Клінічні, патогенетичні та терапевтичні аспекти стану нейрогуморальних систем та ендотелію при артеріальній гіпертензії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клінічні, патогенетичні та терапевтичні аспекти стану нейрогуморальних систем та ендотелію при артеріальній гіпертензії

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Артеріальна гіпертензія є найбільш розповсюдженою патологією серцево-судинної системи і зустрічається більше ніж у 25% дорослого населення (В.А. Алмазов та інші, 1992, А. Бритов, 1997, ТНРСR, 1992; P.K, Welton, 1994). Порівняно з іншими захворюваннями вплив артеріальної гіпертензії на захворюваність та смертність населення найбільш значний. Встановлено, що 35-45% випадків серцево-судинних захворювань пов'язано з артеріальною гіпертензією (MRC working Party: TTHOP, 1992, The fifth report of the joint national commette., 1993). При цому небезпека серцево-судинних уражень підвищується пропорційно підвищенню артеріального тиску. Така закономірність існує, у першу чергу, щодо інсультів у меншій мір ніж стосовно до ішемічної хвороби серця. Навіть відносно невелике зниження діастоличного тиску обумовлює зниження захворюванності на інсульт та ішемічну хворобу серця (Stamler J., Stamler R., Neaton J., 1993). Висока частота захворюваності та ускладнень, які призводять до інвалідизації та загибелі хворих, зумовлюють актуальність проведення досліджень з цієї проблеми.

Основною метою антигіпертензивного лікування є не тільки нормалізація артеріального тиску, а й попередження розвитку серцево-судинних ускладнень артеріальної гіпертензії (Є.П. Свищенко, 1996, Б.А. Сидоренко, 1996, Ю.М. Сиренко, 1995). У зв'язку з цим своєчасна діагностика артеріальної гіпертензії, виявлення механізмів її розвитку та розробка ефективних методів лікування є найбільш важливим напрямом досліджень (І.П. Смирнова, Є.П. Свищенко, І.М. Горбась, 1997).

Одним з важливих патогенетичних механізмів розвитку артеріальної гіпертензії можна вважати порушення нейро-гуморального контролю кровообігу, який сам по собі є складним та багатофакторним процесом і здійснюється шляхом змін нейрогенних гормональних та гуморальних механізмів регуляції артеріального тиску. Усі ланки центральної та периферичної нервової системи, які беруть участь у регуляції артеріального тиску, пов'язані між собою. Поряд з моноамінами (норадреналіном, адреналіном, допаміном, серотоніном) медіаторами в цих нейронах можуть виступати інші пептиди: ангіотензин II, опіоїдні пептиди, вазопресин, субстанція Р та інші (В.А. Алмазов та інші, 1992, Gavras I., Gavras H., 1993).

Артеріальна гіпертензія розвивається та підтримується у результаті порушень контролю артеріального тиску, який здійснюється за допомогою деяких систем і факторів: ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, симпатичної нервової системи, передсердного натрійуретичного гормону, порушень водного та електролітного балансу, деяких властивостей судинної стінки, у випадку появи дисфункції ендотелію (Levin F.H., 1995) та змін властивостей гладком'язових клітин і сполучної тканини. Основні ефекти ренін-ангіотензинової системи реалізуються в регуляції артеріального тиску та водно-сольового гомеостазу, що має особливе значення при нирковій, а також у патогенезі есенціальної гіпертензії.

Значення ренін-ангіотензинової системи на органному рівні, зокрема серця, нирок та судин, полягає в участі, утворенні та активації деяких факторів росту утворенні вазоактивних субстанцій, які сприяють допоміжній вазоконстрикції (Lever A.F., 1993, B. Dahlof, 1995) та стимуляції клітинної гіпертрофії (K. Baner et al., 1995). Активація тканинної ренін-ангіотензинової системи призводить до швидкого прогресування захворювання (Gavras I., Gavras H., 1993) порівняно зі змінами циркулюючої ренін-ангіотензинової системи, активність якої пригнічується короткочасним прийомом інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, що відрізняється від тривалого прийому, при якому рівень ангіотензину II у плазмі крові відновлюється до вихідного (Drinstead W.C., Young J.B., 1994). Ці обставини не тільки можуть обмежувати можливість терапевтичного впливу інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, а й свідчити про важливість рецепторного блокування дії ангіотензину II.

Одним з можливих впливів ренін-ангіотензинової системи на рівень артеріального тиску можуть бути антагоністичні взаємини з передсердним натрійуретичним фактором (ПНУФ), кініновою системою та функцією ендотелію.

ПНУФ самостійно впливає і на серцево-судинну систему, викликаючи вазодилататорний ефект і зменшуючи чутливість до вазоконстрикторних впливів (В.Н. Хирманов та інші., 1992). Крім того, існує інгібіторна дія ПНУФ на синтез альдостерону і кортикостерону (Buckley M.G., Markandu N.D., Sagnella L. al., 1994), визначений позитивний інотропний ефект і можливість потенціювання впливу катехоламінів на серцево-судинну систему (Kohno M., Yokokawa K. Et al., 1992). Одним з важливих механізмів порушенння функції серцево-судинної системи є функціональний стан ендотелію (Rubanyi G.M., Polokoff M.A., 1994). Ендотелій безпосередньо впливає на активність ренін-ангіотензинової системи, бере участь у конверсії ангіотензину I в ангіотензин II, інактивації кінінів та утворенні ендотеліального фактору релаксації. Ці властивості припускають важливу роль ендотелію у локальному гормональному та нейрогенному контролі судинного тонусу і процесах гомеостазу. Секреція ендотелієм вазоактивних речовин, включаючи ендотелін-I, може втручатися у процеси підвищення артеріального тиску та появу деяких судинних ускладнень артеріальної гіпертензії (Moe G.W. et al., 1994), внаслідок порушення ендотеліальної функції та підсилення вазоспастичного і пресорного відгуку на системні та локальні біологічно активні речовини. Це потребує клінічних досліджень, проведених у цих напрямках.

Таким чином, важливою є необхідність вивчення патофізіологічних механізмів при артеріальній гіпертензії, в тому числі і значення деяких ланок кровообігу, в їх взаємодії з нейро-гуморальними механізмами регуляції та функції ендотелію. Особливе значення набуває можливість терапевтичної корекції порушень ендотеліально-судинних взаємодій шляхом цілеспрямованого впливу на стан ендотелію. Терапевтичне значення інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту зумовлено головним чином гемодинамічними ефектами, що реалізуються зниженням перед- і постнавантаженням на міокард.

Разом з цим відзначено позитивний вплив цієї групи препаратів на перебіг ішемічної хвороби серця, основа якої залишається недостатньо вивченою. Така ж думка існує і щодо пептидних антагоністів рецепторів до ангіотензину II, представником яких є лозартан, що потребує також клінічних досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною республіканської загальної кафедральної наукової теми «Патологія серцево-судинної системи», «Клініко-біохімічні аспекти діагностики та лікування ішемічної хвороби сердця при соматичних та ендокринних захворюваннях», № держ. Реєстрації 01950023462.

Мета дослідження. Обґрунтування і удосконалення патогенетичних механізмів артеріальної гіпертензії: гемодинамічних і нейрогуморальних, що включають ренін-ангіотензин-альдостеронову, симпато-адреналову і калікреїн-кінінову системи, пресорні та депресорні простагландини, передсердний натрійуретичний гормон, рівень ендотеліну і циклічних нуклеотидів та визначення терапевтичних напрямів, що включають використання ІАПФ і блокаторів рецепторів до ангіотензину II.

Завдання дослідження.

1. Вивчити стан і становлення гемодинамічних змін при артеріальній гіпертензії в процесі її розвитку.

2. Вивчити стан нейрогуморальних систем регуляції в процесі становлення артеріальної гіпертензії: системи регуляції ренін-ангіотензин-альдостеронової, симпато-адреналової, калікреїн-кінінової, простагландинів і простаноїдів, передсердного натрійуретичного гормону, рівня ендотеліну-I і циклічних нуклеотидів.

3. Оцінити значення змін систем нейрогуморальної регуляції і їх взаємозв'язок з показниками кардіогемодинаміки.

4. Виявити особливості порушень функції ендотелію за зміною утворення і вмісту у крові метаболіту простацикліну, 6-кето-ПГФ_Iальфа і ендотеліну-I.

5. Вивчити клінічні та гемодинамічні ефекти інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і антагоністів рецепторів до ангіотензину II у хворих на артеріальну гіпертензію.

6. Вивчити вплив інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів до ангіотензину II на простациклін-утворюючу і ендотелін-утворюючу функцію ендотелію.

7. Провести аналіз ефектів використання інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів до ангіотензину II на функцію ендотелію і розробити методичні підходи для їх використання.

Наукова новизна. Наукова новизна дослідження полягає в тому, що в результаті отриманих даних встановлено, що на ранніх стадіях артеріальної гіпертензії поряд з загальними закономірностями підвищення рівня артеріального тиску є неоднорідність стану гемодинаміки з формуванням різнонаправлених з погляду гемодинаміки механізмів підвищення артеріального тиску і підсилення хвилинного об'єму серця. Протягом прогресування артеріальної гіпертензії відбувається підсилення значущості судинного компоненту і зниження міокардіального з формуванням гіпокінетичного варіанту. Структурна перебудова гемодинаміки характеризується змінами стану нейро-гуморальних систем регуляції серцево-судинної системи з максимальною активацією гуморальної ланки ренін-ангіотензинової, симпато-адреналової та калікреїн-кінінової систем на ранніх стадіях захворювання та включенням гормональної ланки (надмірна секреція альдостерону) на більш пізніх стадіях. Одночасно з цими змінами відбувається активація утворення вазопресорних простагландинів і простаноїдів, підсилення активності глюкокортикоїдної функції наднирників і підвищення внутрішньоклітинного вмісту натрію, що супроводжується підсиленням активності натрійуретичного гормону.

Медикаментозна антигіпертензивна терапія початкових стадій артеріальної гіпертензії, включаючи антагоністи кальцію тривалої дії, діуретики і блокатори бета-адренергійних рецепторів, характеризується переважно зниженням периферичного опору і в меншій мірі пропульсивної здатності серця, в той час як застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і блокаторів рецепторів до ангіотензину II призводить до зменшення периферичного опору, розмірів серця і підвищення функції викиду.

Поліпшення гемодинамічних показників під впливом застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів до ангіотензину супроводжується нормалізацією функціонального стану ендотелію, підвищенням утворення простацикліну і зменшенням ендотеліну-I.

Практична значущість роботи. Практична значущість дослідження полягає у тому, що визначено структуру гемодинамічної перебудови у хворих на артеріальну гіпертензію початкових та подальших стадій, що дає змогу обгрунтувати раціональне використання антигіпертензивних засобів. З'ясовано нейро-гуморальні характеристики стадій артеріальної гіпертензії, що уможливило визначити переважний характер порушень стану нейро-гуморальних систем регуляції артеріального тиску і таким чином цілеспрямовано впливати на стан цих систем. Доказано наявність ендотеліальної дисфункції в процесі становлення артеріальної гіпертензії, яка проявляється у зменшенні синтезу простацикліну та підвищенні рівня утворення ендотеліну-I, що створює основу переваги реалізації вазопресорних стимулів.

Обгрунтовано необхідність використання при артеріальній гіпертензії лікувальних засобів, дія яких спрямована на нормалізацію гуморально-ендотеліальних взаємодій, що може бути новим напрямом лікування артеріальної гіпертензії.

Результати дослідження впроваджено в роботу клініки інституту терапії АМН України, лікувальних закладів м. Харкова і області: обласної клінічної лікарні, 27 міської клінічної лікарні, 5 центральної клінічної лікарні, дорожної клінічної лікарні №2, а також в лікувальних закладах м. Полтави і області: 5 міська клінічна лікарня, 3 міська клінічна поліклініка, кардіологічний диспансер.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно розробив методику вивчення та обстеження хворих на артеріальну гіпертензію з використанням сучасних методів оцінки гемодинамічного стану та нейро-гуморальних систем. На основі одержаних даних розробив програму лікування артеріальної гіпертензії з використанням інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту та блокаторів рецепторів до ангіотензину II.

З урахуванням основних патогенетичних механізмів артеріальної гіпертензії та наявності дисфункції ендотелію обгрунтував необхідність і важливість проведення корекції ендотеліальних порушень. Автор обстежив самостійно 378 хворих, проаналізував клінічні, гемодинамічні та біохімічні показники, провів оцінку терапевтичного втручання.

Автор володіє основними методами обстеження хворих, які використано в дослідженні. Робота над докторською дисертацією, статистична обробка результатів, основні положення та висновки дисертації автор здійснив самостійно.

Автор дуже вдячний керівникам та працівникам НДІ терапії АМН України, 27 міської клінічної лікарні, 5 центральної клінічної лікарні, дорожної залізничної лікарні №2, кафедрам шпитальної терапії та внутрішніх хвороб, ЛФ та СМ.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертаційної роботи було представлено та обговорено на науково-практичних конференціях вчених (Харків, 1996, 1997; Киів, 1997), засіданнях медичного наукового товариства (Харків, 1998), 4-му Міжнародному симпозіумі Мертвого моря з досягнень з діагностики та лікування серцевих аритмій (Ізраїль 1998), ХIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), 4 Міжнародному конгресі з серцевої недостатності (Ізраїль, 1996), Науковій конференції, присвяченій 120-річчю кафедри госпітальної терапії ХДМУ (Харків, 1997).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 27 наукових праць, з яких у наукових журналах - 17 та без співавторів - 12.

Структура та обсяг дисертації. Роботу викладено на 296 сторінках машинописного тексту, вона містить 41 таблицю, 15 малюнків (що складає 53 сторінок) і складається із вступу, 3 глав огляду літератури, 6 глав власних спостережень, обговорення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаної літератури. Список використаних джерел літератури містить 429 праць, з яких 87 авторів країн СНД та 342 іноземних авторів (що складає 38 сторінок).

Зміст роботи

простациклін інгібітор ангіотензин гіпертензія

Матеріали та методи. Обстежено 378 хворих на артеріальну гіпертензію у віці 17-79 років, з яких у 100 хворих діагностовано артеріальну гіпертензію I стадії, у 82 хворих - АГ II стадії, 54 хворих - АГ III стадії та 140 хворих - АГ IV стадії (класифікація артеріальної гіпертензії Об'єднаного національного комітету США з виявлення, оцінки та лікування високого артеріального тиску, 1993). Середній вік обстежених хворих 44,2 2,5 роки. Контрольну групу склали 24 практично здорові особи аналогічного віку та статі.

Обстеження хворих проведено в умовах спеціалізованих кардіологічних відділень інституту терапії АМН України, 27 міської клінічної лікарні, центральної дорожної клінічної лікарні №2 та клініки Харківського НДІ фармакотерапії ендокринних захворювань. Хворі протягом 2-х тижнів до дослідження не вживали гіпотензивних та седативних препаратів. Упродовж перших 3-х діб всім хворим проведено клініко-інструментальне обстеження, яке включало збір анамнезу, виявлення факторів ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) і артеріальної гіпертензії (АГ), фізикальне обстеження, у тому числі вимірювання артеріального тиску (АТ) на верхніх та нижніх кінцівках за методом Н.С. Короткова в динаміці, і у частини хворих добове моніторування артеріального тиску, реєстрація ЕКГ у 12 стандартних відведеннях на апараті 6-NEK.

Показники центральної та периферичної гемодинаміки вивчалися методом тетраполярної грудної реографії за методом W. Kubicek (1970) у модифікації Ю.Т. Пушкаря з спіаввторами (1977) за допомогою реоплетизмографа РПГ-02 на реєстраторі 6-NEK. Визначалися показники: ударний об'єм (УО), ударний індекс (УІ), хвилинний об'єм (ХО), серцевий індекс (СІ), загальний периферичносудинний опір (ЗПСО), відносний периферичний опір (ВПО), об'ємна швидкість викиду (ОШВ), витрати енергії на переміщення 1 літра крові (ВЕ), потужність міокарда лівого шлуночка (N, Вт).

Дослідження внутрішньосерцевої гемодинаміки і морфофункціональних показників вивчалося методом одномірної та двомірної ехокардіографії на апараті «Aloka» SSD-280 з використанням датчика з частотою 3 мГц і кутом розгортки 80⁰ за загальноприйнятою методикою (Н.М. Мухарлямов, Ю.Н. Беленков, 1974). Вивчалися такі показники: кінцево-систольний діаметр (КСД), кінцево-діастольний діаметр (КДД), кінцево-систольний об'єм (КСО), кінцево-діастольний об'єм (КДО), час вигнання (ЧВ), фракція скорочення (ФС, %), об'ємна швидкість викиду (ОШВ), середня швидкість скорочення волокон міокарду (СШСВМ), товщина в діастолу і систолу (ТД, ТС), міжшлункової перегородки (П), задньої стінки (З), лівого шлуночка з аналізом методом варіаційної статистики.

Активність реніну та концентрацію альдостерону у плазмі крові досліджували радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів. Принцип методів заснований на конкуренції поміченої та непоміченої досліджуваної речовини (стандарти або речовина, яка міститься в досліджуваному зразку). Кількість поміченої речовини, зв'язаної з антитілами, зворотно пропорційна кількості присутньої в пробі непоміченої речовини-гормону.

Визначення вмісту адреналіну і норадреналіну у біологічних рідинах проводили тригідрооксиіндоловим спектрофлюорометричним методом (Є.Ш. Матліна та співавтори, 1976).

Вміст вазоактивних простагландинів ПГФ_2альфа і ПГЄ в плазмі крові хворих проводили радіоімунологічним методом за допомогою наборів фірми «AМERSHAМ» у пробах плазми з попереднім доданням ЕДТА. Концентрація натрійуретичного гормону в плазмі крові визначалася ферментативним методом за ступенем зменшення активності стандартного препарату Na-K-АТФази, яким слугувала суспензія сірої речовини мозку щурів, що зберігалася при 40⁰ С не більш 1 місяця.

Загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів високої густини і тригліцериди визначали ферментативним методом за допомогою наборів фірми «Boehringer Mannheim» на клінічному аналізаторі «Corona».

Вміст 6-кето - ПГФ_1альфа та ТХВ₂ визначали імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів Центру медичної біотехнології «АСПИД», цАМФ і цГПФ - імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів АТ «Біоимуноген».

Статистична обробка даних проводилася відповідно до правил загальноприйнятим методом обробки медико-біологічної інформації (Swinsoow D.V., 1996) за допомогою пакету прикладних програм «STATISTICS» для ПЕВМ.

Результати досліджень та їх аналіз. Результати епідеміологічних досліджень артеріальної гіпертензії та вплив її ускладнень на перебіг хвороби, розробка принципів терапевтичного втручання показали, що виключно важливими константами, які характеризують вплив підвищеного артеріального тиску, можна вважати інтегральні характеристики гемодинамічних змін, а саме ступінь підвищення артеріального тиску та стабільність цього підвищення. Ці дві кардинальні ознаки визначають як частоту ускладнень, так і тактику антигіпертензивного лікування, і є основою для розробки профілактичних концепцій, закладених у національні просвітні програми.

Дотримування певного рівня артеріального тиску, як і його зміни при різноманітних станах організму, забезпечується регулюванням двох важливих змінних параметрів - хвилинного об'єму кровообігу та загального периферичного судинного опору, які тісно пов'язані в організмі.

Вивчення центральної та периферичної гемодинаміки, проведене у хворих на артеріальну гіпертензію, дає підстави вважати, що на ранніх стадіях артеріальної гіпертензії поряд з загальними закономірностями, характерними для артеріальної гіпертензії з підвищенням систольного та діастольного артеріального тиску та зростанням периферичного опору, існує неоднорідність гемодинамічних змін у межах кожної стадії.

Початкові етапи розвитку артеріальної гіпертензії характеризуються підвищенням помпової функції серця, в генезі якої при АГ I стадії визначальним є висока частота серцевих скорочень, а при артеріальній гіпертензії II стадії - механізм Франка-Старлінга.

Поряд з підсиленням пропульсивної здібності серця при АГ I стадії адекватного зниження периферичного опору не відбувається.

Дезінтеграція центральних гемодинамічних механізмів та периферичного судинного компоненту в міру прогресування захворювання відбувається починаючи з АГ II стадії, проявляється тим, що загальний периферичний судинний опір має чітку спрямованість до підвищення при зменшенні частоти серцевих скорочень і підвищеного ударного та хвилинного об'ємів серця (табл. 1). Підвищення показників при АГ I стадії та АГ II стадії, що характеризують роботу серця, відображає переважну наявність гіперкінетичного типу кровообігу при цих станах та неоднорідність хворих початковими стадіями артеріальної гіпертензії погляду гемодинамічної структури, показником яких можна вважати систольний індекс.

Гетерогенність з погляду різноманітних величин систольного індексу спостерігається у здорових людей. Особи контрольної групи мають гіперкінетичний тип кровообігу у 11,2% випадків, еукінетичний у 66,7%, гіпокінетичний у 22,1% випадків. При АГ I стадії гіперкінетичний тип циркуляції зустрічався у 31,6% випадків, еукінетичний у 59,7%, гіпокінетичний у 8,7%, при АГ II стадії відповідно у 50%, 32,2% і 11,8% випадків. Таким чином, при АГ початкових стадій спостерігається значне підвищення частоти гіперкінетичної циркуляції і зниження гіпокінетичного типу кровообігу. Зменшення частоти еукінетичної циркуляції при АГ I стадії має недостовірний характер. Подальше підвищення частоти гіперкінетичного типу циркуляції у хворих АГ II стадії існує за рахунок зменшення переважно еукінетичного типу. Все це підтвержує важливу роль центральних гемодинамічних механізмів у розвитку та становленні артеріальної гіпертензії на початкових етапах розвитку захворювання з формуванням гіперкінетичного типу кровообігу у половині випадків захворювання.

У механізмі формування гіперкінетичного типу кровообігу на початкових стадіях артеріальної гіпертензії мають значення такі фактори, як підвищення скорочуваності серцевого м'язу, збільшення об'єму циркулюючої крові, збільшення кардіопульмонального об'єму крові. Найбільш вірогідним механізмом, що й підтверджується у наших дослідженнях, можна вважати підвищення інотропної функції міокарду. Це, можливо, пов'язано як з підсиленням симпатичних впливів, так і зі зменшенням парасимпатичного контролю серцевої діяльності. Що ж до об'єму циркулюючої крові, то він не має суттєвого значення у формуванні типів гемодинаміки. Найбільш важливим механізмом збільшення систольного індексу в осіб з початковими стадіями артеріальної гіпертензії слід вважати підвищення центрального або кардіопульмонального об'єму крові (Алмазов Р.А. і співавт., 1992). Кореляційний аналіз між систольним індексом і кардіопульмональним об'ємом крові підтвердив значний внесок кардіопульмонального об'єму крові у формуванні систольного індексу у хворих з початковими стадіями артеріальної гіпертензії (r = 0.63, p<0.05).

У механізмах регуляції артеріального тиску здорових осіб будь-яке підвищення систольного індексу супроводжується компенсаторним зниженням периферичного опору. Звідси можливо вважати, що на початкових стадіях артеріальної гіпертензії спостерігаються зміни взаємин систоличного індексу і відносного периферичного опору, що призводить до підвищення рівня артеріального тиску.

Найвиразніші зміни гемодинамічних показників, у групах обстежених спостерігалися в залежності від спадковості.

У хворих з АГ I стадії з тяжким сімейним анамнезом відзначається тенденція до зниження ударного індексу (51,1 4,4 мл. м^-2 напроти 59,9 3,1 мл. м^-2, р<0,05), хвилинного об'єму крові (6,7 0,48 л.хв^-1 напроти 7,7 0,38 л.хв^-1, р<0,05), об'ємна швидкість викиду (328 34 мл. с^-1 напроти 397 23 мл. с^-1, р<0,01) і достовірним зниженням серцевого індексу (3,75 0,23 л.хв^-1м^-2 і відповідно 4,33 0,20 л.хв^-1м^-2, р<0,05) при підвищенні периферичного судинного опору.

Більш висока розповсюдженість гіпокінетичного типу циркуляції в осіб з тяжкою спадковістю щодо артеріальної гіпертензії формує тенденцію до несприятливих змін гемодинаміки з підвищеним ризиком еволюції у стабільну форму захворювання.

Дослідження внутрішньосерцевої гемодинаміки і морфофункціональних показників свідчать про збільшення товщини міжшлункової перегородки та задньої стінки при АГ I стадії і, більшою мірою, при АГ II стадії, що свідчить про початкові прояви ремоделювання і структурної адаптації серця до підвищеного рівня артеріального тиску.

Спостерігається також підвищення амплітуди руху задньої стінки з АГ I стадії, що підтверджує гіперкінетичний характер циркуляції на початкових етапах розвитку захворювання.

Стабільно високий рівень артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії супроводжувався подальшими змінами показників центральної гемодинаміки та серцевої кінетики. Поряд зі значним підвищенням периферичного опору на 67 8% (р<0,01) відзначено збільшення кінцево-діастольного і кінцево-систольного діаметру до 5,7 0,2 і 3,6 0,2 см відповідно (р<0,01) порівняно з іншими групами, кінцево-діастольного і кінцево-систольного об'ємів серця до 155,7 6,2 і 69,6 6,8 см відповідно (р<0,001 порівняно з попередніми групами). Збільшився також ударний об'єм до 89,3 5,4 мл (р<0,01 при практично не зміненій фракції викиду і зменшенні хвилинного об'єму крові до 5,4 0,26 л.хв^-1). Особливість змін гемодинаміки - зростання загального периферичного опору залежно від тривалості артеріальної гіпертензії, про що свідчить прямий кореляційний зв'язок (r = + 0,49, p<0,01) між рівнем загального периферичного судинного опору та тривалістю існування артеріальної гіпертензії.

Однією з особливостей ремоделювання міокарду у хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії була гіпертрофія міокарду лівого шлуночка, знайдена у 97% пацієнтів, яка мала симетричний характер. Товщина міокарду задньої стінки лівого шлуночка 1,1-1,3 см виявлена у 40% обстежених, 1,4-1,5 см виявлена у 47% хворих і понад 1,5 см - у 10% хворих.

Тривалість існування артеріальної гіпертензії суттєво впливала на ступінь гіпертрофії міокарду, про що свідчить виявлений позитивний кореляційний зв'язок (r = + 0,38, p<0,01) між ступенем вираженості гіпертрофії міокарду лівого шлуночка та тривалістю існування гіпертензії. Ремоделювання міокарду проявлялося також подальшими змінами морфології серця - розширенням його порожнин.

Дилятація порожнини лівого шлуночка виявлена у 70 обстежених хворих. Збільшення кінцево-діастоличного діаметра до 5,9 см або початкова дилятація порожнини лівого шлуночка виявлена у 1,8% випадків. Незначна ступінь дилятації, розширення кінцево-діастольного діаметра до 6,3 см виявлена у 27,2% хворих, значне розширення порожнини лівого шлуночка більш ніж на 6,3 см знайдено в 11% пацієнтів.

Крім підвищення кінцево-діастольного діаметра при АГ IV стадії, відзначено достовірне збільшення на 88% (р<0,05) кінцево-діастольного діаметра, а ступінь цього збільшення була пропорційна тривалості існування артеріальної гіпертензії (r = + 0,29, p<0,05).

У групі хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії на тлі стабільного високого артеріального тиску відзначено збільшення, порівняно з артеріальною гіпертензією III стадії порожнин серця, кінцево-діастольного об'єму і кінцево-систольного об'ємів (КДО і КСО відповідно). В середньому у групі АГ IV стадії кінцево-діастольний був збільшений на 35 3% (р<0,05), а кінцево-систольний об'єм на 33 2% (р<0,05), порівняно з АГ III стадії. Збільшення часу існування артеріальної гіпертензії супроводжувалося збільшенням розмірів порожнин серця, яке за абсолютними показниками було вищим у хворих на АГ IV стадії (КДО r = + 0,33, p<0,05; КСО r = + 0,32, p<0,05).

На підставі отриманих даних можна зробити висновок, що при прогресуванні артеріальної гіпертензії зміни гемодинаміки проявляються у вигляді різкого підвищення загального периферичного опору, що виникає в умовах тривалої і високої гіпертензії, яке зумовлює структурну перебудову серцево-судинної системи. Це призводить до зростання навантаження на функціонуючий міокард лівого шлуночка, розвитку і прогресування його гіпертрофії, а з часом - дилятації його порожнини, визначаючи розвиток гіпокінетичного типу гемодинаміки. Гемодинамічною підставою підвищення артеріального тиску на ранніх стадіях розвитку артеріальної гіпертензії є підвищення систоличного індексу за відсутності адекватного зниження загального периферичного опору.

У механізмі реалізації патогенетичних впливів на рівень артеріального тиску важливе значення має стан пресорних і депресорних систем: ренін-ангіотензин-альдостеронової, симпато-адреналової, калікреїн-кінінової систем, а також пресорних ланок простаноїдів: ТХВ₂, ПГФ_2альфа і депресорних: ПГЕ₁, 6-кето-ПГФ_1альфа (простацикліну).

Характеризуючи зміни ренін-ангіотензин-альдостеронової і калікреїн-кінінової систем у цілому слід звернути увагу на те, що активація цих систем найбільш виражена у хворих з початковими стадіями артеріальної гіпертензії (табл. 2). Підсилення активації ренін-ангіотензинової системи супроводжується підсиленням активності калікреїн-кінінової системи, що, можливо, належить до одної з компенсаторних реакцій систем регуляції артеріального тиску. Таким чином, більш висока активність реніну відповідає більш високій активності калікреїногену. При АГ II і, можливо, АГ III стадії відзначається зниження активності як ренін-ангіотензин-альдостеронової, так і калікреїн-кінінової систем. Особливість змін компонентів калікреїн-кінінової системи відображає той факт, що її лабільність має, можливо, менше значення в генезі формування артеріальної гіпертензії. При цьому вплив надмірної концентрації пресорних гормонів недостатньо врівноважується відповідним збільшенням активації депресорної системи, що якоюсь мірою дає змогу зберігати збалансованість гуморальних систем регуляції артеріального тиску. Поряд з цим звертає на себе увагу вищий, ніж у контрольній групі, рівень альдостерону у крові. Характер таких гормональних змін свідчить, що рівень гомеостатичного сигналу, який регулює рівень артеріального тиску, проводиться в систему гормональних відносин і зміни водно-солевого обміну в цілому на рівні клітинних структур, що й забезпечує більш високий рівень артеріального тиску.

Отримані дані уможливили зробити висновок, що калікреїн-кінінова система відіграє меншу роль у генезі артеріальної гіпертензії. Вона має обмежені можливості з погляду депресорних впливів на рівень артеріального тиску порівняно з пресорними діями ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпато-адреналової систем.

У розвитку і становленні артеріальної гіпертензії велику роль відіграє симпато-адреналова система. В багатьох випадках цей вплив визначається активацією синтезу та інкреції нейромедіаторів, участю симпато-адреналової системи в барорецепторних механізмах, а також здатністю активувати центральні і периферичні вазопресорні механізми, включаючи підсилення активності ряду інших систем нейро-гуморальної регуляції артеріального тиску, зокрема ренін-ангіотензинову систему.

Для оцінки вихідного стану симпато-адреналової системи на початкових стадіях артеріальної гіпертензії було проведено дослідження екскреції та плазмової концентрації адреналіну і норадреналіну, а також рецепторного захопленя цих нейромедіаторів мембраною еритроцита. Аналізуючи зміни вмісту сечової екскреції адреналіну і норадреналіну за стадіями артеріальної гіпертензії, слід вказати, що рівень сечової екскреції адреналіну був найвищим на II стадії, в той час як сечова екскреція норадреналіну була найбільш підвищена на III стадії артеріальної гіпертензії. Ці зміни свідчать про підсилення значущості порушень гормональної ланки на початкових стадіях артеріальної гіпертензії і медіаторної ланки симпато-адреналової системи в міру прогресування захворювання, про що свідчать і зміни вмісту катехоламінів у плазмі крові та зв'язок їх з клітинними структурами (таблиця 3). При дослідженні рецепторного захвату катехоламінів оцінювався вміст адреналіну і норадреналіну в еритроцитах. Встановлено, що вміст адреналіну в еритроцитах був підвищений, починаючи з I стадії артеріальної гіпертензії, до 3,5 0,8 нмоль. л^-1 (р<0,01 порівняно з нормою), досягаючи максимуму при II стадії АГ (5,6 0,4 нмоль. л^-1) і знижуючись знову до 3,6 0,8 нмоль. л^-1 (р<0,01) при III стадії АГ. Рівень норадреналіну в еритроцитах різко збільшився з I стадії артеріальної гіпертензії, де він дорівнював 3,5 0,8 нмоль. л^-1 напроти 0,5 0,2 нмоль. л^-1 в контролі, і прогресивно продовжував збільшуватися до 6,0 1,3 нмоль. л^-1 при II стадії і 8,4 0,8 нмоль. л^-1 при III стадії АГ.

Таким чином, загальний характер змін показників симпато-адреналової системи свідчить про зростання активації гормональної ланки на початкових стадіях артеріальної гіпертензії, що пояснює лабільний характер гемодинамічних змін, знайдених на початкових стадіях захворювання. При прогресуванні артеріальної гіпертензії активація симпато-адреналової системи все більше переважає у бік підсилення медіаторних впливів, що й відбивається на гемодинамічному рівні на підвищенні тонусу резистивних судин і зростанні периферичного опору під час стабілізації рівня артеріального тиску на більш високих показниках.

Концентрація пресорних і депресорних простагландинів при артеріальній гіпертензії перевищувала значення контрольної групи. Рівень ПГЄ, що характеризує стан депресорної функції, був незначно підвищений у I i II стадіях артеріальної гіпертензії на 18,6% і 9,6% відповідно. На відміну від рівня ПГЄ відзначено суттєве підвищення вмісту ПГФ^2альфа до 2,28 0,3 нмоль. л^-1 при I стадії АГ, 2,29 0,06 нмоль. л^-1 при II стадії АГ і 2,85 0,04 нмоль. л^-1 при III стадії АГ, змінюючи їх співвідношення у бік переваги вмісту простагландинів, які мають пресорну дію. Встановлено також зниження вмісту у крові метаболіту простацикліну, 6-кето-ПГФ_1альфа при I стадії артеріальної гіпертензії в 2 рази, II стадії АГ - на 29,2% і III стадії АГ - на 48% порівняно з контролем. Рівень метаболіту тромбоксану, ТХВ₂, підвищився, починаючи з I стадії артеріальної гіпертензії, де він становив 0,68 0,12 нмоль. л^-1, і III стадії 0,48 0,10 нмоль. л^-1, що у цілому свідчить про достовірну перевагу синтезу тромбоксану над простацикліном, починаючи з I стадії артеріальної гіпертензії.

Вміст кортизолу при АГ I стадії був вищим, ніж у контролі, і достовірно зростав у міру прогресування захворювання (р<0,05). Аналогічною була динаміка й адренокортикотропного гормону, але його підвищення було незначним, що вказує на суттєві порушення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової дисфункції як патогенетичної ланки артеріальної гіпертензії. Зміни стану досліджених гуморальних систем характеризувалися у хворих з АГ IV стадії зниженням рівня АРП на 26% (р<0,01) порівняно з хворими АГ III стадії (таблиця 5), зниження якого було пропорційне часові існування гіпертензії, про що свідчить позитивний кореляційний зв'язок між рівнем АРП та тривалістю існування гіпертензії (r = + 0,41, p<0,05).

Вміст ангіотензину II, важливої ефекторної ланки системи ренін-ангіотензин, було підвищено у хворих артеріальною гіпертензією на 31,8% і становило74,1 3,6 нмоль. л^-1, достовірно відрізняючись від рівня хворих III стадії артеріальної гіпертензії. Концентрація альдостерону плазми у цілому в групі хворих АГ IV стадії достовірно знизилася на 17% (p<0,05) порівняно з групою хворих АГ III стадії.

Суттєві зміни у хворих АГ IV стадії залишалися в системі вазоактивних простагландинів. Ця різниця стосувалася в першу чергу показників простагландинів ПГФ_2альфа і ТХВ₂, вміст яких зростав, і простагландинів та простаноїдів, що мають депресорну дію. Рівень 6-кето-ПГФ_1альфа знизився на 42% (p<0,01), а та ПГЄ₁ зменшився на 76% (p<0,01) порівняно з хворими АГ III стадії.

Таким чином, у хворих АГ IV стадії зберігався дисбаланс пресорних і депресорних ПГ зі зменшенням депресорних і зростанням пресорних простагландинів, наявності негативного кореляційного зв'язку між ПГЄ₁ і ТХВ₂ (r = - 0,31, p<0,05), 6-кето-ПГФ_1альфа і ТХВ₂ (r = + 0,33, p<0,05). Отримані дані свідчать про зниження рівня депресорних ПГ і підвищення вмісту пресорних ПГ у плазмі крові у хворих АГ IV стадії, що є ще одним механізмом формування підвищеного артеріального тиску.

Важливою ланкою в механізмі зростання та стабілізації артеріального тиску є рівень натрійуретичного гормону в крові (НУГ), вміст якого у плазмі крові хворих артеріальною гіпертензію IV стадії зріс до 85 6 ммоль. л^-1 (p<0,05) порівняно з 63 5 ммоль. л^-1 при АГ III стадії.

Підсилення утворення натрійуретичного гормону підтверджує активну участь НУГ в патогенетичних механізмах підвищення рівня артеріального тиску, про що свідчить наявність кореляційних взаємозв'язків між вазопресорними і вазодепресорними механізмами регуляції рівня артеріального тиску: рівень НУГ і ПГФ_2альфа (r = + 0,66, p<0,05), між рівнем НУГ і ТХВ₂ (r = + 0,49, p<0,05) і між рівнем НУГ і 6-кето-ПГФ_1альфа (r = - 0,41, p<0,05), між рівнем НУГ і ПГЕ₁ (r = - 0,39, p<0,05).

У більшості цих механізмів НУГ належить важлива роль, що підтверджується наявністю позитивного кореляційного зв'язку у хворих АГ IV стадії між показниками загального периферичного судинного опору та вмістом НУГ в периферичній крові (r = + 0,41, p<0,05), а також між рівнем ангіотензину II і ЗПСО (r = + 0,32, p<0,05), між рівнем ПГФ2_альфа і ЗПСО (r = + 0,37, p<0,05).

Зростання рівня артеріального тиску і загального периферичного судинного опору характеризується негативним впливом на внутрішньосерцеву гемодинаміку, в генезі якого важлива роль належить натрійуретичному гормону, що підтверджується негативним кореляційним зв'язком між величиною ударного об'єму і рівнем НУГ (r = - 0,59, p<0,05).

Таким чином, на етапі розвитку дуже тяжкої артеріальної гіпертензії відбувається активація пресорних систем регуляції судинного тонусу і рівня артеріального тиску, насамперед систем ренін-ангіотензин-альдостерон і пресорних простагландинів на тлі значного зниження рівня вазопресорних факторів. Це призводить до підвищення тонусу резистивних судин і разом з порушенням електролітного обміну - до підвищення артеріального тиску, подальшої його стабілізації на високому рівні і формуванні резистивності до антигіпертензивної медикаментозної терапії. Одним з чинників прогресування артеріальної гіпертензії є зростання НУГ в крові, потужного вазопресорного фактору, який виділяється нейронами гіпоталамуса і призводить до порушень іонного внутрішньоклітинного транспорту, насамперед накопиченню натрію, підвищенню скоротливої активності гладеньком'язових клітин і зростанню периферичного опору.

Медикаментозна антигіпертензивна терапія, використана нами при лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію, передбачала комбіноване застосування бета-адреноблокаторів (метопрололу), антагоністів кальцію (амлодипіну) та діуретиків - базисна терапія; інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (еналаприл, ренітек) і блокатора рецепторів до ангіотензину II лозартану (козаару), як монотерапія (98 хворих) і допоміжна антигіпертензивна терапія при неефективності базисної терапії. Під впливом базисної терапії знизилася частота серцевих скорочень, а також рівень систоличного і діастоличного артеріального тиску.

Ефективність базисної терапії артеріальної гіпертензії (82,3% хворих) з нормалізацією рівня артеріального тиску спостерігаємо головним чином у хворих АГ I і II стадій. При АГ III стадії зниження рівня артеріального тиску до норми спостерігалося тільки у 68,4% хворих, задовільний ефект був у 18,2% хворих і незадовільний - у 13,4% хворих. Основними змінами центральної гемодинаміки під впливом лікування у хворих з вихідним підвищеним хвилинним об'ємом крові (гіперкінетичний тип гемодинаміки), поряд зі зменшенням периферичного опору, було його зниження з 7,9 0,6 л.хв^-1 до 6,8 0,4 л.хв^-1. Зменшення серцевого викиду було зумовлено достовірним сповільненням частоти серцевих скорочень і незначним зменшенням ударного об'єму крові.

У хворих з вихідним зниженим і нормальним рівнем хвилинного об'єму крові при підвищеному судинному тонусі (гіпокінетичний і еукінетичний типи гемодинаміки) реакція була менш вираженою, при цьому після лікування спостерігалося зниження судинного опору з 1527 121 н.с^-1см^-5 до 1356 110 н.с^-1см^-5 (на 12,5%).

Добрий терапевтичний ефект поєднуваної терапії визначено нами у 71% хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії. Помірний гіпотензивний ефект, зниження систольного артеріального тиску на 15%, а діастольного артеріального тиску на 10% порівняно з вихідним рівнем АД відзначено у 16% хворих, резистивність до комбінованного лікування - у 4% хворих.

Позитивний клінічний ефект у поєднанні зі значним зниженням артеріального тиску і загального периферичного судинного опору характеризується якісними змінами внутрішньосерцевої кінетики, поліпшенням скоротливої здатності серця на тлі зменшення навантаження на функціонуючий міокард, зумовленої зниженням загального периферичного судинного опору і достовірним збільшенням фракції викиду на 12% (р< 0.01) та контрактильної здатності міокарду, швидкості циркулярного скорочення волокон міокарду на 6%.

Під впливом базисної терапії, яка включає бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію та сечогінні показники ренін-ангіотензинової системи мали односпрямований характер і відзначалися зниженням активності реніну, вмісту ангіотензину і альдостерону у порівняно із здоровими і вихідним рівнем хворих на артеріальну гіпертензією в усіх стадіях захворювання.

Даний феномен слід зв'язати з блокадою симпато-адреналової системи при застосуванні блокаторів бета-адренергічних рецепторів. Найбільш значні зміни ренін-ангіотензин-альдостеронової системи сталися у хворих артеріальною гіпертензією I стадії, де зниження активності реніна становило порівняно з початковим 25,8%, ангіотензин-перетворюючого ферменту - 49,8%, ангіотензину II - на 48% і альдостерону на 17%. В цілому активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи досягала рівня контрольної групи.

Знижена активація ренін-ангіотензинової системи можливо пов'язана зі станом симпато-адреналової системи, оскільки у хворих артеріальною гіпертензією I-III стадій під впливом лікування відбулося також зниження активності симпато-адреналової системи. Проявом цих змін було зменшення добової сечової екскрекції адреналіну на 38,5%, 71,5%, 33,3% відповідно та норадреналіну на 17%, 21% й 21,1% залежно від стадії захворювання.

Плазмені та клітинні концентрації адреналіну і норадреналіну, відображаючи спрямованість гуморального та клітинного перерозподілу катехоламінів, також зменшилися. Значніші зміни цих показників у групах хворих АГ I і II стадій (р<0,01) свідчать про велику значущість симпато-адреналової системи в генезі гемодинамічних змін початкових стадій артеріальної гіпертензії. Зміни, які спостерігаються при АГ III стадії, відображають деяку виснаженість внутрішньоклітинної активності симпато-адреналової системи в міру прогресування захворювання, можливо, внаслідок реалізації інших гіпертензивних механізмів.

Позитивні ефекти терапії супроводжувалися змінами в стані як пресорного, так і депресорного відділів системи простагландинів і простаноїдів. Рівень ПГЄ₁ в групі АГ I стадії виріс з 2,10 0,09 нмоль. л^-1 до 3,22 0,10 нмоль. л^-1, у групі АГ II стадії виріс з 1,78 0,08 нмоль. л^-1 до 2,92 0,6 нмоль. л^-1, в групі АГ III стадії з 1,94 0,11 нмоль. л^-1 до 2,62 0,05 нмоль. л^-1.

Рівень ПГФ_1альфа знизився з 2,28 0,03 нмоль. л^-1 до 1,22 0,04 нмоль. л^-1 в групі АГ I стадії; з 2,85 0,04 нмоль. л^-1 до 0,87 0,12 нмоль. л^-1 в групі АГ III стадії.

Аналогічний характер змін показників простациклін - тромбоксанової систем и полягає у статистично значущому зростанні 6-кето-ПГФ1альфа хворих з АГ I стадії з 0,24 0,08 нмоль. л до 0,41 0,08 нмоль. л, АГ II стадії з 0,34 0,10 нмоль. л до 0,46 0,09 нмоль. л, у хворих з АГ III стадії з 0,25 0,12 нмоль. л до 0,48 0,11 нмоль. л, зниженні вмісту в плазмі крові рівня ТХВ2 з 0,49 0,15 нмоль. л до 0,36 0,09 нмоль. л; 0,68 0,12 нмоль. л до 0,39 0,10 нмоль. л і з 0,46 0,10 нмоль. л до 0,34 0,09 нмоль. л відповідно. Достовірно також зменшилося співвідношення між цими основними простаноїдами (р<0,01). В групі з незадовільним ефектом від терапії зростання 6-кето-ПГФ_1альфа було незначним - всього 3,1%, ТХВ₂ зменшився на 3,9%, в той час як у групі ефективно пролікованих хворих початковими стадіями артеріальної гіпертензії ці цифри становили 36,4% і 24,7% відповідно. У хворих з незадовільним результатом лікування переважали пресорні ейкозаноїди, співвідношення їх було вище (р<0,05).

Отримані дані можна розглядати як один з механізмів позитивного впливу лікування на систему нейро-гуморального регулювання артеріального тиску і підсилення депресорного відділу системи простагландинів у цілому, які мають судиннорозширювальну дію.

Знизилися також вміст кортизолу в обстежених хворих АГ I і АГ III стадій на 10,2, 16,3 19% відповідно та рівень тестестерону у групах хворих АГ I і АГ III стадій на 20,6% і 44,4% (р<0,05).

Що ж до адренокортикотропного гормону гіпофіза (АКТГ), то його рівень був початково статистично достовірно вище в групі АГ I стадії (182 36,0 нмоль. л^-1) і після курсу лікування значно знизився до 128,6 38,4 нмоль. л^-1.

Зміни на краще в системі простагландинів, які виражалися у достовірному зниженні вмісту ПГФ2альфа на 17% (р<0,05), можливо, були однією з причин зниження периферичного судинного тонусу, що підтверджується вираженим позитивним зв'язком з ЗПСО (r = + 0,33, p<0,05), знайденим у хворих АГ IV стадії. Рівень іншого вазопресорного простаноїду ТХВ2 також знизився в процесі лікування на 47% (p<0,01). Крім того, значно і достовірно відрізнялося підвищення рівня стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ_1альфа - потужного вазопресорного фактора. Рівень 6-кето-ПГФ1альфа збільшився на 95,6% (p<0,01) порівняно з показниками до лікування.

Таким чином, на підставі отриманих даних можна зробити висновок, що після лікування спостерігається підвищення рівня депресорного простагландину 6-кето-ПГФ_1альфа і знижуються концентрації пресорних простагландинів ПГФ_2альфа і ТХВ₂, що підтверджуються незадовільним кореляційним зв'язком (r = - 0,33, p<0,05 і r = - 0,45, p<0,05 відповідно).

Отримані ефекти проведеної терапії супроводжувалися достовірним зниженням вмісту такого важливого вазопресорного фактора, як натрійуретичний гормон. Рівень НУГ знижувався на 37,3%, (p<0,05) до вихідного рівня.

Результати гуморальної системи регуляції судинного тонусу і електролітного обміну свідчать, що найбільш значні зміни під впливом терапії відбуваються в ренін-ангіотензиновій системі і системі простагландинів, які підтверджуються значною зворотною кореляційною залежністю між ними. Ці зміни зумовлені, можливо, впливом терапії на судинний тонус і залежать від нормалізації взаємовідносин в утворенні судинних простагландинів. Допоміжним підтвердженням цьому є гемодинамічні зміни в процесі лікування. Так, рівень зниження периферичного судинного опору під дією лікування позитивно корелював зі зниженням ТХВ₂ (r = + 0,45, p<0,01) і деякими іншими показниками. Вплив зниження рівня ПГФ_2альфа і НУГ на стан периферичного судинного тонусу підтверджувався позитивним кореляційним зв'язком з ЗПСО (r = + 0,33, p<0,05 і r = + 0,29, p<0,05 відповідно).

У зв'язку з цим можна констатувати, що лікування позитивно впливає на гуморальну систему регуляції судинного тонусу і супроводжується насамперед зменшенням активації пресорних систем і таким чином гіпотензивним ефектом.

Визнання важливої ролі активації РАС в патогенезі артеріальної гіпертензії та деяких інших формах артеріальної гіпертензії, насамперед реноваскулярної гіпертензії, діабетичної нефропатії, сприяло глибшому вивченню впливу на активність РАС застосовуванних гіпотензивних препаратів і утворенню нових лікарських препаратів, здатних пригнічувати активність цієї системи на різних рівнях.

Для лікування хворих на артеріальну гіпертензію у наших дослідженнях було використано ренітек (еналапріл) і козаар (лозартан). Ренітек вживали в дозі 20-40 мг на добу і призначався у два прийоми, козаар в дозі 50 мг на добу одночасно ранком. Тривалість терапії цими препаратами - 21 день. Крім клінічного спостереження і досліджень, у процесі терапії проводилися моніторування рівня артеріального тиску і дослідження основних гемодинамічних показників методами ехокардіографії і тетраполярної реографії, а також дослідження вмісту в крові цАМФ, цГМФ, ендотеліну-1, метаболіту простацикліна 6-кето-ПГФ_1альфа.

Основними клінічними крітеріями ефективності лікування були клінічні показники: рівень артеріального тиску та динаміка суб'єктивного стану. Зниження артеріального тиску на 20% і більше від вихідного разом з виникненням або значним зменшенням суб'єктивних проявів розцінювали як добрий клінічний ефект. Зниження АТ до кінця курсу лікування на 10-19%, а також неповна редукція клінічних симптомів свідчили про задовільний (частковий) лікувальний ефект. Лікування вважали неефективним при зниженні АТ менше ніж на 20% зі зберіганням вихідної суб'єктивної симптоматики в такому самому обсязі. Лікування ренітеком проведено у 47 хворих, а козааром - 52 хворих. Ефективність терапії на початковому періоді лікування ренітеком становила 73,4%. Лікування було неефективним у 4 хворих (5,9%), недостатньо ефективним у 10 хворих (14%).