Клінічні, патогенетичні та терапевтичні аспекти стану нейрогуморальних систем та ендотелію при артеріальній гіпертензії

При аналізі загальноклінічних проявів виявлено повне зникнення або значне зменшення періодичності і інтенсивності больового синдрому (головний біль, кардіалгії), запаморочення у 73,5%. Внаслідок цього у хворих нормалізувався сон, апетит, був практично відсутній астенічний синдром.

Зміни основних гемодинамічних показників були такими: рівень систоличного АТ знизився з 186 4 мм. рт. ст. до 138 3,8 мм. рт. ст. (р < 0,001), діастоличний АТ знизився також з 96 3,8 мм. рт. ст. до 83 4,2 мм. рт. ст. при практично незмінній частоті серцевих скорочень. Ці зміни привели до достовірного зниження периферичного судинного опору з 1898 122 н.с.дм-5 до 1370 89 н.с.дм-5 (р < 0,01).

У період лікування не відзначалося суттєвих змін у ремоделюванні міокарду: кінцево-діастоличний та кінцево-систоличний розмір серця залишилися практично без змін і становили кінцево-діастоличний розмір до лікування 4,46 0,08 см і після лікування 4,45 0,06 см та кінцево-систоличний розмір 3,15 0,04 см до лікування і 3,00 0,03 см після лікування. Суттєво збільшилася тільки фракція викиду з 50,7 0,06% до лікування до 54,0 0,08% після лікування.

Застосування козаару (лозартану) у хворих на артеріальну гіпертензію було ефективним у 68% хворих, частково ефективним у 29% хворих і малоефективним у 3% хворих.

Використання лозартану у хворих з позитивним і помірно позитивним лікувальним ефектом призводило до зменшення астеноневротичних проявів, головного болю, запаморочення. Зменшилась частота скарг на біль у ділянці серця, задишку, підвищену втому. Ці зміни загального самопочуття супроводжувалися нормалізацією сну, апетиту, підвищенням фізичної активності хворих. Поліпшення загального самопочуття хворих супроводжувалося зниженням рівня систоличного артеріального тиску на 20% і діастоличного артеріального тиску на 19%. Так, систоличний артеріальний тиск знизився з 184 8 мм. рт. ст. до лікування до 148 6 мм. рт. ст. після лікування (р < 0,01) при незмінній частоті серцевих скорочень і достовірному зниженні рівня діастоличного артеріального тиску з 110 6 мм. рт. ст. до 90 4 мм. рт. ст.

Практично не змінилися такі геометричні розміри серця, як кінцево-діастольний розмір серця - до лікування 4,69 0,11 см і після лікування 4,60 0,12 см та кінцево-систольний - 3,15 0,09 і 3,10 0,008 см відповідно. Звертає на себе увагу достовірне збільшення фракції викиду з 52,5 0,11% до 62,0 0,12% при незначному збільшенні хвилинного об'єму серця з 4,6 0,12 л.хв^-1 до 4,8 0,09 л.хв^-1. Суттєво знизився також загальний периферичний опір з 1912 124 н.с^-1дм^-5 до 1350 92 н.с^-1дм^-5 (р < 0,01).

Таким чином, застосування еналапрілу (ренітеку) і лозартану (козаару) супроводжується добрим клінічним гіпотензивним ефектом більше ніж у 2/3 хворих на артеріальну гіпертензію. Гемодинамічні зміни, які спостерігаються при зменшенні рівня систоличного і діастоличного артеріального тиску, зниження загального периферичного опору і збільшення фракції викиду міокардом при використанні інгібіторів АПФ залежать від гальмування активності АПФ, внаслідок чого зменшується перетворення ангіотензину I на ангіотензина II. При цьому також зменшується розпад брадикініну, внаслідок чого підвищується концентрація останнього в плазмі крові.

Важливим механізмом у розвитку артеріальної гіпертензії можна вважати підсилення вазоконстрикторних реакцій у результаті підсилення взаємодій ендотелію з гладком'язовими компонентами судинної стінки в поєднанні з проліферацією і утворенням позаклітинної речовини гладеньком'зовими клітинами. Це свідчить на користь того, що дисфункція ендотелію має важливе значення для формування особливостей метаболізма в судинній стінці і функціонуванню гладком'зових клітин та інших клітин судинної стінки.

Регуляція судинного тонусу ендотелієм, у тому числі і резистивних судин, здійснюється шляхом утворення і звільнення ендотелієм вазодиляторних і вазоконстрикторних субстанцій, насамперед ендотеліну-1, ендотелій-залежного розслаблюючого фактора, простацикліну. Ендотелій-залежний розслаблюючий фактор і простациклін, вироблені ендотелієм, викликають релаксацію гладеньком'язових клітин шляхом стимулювання утворення циклічного гуанозинмонофасфоту в цитоплазмі клітин. Протилежну дію має ендотелін-1. У фармакологічних і патологічних концентраціях він викликає системну, ниркову і коронарну вазоконстрикцію і діє за рахунок зв'язування зі специфічними рецепторами гладеньком'язових клітин судин. Крім вазоконстрикторних властивостей, ендотелін-1 має мітогенну активність, що свідчить про дію його як ростового фактору при захворюваннях, для яких характерними є вазоспастичні реакції та посилення мітогенної активності інших клітинних популяцій, таких як гладеньком'язові клітини і моноцити.

Незважаючи на те, що фармакологічні ефекти ендотеліну повинні обмежуватися біологічними об'єктами, які знаходяться поряд з ендотеліальними клітинами, ендотелін-1 міститься в плазмі крові здорових людей і його рівень підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях, пов'язаних з дисфункцією ендотелію і коронарним спазмом. Ці обставини свідчать про зміни утворення і надходження ендотеліну-1 у кров та про його значення не тільки як місцевого гормону, але і про те, що рівень циркулюючого ендотеліну може бути відображенням його утворення і надходження у кров та ступеня дисфункції ендотелію в цілому, що має значення для формування артеріальної гіпертензії.

Виходячи з цього, визначено вміст вазоактивних субстанцій у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом лікування ренітеком та козааром.

Обстежено 67 хворих на артеріальну гіпертензію, з яких 30 хворих вживали еналапріл (ренітек) і 37 - лозартан (козаар). Крім вмісту ендотеліну-1 в периферичній венозній крові, нами досліджено рівень циклічних нуклеотидів цАМФ і цГМФ, а також вміст метаболіта простацікліну, 6-кето-ПГФ_1альфа. Вивчення вмісту ендотеліну-1 в крові хворих, які вживали ренітек, показало, що вихідний рівень ендотеліну-1 був підвищений на 19,6% і становив 6,7 0,83 пмоль. л-1 з тенденцією достовірності щодо рівня контрольної групи.

При цьому рівень ендотеліну-1 був найвищим у I i II стадіях артеріальної гіпертензії, де він становив 7,6 1,0 і 6,84 0,60 пмоль. л^-1, перевищуючи показники контрольної групи на 35,7 і 22,1% відповідно (р < 0,05). Під впливом лікування еналаприлом вміст ендотеліну-1 зменшився в цілому у групі на 8,7%, хворих I, II і III стадій - на 25,5% (р < 0,05), 6,6% і 4,9% відповідно (табл. 6).

Рівень метаболіта простацикліну, 6-кето-ПГФ_1альфа., був підвищений в усіх стадіях артеріальної гіпертензії; в цілому у групі він становив 106,09 8,14 нмоль. л^-1, та досягав найбільших показників у хворих III і IV стадій АГ: 109,94 9,90 і 121,53 15,9 нмоль. л^-1. Під впливом лікування еналаприлом вміст 6-кето-ПГФ_1альфа. збільшився в цілому у групі до 116,7 6,13 нмоль. л^-1 та у всіх групах хворих на артеріальну гіпертензію.

Аналогічне становище, проте виразніше, булоу хворих, які вживали лозартан. У цілому в групі відзначено підвищення вмісту ендотеліну-1 до 7,69 0,47 пмоль. л^-1 (р < 0,05) (таблиця 7).

Найвищі показники були при I, II і III стадіях артеріальної гіпертензії становили 7,47 0,43; 7,83 0,62 і 9,05 0,47 пмоль. л^-1. Під впливом лікування лозартаном відзначалося незначне зниження ендотеліну-1 при I стадії АГ на 6,7%, II стадії на 6,3% та в цілому у групі - на 2,1%. Вміст 6-кето-ПГФ_1альфа. трохи збільшився, становлячи 104,74 4,70 нмоль. л^-1 (р < 0,05 порівняно з контролем).

Вміст циклічних нуклеотидів у плазмі крові хворих на артеріальну гіпертензію характеризувався достовірними підвищеними рівнями цАМФ при І-ІІІ стадіях артеріальної гіпертензії та в межах 16,65 1,35 нмоль. л^-1 - 31,02 4,61 нмоль. л^-1, найбільші показники цАМФ були при І і ІІ стадіях артеріальної гіпертензії. На відміну від цАМФ рівень цГМФ був знижений при всіх стадіях артеріальної гіпертензії однаковою мірою. Під впливом лікування еналаприлом і козааром відбулося подальше підвищення вмісту цАМФ і незначне зниження цГМФ (табл. 8, 9).

Ці зміни свідчать про перевагу вазоконстрикторних механізмів при артеріальній гіпертензії. Це підтверджується підвищенням вмісту ендотеліну-1 і цАМФ та зниженням вазодилататорних впливів, про що вказує нижчий рівень цГМФ, який відображає інтенсивність утворення оксида азоту. Слід зазначити, що під впливом лікування еналаприлом та козааром ці тенденції змін рівнів біологічно активних речовин зберігаються, незважаючи на достовірне зниження рівня артеріального тиску.

Це підтверджує думку, що реалізація депресорних впливів інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ мало пов'язана із системою ендотеліну-І і утворенням ендотелій-зв'язаного релаксуючого фактору, а більше - з підсиленням синтезу простацикліну.

простациклін інгібітор ангіотензин гіпертензія

Висновки

1. Структура гемодинамічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію, що формують синдром захворювання, характеризується етапністю розвитку з гетерогенністю порушень гемодинаміки на початкових стадіях, високою частотою гіперкінетичного типу кровообігу з розвитком гіпокінетичного синдрому на кінцевому етапі розвитку захворювання.

2. Ранні етапи розвитку артеріальної гіпертензії та перебудова гемодинаміки супроводжуються змінами стану нейро-гуморальних систем регуляції артеріального тиску з переважним значенням при артеріальній гіпертензії початкових стадій активації ренін - ангіотензинової, симпато-адреналової і калікреїн-кінінової систем. При прогресуванні захворювання виникає включення гормональної ланки та підсилення утворення простагландинів, що мають вазоконстрикторну дію.

3. Важливим механізмом розвитку артеріальної гіпертензії є порушення функції ендотелію, яке проявляється в зниженні утворення оксиду азоту, про що свідчить зниження вмісту цГМФ, що має вазодилятаторну дію, і підсилення вироблення ендотеліну-1 з його вазоконстрикторними та мітогенними ефектами.

4.Гіпотензивна терапія, яка включає антагоністи кальцію тривалої дії і селективні бета-адреноблокатори, призводить до зниження активності нейро-гуморальних систем: ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпато-адреналової та зменшення утворення пресорних фракцій простагландинів, а також до перебудови гемодинаміки з переважним зниженням периферичного опору.

5.Гіпотензивна дія антигіпертензивної терапії ІАПФ та блокаторами рецепторів до ангіотензину ІІ характеризується зниженням периферичного опору і поліпшенням показників скоротливості міокарду зі збільшенням фракції викиду.

6. Позитивний клінічний і гемодинамічний ефект інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і інгібіторів рецепторів до ангіотензину ІІ супроводжується утворенням простацикліну та зниженням вмісту ендотеліну-1 в крові.

Практичні рекомендації

1. Для забезпечення раціональної дії гіпотензивних засобів рекомендовано встановити структуру гемодинамічної перебудови хворих на артеріальну гіпертензію початкових та пізніх стадій, що сприяє раціональному застосуванню антигіпертензивних засобів.

2. Необхідно досліджувати нейро-гуморальні характеристики стадій артеріальної гіпертензії, що уможливить визначити переважний характер порушень стану нейро-гуморальних систем регуляції артеріального тиску, і таким чином цілеспрямовано впливати на активність цих систем.

3. Наявність порушень у функції ендотелію в процесі становлення артеріальної гіпертензії виражається в зменшенні синтезу простацикліну і збільшенні утворення ендотеліну-І і, створюючи основу переваги реалізації вазопресорних стимулів, потребуючи ії встановлення шляхом застосування лікарських засобів.

4. Обгрунтовано необхідність застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ з метою нормалізації гуморально-ендотеліальних взаємодій.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Біловол О.М. Рецептори ангіотензина ІІ. Фізіологія і фармакологія. // Вісник наукових досліджень. - 1997. - №1. - С. 4-9.

2. Беловол А.Н. Состояние систем простаноидов у больных артериальной гипертензией. // Ліки України». - 1999. - №1. - С. 62 -64.

3. Беловол А.Н. Терапевтические свойства антагониста рецепторов ангиотензина II - лозартана. // Украинский кардиологический журнал. - 1999. - №1. - С. 68 - 74.

4. Беловол А.Н. Состояние центральной и периферической гемодинамики у больных артериальной гипертензией ранней стадии. // Украинский радиологический журнал. - 1999. - №. - 1. С. 136 - 138.

5. Беловол А.Н. Симпато-адреналовые механизмы ранних стадий артериальной гипертензии. // Ліки України. - 1999. - №1. - С. 69 - 70.

6. Беловол А.Н. Клинико-гемодинамические и биохимические эффекты продолжительной терапии артериальной гипертензии. // Вісник Сумського державного університету. - №1, - 1999. - С. 147 - 151.

7. Беловол А.Н. Эндотелин-1. Регуляция его секреции и фармакодинамической активности в организме человека. // Украинский радиологический журнал. - 1999. - №1. - С. 139 - 141.

8. Беловол А.Н. Влияние на функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертензии. // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - № - 6. - С. 160 - 163.

9. Беловол А.Н. Система простагландинов у больных артериальной гипертензией. // Врачебная практика. - 1999. - №1. - С. 94 - 97.

Беловол А.Н. Система простаноидов при артериальной гипертензии. // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - № - 7. - С. 37 - 39.

11. Беловол А.Н. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой и калликреин-кининовой систем у больных артериальной гипертензией.. // «Ліки України». - 1999. - №1. - С. 64 -66.

12. Беловол А.Н. Патогенетические аспекты функционального состояния эндотелия при артериальной гипертензии. // Врачебная практика - 1999. - №1. - С. 74 - 76.

13. Малая Л.Т., Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Беловол А.Н., Дунаевская М.М. Роль натрийуретического гормона и простагландинов в реализации клинического эффекта ренитека при гипертонической болезни. // Украинский кардиологический журнал. - 1996. - №5-6. - С. 64 - 69.

14. Волков В.И., Ладный А.И., Беловол А.Н., Князькова И.Н., Да Консейсу Ф.А. Клиническая эффективность препарата эналаприла малеат при ишемической болезни сердца. // Украинский кардиологический журнал. - 1997. - №3. - вып. 2. - С. 13 - 17.

15. Коваль С.Н., Масляева Л.В., Беловол А.Н., Мысниченко О.В., Милославский Д.К. Эфективность лозартана при гипертонической болезни. // Украинский кардиологический журнал. - 1998. - №11. - С. 31 - 35.

16. Масляева Л.В., Беловол А.Н., Пенькова, Хасанова Х.Д. Изучение антигипертензивной активности лозартана калия методом суточного мониторирования АД. // Весник проблем биологии и медицины. - 1999. - №2. - С. 44 - 47.

17. Коваль С.Н., Беловол А.Н., Милославский Д.К., Масляева Л.В., Мысниченко О.В. Нейрогуморальные изменения у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни под влиянием лозартана. // Лікарська справа. - 1999. - №2. - С. - 117 - 120.

18. Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Супрун С.А., Погорелов В.Н, Телегина Н.Д., Беловол А.Н., Зайченко О.Е., И.В. Апатенко. Антиаритмические и гемодинамические эффекты ренитека у больных с недостаточностью кровообращения. // Весник аритмологии. - 1998. - №8. - С. 50.

19. Латогуз И.К., Москаленко В.Ф., Кучеренко О.Д., Беловол А.Н., Супрун С.А., Телегина Н.Д., Зайченко О.Е., Погорелов В.Н., Брек В.В. Влияние эналаприла на кардиогемодинамику у больных с дисфункцией левого желудочка. // XIV з'їзд терапевтів України, Київ. - 1998.-тези доповідей. - С. 54-55.

20. Масляева Л.В., Коваль С.Н., Мысниченко О.В., Милославский Д.К., Беловол А.Н. Нейрогуморальные єффекты лозартана при лечении больных мягкой и умеренной гипертонической болезнью. // Тези доповідей XIV з'їзду терапевтів України, Київ. - 1998. - С. 58.

21. Мысниченко О.В., Масляева Л.В., Коваль С.Н., Беловол А.Н. Эффективность применения лозартана в лечении гипертонической болезни. // Республиканская научно-практическая конференция молодых учёных и специалистов «Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней». - Тезисы докладов.-Харьков. - 1997. - С. 66-67.

22. Shyshlyapin O.I., Babak O., Belovol A.N., Popov V. Microwave resonance Therapy of Patients with Arterial Hypertension. // 4-th World Congress on Heart Failure-Mechanisms and Management, Jerusalem, Israel, May 26-29, 1996. - poster presentation №1470. - p. -19.

23. Babadjan V., Shyshlyapin O., Zhmuro A., Balkovaya L., Kravchun P., Belovol A. Membrane factors of effectiveness of inhibitors ACE in chronic heart failure. // 4-th World Congress on Heart Failure-Mechanisms and Management, Jerusalem, Israel, May 26-29, 1996. - poster presentation, р - 64.

24. Коваль С.Н., Масляева Л.В., Беловол А.Н., Милославский Д.К., Мысниченко О.В., Ломакина О.В. Изучение эффективности козаара в лечении больных ГБ. // Современные проблемы клиники внутренних болезней. - Сборник научных трудов ХГМУ. - Харьков. - 1997. - С. 25-30.

25.Л.Т. Мала, С.М. Коваль, О.М.Біловол, Д.К. Милославський. Фармакологічні властивості та терапевтичне значення інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту в кардіології. // Академія Медичних Наук України, Міністерство охорони здоров'я України, Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи. Методичні рекомендації. - Харків. - 1999. - С. 3 - 50.

26. Коваль С.Н., Масляева Л.В., Милославский Д.К., Мысниченко О.В., Беловол А.Н. Лечение козааром лиц пожилого возраста с умеренной АГ. Реабілітація хворих похилого віку із захворюавнням серцево-судинної системи і церебральною судинною паталогією. // Матеріали науково-практичної конференції.-Київ. - 22-24 жовтня. - 1997. - С. 119-120.

27. Коваль С.Н., Масляева Л.В., Беловол А.Н., Милославский Д.К. Место лозартана - первого представителя нового класса гипотензивных препаратов в системе вторичной профилактики артериальной гипертензии. // Матеріали науково-практичної конференції «Роль загальнопрактикуючого лікаря у розв'язанні проблеми профілактики неінфекційних захворювань. - Харків. - 1997. - С. 56-57.

Размещено на Allbest.ru