Состояние моноаминовых систем при парафилиях

Размещено на http://www.allbest.ru/

СОСТОЯНИЕ МОНОАМИНОВЫХ СИСТЕМ ПРИ ПАРАФИЛИЯХ

1 Участие медиаторов в деятельности ЦНС

1.1 Общие положения

Роль и значение катехоламинов в жизнедеятельности организма достаточно хорошо известны (Глебов Р.Н., Крыжановский Г.Н., 1978; Машковский В.Д. с соавт., 1983; Kopin, 1985; Kagedal B., Goldstein D.S., 1988; Nyyssonen, Parviainen, 1989; Esler et al., 1990;). Основными катехоламинами (КА) являются норадреналин (НА), адреналин (А), дофамин (ДА). Катехоламины осуществляют синаптическую передачу нервного импульса в центральной и вегетативной нервных системах, или, иными словами, являются нейромедиаторами. Помимо этого КА, в первую очередь адреналин, выполняют гормональные функции широкого спектра действия. Ядра НА-ергических систем головного мозга располагаются в продолговатом и среднем мозге (в частности, в синем ядре), а терминали оканчиваются практически во всех отделах головного мозга, включая подкорковые ядра, гипоталамус, мозжечок и кору головного мозга (Topel, 1985; Rogeness et al., 1992). Эти нейронные структуры модулируют и контролируют интегративную деятельность головного мозга, организуют согласованную активность практически всех компонентов центральных нервных механизмов.

Дофаминовые системы головного мозга организованы в более компактные системы, выполняющие четко очерченные функции. Наиболее мощными ДА-ергическими системами являются нигростриальная, регулирующая моторные функции организма, мезолимбическая и мезокортикальная, играющие заметную роль в формировании мотивационных механизмов влечений; гипоталамические системы, контролирующие секрецию пролактина гипофизом и некоторые другие эндокринные функции (Topel, 1985; Rogeness et al., 1992). Долгое время считалось, что адреналин не является центральным нейромедиатором, однако к настоящему времени имеются предположения о существовании в мозге также и адреналинергических нейронов (Hokfelt et al, 1974).

На периферии организма НА выступает в роли медиатора симпатической нервной системы, которая осуществляет контроль над всеми внутренними органами организма, включая кардиоваскулярную систему, желудочно-кишечный тракт, системы выделения и детоксикации. Адреналин является основным гормоном мозгового слоя надпочечников, который вместе с симпатическими структурами составляет симпатоадреналовую систему организма, являющуюся базой приспособительных адаптивных реакций организма, и обеспечивающую соответствующие гомеостатические перестройки в ответ на любые воздействия.

Имеются косвенные данные, свидетельствующие, что на периферии организма, в частности в почках, могут существовать и дофаминергические нейроны, таким образом, ДА также выполняет нейромедиаторные функции и в периферической нервной системе (Ball et al., 1982; Bradley, Hjemdahl, 1986). Широта биологических функций катехоламиновых структур наряду с не специфичностью и уникальной ролью этих молекул в гомеостатическом балансе организма чрезвычайно затрудняют исследование роли нарушений ключевых этапов метаболизма КА в патогенезе психических расстройств. Действительно, оценка особенностей центральных моноаминовых систем по результатам исследований периферических жидкостей является весьма непростой задачей. В качестве иллюстрации можно привести следующие примеры.

Катехоламиновые и индоламиновые системы реагируют на все виды стрессов, включая физическую нагрузку и действие психологических раздражителей, системы адаптации меняют свой статус при практически любых соматических заболеваниях (Большакова Т.Д., 1973; Васильев В.Н., Чугунов В.С., 1985). Неврологические расстройства также в значительной мере связаны с деятельностью моноаминовых механизмов (Чугунов В.С., Васильев В.Н., 1984). Не вызывает никаких сомнений тот факт, что патология моноаминовых систем является одним из этиологических факторов многих психических нарушений.

1.2 Основные пути метаболизма медиаторов

Принципиальные пути метаболизма катехоламинов в настоящее время достаточно хорошо изучены и информация об этом представлена в исчерпывающих обзорах, вышедших в последнее десятилетие. Системы утилизации активных нейромедиаторных и гормональных молекул имеют огромное значение для нормальной жизнедеятельности организма. Быстрое устранение действующих медиаторных единиц не менее важно, чем механизмы оперативного выброса нейромедиатров в ответ на нейрональный потенциал действия. Хорошо известно, что основными процессами инактивирования катехоламиновых медиаторов в синаптической щели являются энергозависимый специфический обратный захват НА и ДА пресинаптическим окончанием и метилирование медиаторных молекул, катализируемое катехол-О-метилтрансферазой. Моноаминоксидаза является важнейшим ферментом катаболизма КА. Считается, что имеются две основные формы моноаминоксидазы (МАО) - МАО-А и МАО-Б, различающиеся в первую очередь по субстратной и ингибиторной специфичности. Ферментная система не обладает узкой субстратной специфичностью и способна окислять широкий круг моноаминов и их метаболитов. Образовавшаяся в ходе реакции молекула альдегида весьма неустойчива и сразу подвергается окислению до кислоты или восстановлению до спирта. (Горкин В.З., 1981).

По мнению большинства исследователей, основными ферментативными системами катаболизма катехоламиновых нейромедиаторов в организме являются моноаминоксидаза и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). Однако известно также о существовании третьего пути биохимической инактивации катехоламинов - конъюгационных процессах с образованием их сульфо- и глюкуроновых эфиров. Изучению особенностей этого пути метаболизма катехоламинов уделялось значительно меньшее внимание, несмотря на то, что многие факты о биохимической стороне процессов образования и выведения конъюгатов относительно давно известны. Итак, в организме присутствует большой пул конъюгированных молекул как самих катехоламинов, так и их метаболитов. Феномен конъюгационного инактивирования КА широко распространен среди млекопитающих, и человек обладает одной из самых развитых систем конъюгирования КА, выполняющей важные физиологические функции (Dousa, Tyce, 1988). У людей около 70 % А и НА экскретируются в виде конъюгатов, в основном сульфатов (Kahane et al., 1967), в крови человека 95 - 99 % дофамина находится в форме сульфатов, концентрация конъюгированных форм НА, А, норметанефрина в 3-4 в раза превосходит показатели свободных форм этих молекул в циркуляции (Johnson et al., 1980; Yoneda et al., 1984). Конъюгированные формы катехоламинов (КА-К) составляют основную часть экскретируемых молекул КА (60 - 80 %), в первую очередь это относится к ДА (Van Loon, 1980; Scott, Elchisak, 1983, Yamamoto et al., 1995). Основные метаболиты КА - диоксифенилуксусная кислота (ДОФУК), гомованилиновая кислота (ГВК), ванилилминдальная кислота (ВМК), метанефрин (М), норметанефрин (НМ), метоксифенилэтиленгликоль (МОФЭГ) также экскретируются главным образом в виде конъюгированных форм (Roth J.A., Rivett J. 1982). Более того, коньюгаты КА, МОФЭГ и других метаболитов составляют большую часть этих веществ в спинномозговой жидкости. В то же время молекулы-предшественники катехоламинов в цепи биосинтеза активных медиаторов (диоксифенилаланин (ДОФА), тирозин) в меньшей степени подвержены реакциям конъюгирования (Roth J.A., Rivett J., 1982). Таким образом, конъюгационные процессы представляют универсальный механизм превращения молекул, имеющих катехольное кольцо, с образованием метаболических неактивных молекул, которые являются основной формой существования катехоламинов в биологических жидкостях человека. Кроме того, популяция НА-К более стабильна по сравнению со свободными формами и не столь резко меняется на фоне кратковременных стрессорных воздействий (Claustre et al., 1983; Ratge et al., 1986), тогда как более длительные периоды увеличения активности симпатической нервной системы могут приводить к увеличению концентрации связанных форм КА в крови (Gaudin et al., 1990). При циррозе, например, на фоне хронического подъёма уровня НА и ДА в плазме крови возрастает содержание и сульфатированной формы дофамина (ДА-С) и глюкуронированной формы норадреналина (НА-Г) (Gaudin et al., 1990). Однако существует и такое мнение, что активность симпатических нейронов не связана с уровнем КА-К в крови. Так, Cuche et al. (1990) продемонстрировали, что после сильных стрессорных воздействий (электрошок и инсулиновая гипогликемия) содержание КА-C в крови через 2 и 20 мин не увеличивается, а снижается, тогда как уровень НА-Г через 2 мин возрастает. Тем не менее, в связи с тем, что глюкурониды составляют небольшую часть КА-К, это не может играть существенной роли в метаболизме активных молекул медиаторов. Не вызывает сомнений, что уровень КА-К в крови является более стабильной популяцией молекул по сравнению с их свободными формами и уровень КА-К не подвержен быстрым изменениям при перестройках функционального состояния симпатической нервной системы.

1.3 Роль моноаминов в патогенезе психических расстройств

При изучении участия катехоламиновой системы в патогенезе психических и неврологических заболеваний возникает закономерный вопрос о роли инактивационного конъюгирования в синаптических процессах головного мозга. Суммируя известные литературные данные, можно утверждать, что популяция конъюгированных молекул катехоламинов отличается следующими чрезвычайно важными для поддержания гомеостаза особенностями. С одной стороны, сульфо- и глюкуроноконъюгирование является эффективным и быстрым механизмом для инактивации медиаторных и гормональных веществ как в мозге, так и на периферии. С другой стороны, связанные КА не являются биологически нейтральным пулом молекул и формируют депо биологически активных молекул.

В заключение нужно отметить, что в настоящее время исследователи уже стали осознавать, что роль конъюгирования КА в организме (учитывая функции самих КА в поддержании гомеостаза) достаточно велика, хотя до сих пор прикладные работы в основном посвящены исследованию суммарного количества КА и их метаболитов. Несмотря на то, что в отдельных работах получены интересные результаты по содержанию КА-К при депрессиях (Jimerson et al., 1981; Kienzl et al., 1990; Mine et al., 1993), болезни Паркинсона (Kienzl et al., 1990), наркоманиях (Faraj et al., 1993) и других расстройствах, период активного прикладного использования накопленных теоретических данных о механизме конъюгирования КА при изучении биологических основ психических заболеваний еще не наступил.

Состояние проблемы соотношения клинических признаков психических расстройств и особенностей обмена катехоламиновых медиаторов в настоящее время трудно назвать удовлетворительным. Сложилась весьма интересная ситуация - за 35 лет интенсивных исследований накоплен огромный фактический материал по данному вопросу, однако вследствие множества противоречивых данных единой концепции участия КА - систем в патогенезе аффективных расстройств до сих пор не создано, не выявлены прогностические и диагностические особенности метаболизма, позволяющие не только предсказывать риск возникновения или прогредиентность имеющихся расстройств, но и подбирать адекватные терапевтические средства. Парадоксальность ситуации усугубляется тем, что в начале систематических исследований моноаминовых систем при депрессиях вопрос казался более ясным, чем сейчас, поскольку клинические наблюдения свидетельствовали, что вещества, вызывающие истощение содержания КА в пресинаптических окончаниях (например резерпин), стимулируют проявление депрессии у людей. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что некоторые эффективные антидепрессанты являются блокаторами обратного захвата моноаминов. В основном на этих фактах базировались созданные концепции участия моноаминовых систем в патогенезе аффективных расстройств, появившиеся в 60-х годах. Так, в работах (Shildkraut 1965,1973., Bunney, Davis 1965) выдвигались гипотезы о недостаточности количества молекул НА в центральных синаптических контактах, тогда как другие авторы подчеркивали дефицит индоламиновой нейропередачи при депрессиях (van Praag H.M., Korf, 1971; Coppen, 1972). Однако, интенсивные биохимические исследования не смогли подтвердить или опровергнуть гипотезу о недостаточности моноаминовой нейромедиации как основной причины депрессивных проявлений. Сформулированная концепция о биохимической гетерогенности депрессий с существованием форм при которых преимущественно поражаются индоламиновые или катехоламиновые системы нейромедиации (van Praag H.M., Korf, 1971) также не привела к плодотворным результатам, поскольку последующие исследования опровергли предположения о существовании столь "чистых" форм депрессивных расстройств (van Praag H.M., Lemus, 1986; van Praag H.M. et al., 1990).

По мнению, Rogeness et al. (1990), функционирование НА - систем головного мозга и периферической нервной системой снижено при расстройствах поведения асоциальной направленности и увеличено при депрессиях, тревожности, агарофобии и др. заболеваниях. Люди из первой группы, которые отличались наличием асоциального поведения, менее чувствительны к опасности, риску, общественному порицанию, у них отсутствуют проявления тревожности, они склонны к социально нежелательному поведению и преодолению социально установленных правил поведения. Люди, с выраженными депрессивными проявлениями, из второй группы, напротив, чрезмерно чувствительны к внешним воздействиям, к наказанию, социальному порицанию, чересчур возбудимы и тормозимы вследствие гиперфункций НА - систем. Исходя из этой теоретической предпосылки, авторы (Rogeness et al. 1990), сумели показать, что в группе детей с низкой активностью дофамин-бета-гидроксилаза (ДБГ) выше процент расстройств поведения, а в группе с высокой - больше тревожных расстройств и депрессивных проявлений. Активность ДБГ они рассматривали главным образом как индикатор интенсивности выброса медиатора в синаптическую щель и, таким образом, уровня функционального состояния симпатической нервной системы, хотя известно что нет прямой взаимосвязи между активностью ДБГ плазмы крови и состоянием симпатических нервов (Meltzer et al., 1976; Kopin et al., 1976; Sellers et al., 1978). Кроме того, соотношение МОФЭГ/ВМК и МОФЭГ/НА+НМ+ВМК в моче выше в группе с низкой ДБГ, что авторы интерпретировали как показатель сниженной активности НА - систем вследствие того, что МОФЭГ в первую очередь является индексом внутри нейронального метаболизма, а сумма НА+НМ+ВМК отражает экстранейрональный метаболизм НА, который показывает скорость выброса НА и, соответственно, функциональный уровень НА систем. Однако последнее утверждение в свете многочисленных имеющихся данных вызывает большое сомнение (Kopin, 1985).

Подводя итог этой части обзора, можно сделать по крайней мере два убедительных, как нам представляется вывода. Первый - функциональное состояние КА - систем при аффективных расстройствах безусловно нарушено по сравнению с нормальным состоянием и второй - эти изменения имеют прямое отношение к патогенезу депрессий. Противоречивость литературных результатов в значительной степени может объясняться разнообразием клинических вариантов расстройств, различными клиническими подходами авторов, наличием сопутствующих соматических заболеваний, различиями в возрасте и поле больных, длительностью медикаментозной терапии больных и многими другими факторами. Учитывая чрезвычайную полифункциональность КА - систем, следовало ожидать, что картина перестроек функциональных особенностей адаптивных механизмов будет иметь крайне гетерогенный характер, тем более, что неясны взаимоотношения между центральным и периферическим обменом КА. С этой точки зрения было бы крайне желательно провести комплексное исследование КА - систем метаболизма при аффективных нарушениях с одновременным определением широкого числа показателей метаболизма КА в разных биологических жидкостях. К сожалению, практически все работы, выполненные до сих пор, ограничиваются только определенными показателями, а целостная картина строится только на основе разнородных исследований.

Второй момент, который можно отметить при анализе имеющегося материала, касается конечной цели исследований. В основном авторы ограничиваются вопросом: "имеются или нет объективные нарушения катехоламиновой или другой медиации при аффективных расстройствах"? Видимо, на данном этапе исследований, учитывая крайнюю противоречивость результатов, оправдано стремление авторов в первую очередь найти клинические основания для выделения вариантов депрессий с различными биохимическими детерминантами, подобрать маркеры и прогностические показатели к отдельным аффективным нарушениям. Пока, несмотря на многочисленные попытки, большими успехами этот путь не увенчался, хотя и были выделены разнородные группы депрессивных пациентов с различными сочетаниями параметров некоторых нейромедиаторных систем, разными клиническими особенностями и терапевтическими подходами (van Praag H.M. et al., 1990).

Одной из попыток преодолеть противоречивость результатов явился подход, сформулированный van Praag H.M. (1990). Отказ от синдромологического подхода оказал плодотворное воздействие на развитие знаний о патохимии депрессий. Так, по мнению van Praag H.M., недостаточность индоламиновой медиации в первую очередь обусловливает развитие аффективных расстройств, центральная дофаминергическая система связана с двигательными нарушениями в рамках депрессий и других психических заболеваний, а функциональная патология норадренергических механизмов имеет отношение к проявлению симптомов ангедонии. Не вызывает никакого сомнения, что различные синдромологические проявления в рамках психических расстройств имеют под собой нейрохимическую основу в виде преимущественного поражения той или иной медиаторной системы и с этой точки зрения синдромологическая концепция van Praag H.M. хорошо объясняет многие известные экспериментальные факты. Вместе с тем трудно согласиться с утверждением о том, что, например, норадреналиновая система ответствена в первую очередь за проявления черт ангедонии в структуре различных психопатологических расстройств. Норадренергические нервные пути являются универсальными регуляторными структурами головного мозга (Foote, 1986) и клинические признаки недостаточности норадреналиновых структур должны быть значительно разнообразнее того, о чем говорят van Praag H.M. et al. (1990). С этой точки зрения, например, вызывает интерес участие катехоламиновых систем в патогенезе обсессивно-компульсивных расстройств и так называемых расстройств контроля импульса. Хотя роль серотониновых систем в патогенезе расстройств контроля импульса является общепризнанной, нельзя не согласится с тем, что центральные катехоламиновые механизмы не могут оставаться индифферентными в процессах формирования и развития этого типа психических расстройств. Это связано с тесным взаимодействием индоламиновых и катехоламиновых систем на структурно-функциональном и биохимическом уровнях, а также со схожестью нейрофизиологических особенностей серотониновых и норадреналиновых тормозных механизмов головного мозга человека. Эти соображения обусловили появления ряда работ, посвященных изучению взаимосвязи метаболизма катехоламинов с обсессивно-компульсивными расстройствами. Siever et al. (1983) и Rasmussen et al.(1987) обнаружили увеличение содержания НА и МОФЭГ в крови больных с обсессивно-компульсивными расстройствами (ОКР) по сравнению с контрольными показателями. Очевидно, что эти результаты напоминают данные обследования больных с депрессиями. Вместе с тем уровень МОФЭГ и ГВК в ликворе у больных с ОКР и содержание НА и А в плазме крови у подростков с ОКР не отличались от нормы. Не нашли отличий в содержании НА, А и основных метаболитов НА и ДА МОФЭГ и ГВК в плазме крови между ОКР и нормой Benkelfat et al.(1991).

1.4 Особенности обмена серотонина при психических нарушениях

Серотонин (5-окситриптамин) - один из основных медиаторов центральной нервной системы, выполняющий также важные гормональные функции на периферии организма. Серотонинергические синаптические окончания широко распространены практически во всех отделах головного мозга, серотониновые нейропроводящие пучки модулируют и регулируют функциональное состояние множества нейрональных систем. Гормональные функции широкого спектра действия серотонина на периферии включают вазоконстрикторные свойства, стимуляцию гладкой мускулатуры различных внутренних органов и ряд других функций. Нужно отметить, что все стадии биосинтеза и катаболизма индоламинов, физиологические особенности от образования и выброса до обратного захвата, этого типа нейромедиаторов чрезвычайно схожи с аналогичными этапами метаболизма, типичными для катехоламиновых систем.

Отличительными чертами серотониновых нейропроводящих структур головного мозга являются: прежде всего локализация тел нейронов, использующих индоламиновые медиаторные возможности в ограниченном числе ядер, располагающихся главным образом в строго определенном регионе головного мозга. Основными ядрами, содержащими около 80 % серотонина головного мозга являются так называемые ядра шва среднего мозга. Порядка 10 ядер содержат тела индоламинергических нейронов, которые иннервируют практически все отделы мозга - кору больших полушарий, подкорковые ядра (включая стриатум и компоненты лимбической системы), гипоталамические образования, мозжечок, ствол головного мозга, а также спинной мозг (Azmitia, 1978; Azmitia, Gannon, 1986, Topel, 1985, Cooper et al., 1986). Аксоны этих нейронов оканчиваются практически во всех отделах мозга, формируя главным образом восходящие и нисходящие проводящие пучки (Azmitia, 1978; Tork, 1990). Подобная архитектура нейронной сети свидетельствует о том, что индоламиновые механизмы, подобно норадренергическим, участвуют практически во всех типах интегративных процессов головного мозга, и их роль сводится, скорее, к модуляторным и интегрирующим воздействиям на более специфические нейрональные системы (Rogeness et al., 1992; Spoont M.R., 1992). Не вдаваясь в подробный нейроанатомический анализ восходящих и нисходящих проводящих путей, формируемых серотонинергическими ядрами среднего мозга, следует отметить универсальность и всеохватность этой сети, что означает важность серотонинергической иннервации для синхронной работы систем головного мозга.

Интересно, что некоторые проводящие пути отличаются филогенетической специфичностью - так, кортикальный тракт, терминали которого оканчиваются на нейронах коры больших полушарий, в гораздо выраженней степени развит у приматов по сравнению с грызунами (Azmitia, Gannon, 1986).

Учитывая универсальную роль серотониновых структур, очевидно, что серотонинергические синаптические образования принимают участие в формировании и окончательном оформлении множества поведенческих и эмоциональных проявлений (Azmitia, 1987; Spoont M.R., 1992). Так, серотониновые механизмы контролируют формирование двигательных актов, систем положительного подкрепления, играют заметную роль в пищевом, половом, исследовательском поведении, участвуют в формировании аффективных компонентов поведенческих актов, определяют становление и поддержание суточных и циркадианных ритмов физиологических процессов, осуществляют температурную регуляцию организма. Нейрохимические механизмы сна в значительной степени реализуются на базе серотониновых структур. Общепризнано, что серотонин является основным химическим медиаторным соединением, контролирующим агрессивное поведение (Oliver, Mos, 1992) и выраженность тревожных проявлений на фоне меняющихся условий внешнего окружения (van Praag H.M. et al.,1990). Очевидно, что перечень функциональных возможностей центральной нервной системы, в реализации которых принимает участие серотонин, далеко не полон. Это вполне естественно, учитывая анатомические особенности серотонинергической иннервации мозговых структур (Spoont M.R., 1992).

Ряд авторов полагает, что уровень серотонина (5-ОТ) в плазме крови может предоставить достоверную информацию относительно уровня активного трансмиттера в синаптической щели центральных синапсов (Celada P. et al., 1990). Как бы фантастично ни выглядело это предположение, ряд экспериментальных фактов свидетельствует о реальности подобной возможности. Так, пулы серотонина и его основного метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в плазме являются независимой популяцией, поведение которой зачастую не совпадает с динамикой перестроек содержания 5-ОТ в тромбоцитах (Artigas F. et al., 1989). Об этом свидетельствует отсутствие корреляции между уровнем серотонина в плазме и содержанием этого вещества в цельной крови; если бы экстрацеллюлярный пул серотонина плазмы был обусловлен исключительно разрушением тромбоцитарных клеток, упомянутая корреляция обязательно бы присутствовала (Ortiz et al., 1988). Различные воздействия включая введение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО-А) и ингибиторов синтеза серотонина, приводят к снижению концентрации серотонина и 5-ОИУК в плазме, но не меняют уровень 5-ОТ в тромбоцитах (Artigas F. et al., 1985; Ortiz et al., 1988, Celada P. et al., 1990). Длительная терапия ингибиторами обратного захвата серотонина приводит к противоположному эффекту: снижается содержание медиатора в тромбоцитарных клетках, а плазменный пул остается неизменным (Sarrias M.J. et al., 1987). Противоположные эффекты были получены также при терапии больных с депрессиями солями лития: увеличение уровня серотонина в плазме, отсутствие эффекта в тромбоцитах (Artigas F. et al., 1989). Эти, а также другие результаты дают возможность полагать, что серотониновые молекулы плазмы крови составляют популяцию с высокой скоростью кругооборота молекул, быстро реагирующую на введение агентов, воздействующих на метаболизм серотонина, в то время как пул серотонина в тромбоцитах является более стабильной популяцией, меняющейся под влиянием более длительных воздействий. Вышеприведенные факты дали возможность Meltzer (1989), Ortiz et al. (1988, 1991), Artigas F. et al. (1989), Celada P. et al. (1990) высказать мнение о схожести динамических взаимоотношений между тромбоцитами и окружающей плазмой, с одной стороны, и равновесием, имеющим место между пресинаптическими окончаниями и экстрацеллюлярной жидкостью синаптической щели, с другой.

Проблема патогенетических изменений индоламиновых механизмов при депрессивных расстройствах к настоящему времени отнюдь не кажется разрешенной. Общая картина в чем-то напоминает ситуацию с катехоламиновой системой. Огромное количество исследований, проведенное в последние 30 с лишним лет, убеждают лишь в одном - серотониновые системы играют важную роль в патогенезе аффективных расстройств. Однако противоречий в современных взглядах на понимание механизмов, ведущих к проявлению психических нарушений едва ли не больше, чем в случае с катехоламиновыми механизмами (Дроздов А.З., 1997). К настоящему времени уже прочно сложилось мнение о необязательности уменьшения содержания 5 - оксииндолоуксусная кислота 5ОИУК в спинномозговой жидкости (СМЖ) при депрессивных расстройствах (Caldecott-Hazard et al., 1991; Reddy et al., 1992; Leonard, 1995). Также очевидно, что данный факт не следует связывать только с методологическими трудностями, обусловленными такими неспецифическими факторами, как возможная зависимость показателей индоламинового обмена от возраста, пола, веса, циркадианных и сезонных ритмов (Asberg et al., 1984) или тем, что люмбарная пункция может предоставлять биологический материал, отражающий главным образом спинальный метаболизм серотонина, даже и при условии наличия достоверной корреляции между цистернальным и спинальным уровнями 5ОИУК (Degrell, Nagy, 1990). В конечном итоге ненадежность такого признака депрессивных расстройств, как дефицит количества основного продукта метаболизма серотонина в СМЖ больных, обусловлена, видимо, не методическими артефактами, а скорее несоответствием нозологического уровня психопатологического явления и более частным характером биологической дисфункции как отражения определенных особенностей генетического аппарата организма. В этой связи заслуживает рассмотрения ряд доказательств того, что сниженная концентрация 5ОИУК в ликворе является весьма частым спутником таких психических особенностей, как суицидальные тенденции и импульсивность (van Praag H.M., 1986; Mann et al., 1989, 1992а; Cremniter et al., 1994; Mehlman et al.,1994), повышенные агрессивность (Virkkunen M. et al., 1987; Mann et al., 1989; McBride et al., 1990; Higley et al., 1992; Mehlman et al., 1994) и тревожность (Rydin et al., 1982; van Praag H.M. et al., 1990). Нужно отметить, впрочем, что увеличение содержания ОИУК в СМЖ по сравнению с контрольными значениями иногда отмечается при обсессивно-компульсивных расстройствах (Insel T.R. et al., 1985; Leonard, 1989). Имеются, правда, свидетельства об отсутствии среднегрупповых различий между больными с обсессиями и здоровыми людьми по данному параметру, но при существовании достоверной отрицательной корреляционной связи между уровнем 5ОИУК ликвора и тяжестью некоторых обсессивных проявлений (Thoren et al., 1980; Swedo S.E., et al., 1992), а также достоверной положительной зависимости между 5ОИУК ликвора и клиническими симптомами выздоровления пациентов (Swedo S.E. et al., 1992).

Содержание самого серотонина и его основного метаболита было снижено в разных отделах головного мозга у больных с синдромом Жиля де ля Туретта (Anderson et al., 1992), заболеванием, симптомы которого могут являться одним из проявлений обсессивно-компульсивных расстройств (Robertson et al., 1988; Swedo S.E. et al., 1992).

Таким образом, несмотря на ряд противоречивых мнений, обсессивно-компульсивные расстройства также сопровождаются изменением центральных индоламиновых функций по типу их угнетения. Комплекс имеющихся данных позволяет сделать предположение о непосредственном отношении сниженного функционального состояния индоламиновых систем ЦНС к проявлению компульсивных и импульсивных нарушений поведения. Подобная интерпретация хорошо вписывается в схему тормозной модулирующей структурно-функциональной организации серотониновых механизмов головного мозга (Spoont M.R., 1992).

Широко распространенные в современной психиатрии нейроэндокринные тесты с очевидностью демонстрируют выраженные нарушения индоламиновой регуляции центральных процессов при ряде психопатологических состояний - депрессиях, обсессивно-компульсивных расстройствах, психопатиях, агрессивных проявлениях, при этом авторы с осторожностью рассматривают причины этих дисфункций и не рискуют оценивать даже качественное состояние (гипо- или гиперфункция) серотониновой медиации при перечисленных психических нарушениях, хотя низкие нейрохимические отклики на серотониновые агонисты, наверное, можно интерпретировать как функциональную недостаточность центральных серотониновых систем. Одной из основных причин подобного состояния проблемы является чрезмерная сложность изучения функционального статуса рецепторного аппарата моноаминовых систем мозга. Существование множества подтипов рецепторов, различная локализация (пре- и постсинаптическая), разнонаправленность физиологического действия при связывании агонистов и антагонистов, наличие множества эндогенных лигандов смешанного типа действия, наличие рецепторов для разных нейроактивных веществ на одних и тех же нейронах, различное состояние однотипного рецепторного аппарата в различных отделах головного мозга, также как ряд иных факторов, все это сильно осложняет анализ клинико-биохимических данных.

Одним из психопатологических проявлений, при котором обнаруживается увеличение содержания серотонина в тромбоцитах или цельной крови, является повышенная агрессивность и импульсивность (Raleigh et al., 1984; Pliszka et al., 1988; Mann et al.,1992). Учитывая снижение уровня 5-ОИУК в ликворе при агрессивности, особенно импульсивной агрессии (Brown S.L. et al.,1982; Virkkunen M. et al.,1987,1989а,б), Mann et al.(1992) делают предположение о возможном увеличении уровня серотонина в тромбоцитах как о проявлении наследственного феномена усиления процесса обратного захвата моноаминов (или снижения их высвобождения) в пресинаптических терминалях ЦНС и в тромбоцитах, что приводит к недостаточности моноаминовых механизмов.

1.5 Серотонин и половая дифференцировка мозга

Половой диморфизм отражается на нескольких уровнях: генетическом, гонадном, морфологическом, гормональном и церебральном. Исходя из концепции о многоуровневой организации пола (Васильченко Г.С., 1990; Кон И.С., 1989) можно выделить различные нарушения его формирования на разных уровнях, что, однако, трудно представить как локальное явление, не затрагивающее других звеньев такой сложной системы, каковой является пол. По современным представлениям, пол человека представляет собой многоуровневую иерархическую систему, складывающуюся из параллельно протекающих, но во многом взаимно обусловленных процессов биологического и социального развития индивидуума. В основе формирования системы пола лежит процесс половой дифференцировки мозга (ПДМ), начинающийся в раннем эмбриональном периоде и продолжающийся вплоть до полного созревания.

В системе формирования пола одну из ведущих ролей играют нейромедиаторные системы. Ряд авторов склонны предполагать, что нейромедиаторы и нейромодуляторы выполняют в организме роль универсального кода, отвечающего за всю психическую деятельность и соматопсихическое развитие в целом (Белкин А.И., Ракитов А.И., 1989). Непосредственную регуляцию в системе гипофиз-гонадотропины-гонады, возможно, выполняют и простогландины (Вундер П.А. 1980).

О возможности участия серотонина в дифференцировке полового поведения свидетельствует снижение частоты маунтинга и выраженные реакции по женскому типу у самцов, неонатально получавших p-хлорфенилаланин, являющийся ингибитором синтеза серотонина. Напротив, при введении ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), которые способствуют накоплению катехоламинов и серотонина в нервной ткани, у самок отмечалась маскулинизация поведения. Таким образом, серотонин является своего рода детерминирующим фактором мужского полового поведения. Основным медиатором, опосредующим влияние андрогенов на ПДМ, является норадреналин (Резников А.Г., 1982). Вмешательство в ПДМ в критические периоды (неонатальная андрогенизация самок) можно идентифицировать морфологически (организация аркуатных ядер гипоталамуса по мужскому типу ( Matsumota A., Yasumasa A., 1981).

Половой диморфизм миндалевидного комплекса (МК), связан с дофамин и НА-путями. (Karakiulakis G., et al. 1978). Это подтверждается данными о существовании разного количества дофаминергических и серотонинергических рецепторов в МК у мужчин и женщин.

В последнее время накоплено достаточно фактов, свидетельствующих в пользу влияния изменений в серотониновой системе непосредственно на сексуальное поведение (Spoont M.R., 1992). Так, в результате ряда исследований было установлено, что снижение содержания серотонина в головном мозге приводит к повышению половой активности животных. Исходя из имеющихся фактов, исследователи пришли к выводу, что серотонинергические механизмы оказывают ингибирующее влияние на половое поведение животных. В пользу данного вывода свидетельствовали так же факты, как усиление гомосексуального поведения самцов после снижения уровня серотонина в мозге на 80 %, исчезновение половой активности после введения 5-окситриптофана (предшественника серотонина в цепи биосинтеза) и другие (Gessa G.L., 1978) . Снижение уровня серотонина в головном мозге сопровождается усилением полового влечения у всех животных, однако на внешние проявления гипер сексуальности определенный отпечаток накладывает "социальное положение" животного, его место в иерархии (Spoont M.R., 1992). В соответствии с современными представлениями, парафилии представляют собой нарушение психо - сексуальных ориентаций, являющихся завершающим этапом психо - сексуального онтогенеза. В свете целостного понимания психо-сексуального развития как единого непрерывного процесса, первым этапом которого является формирование полового самосознания и полоролевого поведения, лица с парафилиями оказываются в группе риска с различными вариантами нарушения половой идентичности. Последние, с одной стороны, создают комплекс клинико-психологических предиспозиций для развитий аномалий сексуального влечения, с другой стороны указывают направление поиска клинико-патогенетических звеньев данных расстройств.

У обследованных пациентов мы определяли содержание свободных и конъюгированных форм норадреналина, адреналина, дофамина в плазме крови и суточной моче; содержание предшественника катехоламинов в цепи биосинтеза - диоксифенилаланина (ДОФА) и метаболита дофамина диоксифенилуксусной кислоты в плазме крови и в суточной моче; концентрацию серотонина в тромбоцитах и в плазме крови; скорость захвата меченого серотонина тромбоцитами.

Определение содержания всех исследуемых веществ проводили при помощи различных методик, в частности используя высокоэффективную жидкостную хроматографию с электрохимическим детектором (Коган Б.М., Дроздов А.З., Маньковская И.В., Филатова Т.С. 1994 - в печати., Андрианова Е.П., Дроздов А.З., Жуковская Е.Д., Куканова М.М., Морозова Г.В., Наумович А.О., Коган Б.М. 1994). Основные параметры (K 4m 0 и V 4max 0)"захвата" серотонина тромбоцитами определяли по методу (Брусов О.С. и соавт. 1988) с небольшими модификациями.

Статистическую обработку результатов проводили используя критерий Стьюдента.

2. Особенности метаболизма нейромедиаторов при парафилиях

2.1 Конституцинально-дизонтогенетические предиспозиции сексуальных нарушений и нейромедиаторы

Среди биологических факторов, влияющих на патогенез парафилий, первостепенное значение имеют аномалии тех нейрофизиологических и биохимических процессов, которые сопряжены с составляющими полового диморфизма. Нарушения биологических предиспозиций половой дифференцировки и определяемые ими отклонения процессов половой идентичности и психо - сексуальной ориентации тем или иным образом отражаются в феноменологических проявлениях различных форм аномального сексуального поведения. В связи с этим обнаружение мотивационных патопсихологических и психопатологических паттернов парафилий возможно в тех сферах личности, которые являются производными от полоролевых стереотипов и других конструкт маскулинности/фемининности. При понимании основной детерминирующей роли аномалий полового диморфизма становится возможным проведение и клинико-биохимических сопоставлений.

Прежние исследования касались прежде всего изучения гормонального гомеостаза, поскольку именно гормональный фактор у мужчин оказывается решающим в окончательном преобразовании механизмов маскулинизации и дефеминизации. Однако ясно что весь биохимический комплекс, составляющий нейроэндокринную предрасположенность к полоспецифическому поведению, не ограничивается только гормональным гомеостазом, но включает все остальные звенья нейрогуморальной регуляции. В частности, моноаминовые нейромедиаторные системы контролируют функционирование некоторых эндокринных систем, регулирующих половое поведение, а также непосредственно участвуют в пренатальных процессах половой дифференцировки мозга. Таким образом, психо - сексуальное развитие оказывается неразрывно связанным в первую очередь с конституционально-дизонтогенетическими предиспозициями, представляющими собой комплекс морфосоматических, нейрофизиологических и биохимических оснований индивидуального развития.

В связи с вышеизложенным нам представлялось важным проведение исследования состояния основных звеньев моноаминергической нейромедиации у лиц с аномальным сексуальным поведением, отличающихся по ряду конституциональных и поведенческих особенностей.

При выборе конституциональных параметров мы исходили из того, что в сексологической практике наиболее широкое распространение получила методика морфограмм предложенная J.Decourt и J. Doumic (1950) По этой методике определяется пять параметров:

1. Рост.

2. Высота ноги (от верхнего края большого вертела до площади опоры).

3. Окружность грудной клетки (в промежуточной позиции между вдохом и выдохом).

4. Бигумеральная (между плечевая) дистанция.

5. Расстояние между spina aliaka anterior superior.

На основании произведенных измерений J. Decourt и J. Doumic выделили нормальные половые биотипы - мужской и женский.

Так же в сексологическом обследовании был особо выделен трохантерный индекс (Т.И.), который отражает один из описанных параметров - отношение длины ноги к росту.

Теоретическим основанием для выделения Т.И. послужило учение о периодичности роста человеческого организма, в частности положение высказанное Н.П. Шаповаленковым (1927): "В препубертатном периоде рост увеличивается удлинением ног, в следующим непосредственно за ним пубертатном - удлинением торса." Из работ В.В. Бунак (1954, 1960) можно сделать вывод, имеющий особое значение для сексологической антропометрии: "Диаэпифизарная зона, как правило, не реагирует на механические стимулы, и относительная длина сегментов конечностей составляет существенный видовой признак, который едва ли может быть поставлен в зависимость от случайных колебаний механической нагрузки скелета у отдельных индивидуумов".

Трохантерный индекс является признаком специфическим, и его отклонения свидетельствуют о наличии раннего нарушения пубертатного развития.

В нашем исследовании использовались следующие параметры оценки трохантерного индекса:

1. Т.И. меньше или равен 1,91.

2. Т.И. от 1,91 до 1,98.

3. Т.И. равен или больше 1,99, что соответствует слабой, средней и сильной половой конституции.

Так же конституция оценивалась с использованием индекса R.E., который вычислялся по формуле:

Существует три типа конституции:

1. астеническая R.E.> 105.

2. нормостеническая R.E. 95,2- 104,3.

3. гиперстеническая R.E. < 95,2.

Андрогиния определялась с использованием индекса Таннера, который вычислялся по формуле:

В настоящее время описано три типа

1. андромофный И.Т.> 93,5.

2. мезоморфный И.Т. 87,0 - 93,5.

3. гинеморфный И.Т. < 87,0.

Нейрохимическое исследование показало, что традиционная для сексологической практики группировка испытуемых по сходным конституционально-анатомическим параметрам не позволяет обнаружить стойкие клинико-биохимические корреляции. Суточная экскреция катехоламинов и их метаболитов у больных, представляющих группы лиц с различным трохантерным индексом, конституциональными и андрогинными особенностями, практически не различалась. Подобная картина отмечается также и по показателям моноаминового метаболизма в крови.

Тем не менее можно отметить ряд закономерностей, выявленных в ходе выполнения настоящего фрагмента работы. Так, заслуживает упоминания некоторое снижение концентрации связанной формы ДА в андрогиной группе 3 по сравнению с группой 2 и контрольной группой. Достаточно трудно интерпретировать подобную закономерность без привлечения результатов исследования иных физиологических систем. Тем не менее общий смысл снижения уровня конъюгированных форм ДА - катехоламина, присутствующего в плазме почти исключительно в конъюгированной форме, - может заключаться в уменьшении интенсивности инактивационного метаболического конъюгационного пути.

Известно, что общие тенденции метаболизма активных моноаминовых молекул у женщин заключаются в увеличении скорости метаболического разрушения катехоламинов, что объясняется увеличением активности основного энзима метаболизма КА - МАО по сравнению с мужчинами. Согласно полученным результатам, для конъюгационных процессов характерна противоположная тенденция, что проявляется в признаках ослабления интенсивности конъюгационных процессов (например, снижение уровня конъюгированного ДА плазмы крови) по мере усиления гинекоморфных конституциональных особенностей. Данный аспект физиологии медиаторных систем практически не изучен и на настоящем этапе исследований можно констатировать, что сам по себе факт присутствия клинических признаков парафилий может не иметь отношения к среднегрупповым различиям по катехоламиновым параметрам между лицами с отличающимися конституциональными характеристиками.

Таблица 1. - Содержание свободных и конъюгированных форм катехоламинов, а также ДОФА и ДОФУК в крови испытуемых с парафилиями:

Также заслуживают внимания и достоверные различия между по уровню тромбоцитарного серотонина, которые непросто поддаются адекватной интерпретации.

Сам по себе уровень различий свидетельствует о не случайности зафиксированных закономерностей. Основное отличие сводится к резкому увеличению содержания внутриклеточного серотонина в группе c астенической конституцией по сравнению с испытуемыми с нормостенической и гиперстенической конституцией. Уровень серотонина тромбоцитов в последних двух группах не отличается от контрольных показателей. Увеличение концентрации серотонина в тромбоцитарных клетках характерно для больных с тревожно-депрессивными и паническими расстройствами (Дроздов А.З., 1996). Анализ результатов наших исследований свидетельствует о том, что подобная картина динамики распределения различных пулов серотонина крови отражает не столько определенное клиническое состояние, сколько генетически обусловленное состояние индоламиновых медиаторных систем, предрасполагающее к проявлению определенных характерологических особенностей. Очевидно, что вне зависимости от клинических проявлений астеническая конституция очерчивает группу риска развития тревожных и депрессивных состояний по сравнению с нормостенической и гиперстенической конституцией, в связи с чем высокие цифры внутриклеточного серотонина в астенической группе можно объяснить в свете известных экспериментальных фактов (Дроздов А.З., 1996). В данном случае результаты вновь прямо не указывают на специфическую связь метаболизма моноаминов с симптомами собственно парафилий.

Таблица 2. - Уровень серотонина в тромбоцитах и в плазме крови у испытуемых с парафилиями:

При изучении клинико-биохимических взаимосвязей у лиц с парафилиями особый интерес вызывает исследование активности дофамин-b-гидроксилазы - фермента, активность которого находится под генетическим контролем и стабильна на протяжении жизни человека. ДБГ является одним из лимитирующих ферментов биосинтеза норадреналина. Он катализирует последнюю стадию биосинтеза норадреналина (НА) - гидроксилирование дофамина с образованием активного нейромедиатора. Фермент секретируется в синаптическую щель из терминалей нейронов симпатической системы вместе с НА, после чего попадает в кровоток. Согласно данным ряда исследователей, активность этого фермента может отражать функциональное состояние симпатической нервной системы. Кроме того, имеется прямая корреляционная зависимость между активностью ДБГ в крови, спинномозговой жидкости и мозге, что свидетельствует о возможности оценки скорости последней лимитирующей реакции биосинтеза НА в нейронах мозга по степени активности периферической ДБГ.

Как указывалось выше, в результате антропометрического обследования всех испытуемых образовались три группы, соответствующие различным конституциональным типам полового диморфизма. Первую группу больных составили андроморфы, вторую - мезоморфы и третью - гинекоморфы. Значительное преобладание испытуемых с парафилиями с гинекоморфной конституцией по сравнению с индивидуумами других конституциональных типов может быть оценено только при дальнейшем сопоставлении данных с закономерностями подобного распределения в общей популяции. Тем не менее даже при самом осторожном подходе к интерпретации результатов выявление преобладания гинекоморфного телосложения среди лиц с парафилиями, по крайней мере, может свидетельствовать о своеобразном характере их дизонтогенеза, при котором задержка развития сопровождается сохранением фемининных пропорций телосложения. Последние могут являться одним из биологических признаков изменения процессов, связанных с половой дифференцировкой.

Первую группу составили испытуемые с наиболее яркими по сравнению с другими обследованными проявлениями органического поражения головного мозга с преобладанием гипоталамической патологии. Клинически это выражалось в эндокринной дисфункции с задержкой пубертатного развития, склонности к диэнцефальным пароксизмам и перманентным вегетососудистым расстройствам. Патология сферы влечений носила диффузный характер и включала в себя и иные виды, кроме сексуального (так, в двух случаях имело место клептоманическое поведение в подростковом периоде). Окончательное формирование аномального сексуального влечения, во всех случаях имевшего агрессивно-садистическую структуру независимо от характеристик объекта влечения (в двух случаях - гомосексуальный, в остальных - гетеросексуальный), происходило по миновании пубертатного периода.

Во вторую группу вошли лица, у которых имелись четкие признаки психопатической структуры личности с преобладанием особенностей, характерных для круга тормозимых. Лишь один обследованный обнаруживал агрессивно-садистические тенденции, тогда как в остальных случаях имели место гомосексуальное, эксгибиционистское и фетишистское поведение.

Третья, самая многочисленная группа, оказалась и наиболее клинически разнородной. В ходе дальнейшего исследования в ней были выделены две подгруппы, описание которых приводится ниже.

В целом можно сказать, что все выделенные группы характеризовались различным вкладом участвующих в формировании аномального сексуального поведения предиспонирующих факторов - конституционально-дизонтогенетических, органических, патохарактерологических и психопатологических.

Распределение активности ДБГ в плазме крови в исследованных группах представлено в таблице 3.

Наиболее низкая активность фермента обнаружена в группе больных с андроморфным типом конституции, наиболее высокая - у гинекоморфных больных. Известно, что разброс нормальных значений очень широк (примерно 0,1 - 110 нМ/мл/мин).