Основные лекарственные формы

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Твердые лекарственные формы: сборы, порошки, таблетки, драже. Общая характеристика

Твердые лекарственные формы

Наиболее употребительными из твердых лекарственных форм являются таблетки и драже. Они удобны для приема, хранения, транспортировки. В настоящее время большинство лекарственных средств для назначения внутрь выпускается в виде таблеток и драже. Лишь в том случае, когда отсутствуют таблетки или драже необходимого средства, лекарственные вещества для назначения внутрь выписывают в порошках.

(Таблетки - им. п. мн. ч. Tabulettae, вин.п. мн. ч. Tabulettas, те. п. мн. ч. intabulettis)

ТАБЛЕТКИ - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая фабрично-заводским путем и предназначенная для приема внутрь, а также иногда с целью приготовления растворов для наружного применения. Таблетки имеют обычно вид округлых или овальных пластинок с плоской или двояковыпуклой поверхностью.

Изготовляют таблетки с помощью специальных автоматов путем прессования медикаментов.

В состав таблеток, кроме лекарственных веществ, входят вспомогательные вещества, например сахар, крахмал, натрия гидрокарбонат, какао, раствор желатина, вода. Таблетки могут быть покрыты оболочками (Tabulettaeobductae). Для покрытия таблеток используют пшеничную муку, крахмал, сахар, какао, краски и лаки пищевые.

Выписывая таблетки в рецептах, необходимо помнить, что их изготовляют заводским способом, поэтому никаких указаний об изготовлении таблеток, вспомогательных веществах, которые входят в их состав, в рецептах не делают.

Наиболее распространенной является пропись, в которой указывают названия лекарственных веществ, их содержание в одной таблетке, а затем следует предписание о количестве назначаемых таблеток: D.t.d.N..... intabulettis (Выдай такие дозы числом... в таблетках)

Некоторые таблетки, в состав которых входит несколько лекарственных веществ в определенных дозах, имеют специальное название, например таблетки «Аэрон» (содержат скополамин и гиосциамин), таблетки «Никоверин» (содержат кислоту никотиновую и папаверин), таблетки «Пираминал» (содержат амидопирин, кофеин и фенобарбитал) и многие другие. При выписывании таких таблеток пропись начинается со слова Tabulettas (Таблетки - вин.п. мн. ч.). Затем указывают название таблеток (в кавычках, в им. п.) и их количество. После этого следует D.S.(Драже - род. п. ед. ч. Dragee)

ДРАЖЕ - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирование) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. Драже изготовляют заводским способом.

Существует только одна форма прописи драже. Пропись начинается с указания лекарственной формы (Dragee), затем следует название лекарственного вещества, его доза, обозначение количества драже (D.t.d.N.) и сигнатура.

(Порошок - им. п. ед. ч. Pulvis,род.п. ед. ч. Pulveris)

ПОРОШКИ - твердая лекарственная форма для наружного или внутреннего применения, обладающая свойством сыпучести. В форме порошков могут быть выписаны синтетические вещества, продукты жизнедеятельности некоторых микроорганизмов (антибиотики), вещества растительного и животного происхождения.

Различают порошки простые (состоящие из одного вещества) и сложные (состоящие из двух или более веществ), а также порошки неразделенные и разделенные на отдельные дозы.

При выписывании простого неразделенного порошка указывают название лекарственного вещества и его общее количество. Затем пишут D.S. (Da.Signa. - Выдай. Обозначь).

В виде неразделенных порошков внутрь назначают вещества, точность дозировки которых не имеет большого значения (например, магния окись, натрия сульфат).

При выписывании сложного неразделенного порошка указывают входящие в его состав вещества и их количества, а затем пишут M.f.pulvis (Misceutfiatpulvis - Смешай, чтобы получился порошок), имея в виду необходимость образования равномерной смеси всех ингредиентов, и D.S. При выписывании простых порошков, разделенных на отдельные дозы, в рецепте указывают лекарственное вещество с обозначением его разовой дозы. Затем пишут: D.t.d.N. (Datalesdosesnumero... - Выдай такие дозы числом...) и указывают число порошков. После этого следует обозначение S. (Signa. - Обозначь.).

Масса разделенного порошка может быть от 0,1 до 1 -1,5 г. (в среднем 0,3-0,5 г). Если доза лекарственного вещества меньше 0,1 г, добавляют сахар (обычно молочный) до средней массы порошка. В этом случае при выписывании лекарства сахар (Saccharum) указывается в рецепте после лекарственного вещества. Затем пишут: M.f. pulv. (Misceutfiatpulvis - Смешай, чтобы получился порошок), после чего следует D.t.d.N. (Datalesdosesnumero... - Выдай такие дозы числом...), указывают число порошков и S.

В тех случаях когда порошки обладают неприятным вкусом, запахом, раздражающими свойствами, их назначают в капсулах. В твердых и эластичных желатиновых капсулах можно назначить Жидкие лекарственные вещества. Специальные капсулы используют для предохранения лекарственных веществ от действия желудочного сока.

Желатиновые капсулы - Capsulaegelatinosae - различают: а) мягкие, или эластичные - Capsulaegelatinosaemolles (elasticae); б) твердые - Capsulaegelatinosaedurae; в) с крышечками - Capsulaegelatinosaeoperculatae.

Мягкие и твердые желатиновые капсулы имеют шарообразную, яйцевидную или продолговатую форму и вмещают от 0,1 до 1,5 г лекарственных средств.

Капсулы с крышечками представляют собой открытые с одной стороны и округлые с закрытого конца цилиндры, которые свободно входят один в другой, не образуя зазоров. Размеры капсул: диаметр от 3 до 9,5 мм, длина от 11 до 24 мм. В последнее время широко используют капсулы из специальных полимеров.

Кроме таблеток, драже и порошков, в медицинской практике используют и другие твердые лекарственные формы.

К готовым твердым лекарственным формам относятся гранулы, карамели, пастилки, карандаши лекарственные и др. Из твердых лекарственных форм, изготовляемых в аптеке иногда применяют пилюли

К твердым ЛФ относятся сборы, порошки, таблетки, драже, гранулы и некоторые кондит. ЛФ.

Сборы - представляют собой смеси изрезанных или истолченных в крупный порошок частей лекарственных растений. Иногда в эти смеси вводят эфирные масла и некоторые кристаллические вещества.

Сборы - старейшая и наиболее простая форма использования лекарственных растений, допускающая в домашних условиях приготовления из них различных «чаев» (настоев и отваров), полосканий, припарок, ванн.

В этих случаях дозирование сбора (отмеривание ложкой) возлагается на самого больного. Поэтому в состав сборов некогда не вводят ядовитых лекарственных растений.

Издавна сборами занимались только аптеки, в настоящее время приготовление сборов сосредоточено, в основном, на фармацевтических предприятиях. При заводском производстве сборов совершенствуется качество резки и однородности смешения.

Общие способы приготовления сборов.

В сборах используют: в целом виде - мелкие цветки и цветочные корзинки (например, ромашки), а также некоторые семена и ягоды, в изрезанном или раздробленном виде - все корни, коры, травы, крупные листья и некоторые цветы (липовый цвет), в истолченном или крупноизмельченном виде - плоды, семена, а также хрупкие листья (например, толокнянки). Материал изрезывают в траво- и корнерезках. Для толчения плодов и семян и хрупких листьев применяют дисковые и вальцовые мельницы. Степень измельчения материала бывает разной. Необходимая степень измельчения достигается с помощью вибрационных сит. Пыль отсеивают сквозь сито с отверстиями 0,2 мм.

Основная трудность в приготовлении сборов - равномерное смешение. Смешивание проводят во вращающихся смесителях. Если в состав сборов входят эфирные масла, то их вводят в спиртовом растворе путем опрыскивания перемешивая массе. Если в состав сборов входят соли, то их растворяют в минимальном количестве воды и водят также опрыскиванием. После этого сбор необходимо подсушить - в шкафных и ленточных сушилках. После испарения растворителя, введенные вещества в виде кристаллов прочно удерживаются в складках листьев и цветов, между волосками, которыми покрыта поверхность листьев и цветов. Примешиванием солей к сборам в «сухом» виде этого достигнуть нельзя. В тех случаях, когда листья лишены опушения и не могут удержать кристаллики солей, применяется способ пропитывания водным раствором соли с последующим высушиванием в сушилке.

Разнообразие лекарственных растений способствует тому, что для некоторых сборов существует несколько прописей, разных по составу, по одинаковой лечебной направленности. Например, имеется 4 прописи грудного сбора, по 2 прописи слабительного, желудочного, мочегонного, потогонного, витаминного сборов. В настоящее время все чаще входят в лечебную практику многокомпонентные сборы, содержащие 10 и больше ингредиентов.

Упаковка сборов.

Сборы отпускаются в картонных коробках, выложенных внутри пергаментной бумагой или в двойных бумажных пакетах 50; 100; 150 и 200г.

На этикетке указываются состав сбора и способ употребления. Возможен выпуск прессованных сборов

2. Показатели качества воды для фармацевтических целей

Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей. (Приходько Александр Евгеньевич канд. фармац. наук ЗАО «НПК Медиана-Фильтр»)

Данная статья посвящена обзору современных требований, предъявляемых к качеству воды для фармацевтических целей ангро (вода очищенная, вода высокой степени очистки, вода для инъекций) Национальной, а также Европейской, Британской, Американской и Японской Фармакопеями, входящими в состав международного комитета по гармонизации требований (ICH). Будут рассмотрены типы воды, представленные в каждой из Фармакопей, методы получения, оценки качества. Автор надеется, что данная статья будет полезной для широкого круга читателей и специалистов, связанных с фармацевтическим производством. В соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к технологическому процессу, персоналу, используемому оборудованию, помещениям, субстанциям, вспомогательным материалам, воздуху и пр., и тенденциями, направленными на ужесточение требований к фармацевтическим предприятиям (соответствие cGMP, cGEP и др.), возникает необходимость обеспечения надлежащего качества выпускаемой продукции на каждом этапе, каждом участке производства лекарственных средств (ЛС). Это в полной мере относится и к предварительной подготовке, получению, хранению, распределению воды для фармацевтических целей.

Накопленный практический опыт производителей лекарственных препаратов (особенно растворов для парентерального применения большого объема (инфузионных растворов)) в России и за рубежом показывает, что причиной отзыва продукции и источником ее загрязнения является в большинстве случаев используемая вода неудовлетворительного качества. В связи с вышесказанным, подготовка и получение воды относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым критическим стадиям технологического процесса на любом фармацевтическом предприятии. Поэтому, для оценки и анализа существующей или проектируемой системы водоподготовки, безусловно, необходимо знать современные требования к качеству воды и понимать, в каком месте для каких целей и какой тип воды необходимо использовать.

Основными документами в нашей стране, регламентирующей требования к воде для фармацевтических целей ангро (“Waterinbulk”), на настоящий момент являются ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» и ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций».

Также имеются фармакопейные статьи на воду как готовую продукцию: ФС 42-213-96 «Вода для инъекций в ампулах» и ФС 42-2998-99 «Вода для инъекций во флаконах».

В большинстве стран мира для оценки качества воды для фармацевтических целей наряду с национальными фармакопеями руководствуются Европейской (EP), Американской (USP), Британской (BP) и Японской (JP) фармакопеями, в которых наиболее полно представлены различные типы воды для фармацевтических целей (табл. 1) и приведены требования к ее чистоте.

Вода очищенная (ВО) используется для производства и/или изготовления нестерильных ЛС, а также для получения пара, санитарной обработки, мытья тары и укупорки (за исключением финишного ополаскивания при производстве и/или изготовлении стерильных ЛС), в лабораторной практике. На фармацевтическом производстве она является исходной при получении воды для инъекций.

Требования по физико-химическим показателям и микробиологической чистоте, предъявляемые к ВО различными фармакопеями, приведены в табл.2.

Согласно ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» она может быть получена методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса, комбинацией этих методов или другим способом.

Однако следует отметить, что дистилляция редко используется для получения ВО, т.к. существуют более экономичные методы (ионный обмен, обратный осмос и др.).

Для оценки качества ВО проводятся испытания на содержание восстанавливающих веществ, диоксида углерода, хлоридов, сульфатов, аммиака, кальция, нитритов и нитратов, тяжелых металлов; определяются сухой остаток, рН воды и микробиологическая чистота.

В ЕР 5-ого изд. 2005 г. требования к ВО регламентируются соответствующей ФС 0008 «Вода очищенная» («Purifiedwater»).

Согласно EP ВО может быть получена дистилляцией, ионным обменом или другими подходящими методами. В качестве исходной служит вода, соответствующая требованиям на воду питьевую.

Среди показателей качества ВО нормируются содержание нитратов, тяжелых металлов; определяются удельная электропроводность (УЭ) и содержание общего органического углерода (ООУ). Как альтернатива определению ООУ в воде разрешается определение восстанавливающих веществ. Требования по микробиологической чистоте ВО носят рекомендательный характер и являются уровнем корректирующих действий (уровень корректирующих действий - уровень, при превышении которого технологический процесс действительно отклонился от нормальных условий и необходимо выполнить корректирующее действия для возвращения процесса к нормальным рабочим параметрам). Требования ВР 2004 г., предъявляемые к ВО, соответствуют требованиям ЕР, т.к. членами Европейского Фармакопейного комитета, ответственными за разработку фармакопейных статей на воду для фармацевтических целей, являются британские специалисты.Перед каждой из статей BP на ВО и ВДИ есть ссылка на то, что приведенные требования аналогичны требованиям соответствующих фармакопейных статей EP.

В JP 14-ого изд. 2002 г. требования к ВО изложены в ФС «Вода очищенная» («Purifiedwater») в разделе Официальных монографий для части II (OfficialMonographsforPart II).

Согласно JP ВО может быть получена дистилляцией, ионным обменом, ультрафильтрацией или комбинацией этих методов из воды, соответствующей требованиям ФС «Вода» («Water»). Важно отметить, что для получения ВОв разделе «Получение» JP не приведен метод обратного осмоса, а используется ультрафильтрация, хотя данный метод не способен удалять из воды неорганические ионы.

Среди показателей качества ВО нормируются содержание нитратов, нитритов, тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, аммиака, восстанавливающих веществ, сухого остатка, определяется кислотность и щелочность воды.

Отсутствие требований по микробиологической чистоте объясняется тем, что они приведены в ФС «Вода» («Water»), которая является исходной для получения ВО (? 100 м.о./мл).

Требования USP 28-ого изд. 2005 г., предъявляемые к BO, изложены в разделе официальных монографий на воду (OfficialMonographs/ Water).

Согласно USP BO может быть получена любым подходящим методом из воды, соответствующей Американским, Европейским или Японским стандартам качества на воду питьевую.

USP, в отличие от ГФ XI изд., EP, BP и JP, для оценки качества ВО использует только три показателя: УЭ, ООУ и микробиологическую чистоту. Требование по микробиологической чистоте - не более 100 КОЕ/мл, приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей (Generalinformation / <1231>Waterforpharmaceuticalpurposes»), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий.

Методы получения

Дистилляция, ионный обмен, обратный осмос, комбинация этих методов или другим способом

Дистилляция, ионный обмен или другие подходящие методы

Дистилляция, ионный обмен или другие подходящие методы

Дистилляция, ионный обмен, ультрафильтрация или комбинация этих методов.

В случае использования ионного обмена как финишного этапа, обеспечить надлежащую микробиологическую чистоту, либо использовать для удаления или разрушения бактерий дополнительный метод

Любым подходящим методом

Описание

Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса

Бесцветная прозрачная жидкость

Бесцветная прозрачная жидкость

Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса

Качество исходной воды

Вода, соответствующая требованиям на воду питьевую, установленным соответствующим уполномоченным органом власти

Вода, соответствующая требованиям на воду питьевую, установленным соответствующим уполномоченным органом власти

Вода, соответствующая требованиям на питьевую воду Американского Национального ведомства по защите окружающей среды, или аналогичным требованиям на питьевую воду Европейского Союза или Японии

Использование и хранение

Используют свежеприготовленной или хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений

Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений

Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений

Используют свежеприготовленной или хранят в подходящих плотно закрытых емкостях в условиях, предотвращающих микробиологический рост

В системах получения, хранения и распределения холодной ВО возможно образование биопленок из микроорганизмов, которые могут стать источником микробиологического загрязнения и бактериальных эндотоксинов, поэтому необходимо обеспечить периодическую санитарную обработку и микробиологический контроль6

Вода для инъекций (ВДИ) используется для производства и/или изготовления стерильных ЛС, финишного ополаскивания тары и укупорки, обработки систем приготовления, хранения и распределения, непосредственно контактирующих с конечной продукцией (при производстве стерильных ЛС).

Требования по физико-химическим показателям, микробиологической чистоте, апирогенности и/или содержанию БЭ, предъявляемые к ВДИ различными фармакопеями, приведены в табл. 3.

Согласно ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций» конечной стадией получения ВДИ должна быть дистилляция или обратный осмос.

ВДИ должна выдерживать испытания, приведенные в ФС 42-2619-97 «Вода очищенная», быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

В EP 5-ого изд. 2005 г. требования к ВДИ представлены в ФС 0169 «Вода для инъекций» («Waterforinjection»).

Вода, соответствующая требованиям на воду питьевую, установленным соответствующим уполномоченным органом власти либо вода очищенная

Вода, соответствующая требованиям на воду питьевую, установленным соответствующим уполномоченным органом власти либо вода очищенная

Вода, соответствующая требованиям ФС «Вода» или ФС «Вода очищенная»

Вода, соответствующая требованиям на питьевую воду Американского Национального ведомства по защите окружающей среды, или аналогичным требованиям на питьевую воду ЕС или Японии

Использование и хранение

Используют свежеприготовленной или хранят при температуре от 5оС до 10оС или от 80оС до 95оС в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24 час.

Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений.

Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений

Используется незамедлительно или хранится в течение ночи в подходящих емкостях в условиях, исключающих возможность микробиологической контаминации и роста

Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих микробиологический рост и образование БЭ6

Маркировка

На этикетке емкостей для сбора и хранения ВДИ должно быть обозначено, что содержимое не простерилизовано

Если вода для инъекций распределяется в индивидуальных емкостях, то должно быть указано, что содержимое не простерилизовано

Вода для инъекций, полученная дистилляцией маркируется «Дистилли-рованная вода для инъекций», поскольку является общепринятым японским термином

Примечания:

1 - уровни корректирующих действий приведены в разделе «Получение» ФС «Вода для инъекций» («Waterforinjection»);

2 - уровни корректирующих действий приведены в ОФС <1231> «Вода для фармацевтических целей» («Waterforpharmaceuticalpurposes»);

3 - требования приведены в тесте ФС EP 0169 «Вода для инъекций. Требования и процедура определения аналогичны ФС USP 28-го изд. <645> «Удельная электропроводность воды» («Waterconductivity»);

4 - требования приведены в ФС <645> «Удельная электропроводность воды» («Waterconductivity»);

5 - требования приведены в ФС <643> «Общий органический углерод» («Totalorganiccarbon»);

6 - требования приведены в ОФС <1231> «Вода для фармацевтических целей» («Waterforpharmaceuticalpurposes»)

ВДИ разрешено получать из воды, соответствующей требованиям на воду питьевую, или из ВО только методом дистилляции в установках, в которых части, контактирующие с водой, выполнены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла, и устроены таким образом, чтобы избежать уноса капель.

ВДИ должна соответствовать требованиям, приведенным в ФС 0008 «Вода очищенная», и иметь дополнительные требования по УЭ, микробиологической чистоте и содержанию БЭ.

Требования BP 2004 г., предъявляемые к ВДИ, соответствуют требованиям EP.

В JP 14-ого изд. 2002 г., требования к ВДИ, изложены в фармакопейной статье раздела Официальных монографий для части II/Вода («OfficialMonographsforpart II).

Согласно JP ВДИ может быть получена путем дистилляции ВО или воды, соответствующей требованиям ФС «Вода» («Water»), или с помощью метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией из ВО. В случае, если ВДИ получена из ВО комбинацией методов обратного осмоса и ультрафильтрации, обязательным требованием является обеспечение условий, препятствующих проникновению микроорганизмов в получаемый пермеат через мембраны.

ВДИ должна соответствовать требованиям на ВО и дополнительному требованию по содержанию БЭ. Важной особенностью является дополнительный контроль ООУ в ВДИ, полученной с помощью метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией.

Согласно USP 28-ого изд. 2005 г. методами получения ВДИ, являются дистилляция или метод, эквивалентный или превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов. Данное изменение вступило в силу начиная с USP 27 изд. 2004 года (ранее в тексте ФС упоминались дистилляция и обратный осмос).

Исходной является вода, соответствующая Американским, Европейским и Японским стандартам качества питьевой воды.

Требования к качеству ВДИ по USP 28-ого изд. 2005 аналогичны требованиям на ВО за исключением дополнительного требования по содержанию БЭ и более строгих требований по микробиологической чистоте.

Требование по микробиологической чистоте - не более 10 КОЕ/100 мл, приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей» (Generalinformation/<1231>Waterforpharmaceuticalpurposes), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий.

Изменения в требованиях зарубежных фармакопей к качеству воды для фармацевтических целей

В последние годы наблюдается тенденция замены традиционных показателей качества воды для фармацевтических целей. Основные изменения в требованиях к качеству воды для фармацевтических целей произошли в USP, EP (табл.4).

По мнению американских специалистов, большинство показателей качества ВО и ВДИ до выхода USP 23-ого изд., 5-ого доп. (ноябрь 1996 г.) не подходили для современной оценки качества. Такие показатели, как «тяжелые металлы», «сухой остаток», «определение бактерий сем. Enterobacteriaceae» были исключены из фармакопейных статей. Методики определения содержания анионов и катионов («сульфаты», «кальций», «хлориды», «аммиак», «углекислый газ») были объединены в определение УЭ. Показатель «удельная электропроводность» был впервые официально утвержден в конце 1996 г. и добавлен в USP 23-е изд. 5-ое доп. В это же время было впервые официально введено определение ООУ, как альтернатива определению восстанавливающих веществ. С мая 1998 г. фармакопейным стал только этот метод (USP 23-е изд. 8-ое доп.), а определение восстанавливающих веществ было исключено.

В 1998 г. из фармакопейной статьи был исключен показатель «рН». Причиной этому послужило то, что при определении рН для достижения постоянного показания прибора (рН-метра) требуется установление равновесия между концентрациями газов, растворенных в воде и находящихся в атмосферном воздухе, которые оказывают влияние на точность измерений. Кроме того, значения рН, полученные при проведении анализов воды на фармацевтических предприятиях США, в течение нескольких лет соответствовали значениям 5-7, которые регламентируются при определении УЭ.

Показатель «микробиологическая чистота» была включена в ОФС «Вода для фармацевтических целей» только как рекомендуемый критерий (уровень корректирующих действий). Вместе с тем, указанный показатель необходимо рассматривать как руководящий, поскольку «Микробиологическая чистота» наравне с «Бактериальными эндотоксинами», являются основными показателями безопасности и качества воды, особенно той, которая используется для приготовления парентеральных лекарственных средств.

В связи с совершенствованием методов получения ВДИ в редакцию USP 27 изд. 2004 года в раздел «Получение» были внесены дополнительные изменения, расширяющие круг методов, с помощью которых возможно получение ВДИ наравне с дистилляцией: «…Дистилляция или метод, эквивалентный или превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов…». Выделив в формулировке именно метод дистилляции, американские специалисты тем самым также признали, что именно он является оптимальным методом получения ВДИ.

Таким образом, требования, предъявляемые к воде для фармацевтических целей, начиная с мая 1998 г. (USP 23-е изд. 8-ое доп.) по настоящее время (текущей является Фармакопея USP 28-ое изд. 2005 г.) уменьшились до 3 показателей - для ВО и до 4 показателей - для ВДИ, включая требование по микробиологической чистоте.

В EP новые показатели качества воды для фармацевтических целей (УЭ, ООУ, микробиологическая чистота) вступили в силу официально с EP 3-е изд., приложения 2000 г. Такие показатели как «нитраты» и «тяжелые металлы» были сохранены. Как альтернативный определению восстанавливающих веществ введен показатель «общий органический углерод». Кроме этого введен показатель «удельная электропроводность». Требования по микробиологической чистоте (не более 100 КОЕ/мл - для ВО; 10 КОЕ/100мл - для ВДИ) носят рекомендательный характер и являются уровнями корректирующих действий. Следует отметить, что требование по микробиологической чистоте, как и в ГФ XI изд., включено в частные фармакопейные статьи, в отличие от USP, где требования приведены в ОФС «Вода для фармацевтических целей».

Таким образом, начиная с EP 3-го изд., дополнения 2000 г., при оценке качества воды для фармацевтических целей, определяют «нитраты», «тяжелые металлы», «удельную электропроводность», «восстанавливающие вещества» или «общий органический углерод», «бактериальные эндотоксины» (для ВДИ) и «микробиологическую чистоту».

Хотя EP при утверждении новых фармакопейных статей и ориентировалась на USP, показатели и требования к качеству воды отличались друг от друга. Можно выделить несколько основных отличий в требованиях к ВО и ВДИ (ангро) EP от USP:

- использование в EP только метода дистилляции для получения ВДИ;

- включение в частные фармакопейные статьи EP пределов корректирующих действий по микробиологической чистоте;

- различные требования по показателю «удельная электропроводность» ВО и различные методики определения данного показателя;

- сохранение в EP показателей «нитраты» и «тяжелые металлы» и определение восстанавливающих веществ как альтернативного метода определению ООУ.

- различие в методиках определения ООУ и микробиологической чистоты.

Стоит отдельно остановиться на показателе «удельная электропроводность». На протяжении более 5 лет, унификация требований к качеству воды по этому показателю, методика определения оставалась и остается нерешенной у членов международного комитета по гармонизации (ICH).

До выхода в свет дополнения 4.8. EP 4-ого изд. 2004 года методики определения данного показателя и требования к качеству воды (в частности к воде очищенной) были различными.

Для определения удельной электропроводности и воды очищенной, и воды для инъекций в USP существует общая фармакопейная статья <645> «Удельная электропроводность воды» («Waterconductivity»). Согласно ей определение проводится в 3 этапа:

Первый этап позволяет определять показатель в линии. Он не требует лабораторных измерений, хотя они также допустимы.

Измеряют температуру и УЭ воды с помощью кондуктометра без температурной компенсации. Если полученное значение УЭ превышает значение, представленное в табл.5, то переходят ко второму этапу.

Накопленный опыт показал, что большинство предприятий ориентировалось на соответствие качества воды требованиям фармакопейной статьи именно на первом этапе.

На втором этапе испытуемый образец воды (100 мл или более) отбирают в емкость соответствующего объема и перемешивают. Доводят, при необходимости, температуру воды до 25 ± 1 оС и поддерживают ее на данном уровне во время проведения испытаний. Активно перемешивая испытуемую пробу, периодически снимают показания кондуктометра. Когда изменение показателя (обусловленное поглощением диоксида углерода из воздуха) не будет превышать 0,1 мкСм/см за 5 мин, записывают значение удельной электропроводности.

Вода будет соответствовать требованиям в том случае, если измеренное значение удельной электропроводности не будет превышать 2,1 мкСм/см.

Если полученное значение УЭ превышает 2,1 мкСм/см, то переходят к третьему этапу.

На третьем этапе поддерживают температуру воды на уровне 25 ± 1 оС и активно перемешивают испытуемый образец воды в течение 5 мин. Затем прибавляют 0,3 мл свежеприготовленного насыщенного раствора калия хлорида (на 100 мл испытуемого образца) и определяют рН раствора с точностью ± 0,1 единицы рН.

Используя табл., определяют допустимое значение УЭ при измеренном значении рН раствора.

Вода будет соответствовать требованиям в том случае, если полученное значение УЭ не будет превышать требований по удельной электропроводности при измеренном значении рН раствора, представленных в табл.6.

Если полученное значение УЭ превышает значение, представленное в табл.6. при измеренном значении рН, или значение рН выходит за пределы диапазона 5,0-7,0, то вода не соответствует требованиям по показателю «Удельная электропроводность»

Данная методика была предложена Европейскому сообществу и должна была стать результатом гармонизации Американской и Европейской Фармакопей.

В марте 1999 года EP были опубликованы проекты пересмотренных фармакопейных статей на воду очищенную и воду для инъекций, которые вступили в силу в дополнении 2000 года. Для воды очищенной требование по УЭ составляло 4,3 мкСм/см при 20оС, для воды для инъекций - 1,1 мкСм/см при 20оС.

Методика определения данного показателя описана в общей фармакопейной статье 2.2.38. «Удельная электропроводность» («Conductivity») и используется в течение нескольких лет для определения УЭ всех фармацевтических растворов, в том числе и воды. Она заключается в определении УЭ растворов приборами (кондуктометрами), предварительно откалиброванными с помощью стандартных растворов калия хлорида с известной концентрацией и значением удельной электропроводности (табл.):

Калибровка проводится при 20оС. Если измерение невозможно при данной температуре, то значение удельной электропроводности растворов калия хлорида, определяется с помощью уравнения:

Ст = С20 [1 + 0,21 (T - 20)]

Cт - удельная электропроводность раствора при температуре Т, оС;

С20 - удельная электропроводность раствора при 20оС (см. табл. 9);

Данное уравнение справедливо для температуры 20 + 5оС.

Измерение удельной электропроводности испытуемого образца проводится после калибровки приборов при температуре 20 + 0,1оС или при температуре от 15 до 25оС с последующим пересчетом значения по формуле, приведенной выше.

После введения в действие в 2000 году этих требований в EP совместная работа по гармонизации требований была прекращена. В EP до выхода дополнения 4.8. к EP 4-ого издания 2004 года определение удельной электропроводности проводилось согласно ФС 2.2.38. «Удельная электропроводность» («Conductivity»)

Испытания методики, описанной EP, проведенные американскими специалистами, выявили многочисленные проблемы, связанные с методикой определения удельной электропроводности воды для фармацевтических целей (методика подходит для анализа только в лабораторных условиях. В ней не говорится о том, может ли она применяться при измерении в линии; налицо несовершенство выбора условий проведения калибровки приборов и испытания образцов (формула для расчета удельной электропроводности стандартных растворов калия хлорида содержит только диапазон температур +5оС, а как же определение УЭ воды с температурой выше 80оС; сложность в точном приготовлении стандартных растворов калия хлорида для калибровки приборов для нижнего придела 26,6 мкСм/см и др.);

Рассмотрев предоставленные данные, члены Европейского Фармакопейного комитета, согласилась с замечаниями американских коллег. Результатом проделанной работы по гармонизации требований по показателю «удельная электропроводность» стали изменения в фармакопейных статьях «Вода очищенная» и «Вода для инъекций», «Вода высокоочищенная (о ней мы поговорим ниже) вышедших в дополнении 4.8. к EP 4-ого издания 2004 года и сохраненных в EP 5-ого изд. 2005 года.

Согласно данной редакции EP методика определения УЭ воды для инъекций и воды высокоочищенной аналогична 3-х этапной методике USP <645> «Удельная электропроводность воды» («Waterconductivity»). Единственным исключением является возможность использования температурно-компенсированных измерений после проведения соответствующей валидации метода.

Что касается определения УЭ воды очищенной, то ЕP несколько модифицировала и облегчила методику определения:

Измеряют УЭ воды без температурной компенсации, постоянно записывая температуру воды. Измерение удельной электропроводности воды с помощью кондуктометров с температурной компенсацией возможно только после валидации метода.

Вода будет соответствовать требованиям в том случае, если измеренное значение УЭ при записанной температуре, не будет превышать значений, представленных в табл.

Для значений температур, не представленных в табл., рассчитывают максимально допустимое значение удельной электропроводности путем интерполяции ближайших к полученному верхнего и нижнего значений в таблице.

Если полученное значение удельной электропроводности превышает значение, представленное в табл.8. или рассчитанное, то вода не соответствует требованиям по показателю «Удельная электропроводность»

Требования BP и EP к воде для фармацевтических целей одинаковы.

В JP 14-ое изд., как и в ГФ XI изд., большинство показателей качества воды для фармацевтических целей осталось без изменений. Как было отмечено выше, в отличие от всех фармакопей ВДИ по JP можно получать из ВО с помощью метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией. Новые показатели качества воды (УЭ, ООУ) не включены в фармакопейные статьи за исключением определения ООУ в ВДИ, полученной с помощью комбинации методов обратного осмоса с ультрафильтрацией из ВО.

В EP 4-ое изд. 2002 г. помимо монографий, присутствующих в предыдущем издании, с 1 января 2002 г. введена новая монография «Вода высокой степени очистки». Выход новой ФС стал результатом активности членов комиссии Европейской Фармакопеи, согласившихся с тем, что для дальнейшего развития необходима разработка новых требований и типов воды, используемой в определенных областях фармацевтической промышленности. Достаточно подробно применение данного типа воды (так же как и воды очищенной и воды для инъекций) описано в общедоступном руководстве «Note for Guidanceon Quality of Waterfor Pharmaceutical Use» // The European Agency for the Evaluation of Medical Products. - 2001.

Появление нового типа воды для фармацевтических целей было связано с возможностью ее использования при производстве и/или изготовлении различных ЛС как альтернативы ВДИ. В фармацевтической промышленности ВДИ часто используется для приготовления стерильных офтальмологических препаратов, препаратов для носа/ушей, нанесения на кожу, поскольку считается, что ВО не обладает достаточно высоким качеством. В таких случаях рациональнее использовать воду высокой степени очистки, обладающую высокой биологической чистотой, но полученной, по мнению европейских специалистов, менее надежными методами по сравнению с дистилляцией.

Одним из способов ее получения является двухступенчатый обратный осмос в комбинации с другими методами, например, ультрафильтрацией или ионным обменом.

К воде высокой степени очистки предъявляются те же требования, что и к ВДИ (физико-химические показатели, микробиологическая чистота, апирогенность).

3. Технология порошков

Включает следующие стадии:

Измельчение, просеивание (в аптеке не применяют), смешивание, дозирование, упаковка.

Измельчение - необходимо не только для достижения большего лечебного эффекта, но и для большего точного дозирования: при измельчении размер частиц лекарственных веществ выравнивается, после чего они хорошо смешиваются и не расслаиваются при дозировании.

В аптечных условиях для порошкования применяются ступки с пестиком. Стуки делаются из фарфора, стекла, агата, чугуна, стали и меди. Наиболее широко применяются фарфоровые ступки, которые выпускаются семи номеров. Фарфор относится к хрупким материалам высокой твердости, устойчивым к истиранию. При измельчении лекарственных веществ небольшая часть их теряется в порах ступки. Заполняет поры ступки только вещество, растираемое первым. Потери веществ за счет «затирания» могут колебаться в широких пределах в зависимости от вида вещества. Приготовление сложных порошков начинается с веществ, имеющих относительно малые потери. В ступке нужно порошковать смесь веществ, а не каждое в отдельности. Измельчая вещества в ступке, держат ее левой рукой, плотно прижимая к поверхности стола. Пестик вращают кистью правой руки без участия локтевого и плечевого суставов. Помимо ступок для измельчения твердых лекарственных веществ пользуются мельницами, в которых измельчения осуществляется лопастными мешалками - ножами (W до 24000 об/мин). Для улучшения порошкования, в случае необходимости, вещество подсушивают в сушильном шкафу при температуре 40 - 50єC. Труднопорошкуемые вещества измельчают в присутствии спирта или эфира (10 капель спирта или 15 капель эфира на 1 г вещества).

Красящие вещества не растирают первыми.

При порошковании в заводских условиях необходимо учитывать, что, к примеру, для корневища ревеня требуются одни усилия, а для измельчения сахара другие, намного меньшие. Поэтому в первом случаи необходимо молотковая мельница, а во втором - шаровая. Имеет значение и тип корней. Для волокнистых корней один тип машин, а для не волокнистых - другой. Необходимо учитывать и влажность сырья, сырье должно быть обязательно подсушено до W = 6 - 8% (вместо товарной 12 -14%).

Особенности порошкования:

1. Порошкование лекарственных веществ, образуют ядовитую или раздражающую пыль. Применяются наименее пылящие машины - шаровые мельницы. Порошкование ведут в отдельных помещениях. Машины закрывают кожухами. Меры личной безопасности - респираторы, спецодежда.

2. Порошкование с охлаждением (мыло, смолы, восковые твердые жиры) - для увеличения хрупкости веществ. Процесс ведут с подачей холодного воздуха после предварительного охлаждения в холодильнике самих продуктов.

3. Порошкование после предварительного обезжиривания масла, которые ухудшают качество порошков при хранении, удаляют экстракцией бензина.

4. Порошкование с помощью подсобных веществ. Труднопорошкуемые вещества смешиваются с другими веществами, улучшается измельчение. Ваниль + сахар (сахар адсорбирует влагу из ванили). Камфара, борная кислота + спирт, эфир.

Смешивание Основная цель - получение однородной порошковой смеси. Смешивание, как правило, проводят параллельно и измельчением.

Основные правила:

1). Измельчение и смешивание начинается с того вещества, которое < втирается в поры ступки и постепенно добавляют другое вещество;1) Измельчение и смешивание начинается с крупнокристаллического вещества;

2) Легко распыляющиеся вещества добавляют в последнюю очередь. Гидрофобные вещества (например, тальк) распыляются легче, чем гидрофильные.

3) Измельчение и смешивание начинаются с того лекарственного вещества, которое выписано в < количестве. Однако не забывать при этом, что «затирать» поры ступки необходимо веществом, которое выписано в > количестве. Следует сохранять порядок «от меньшего к большему».

Поскольку при приготовлении сложных порошков измельчат и смешивают - две параллельные операции, смешивание ведут в дезинтеграторах и шаровых мельницах. Наряду с этим для смешивания используются смесители различных конструкций.

Барабанные, ленточные смесители.

Дозирование Осуществляется 2-мя путями: по массе, по объему. Более точное - по массе. В аптеке - с помощью ручных весов. Объемное дозирование - менее точное, чем по массе, однако, более производительнее. С помощью дозатора ДПР-2. Рассчитан на количество от 0,1 до 2 г.

В заводских условиях операции дозирования и упаковки являются совмещенными. Фасовочные машины работают по объемному и весовому способу. Весовой способ применяется в автоматических весах.

Упаковка порошков - 1) бумажные капсулы: а) проклеенная бумага - для негигроскопичных и нелетучих порошков; б) вощеная и парафинированная бумага (проклеенная бумага, пропитанная воском или парафином) не пропускает влаги - не годится для камфары и ментола, которые растворяются в воске и парафине.

1) целлофан - используется в тех случаях, что и пергаментная бумага, уменьшает влагопроницаемость;

2) флаконы с притертыми пробками - для порошков с летучими веществами;

3) пакеты из полиэтиленовой пленки. После заполнения пакеты запаивают. Однако полиэтилен пропускает йод, камфару и др. летучие вещества.

4) Капсулы желатиновые - для защиты слизистой оболочки пищеварительного тракта, для прохождения лекарственного вещества в неизменном виде через желудок (панкреатин), для маскировки неприятного запаха или вкуса (хинин, экстракт папоротника мужского и др.).



4. Методы очистки воды

Как известно, вода применяется повсеместно, в том числе, для хозяйственно-бытовых и промышленных нужд. Но для того, чтобы воду сделать по-настоящему безвредной, прозрачной и приятной на вкус, ее требуется сначала очистить. Методы очистки воды от загрязнений разнообразны, и охватить в этой статье все возможные нюансы технологий водоочистки, пожалуй, не получится, однако здесь мы можем провести общую классификацию всех этих способов, не вдаваясь в их подробности.

Методы очистки воды от загрязнений

Итак, технологии очистки воды и принципы работы очистных устройств можно условно разделить на физико-химические, биологические и механические.

Химический процесс очистки воды, как правило, заключается в ее хлорировании или озонировании. Иногда, в особых случаях, используются и иные технологии.

Сейчас способ очистки воды хлорированием уже устарел и постепенно уходит в прошлое, но раньше он повсеместно применялся на крупных станциях водоподготовки. Озонирование же - технология хоть и хорошая, но весьма дорогостоящая и сложная, поэтому широкого распространения он не имеет.

Существуют и другие химические способы очистки воды, применяемые индивидуально. Есть специальные препараты, входящие в различные комплекты выживания, с помощью которых можно обрабатывать небольшие объемы загрязненной и изначально непригодной для употребления воды.

Под физическими способами очистки воды подразумевается, как не сложно догадаться, некое физическое воздействие. Простейшей физической технологией водоочистки можно назвать, пожалуй, кипячение. Кипячение, с одной стороны, полностью очищает воду от любых болезнетворных организмов, но с другой стороны, такой принцип очистки воды не позволяет избавиться от различных химических загрязнений и может применяться лишь в ограниченных объемах.

Другая технология физической очистки - это облучение воды ультрафиолетом. Надо отметить, что это актуальный и современный метод очистки воды, применяемый массово на крупных объектах водоочистки. В процессе очистки воды облучением уничтожаются все вредные микроорганизмы, а вода при этом не обрабатывается вредными для здоровья химикатами. Механические технологии водоочистки предполагают использование всевозможных фильтров. Фильтры бывают разные: грубые - для очистки воды от крупного мусора и песка - и тонкие - позволяющие отфильтровать очень мелкую пыль, а некоторые механические устройства очистки воды помогают удалить даже химические примеси и микроорганизмы.

Биологический метод очистки воды заключается в использовании микроорганизмов, способных питаться органическими веществами и тем самым уничтожать их, очищая воду от коллоидных примесей и тонких суспензий.

Конечно, при применении новых методов очистки воды вышеперечисленные способы, для достижения наилучшего результата, как правило, комбинируются. Фильтры высокотехнологичных устройств очистки воды могут сочетать в себе и химические, и механические, и биологические принципы работы.

Современные системы очистки воды бывают, как правило, многоступенчатыми, и в каждой его «ступени» применяется последовательно тот или иной метод очистки воды от загрязнений. В статьях этого раздела мы более подробно осветили все эти современные методы очистки воды.

Смотрите подробнее: Биологические методы очистки воды, Химические методы очистки воды, Электрохимическая очистка воды, Очистка воды серебром, Сорбционная очистка воды, Грубая очистка воды, Очистка воды от железа и других примесей, Мембранная очистка воды, Очистка воды гидроциклонами. Ультрафиолетовая очистка воды.

5. Технология производства таблеток

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.

Смешивание. Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной.

Гранулирование. Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

1) измельчения веществ в тонкий порошок; 2) овлажнение порошка раствором связывающих веществ; 3) протирание полученной массы через сито; 4) высушивание и обработки гранулята.

1) Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито №38.

2) Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 - 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 - 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) - образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

3) Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм (№20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

4) Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 - 40єC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Это мы рассмотрели операции метода влажного гранулирования путем протирания или продавливания. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5'. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10'. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор.