посередника в плазмі крові тварин дослідної групи не відрізняється від показників, що реєструються в інтактних щурів (Р 0,05), що вимагає відповідної фармакологічної корекції.

Вивчення впливу пентоксифіліну на рівень цАМФ у плазмі крові показало, що протекторна активність інгібітора ФДЕ, який застосовувався, реалізується в збільшенні вмісту даного вторинного посередника вже через 1 годину після закінчення впливу екстремальних факторів, а через 6 годин після витягу тварин з камери рівень цАМФ в плазмі крові збільшується ще більше і складає 197% від величини даного показника, що визначається в контрольній групі щурів. В той же час слід відзначити, що в порівнянні з інтактною групою щурів вміст цАМФ зростає більш ніж в три рази, що можна розцінювати як спроможність пентоксифіліну полегшувати адаптацію організму до зміни кисневого режиму.

Вплив пентоксифіліну на метаболізм арахідонової кислоти за циклооксигеназним шляхом. Важливим моментом в спектрі фармакологічних ефектів пентоксифіліну є його спроможність викликати різноспрямовані модифікації продукції простаноїдів, що є кінцевими продуктами в циклі метаболізму АК за циклооксигеназним шляхом. Як показали проведені дослідження, профілактичне застосування пентоксифіліну в даних умовах експерименту викликає значне зниження рівня відомого прогіпоксанту - простагландину Е2 в плазмі крові тварин з ГС. В той же час на тлі вступу препарату вміст іншого метаболіту АК - простагландину I2 (простацикліну), який деякі автори відзначають як ендогенний протектор гіпоксії (Ogawa S. et al., 1992), збільшується більш ніж в 1,5 рази.

Таким чином, проведені серії досліджень дозволяють стверджувати, що профілактичне застосування пентоксифіліну при сполученому впливі на організм гострої гіпоксичної гіпоксії і гіпертермії є доцільним і обгрунтованим з точки зору його впливу на основні патогенетичні ланки формування даного патологічного процесу. Було доведено, що в основі антигіпоксичної активності препарату лежить його спроможність попереджувати активацію ПОЛ і метаболізму АК з одночасною мобілізацією ендогенних ресурсів організму, що реалізується збільшенням ключових протекторів гіпоксії - цАМФ і простацикліну.

ВИСНОВКИ

Гіпоксичний синдром, який формується при впливі на організм гострої гіпоксичної гіпоксії на тлі гіпертермії, призводить до суттєвої активації перекисного окислення ліпідів, яка супроводжується збільшенням рівня первинних (дієнові кон'югати), проміжних (гідроперекиси) і кінцевих (ТБК-активних) продуктів цього процесу, а також до підсилення метаболізму арахідонової кислоти з накопичуванням у тканинах високоагресивних прогіпоксантів - простагландинів класу Е. При цьому вміст циклічного аденозинмонофосфату й простацикліну залишається на порівнялно низькому рівні, що утруднює захисно-адаптаційні реакції організму у відповідь на іншій кисневий режим.

Найбільш високу фармакопрофілактичну активність на різних моделях гіпоксичного синдрому виявляє пентоксифілін в умовах як ентерального (перорального), так і парентерального (внутрішньочеревинного) застосування. Захисна ефективність даного препарату реалізується високим виживанням, а також суттєвим збільшенням тривалості життя тварин у ізольованих гермооб'ємах.

Доведено, що найбільш виражені антигіпоксичні властивості досліджений представник групи алкілксантинів виявляє при його пероральному введенні тваринам за 1 годину до початку впливу екстремальних факторів в дозі 150 мг/кг, середньоефективна доза препарату при цьому складає 120 мг/кг.

Встановлено, що пентоксифілін володіє вираженою антирадикальною активністю, яка виявлена шляхом біохемілюмінесцентного аналізу сироватки крові тварин з гіпоксичним синдромом в умовах попереднього введення цього антигіпоксанту, що реалізується зниженням амлітуд швидкого і повільного спалахів з одночасним збільшенням часу індукції повільного спалаху індукованого понадслабкого світіння.

Показано, що пентоксифілін, введений з профілактичною метою в умовах гіпоксичного синдрому, володіє вельми високою антиоксидантною активністю, у тому числі й в дослідах in vitro, що в значному ступені попереджує порушення антиоксидантно-прооксидантної рівноваги і виявляється зниженням продукції первинних, проміжних й кінцевих продуктів перекисного окислення ліпідів з одночасною нормалізацією рівня триацилгліцеролів, а також протекторною чинністю у відношенні основних компонентів антиоксидантної системи захисту організму - каталази, супероксиддісмутази, глутатіону, що в кінцевому підсумку реалізується мембраностабілізуючією дією препарату.

Механізм захисного ефекту пентоксифіліну, який застосовується при впливі на організм гострої гіпоксичної гіпоксії в поєднанні з гіпертермією, полягає у збільшенні у тканинах тварин рівня таких ендогенних протекторів гіпоксії, як вторинний месенджер аденілатциклазного каскаду - циклічний аденозинмонофосфат, а також продукт циклооксигеназної ланки метаболізму арахідонової кислоти - простациклін, з одночасним зниженням утворення високоагресивного прогіпоксанту - простагландину Е2.

СПИСОК ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Савченкова Л.В., Бєлоусова І.П. Взаємозв'язок фармакодинаміки пентоксифіліну з вмістом ейкозаноїдів у тварин з гіпоксичним синдромом // Ліки. - 1998. - № 4. - С. 69 - 71.

Бєлоусова І.П. Порівняльна ефективність похідних ксантину при гіпоксичному синдромі // Ліки. - 1998. - № 5. - С. 90 - 93.

Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В., Рыдлевский В.В., Белоусова И.П. Роль ингибиторов фосфодиэстеразы цАМФ в фармакокоррекции гипоксического синдрома // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - № 6. - С. 37 - 39.

Лук'янчук В.Д., Савченкова Л.В., Бєлоусова І.П. Ксантини: фармакологія і можливості клінічного застосування // Ліки. - 1998. - № 6. - С. 40 - 48.

Бєлоусова І.П. Вплив пентоксифіліну на інтенсивність процесів ліпідпереокислення у тварин з гіпоксичним синдромом // Одеський мед. журн. - 1999. - № 6. - С. 17 - 18.

Бєлоусова І.П., Денисенко А.Ю. Фармакокорекція прооксидантно-антиоксидантного стану нирок при гіпоксичному синдромі // Ліки. - 1999. - № 5-6. - С. 99 -102.

Методические рекомендации по использованию метода биохемилюминесценции в фармакологии / Лукьянчук В.Д., Стефанов А.В., Савченкова Л.В., Лысенко Е.А., Сичанова Е.В., Семенова И.А., Белоусова И.П.// Под ред. проф. В.Д.Лукьянчука. - Луганск, 1997. - 18 с.

Лукьянчук В.Д., Белоусова И.П., Савченкова Л.В. Ксантины: фармакология и фармакотерапия: Методические рекомендации. - Луганск, 1999. - 27 с.

Оптимізація фармакотерапії похідними ксантину гіпоксичного синдрому / Лук'янчук В.Д., Путінцев В.І., Савченкова Л.В., Бєлоусова І.П // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я. - Луганськ, 1997. - 2 с.

Савченкова Л.В., Бєлоусова І.П., Померанцева О.В Фармакокорекція рівня тригліцеридів в сироватці крові при гіпоксичному синдромі // Актуальні питання охорони здоров'я дітей та підлітків Донбасу: Збірка наукових праць. - Луганськ, 1997. - С. 76 - 79.

Белоусова И.П. Влияние пентоксифиллина на динамику биохемилюминесценции сыворотки крови крыс с гипоксическим синдромом // Акт. проблеми клінічної фармакології: Тези II Української Наукової Конференції з міжнородною участю. - Вінниця, 1998. - С. 224 - 225.

Бєлоусова І.П. Фармакотерапевтична ефективність пентоксифіліну при ГС // Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів: Матеріали республіканської науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Вінниця, 1999. - С. 9 - 10.

Белоусова И.П. Влияние пентоксифиллина на состояние антиоксидантной системы сис организма в условиях острой гипоксической гипоксии на фоне гипертермии // Досягнення сучасної Фармції та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: МатеріалиV національного з'їзду фармацевтів України. - Харків, 1999. - С. 550.

Белоусова И.П. Патогенетическое обоснование фармакокоррекции гипоксического синдрома производными ксантина. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Одесский государственный медицинский университет МОЗ Украины. - Одесса, 2000.

Диссертация посвящена патогенетическому обоснованию фармакокоррекции ГС, формирующегося в условиях воздействия на организм сочетания острой гипоксической гипоксии и гипертермии, производными ксантина.

В скрининговых исследованиях на различных моделях ГС (острой гипоксической гипоксии с перегревом и гипоксии замкнутого пространства) изучено 6 алкилпроизводных ксантина: пентоксифиллин, теофиллин, эуфиллин, теобромин, кофеин-бензоат натрия и ксантинола никотинат. При этом на модели ГС, формирующегося при воздействии на организм острой гипоксической гипоксии и гипертермии установлено, что наиболее высокую фармакопрофилактическую активность проявляет пентоксифиллин, обеспечивающий максимальную выживаемость экспериментальных животных. Выраженная протекторная эффективность препарата была подтверждена и на модели гипоксии замкнутого пространства, в условиях которой пентоксифиллин существенно увеличивал среднюю продолжительность жизни животных. Кз данного алкилксантина при этом оказался наиболее высоким среди всех производных ксантина и составил 1,46.

Сравнительное изучение антиоксидантной активности алкильных производных ксантина в опытах in vitro показало, что антиоксидантные свойства препаратов коррелируют с установленной антигипоксической активностью последних. Так, в исследованиях на модели инициированного окисления метиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот установлено, что наиболее выраженные антиоксидантные свойства, оцениваемые по уровню накопления в среде инкубации ТБК-активных продуктов ПОЛ, проявляет пентоксифиллин. Наличие более существенной по сравнению с другими ксантинами антиоксидантной и антирадикальной активности выявлено в модельных опытах с помощью метода БХЛ. Показано, что препарат достоверно снижает величины амплитуд быстрой и медленной вспышек сверхслабого свечения, одновременно предупреждая истощение эндогенных антиоксидантов и увеличивая при этом время индукции медленной вспышки.

При разработке оптимального режима дозирования пентоксифиллина установлена наиболее эффективная доза - 150,0 мг/кг, а также исходя из функции зависимости эффективности препарата от его дозы, рассчитаны максимально эффективная и среднеэффективные дозы, составившие, соответственно, 124,1 и 115,72 мг/кг. Учитывая, что между данными величинами не обнаружено существенной разницы, для дальнейших исследований была избрана доза, установленная графическим методом - 120,0 мг/кг.

Как показал биохемилюминесцентный анализ сыворотки крови животных, которым с профилактической целью вводили пентоксифиллин, препарат оказывает выраженное антирадикальное действие, что реализуется уменьшением амплитуд быстрой и медленной вспышек сверхслабого свечения, отражающих интенсивность протекания свободнорадикальных реакций с одновременным увеличением латентного периода БХЛ, величина которого зависит от обеспеченности организма эндогенными антиоксидантами.

Установлено, что профилактическое введение пентоксифиллина в условиях моделируемой патологии значительно снижает интенсивность процессов ПОЛ. Об этом свидетельствует существенное и достоверное рedижение уровня первичных, промежуточных и конечных продуктов липидпереокисления в крови и тканях леченых крыс по сравнению с контролем. Кроме того, препарат коррегирует имеющие место при ГС нарушения липидного обмена, уменьшая уровень триацилглицеролов в сыворотке крови.

Значительное влияние на формирование ГС оказывает экспериментально доказанная способность пентоксифиллина предотвращать истощение ресурсов антиоксидантной системы защиты организма. Показано, что профилактическое введение изучаемого представителя производных ксантина способствует сохранению активности ключевых ферментов антиоксидантной системы - каталазы и СОД. Мембраностабилизирующие свойства пентоксифиллина подтверждены и в отношении мембран эритроцитов, а именно: под влиянием последнего в условиях моделируемой формы ГС снижается гемолиз эритроцитарных мембран, оцениваемый по показателям перекисной резистентности эритроцитов. Показано также, что препарат предупреждает снижение в условиях ГС уровня сульфгидрильных групп в крови экспериментальных животных, а также сохраняет на высоком уровне активность глутатионового компонента антиоксидантной системы организма.

Профилактическое применение пентоксифиллина при ГС приводит также к достоверному повышению уровня цАМФ в плазме крови, что обусловлено ингибирующим влиянием пентоксифиллина на ФДЭ цАМФ. Дальнейшие исследования позволили прийти к выводу, что пентоксифиллин при его введении в условиях ГС способен предупреждать активацию метаболизма АК, о чем свидетельствует снижение (по сравнению с контрольной группой) содержания простагландина Е2. Кроме того, препарат способен интенсифицировать синтез другого продукта циклооксигеназной ветви превращения данной ненасыщенной жирной кислоты - простациклина, обладающего антигипоксическими свойствами.

Ключевые слова: гипоксия, гипертермия, фармакокоррекция, пентоксифиллин.

Бєлоусова І.П. Патогенетичне обґрунтування фармакокорекції гіпоксичного синдрому похідними ксантину. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України. - Одеса, 2000.

Дисертація присвячена патогенетичному обгрунтуванню фармакокорекції ГС, що формується в умовах впливу на організм сполучення гострої гіпоксичної гіпоксії і гіпертермії, похідними ксантину.

Встановлено, що найбільш високу фармакопрофілактичну ефективність при цьому патологічному стані серед усіх вивчених похідних ксантину виявляє пентоксифілін при його пероральному введенні експериментальним тваринам в дозі 150 мг/кг за 1 годину до впливу екстремальних факторів, при цьому середньоефективна доза препарату склала 120 мг/кг.

Показано, що в основі антигіпоксичної дії препарату лежить його спроможність попереджувати активацію процесів перекисного окислення фосфоліпідів мембран, що виявляється в зниженні вмісту первинних, проміжних і кінцевих продуктів ліпідпереокислення. Важливу роль в реалізації препаратом антигіпоксичної чинності грають його антирадикальні властивості, які виявлені засобом БХЛ.

Значний вплив на формування і протікання ГС виявляє спроможність пентоксифіліну попереджувати порушення антиоксидантно-прооксидантної рівноваги за рахунок зберігання активності таких компонентів антиоксидантної системи захисту організму, як каталаза, СОД, глутатіон, і відвертання зниження вмісту функціонально активних SH-груп, а також забезпечувати достатній рівень захисту організму від впливу екстремальних факторів внаслідок мембраностабілізуючої дії, яка оцінюється за перекисною резистентністю мембран еритроцитів.