Антибиотики. Фармацевтический анализ. Фармакологическая характеристика. Микробиологическая оценка

- Длительного действия.

Бензилпенициллин прокаина бензилпенициллина новокаиновая соль, бензатинабензилпенициллин (бициллин-1), бензатинабензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина (бициллин-5).

* Препараты для энтерального введения Феноксиметилпенициллин.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли - хорошо растворимые препараты бензилпенициллина. Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что позволяет их применять при острых, тяжелопротекающих инфекционных процессах. При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в максимальных количествах через 30-60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препаратов необходимо проводить через каждые 3-4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль вводят также под оболочки мозга при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную при плевритах, перитонитах и артритах. Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевую соль нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпенициллина послужила поводом для создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина. Вследствие плохой растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии, их вводят только внутримышечно. Депо пенициллины медленно всасываются с места введения и не создают высокие концентрации в плазме крови, поэтому их применяют при хронических инфекциях легкой и средней тяжести.

К пролонгированным пенициллинам относят бензилпенициллин прокаина, или бензилпенициллина новокаиновую соль, которая действует 12-18 ч, бензатинабензилпенициллин (бициллин-1), действующий 7-10 дней, и бициллин-5, оказывающий противомикробное действие в течение одного месяца.

Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной, что придает ему устойчивость в кислой среде желудка и делает его пригодным для применения внутрь.

Природные пенициллины имеют некоторые недостатки. Главные из них - разрушение пенициллиназой, неустойчивость в кислой среде желудка кроме феноксиметилпенициллина и относительно узкий спектр действия.

Полусинтетические пенициллины

В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина на основе 6-аминопенициллановой кислоты были получены полусинтетические препараты. Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводили путем присоединения различных радикалов к аминогруппе. Полусинтетические пенициллины отличаются от природных кислотоустойчивостью, устойчивостью к пенициллиназе и спектром действия.

Различают следующие препараты полусинтетических пенициллинов.

* Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию пенициллиназы.

- Изоксазолиловые пенициллины. Оксациллин, диклоксациллин.

* Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию пенициллиназы.

- Аминопенициллины. Ампициллин, амоксициллин.

- Карбоксипенициллины. Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин.

- Уреидопенициллины. Азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин.

Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы, отличаются от препаратов бензилпенициллина тем, что они эффективны при инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими стафилококками, поэтому препараты этой группы получили название «антистафилококковые пенициллины». В остальном спектр действия соответствует спектру природных пенициллинов, но активность значительно ниже (табл.10).

Табл.10. Сравнительная оценка ряда пенициллинов.

Оксациллин устойчив в кислой среде желудка, но всасывается из ЖКТ всего 20-30% препарата. Значительная часть связывается с белками крови. Через ГЭБ не проникает. Препарат применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Диклоксациллин отличается от оксациллина высокой степенью абсорбции из ЖКТ 40-45%.

Аминопенициллины отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким спектром действия, а также кислотоустойчивостью.

Спектр действия аминопенициллинов включает как грамположительные микроорганизмы, так и грамотрицательные сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку, некоторые штаммы протея, гемофильную палочку. Препараты этой группы не действуют на синегнойную палочку и пенициллиназообразующие стафилококки.

Аминопенициллины применяют при острых бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей, бактериальном менингите, кишечных инфекциях, инфекциях желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка.

Ампициллин из ЖКТ всасывается неполно 30-40%. В плазме крови незначительно до 15-20% связывается с белками. Плохо проникает через ГЭБ. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. Препарат вводят внутрь и внутривенно.

Амоксициллин - производное ампициллина со значительно улучшенной фармакокинетикой при приеме внутрь. Хорошо всасывается из ЖКТ биодоступность 90-95% и создает более высокие концентрации в плазме крови. Применяют только внутрь.



Табл.11. Основной спектр действия некоторых пенициллинов и цефалоспоринов.

В медицинской практике используют комбинированные препараты, содержащие разные соли ампициллина и оксациллина. К числу таких препаратов относят ампиокс смесь ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1 и ампиокс натрий смесь натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1. Эти препараты сочетают широкий спектр действия и устойчивость к пенициллиназе. В связи с этим ампиокс и ампиокс натрий применяют при тяжело протекающих инфекционных процессах сепсис, эндокардит, послеродовая инфекция; при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе; при смешанной инфекции, вызванной грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Ампиокс применяют внутрь, а ампиокс натрий вводят внутримышечно и внутривенно.

Главное достоинство карбоксипенициллина и уреидопенициллинов активность в отношении синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa, в связи с чем эти пенициллины называют «антисинегнойными». Основные показания для препаратов этой группы - инфекции, вызванные синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой сепсис, раневые инфекции, пневмонии и др..

Карбенициллин разрушается в ЖКТ, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Через ГЭБ не проникает. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Выводится преимущественно почками.

Карфециллин, в отличие от карбенициллина, кислотоустойчив, его принимают внутрь. Тикарциллин активнее карбенициллина, особенно по воздействию на синегнойную палочку.

Уреидопенициллины в 4-8 раз превосходят карбоксипенициллины по активности в отношении синегнойной палочки. Вводят их парентерально.

Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными в-лактамазами пенициллиназами, что значительно снижает их клиническую эффективность. Исходя из этого были получены соединения, инактивирующие в-лактамазы бактерий. К ним относят клавулановую кислоту, сульбактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих полусинтетический пенициллин и один из ингибиторов в-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторзащищенных пенициллинов. В отличие от монопрепаратов, ингибиторзащищенные пенициллины действуют на пенициллиназообразующие штаммы стафилококков, обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих в-лактамазы, а также эффективны в отношении бактероидов.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты: амоксициллин+клавулановая кислота амоксиклав, аугментин, ампициллин+сульбактам уназин, пиперациллин+тазобактам тазоцин.

Препараты группы пенициллина малотоксичны и обладают большой широтой терапевтического действия. Однако они относительно часто вызывают аллергические реакции, которые могут проявляться в виде крапивницы, кожной сыпи, отека Квинке, бронхоспазма и анафилактического шока. Аллергические реакции могут возникать при любом пути введения препарата, но наиболее часто развиваются при парентеральном введении. Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении антигистаминных средств и глюкокортикоидов. При анафилактическом шоке внутривенно вводят эпинефрин и глюкокортикоиды.

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные эффекты неаллергической природы. К ним относят раздражающее действие. При приеме внутрь они могут вызывать тошноту, воспаление слизистой оболочки языка и ротовой полости. При внутримышечном введении могут появиться болезненность и инфильтраты, а при внутривенном флебиты и тромбофлебиты.

10.2 Фармакологическая характеристика группы Цефалоспоринов

Цефалоспорины - группа природных и полусинтетических антибиотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту.

По химическому строению основа этих антибиотиков 7-аминоцефалоспорановая кислота имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой. Однако есть и существенные различия: структура пенициллинов включает тиазолидиновое кольцо, а цефалоспоринов - дигидротиазиновое.

Черты структурного сходства цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм и тип антибактериального действия, высокую активность и эффективность, низкую токсичность для макроорганизма, а также перекрестные аллергические реакции с пенициллинами. Важные отличительные особенности цефалоспоринов их устойчивость к пенициллиназе и широкий спектр антимикробного действия.

Цефалоспорины принято классифицировать по поколениям, внутри которых выделяют препараты для парентерального и энтерального введения (табл.12.).

Цефалоспорины I поколения

Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преимущественным влиянием на грамположительную флору и сопоставимы по спектру и силе действия с аминопенициллинами. Основная особенность препаратов этого поколения - их высокая антистафилококковая активность, в том числе против в-лактамазообразующих штаммов. Цефалоспорины I поколения действуют на некоторые грамотрицательные бактерии кишечную палочку и клебсиеллы, но разрушаются в-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов. К препаратам I поколения первично резистентны синегнойная палочка, протей, энтерококки и бактероиды.

Табл.12.Классификация цефалоспоринов.

Цефалоспорины I поколения применяют при тонзиллофарингите, инфекциях кожи и мягких тканей, а также для профилактики послеоперационных осложнений.

Цефазолин кефзол при парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо через ГЭБ. Создает высокие концентрации в плазме крови. Выделяется почками в неизмененном виде.

Цефалексин кефлекс по спектру активности близок к цефазолину, но хуже действует на грамотрицательные бактерии. Хорошо всасывается из ЖКТ, но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает. Терапевтическая концентрация в крови после однократного введения сохраняется в течение 4-6 ч.

Цефалоспорины II поколения.

Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл. Препараты этого поколения более устойчивы к действию в-лактамаз грамотрицательных бактерий. Как и цефалоспорины I поколения, не действуют на синегнойную палочку.

Цефалоспорины II поколения применяют при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для антибиотикопрофилактики в хирургии.

Цефуроксим кетоцеф при парентеральном введении хорошо проникает во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ при воспалении. Выводится преимущественно почками.

Цефуроксим-аксетил зиннат - производное цефуроксима для приема внутрь, пролекарство.

Цефаклор хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ не проходит. Выводится с мочой.

Цефалоспорины III поколения

Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к другим антибиотикам. Некоторые из цефалоспоринов III поколения цефтазидим, цефоперазон действуют на синегнойную палочку. Вместе с тем по действию на стафилококки, стрептококки и другие грамположительные бактерии цефалоспорины III поколения уступают препаратам I-II поколений. Все цефалоспорины этого поколения устойчивы к действию в-лактамаз грамотрицательных микроорганизмов.

Показания к назначению цефалоспоринов III поколения включают инфекции разной локализации: верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, сепсис, гонорею, менингит.

Цефотаксим клафоран - основной представитель цефалоспоринов III поколения для парентерального введения. Препарат хорошо проникает в различные ткани и проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется через почки. t_1/2 - около одного часа.

Цевтриаксон лонгацеф по спектру активности сходен с цефотаксимом, но имеет более длительный t_1/2 5-7 ч. Средство выбора при лечении гонореи.

Цефтазидим фортум и цефоперазон цефобид отличаются высокой активностью в отношении синегнойной палочки, поэтому их применяют преимущественно при инфекциях, вызванных этим возбудителем.

Цефалоспорины IV поколения

У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий спектр антимикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Для них характерна более высокая устойчивость к действию в-лактамаз.

Применяют цефалоспорины IV поколения при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой, а также для лечения инфекций у пациентов с иммунодефицитом.

Цефепим максипим и цефпером кейтен при парентеральном введении хорошо проникают во многие органы и ткани, проникают через ГЭБ. Выводятся преимущественно в неизмененном виде через почки.

При применении цефалоспоринов возможно развитие аллергических реакций крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок. Больным, имеющим в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, нельзя назначать цефалоспорины. Из неаллергических осложнений возможно нарушение функции почек, что наиболее характерно для цефалоспоринов I поколения. В редких случаях цефалоспорины вызывают лейкопению. Для некоторых цефалоспоринов, имеющих в структуре 4-метилтиотетразольное кольцо цефоперазон и др., характерно тетурамоподобное действие. При приеме пероральных цефалоспоринов могут возникать диспепсические явления. При внутримышечном введении цефалоспоринов возможно появление инфильтратов, а при внутривенном - флебитов. При приеме цефалоспоринов следует учитывать возможность развития суперинфекции.

10.3. Фармакологическая характеристика группы карбапенемов

Карбапенемы относят к группе в-лактамных антибиотиков. Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию в-лактамаз и обладают широким спектром антибактериального действия, включая штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III и IV поколений.

Карбапенемы - резервные антибиотики, их применяют при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов.

К группе карбапенемов относят имипенем и меропенем.

Имипинем- производное тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Для медицинского применения выпускают комбинированный препарат, содержащий имипенем в сочетании со специфическим ингибитором дегидропептидазы I почечных канальцев - циластатином. Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного

антибиотика в почках и мочевыводящих путях. Этот комбинированный препарат носит название тиенам.

Тиенам вводят внутривенно. Он хорошо проникает во многие органы и ткани, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. При применении препарата возможны аллергические реакции, тошнота, рвота, судороги.

Меропенем меронем в отличие от имипенема не разрушается дегидропептидазой почечных канальцев, поэтому его применяют без ее ингибиторов. По остальным характеристикам близок к имипенему.

10.4 Фармакологическая характеристика группы монобактамов

Антибиотики этой группы имеют в своей структуре моноциклическое в-лактамное кольцо. Из монобактамов в медицинской практике применяют один антибиотик азтреонам. Препарат высоко активен по отношению к грамотрицательным бактериям кишечной и синегнойной палочке, протею, клебсиеллам и др. и не действует на грамположительные бактерии, бактероиды и другие анаэробы.

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим в-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается в-лактамазами грамположительных микроорганизмов и бактероидов.

Азтреонам препарат резерва, его применяют при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, менингите, сепсисе, при неэффективности других антибактериальных средств. Вводят препарат внутримышечно или внутривенно. Из побочных эффектов отмечают диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головную боль.

10.5. Фармакологическая характеристика группы макролидов.

Макролиды - класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце (табл.13.).

Табл.13. Классификация макролидов.

Для макролидов характерны следующие общие свойства.

* Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с 50S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают процесс образования пептидных связей ингибируют процесс транслокации. Резистентность микроорганизмов к макролидам связана с изменениями структуры рецепторов на 50S-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами.

* Преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококки, возбудители коклюша и дифтерии.

* Высокая активность в отношении грамположительных кокков стрептококков, стафилококков и внутриклеточных возбудителей хламидий и микоплазм.

* Способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточные концентрации.

* Низкая токсичность для макроорганизма.

* Отсутствие перекрестных аллергических реакций с в-лактамными антибиотиками.

Спектр действия макролидов включает:

* грамположительные кокки: стрептококки, стафилококки;

* грамположительные палочки: возбудители дифтерии, листерии;

* грамотрицательные кокки: гонококки, менингококки;

* грамотрицательные палочки: легионеллы, геликобактерии;

* хламидии, микоплазмы, спирохеты.

Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды близки к препаратам бензилпенициллина.

Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами, коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма при аллергии на пенициллины.

Эритромицин - природный макролид, продуцируемый Streptomyces erythreus. Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка.

В присутствии пищи биодоступность резко снижается. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно через ЖКТ. Длительность действия 4-6 ч.

Олеандомицин продукт синтеза Streptomyces antibioticus. По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен.

Рокситромицин рулид и кларитромицин клацид - полусинтетические 14-членные макролиды. В отличие от эритромицина хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов. Создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно. t_1/2 рокситромицина составляет 13 ч, кларитромицина - 3-4 ч. Применяют внутрь.

Кроме вышеперечисленных показаний, кларитромицин применяют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для профилактики и лечения атипичных микобактериозов при СПИДе.

Азитромицин сумамед - полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов, так как в макроциклическом кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина более активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t_1/2 - до 35-55 ч, что дает возможность назначать препарат один раз в сутки.

Спирамицин, джозамицин и мидекамицин - природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Мидекамицина ацетат - полусинтетический антибиотик с улучшенной фармакокинетикой.

Побочное действие препаратов данной группы - в основном, аллергические реакции и диспепсические расстройства.

10.6. Фармакологическая характеристика группы линкосамидов.

В группу линкосамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог - клиндамицин.

Для линкосамидов характерны следующие общие свойства:

* способность ингибировать синтез белка в микробной клетке действуют подобно макролидам;

* преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях могут действовать бактерицидно на грамположительные кокки;

* узкий спектр действия преимущественно грамположительные кокки, включая пенициллиназообразующие штаммы стафилококков. Высокоактивны в отношении бактероидов - облигатных неспорообразующих анаэробов;

* способность накапливаться в костной ткани и суставах;

* быстрое развитие устойчивости микрофлоры;

* отсутствие перекрестных аллергических реакций с в-лактамными антибиотиками.

Линкосамиды применяют как резервные антистафилококковые препараты при тонзиллофарингите, пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также при инфекциях, вызванных бактероидами.

Линкомицин всасывается из ЖКТ, при этом пища нарушает абсорбцию препарата. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с желчью.

Клиндамицин далацин Ц более активен, чем линкомицин. В высоких дозах действует на токсоплазмы и плазмодии, поэтому дополнительные показания к применению - тропическая малярия в сочетании с хинином и токсоплазмоз в сочетании с пириметамином. У клиндамицина более высокая биодоступность, не зависящая от приема пищи.

При применении линкосамидов могут возникать диспепсические расстройства, аллергические реакции.

Наиболее тяжелый побочный эффект - псевдомембранозный колит, который развивается в результате подавления неспорообразующей анаэробной флоры кишечника и размножения Clostridium difficile, продуцирующего энтеротоксины, вызывающие деструктивные изменения в стенке кишечника. Колит имеет тяжелое течение, характерны язвы, вплоть до прободения кишечника и развития перитонита. Для лечения колита назначают внутрь ванкомицин или метронидазол, а также проводят дезинтоксикационную терапию.

10.7. Фармакологическая характеристика группы тетрациклинов.

К группе тетрациклинов относят природные и полусинтетические антибиотики, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных кольца.

Классифицируют тетрациклины в зависимости от способа получения.

* Природные биосинтетические антибиотики.

- Тетрациклин, окситетрациклин.

* Полусинтетические антибиотики.

- Метациклин рондамицин, доксициклин вибрамицин. Общие свойства тетрациклинов следующие:

* способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Тетрациклины связываются с 30S-субъединицей бактериальных рибосом, в результате чего приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи;

бактериостатический тип действия. Тетрациклины наиболее активны в отношении размножающихся микроорганизмов;

* широкий спектр антимикробного действия;

* высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов;

* большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ, способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях;

* способность связывать в хелатные комплексы двухвалентные ионы - железа, кальция, магния, цинка.

Как антибиотики широкого спектра действия тетрациклины применяют при многих инфекционных заболеваниях. В первую очередь тетрациклины показаны при бруцеллезе, риккетсиозах сыпной тиф, лихорадка и др., чуме, холере, туляремии. Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых кишечной палочкой: перитониты, холециститы, шигеллой:бациллярная дизентерия, спирохетами сифилис, хламидиями: трахома, орнитоз, мочеполовой хламидиоз, микоплазмами возбудителями атипичной пневмонии. Тетрациклины также используют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Широкое применение тетрациклинов в медицинской практике привело к появлению большого количества резистентных к этим антибиотикам штаммов стафилококков, энтерококков, стафилококков и пневмококков. При этом вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрациклинового ряда.

Длительность антибактериального действия препаратов данной группы неодинакова. По этому признаку среди них следует различать:

* тетрациклины короткого действия 6-8 ч - тетрациклин и окситетрациклин;

* тетрациклины длительного действия 12-24 ч - метациклин и доксициклин.

Тетрациклины обычно назначают внутрь в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой. Препараты короткого действия назначают четыре раза в сутки, длительного - 1-2 раза в сутки. Кроме того, при тяжелых формах гнойно-септических заболеваний растворимые соли тетрациклинов вводят парентерально внутримышечно, внутривенно, в полости тела.

При применении тетрациклинов нередко возникают побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Наиболее частое проявление аллергических реакций - кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок.

Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздражающее действие на слизистые пищеварительного тракта тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - развитие тромбофлебитов.

Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие, особенно выраженное при нарушении функций печени.

Антибиотики данной группы оказывают общее катаболическое действие: угнетают синтез белка, способствуют выведению из организма аминокислот, витаминов и других соединений.

Тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют труднорастворимые комплексы с кальцием, в связи с чем нарушается образование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет и беременным.

Характерный побочный эффект тетрациклинов - дисбактериоз и суперинфекция с возникновением орального и других видов кандидоза. В редких случаях может возникнуть псевдомембранозный энтероколит.

Противопоказаны тетрациклины при беременности, кормлении грудью, тяжелой патологии печени и почек.

10.8.Фармакологическая характеристика левомицетина.

Левомицетин обладает широким спектром действия и влияет на грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе на семейство кишечных бактерий, возбудители бруцеллеза, туляремии и др., а также на риккетсии и хламидии. Действует бактериостатически.

В связи с серьезным неблагоприятным влиянием на кроветворение левомицетин, как правило, относят к антибиотикам резерва и применяют только в отдельных случаях при неэффективности других антибиотиков. Основные показания к его назначению - брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции сальмонеллезы и риккетсиозы. Левомицетин обычно назначают внутрь.

В связи с тем, что он может вызывать выраженное угнетение кроветворения в тяжелых случаях с апластической анемией, его применение требует регулярного контроля картины крови.

При применении левомицетина может развиться суперинфекция например, кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем.

10.9.Фармакологическая характеристика группы аминогликозидов

Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин.

Аминогликозиды вызывают бактерицидный эффект.

В медицинской практике часто применяют стрептомицина сульфат Streptomycini sulfas. Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наиболее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудители туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, некоторые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину относительно быстро развивается привыкание.

В желудочно-кишечном тракте препарат всасывается плохо.

Стрептомицина сульфат применяют главным образом при лечении туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, инфекций мочевых путей, органов дыхания и других заболеваний.

Наиболее серьезным побочным эффектом стрептомицина является отоксическое действие - поражение VIII пары черепных нервов вестибулярные нарушения и снижение слуха. Стрептомицин оказывает нефротоксическое и раздражающее действие, его инъекции болезненны.

Неомицина сульфат также обладает широким спектром действия. Высокоактивен в отношении синегнойной палочки.

При приеме внутрь препарат всасывается плохо, поэтому его действие при таком пути введения ограничивается в основном желудочно-кишечным трактом. Неомицин используют для лечения энтеритов, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами, а также для подготовки больных к операции на желудочнокишечном тракте.

Неомицин нередко применяют местно при лечении инфицированных ран, ряда кожных заболеваний пиодермии и др., заболеваний глаз например, конъюнктивитов и т.д.

Парентерально неомицин не используют в связи с его высокой нефро- и ототоксичностью.

Гентамицина сульфат также обладает широким спектром действия. Наибольший практический интерес имеет его активность в отношении синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, а также стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину. В желудочно-кишечном тракте всасывается недостаточно полно, поэтому для системного действия гентамицин назначают внутримышечно.

Гентамицин применяют главным образом для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями. Особенно показан при инфекции мочевых путей пиелонефрите, цистите, сепсисе, при раневой инфекции, ожогах.

Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагоприятные эффекты, типичные для аминогликозидов ототоксическое и нефротоксическое действие, наблюдаются и при использовании гентамицина.

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацина сульфат.

11. Фармацевтический анализ некоторых групп антибиотиков

11.1 Фармацевтический анализ группы пенициллинов

Структурной основой лекарственных веществ природных и полусинтетических пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, которая включает конденсированные тиазолидиновый и лактамный цикл

Лактамный цикл впервые обнаружен в природных пенициллинах и отличается большой лабильностью к воздействию различных факторов.

Специфичность биологической активности пенициллинов прежде всего обусловлена наличием в молекуле тиазолидинового и в-лактамного циклов. Расщепление одного из них приводит к полной потере активности. Важная роль в сохранении антибактериальной активности принадлежит также пространственной конфигурации молекул пенициллинов. Характер группировок, присоединенных к гетероциклической системе в положениях 1 и 3. не оказывает заметного влияния на биологическую активность. Различную химическую структуру может иметь радикал, замещающий атом водорода в аминогруппе, которая присоединена к лактамному циклу в положении 6. Это позволило получить ряд высокоактивных полусинтетических аналогов более устойчивых, чем природный пенициллины. Пенициллин получают путем микробиологического синтеза.

Исследование биосинтеза пенициллина с помощью меченых соединений позволило установить, что формирование молекулы осуществляется за счет содержащихся в питательной среде аминокислот (цистеина, валина) и соответствующих предшественников. Схема биосинтеза молекулы бензилпенициллина заключается в следующем:



Пенициллины за счет наличия в молекуле карбоксильной группы являются кислотами, представляющими собой кристаллические вещества, очень гигроскопичные и легко инактивирующиеся под действием кислот, щелочей и других факторов вследствие гидролиза лактамного цикла и образованием неактивной пенициллиновой кислоты:

В настоящее время из многочисленных известных природных пенициллинов медицинское применение имеют натриевая, калиевая, новокаиновая соли бензилпенициллина, бензатинбензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины характеризуются наличием в молекуле ароматического или гетероциклического радикала. Из них наиболее широко применяют ампициллин, оксациллин, карбенициллина динатриевую соль, амоксициллин (табл.10.).



Табл.14. Химическая структура радикалов пенициллинов.

По физическим свойствам природные пенициллины и их синтетические аналоги представляют собой белые или почти белые кристаллические порошки без запаха. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина слегка гигроскопичны. Карбенициллина динатриевая соль гигроскопична, а феноксиметилпенициллин негигроскопичен.

Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, натриевая соль оксациллина, динатриевая соль карбенициллина очень легко или легко растворимы в воде. Новокаиновая соль бензилпенициллина, бензатинбензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, амоксициллин и ампициллин мало или очень мало растворимы в воде. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин растворимы в этиловом и метиловом спиртах, новокаиновая соль бензилпенициллина мало в них растворима. В этаноле ампициллин практически нерастворим, натриевая соль оксациллина трудно растворима, а динатриевая соль карбенициллина медленно растворима. Натриевые и калиевые соли пенициллинов, бензатинбензилпенициллин практически нерастворимы в хлороформе и эфире. Феноксиметилпенициллин умеренно растворим в хлороформе, новокаиновая соль бензилпенициллина трудно в нем растворима, бензатинбензилпенициллин легко растворим в диметилформамиде. Амоксициллин нерастворим в бензоле и тетрахлорметане.

Химическая структура основных пенициллинов

Benzylpenicillin Sodium -.бензилпенициллина натриевая соль.

Benzylpenicillin Potassium -.бензилпенициллина калиевая соль

Benzylpenicillin Procaine - бензилпенициллина новокаинова соль.

Benzathine Benzylpenicillin - бензатинбензилпенициллин (Бициллин-1)



Phenoxymethylpenicillin- феноксиметилпенициллин.

Ampicillin - ампициллин.

Oxacillin Sodium - оксациллина натриевая соль

Carbenicillin Disodiuni - карбенициллина динатриевая соль.

Amoxicillin - амоксициллин.

Подлинность природных и синтетических пенициллинов подтверждают с помощью УФ- и ИК-спектрофотометрии. Устанавливают значения оптических плотностей растворов солей бензилпенициллина при длинах волн 280 и 263 нм. У феноксиметилпенициллина при 268 и 274 нм имеются максимумы поглощения, а при 272 нм - минимум, причем отношение оптических плотностей при длинах волн 268 и 274 нм. Для растворов ампициллина устанавливают значения оптических плотностей в максимумах 256, 261, 267 нм и минимумах 255, 260, 266 нм поглощения.

ИК-спектры природных и полусинтетических пенициллинов идентифицируют по совпадению с полосами поглощения соответствующих стандартных образцов в области 4000-400 см?¹. Подлинность бензилпенициллина натриевой, калиевой, новокаиновой солей и амоксициллина устанавливают также методом ТСХ на силикагеле Н или пластинках Сорбфил с последующим проявлением в парах йода.

Важная физическая константа пенициллинов - удельное вращение водных или спиртовых растворов. Все они вращают плоскость поляризованного света вправо.

Для установления подлинности ампициллина, бензатинбензилпенициллина, а также определения содержания в нем бензилпенициллина используют метод ВЭЖХ. Подлинность подтверждают, сравнивая время удерживания пика со стандартным образцом.

Химические реакции, используемые для испытаний подлинности пенициллинов, основаны на обнаружении в их молекулах различных функциональных групп, продуктов деструкции, атома серы, связанных аминов, катионов калия и натрия.

Для испытания подлинности пенициллинов и их полусинтетических аналогов используют цветную реакцию, основанную на разрыве в-лактамного цикла с образованием внутрикомплексной соли меди (II) с гидроксамовой кислотой, осадок зеленого цвета или железа (III) - красное или фиолетовое окрашивание:

Образование этих солей происходит только в определенных интервалах значении рН.

Во всех пенициллинах можно обнаружить органически связанную серу после превращения ее в сульфид-ион сплавлением с едкими щелочами. Сульфид-ион затем открывают по образованию красно-фиолетового окрашивания после добавления раствора нитропруссида натрия.

Соли бензилпенициллина испытывают на ион натрия или калия. Новокаиновую соль бензилпенициллина подвергают испытанию на первичные ароматические амины, а бензатинбензилпенициллин - на дибензилэтилендиамин. Последний извлекают эфиром и после его удаления действуют раствором дихромата калия и ледяной уксусной кислотой; образуется золотисто-желтый осадок. Извлеченный эфиром дибензилэтилендиамин можно идентифицировать по температуре плавления образующегося пикрата 214°С.

Пенициллины отличают друг от друга по различной окраске продуктов реакции с хромотроповон кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты. Образуются продукты реакции, имеющие желтое или желто-зеленое окрашивание.

Ампициллин благодаря наличию в молекуле остатка фениламиноуксусной кислоты дает положительную реакцию с нингидрином подобно аминокислотам, а при взаимодействии с реактивом Фелинга приобретает фиолетовое окрашивание.

Феноксиметилпенициллин отличают от других пенициллинов по отрицательной реакции с концентрированной серной кислотой. Раствор остается бесцветным и после нагревания на водяной бане. Реактив Марки используют для идентификации феноксиметилпенициллина. Наличие в его молекуле феноксиуксусной кислоты обусловливает реакцию гидролиза до фенола и гликолевой кислоты:

Затем за счет взаимодействия фенола с реактивом Марки происходит образование ауринового красителя, имеющего красное окрашивание. При нагревании на водяной бане наблюдается усиление интенсивности окраски. Другие пенициллины не образуют окрашенных продуктов при комнатной температуре, а при нагревании на водяной бане приобретают желтое или оранжево-желтое (ампициллин), темно-желтое (амоксициллин), красно-коричневое окрашивание ( бензатинбензилпенициллин).

Соли бензилпенициллина дают положительную реакцию Витали-Морена подобно производным тропана. При выпаривании их с дымящей азотной кислотой и последующем прибавлении спиртового раствора гидроксида калия и ацетона появляется фиолетовое окрашивание. Если к раствору калиевой или натриевой соли бензилпенициллина прибавлять по каплям 25%-ный раствор хлороводородной кислоты, то в осадок выпадает свободный бензилпенициллин, растворимый в избытке хлороводородной кислоты, а также в этаноле, хлороформе, эфире. Соли бензилпенициллина при кипячении в 4% растворе гидроксида натрия гидролизуются с образованием натриевой соли фенилуксусной кислоты, которая после добавления избытка разбавленной серной кислоты обнаруживается по характерному запаху.

Для идентификации и фотоколориметрического определения солей бензилпенициллина, феноксиметилпенициллина, натриевой соли оксациллина используют реакцию, основанную на образовании полиметиновых красителей. Бензилпенициллин подвергают кислотному гидролизу до бензилпеницилленовой кислоты. Она вступает в реакцию сочетания с производным глютаконового альдегида, который образуется в результате расщепления пиридинового цикла под действием тиоцианата хлора.

В МФ описаны способы установления подлинности пенициллинов, основанные на использовании в качестве реактива пенициллиназы. Последняя, например, у бензилпенициллина новокаиновой соли вызывает изменение окраски раствора нейтрального красного.

Ряд испытание выполняют для установления степени чистоты природных и синтетических пенициллинов. По величине оптической плотности растворов определяют светопоглощающие примеси. Выбор длины волны и допустимые значения оптической плотности зависят от химической структуры испытуемого пенициллина. В некоторых пенициллинах устанавливают допустимое ФС содержание йодсорбирующих примесей (0,5-6%) методом обратного йодометрического определения в фосфатном или ацетатном буфере.

Природные и синтетические пенициллины испытывают на наличие воды по методу К. Фишера и устанавливают рН растворов при водных суспензий потенциометрически. В соответствии с требованиями ФС пенициллины и их полусинтетические аналоги подвергают испытаниям на прозрачность и цветность растворов, микробиологическую чистоту, токсичность, пирогеность, стерильность.

Методом ГЖХ в пенициллинах определяют содержание остаточных растворителей ацетона, метиленхлорида, изопропилового спирта, н-пропанола, изоамилацетата, которые используются в процессе получения и очистки. Испытания предусматривают ФС на бензатинбензилпенициллин, амоксициллин, ампициллин и оксациллина натриевую соль. В ампициллине тем же методом определяют примеси триметиламина до 0,05% и диметил анилина до 0,002%. В бензилпенициллина новокаиновой соли и карбенициллина натриевой соли методом ВЭЖХ определяют содержание бензилпенициллина натриевой соли, а в феноксиметилпенициллине тем же методом - содержание примеси феноксиуксусной кислоты до 0,5%. Метод ВЭЖХ используют также для количественного определения амоксициллина по стандартному образцу с использованием в качестве подвижной фазы ацетонитрила и спектрофотометрического детектора 230 нм.

Количественное определение пенициллинов выполняют химическими методами. В некоторых из них натриевой, калиевой, новокаиновой солях бензилпенициллина, феноксиметилпенициллине и амоксициллине сумму пенициллинов определяют йодометрическим методом. Сущность способа заключается в том, что продукт инактивации пенициллина 1 М раствором гидроксида натрия при комнатной температуре - натриевую соль пенициллоиновой кислоты окисляют йодом. Процесс окисления необходимо проводить при рН 4-5 ацетатный буфер.

Схема инактивации и окисления на примере бензилпенициллина:



Определение суммы пенициллинов выполняют обратным йодометрическим методом. Избыток 0,01 М раствора йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия той же концентрации после 20 мин пребывания ее в темном месте (индикатор крахмал). Одновременно проводят контрольный опыте тем же количеством пенициллина, не подвергнутого щелочному гидролизу, а также йодометрическое определение соответствующего ГСО.

Количественное определение натриевой, калиевой и новокаиновой солей бензилпенициллина выполняют гравиметрическим методом. Бензилпенициллин извлекают амилацетатом и количественно осаждают в виде N-этилпиперидиновой соли:



Осадок этилпиперидиновой соли бензилпенициллина промывают, высушивают до постоянной массы и взвешивают. Затем делают пересчет на соответствующую соль.

В новокаиновой соли бензилпенициллина определяют содержание новокаина спектрофотометрическим методом в водно-метанольном растворе при длине волны 290 нм. Содержание новокаина должно быть не менее 39 и не более 42%. Определение можно выполнить нейтрализацией извлеченного хлороформом основания прокаина 0,1 М раствором серной кислоты.

В бензатинбензилпенициллине определяют дибензилэтилендиамина. Его предварительно количественно извлекают эфиром, эфир отгоняют до сухого остатка, который растворяют в ледяной уксусной кислоте и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты индикатор кристаллический фиолетовый или 1-нафтолбензеин.

Сумму полусинтетических пенициллинов в натриевой соли оксациллина и динатриевой соли карбенициллина определяют методом обратной нейтрализации. В его основе лежит количественно происходящий при нагревании на водяной бане процесс гидролиза 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования производных пенициллоиновой кислоты:



Избыток гидроксида натрия оттитровывают 0,1 М раствором хлороводородной кислоты индикатор фенолфталеин.

Ампициллин количественно определяют методом титрования, подобно аминокислотам. Навеску растворяют в воде, добавляют разбавленный нейтрализованный раствор формальдегида и через 2 мин титруют раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

Известен меркуриметрический метод определения ампициллина с использованием в качестве титранта нитрата ртути (II) или хлорида ртути (II). Меркуриметрический метод (с потенциометрическим окончанием) рекомендован НД для количественного определения амоксициллина, содержание которого рассчитывают по разнице между общим количеством пенициллинов и содержанием продуктов разложения. Сумму пенициллинов определяют после щелочного гидролиза амоксициллина до образования производных пенициллонновой кислоты.

Активность пенициллинов устанавливают микробиологическим методом по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. Одна единица действия соответствует активности 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли бензилпенициллина 1670 ЕД в 1 мг. Микробиологический метод определения пенициллинов дает воспроизводимость результатов 5-10%. Этот метод приведен в ряде ФС как альтернативный вместе с химическим или спектрофотометрическим методом. Алкалиметрический метод определения суммы пенициллинов имеет удовлетворительную воспроизводимость, но дает завышенные результаты, так как одновременно титруются все примеси, взаимодействующие со щелочью.

Наиболее точные, сопоставимые с микробиологическим методом результаты дает спектрофотометрическое определение пенициллинов, основанное на их гидролизе до пеницилленовых кислот. Они имеют максимум светопоглошения при 320-324 или 335 нм. Присутствие ионов меди (II) повышает чувствительность реакции и воспроизводимость результатов определения. Этот способ определения рекомендован для количественной оценки полусинтетических пенициллинов: ампициллина, оксациллина, карбенициллина, диклоксациллина и др. Общая схема гидролиза пенициллинов в кислой среде с образованием пеницилленовых кислот может быть представлена следующим образом:

Феноксиметилпенициллин определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 268 нм, используя в качестве растворителя раствор гидроксида натрия 4 мл 0,1 моль/л раствора на 500 мл воды. Параллельно в тех же условиях определяют ГСО феноксиметилпенициллина.

Для определения бензилпенициллина натриевой и калиевой соли, феноксиметилпенициллина, ампициллина и его натриевой соли МФ также рекомендовано спектрофотометрическое определение. Оно основано на взаимодействии раствора указанных пенициллинов при нагревании на водяной бане с имидазолом и хлоридом ртути (II). Светопоглощение полученного раствора измеряют при 325 нм относительно смеси реактивов. Фотоколориметрические методы определения природных пенициллинов основаны на реакциях образования окрашенных гидроксаматов железа или меди.

Пенициллины хранят по списку Б в сухом месте, при комнатной температуре. Упаковывают соли бензилпенициллина во флаконы, герметически закрытые резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками. На воздухе, при повышении температуры, в присутствии влаги, тяжелых металлов они быстро разлагаются. Калиевая и натриевая соли бензилпенициллина содержат в каждом флаконе по 125 000, 250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД; новокаиновая соль бензилпенициллина и бензатинбензилпенициллин - по 300 000, 600 000, 1 200 000 ЕД. Ампициллин хранят в банках оранжевого стекла вместимостью по 0,5 кг, а феноксиметилпенициллин, амоксициллин и оксациллина натриевую соль - в стеклянных банках или полиэтиленовых пакетах. Карбенициллина динатриевую соль хранят при температуре не выше +5°С, бензатинбензилпенициллин - не выше + 10 ?С, амоксициллин - при комнатной температуре, предохраняют от действия света.

Природные пенициллины применяют для лечения пневмонии, гонореи, сифилиса, раневых и гнойных инфекций, перитонита, дифтерии, скарлатины, ангин различной этнологии и инфекционных заболевании, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами. Полусинтетнческие аналоги имеют более широкий спектр антибактериального действия.

Лекарственные препараты пенициллинов отличаются друг от друга по продолжительности действия и по эффективности при различных путях введения. Натриевую и калиевую соли бензилпенициллина вводят главным образом внутримышечно и подкожно по 200 000-1 500 000 ЕД в сутки в 3-6 приемов. Новокаиновая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении обеспечивает пролонгированное действие в течение 12-18 ч, а бензатинбензилпенициллин - 1-2 недели. Устойчивость феноксиметилпенициллина, ампициллина, оксациллина и амоксициллина в кислой среде желудочного сока позволяет применять их перорально. Феноксиметилпенициллин назначают внутрь по 0.2 г. ампициллин - по 0,25-0,5 г 4-6 раз в сутки, амоксициллин - по 0,5-1,0 г 3 раза в сутки. Оксациллина натриевую соль вводят внутрь по 0,25-0,5 г суточная доза 3,0 г или внутримышечно до 2,0-4,0 г в сутки. Карбенициллина динатриевую соль вводят внутримышечно по 4,0-8,0 г, а внутривенно капельно - до 20-30 г в сутки.

11.2 Фармацевтический анализ группы цефалоспоринов

Цефалоспорины - один из наиболее обширных и широко применяемых классов антибиотиков. Они сходны по химической структуре с пенициллинами. Пенициллины представляют собой производные 6-аминопенпциллановой кислоты (6-АПК), а цефалоспорины - 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) и 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК):

Структурную основу цефалоспоринов составляет конденсированная система, включающая дигидротиазиновый и в-лактамный циклы.

Синтезировано большое число полусинтетических цефалоспоринов, полученных в результате модификаций радикалов в положениях 3 и 7. Некоторые из них приведены в табл. 11. Предполагают, что антибиотическая активность цефалоспоринов обусловлена наличием в-лактамного цикла, индуктивным эффектом ацильного заместителя и стерическим эффектом молекулы.

Источник получения полусинтетических цефалоспоринов - природный цефалоспорин С. Цефалоспорин С выделен в 1945 г. из продуктов жизнедеятельности плесневого гриба Cephalosporium salmosynnematum. Учитывая сравнительно невысокую активность, цефалоспорин С применения не нашел, но он представляет интерес как источник получения 7-АЦК на основе внутримолекулярного аминолиза: