Основные лекарственные формы

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат, в котором совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60, разработанные Ленинградским НПО «Прогресс».

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование.

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование. (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 - 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков - натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация - добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Тритурационные таблетки.

Тритурационными называются таблетки, формируемые из увлажненной массы путем ее втирания в специальную форму с последующей сушкой. В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не подвергаются действию давления: сцепление частиц этих таблеток осуществляется только в результате аутогезии при высушивании, поэтому тритурационные таблетки обладают меньшей прочностью, чем прессованные. Тритурационные таблетки изготавливают в тех случаях, когда использование давления нежелательно или невозможно. Это может иметь место тогда, когда дозировка лекарственного вещества мала, а добавление большого количества большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого размера (d = 1-2 мм) на таблеточной машине технически сложно. Тритурационные таблетки изготавливают и тогда, когда действие добавления может вызвать к - л изменение лекарственного вещества. Например, при получении таблеток нитроглицерина при использовании добавления может произойти взрыв. И еще тритурационные таблетки целесообразно приготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки, быстро и легко растворяющиеся в воде. Для их изготовления не нужны скользящие вещества, которые являются нерастворимыми соединениями. Тритурационные таблетки являются пористыми и непрочными и поэтому они быстро растворяются при контакте с жидкостью, что удобно при производстве таблеток для инъекций и глазных капель.

В качестве вспомогательных веществ для тритурационных таблеток используют лактозу, сахарозу, глюкозу, каолин, СаСО3. При их получении порошкообразную смесь увлажняют 50-70% спиртом до получения пластичной массы, которую затем при помощи шпателя втирают в пластину - матрицу, помещенную на стекло. Затем с помощью поршней пуансонов влажные таблетки выталкиваются из матриц и сушатся на воздухе или в сушильном шкафу при температуре 30-40єC. По другому способу сушка таблеток осуществляется, непосредственно в пластинах и с помощью пуансонов выталкиваются уже высохшие таблетки.

Перспективы развития технологии таблеток.

1) Многослойные таблетки позволяют сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Для их производства применяют циклические таблеточные машины. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускают специальные модели РТМ, в частности фирма «В.Фетте» (ФРГ).

2) Каркасные таблетки (или таблетки с нерастворимым скелетом) - для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимым лекарственным веществом. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводится неизменном в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью. Каркасные таблетки относятся к препаратам пролонгированного действия. Лекарственное вещество из них высвобождается путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения.

Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы - из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы - (липидные) - из натуральных восков или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы - из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил и др.

Каркасные таблетки получают прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул ли микрокапсул лекарственных веществ.

3) Таблетки с ионитами - продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на и - о смоле. Вещества, связанные с и- о смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.

6. Линименты

лекарственный таблетирование линимент мазевый

Линиментами (linimenta) называется обособленная группа жидких лекарственных веществ для наружного употребления. Их название (от лат. linire - “втирать, натирать”) указывает на способ применения - путем втирания в кожу, реже в виде повязок и тампонов. В некоторых случаях линименты относят к категории жидких мазей и рассматривают в соответствующих разделах. Однако большинство этих лекарственных форм представляет собой текучие жидкости, обладающие различной степенью вязкости (от легкоподвижных до имеющих консистенцию жидкой сметаны или густых сливок). Лишь некоторые линименты обладают сравнительно плотной консистенцией и представляют собой механически непрочные системы, легкоплавящиеся при температуре человеческого тела.

Линименты в большинстве случаев назначают в качестве раздражающего или анальгезирующего средства. Реже их применяют как вяжущее, противовоспалительное, высушивающее, инсектицидное или дезинфицирующее.

По физико-химической природе линименты являются дисперсными системами, образованными в жидких дисперсионных средах.

Они относятся к группе жидких или легкоразжижающихся лекарственных средств.

Многие линименты отличаются высокой степенью устойчивости при хранении и изготавливаются в заводских условиях. Лекарственные вещества в линименты вводятся по тому же принципу, что и в мази.

Соответственно получают гомогенные, суспензионные, эмульсионные и комбинированные линименты.

По характеру дисперсионной среды линименты классифицируют на четыре группы - жирные, спиртовые, мыльно-спиртовые и вазолименты.

Жирные линименты (Linimentapinguia) имеют в своем составе жир или жироподобного вещества. Чаще всего для этих целей используются жирные масла или приготовленные на них растворы, реже - парафиновое масло, сплавы вазелина или ланолина. Жирные линименты также делятся на две группы: они могут быть гомогенными или гетерогенными.

Гомогенные жирные линименты содержат хлороформ, скипидар, метилсалицилат, эфир и разнообразные медикаменты, растворимые в жирах или их смесях с перечисленными веществами. Так как они представляют собой жидкие смеси взаиморастворимых компонентов, то фактически их можно отнести к неводным растворам в нелетучих растворителях. К гомогенным жирным линиментам относятся хлороформное масло (Chloroformii 1,0, OleiHelianthi 2,0), салинимент (Methyliisalicylatis 1,0, OleiHyoscyami 3,0, Chloroformii 1,0), сложный скипидарный линимент (OleiHyoscyami 2,0, OleiTerebinthmae 2,0, Chloroformii 1,0) и др. Готовят гомогенные линименты по массе в сухом флаконе для отпуска по правилам приготовления неводных растворов и смешивания жидкостей.

При изготовлении этих препаратов придерживаются следующих правил:

вначале во флакон помещают сухие лекарственные вещества, растворяют в соответствии с их растворимостью в компонентах основы;

летучие и пахучие жидкости, такие как скипидар, метилсалицилат, эфирные масла, добавляют в последнюю очередь;

жирорастворимые лекарственные вещества (камфору, ментол, тимол, анестезин) в концентрации до 3% помещают во флакон для отпуска, добавляют растворитель (масло) и нагревают на водяной бане при температуре не выше 50 °С.

Пример

Rp.:Mentholi 1,0

Camphorae 2,0

Lanolinianhydrici 3,0

Ol. Helianthiad 50,0

M. D. S. Втирать в суставы.

Технология приготовления линимента: 44 г масла подсолнечного расплавляют в фарфоровой чашке на водяной бане с 3 г безводного ланолина. В полученном теплом сплаве растворяют камфору и ментол. Жидкость сливают в стеклянную банку и закупоривают. В данной прописи вместо камфоры в состав жидкости можно ввести 20 г масла камфорного (10%-ной камфоры), уменьшив при этом количество масла подсолнечного до 26 г. Хотя этот линимент и относится к группе гомогенных, однако при охлаждении сплава из него выкристаллизовываются компоненты ланолина, образуя систему, близкую к студням.

Пример

Rp.:Lanolinianhydrici 15,0

Methyliisalicylatis 10,0

Camphorae 2,0

Ol.Hyoscyami 50,0

M. D. S. Для растирания.

В рецепте прописан гомогенный линимент (раствор камфоры и метилсалицилата в сплаве ланолина безводного с маслом белены). Для его приготовления в сухую ступку вначале помещают камфору, отвешивают ланолин безводный, добавляют масло беленное, нагревают на водяной бане при температуре не более 50 °С до расплавления ланолина и растворения камфоры. Полученный препарат перемешивают до полного охлаждения. В последнюю очередь добавляют метилсалицилат, который представляет собой летучую пахучую жидкость, и перемешивают.

Пример

Rp.:Iodi 1,5

Spiritusaethylici 90% - 10 ml

Chloroformii 25,0

Paraffini 10,0

M. D. S. Наносить в виде сетки.

Технология приготовления: в тарированный сухой отпускной флакон помещают йод, измельченный парафин и хлороформ, смесь ставят на водяную баню и нагревают при температуре не более 60 °С до полного растворения йода и парафина. Затем добавляют спирт этиловый. Укупоривают, перемешивают, оформляют к отпуску.

Данный линимент (йодно-парафиновый) применяется при ревматизме, невралгии. В обычных условиях представляет собой непрозрачную плотную массу, которая при нагревании переходит в раствор. Гетерогенные линименты классифицируют на суспензионные и эмульсионные.

Суспензионные жирные линименты в аптечной практике встречаются достаточно редко в связи с трудностями равномерного распределения твердых осадков в вязких жирных средах при взбалтывании. При изготовлении суспензионных линиментов лекарственные вещества вначале диспергируют с одним из имеющихся в прописи жидких компонентов, наименее вязким и нелетучим.

В отличие от мазей суспензионные линименты характеризуются невысокой седиментационной устойчивостью, поэтому для ее повышения используют загустители (в первую очередь аэросил в количестве 3-5% от общей массы линимента).

Пример

Rp.:Xeroformii

Picisliquidaeaa 3,0

Aerosili 5,0

Ol. Ricini 89,0

M. D. S. Бальзамический линимент Вишневского.

Для его изготовления в ступке тщательно растирают ксероформ с половинным количеством дегтя, после чего добавляют оставшееся количество дегтя, тщательно перемешивают. При растирании добавляют масло касторовое, загущенное предварительно аэросилом до получения однородной массы густой и вязкой консистенции.

Более распространены эмульсионные жирные линименты, которые могут иметь структуру эмульсий типа “масло в воде” или “вода в масле”. Эмульсионные линименты, так же как суспензионные, нуждаются в стабилизации, которую можно повысить с помощью эмульгатора Т-2 и других ПАВ. В некоторых случаях эмульгаторы образуются в результате взаимодействия ингредиентов, входящих в состав линимента.

Для приготовления линимента кислоту олеиновую смешивают с маслом подсолнечным и к полученному раствору прибавляют спирт нашатырный, смесь сильно взбалтывают. При взаимодействии олеиновой кислоты с аммиаком происходит химическая реакция, в результате которой образуется аммония олеат (аммиачно-олеиновое мыло), выполняющий роль эмульгатора. При этом на 1 г кислоты олеиновой расходуется только 0,0603 г аммиака, поэтому готовый линимент содержит большое количество свободного аммиака, обусловливающего щелочную реакцию смеси и резкое раздражающее действие. Однако при хранении такой линимент сильно загустевает, уплотняется и становится негодным к употреблению. Это объясняется превращением аммониевых солей жирных кислот в амиды этих кислот. Поэтому аммиачный линимент не готовят на длительное время. Для увеличения срока годности при изготовлении линимента масло подсолнечное можно заменить на эсилон-4. Внешний вид и количественное содержание компонентов в таком аммиачно-силиконовом линименте не изменяются в течение 2 лет. Помимо этого, на его основе можно готовить более сложные лекарственные препараты, вводя лекарственные вещества в эсилон-4 или раствор аммиака в зависимости от их растворимости.

Внешне летучая мазь представляет собой однообразную бело-желтую жидкость с сильным аммиачным запахом, имеющую консистенцию сливок. Линимент применяется в качестве сильного раздражителя кожи в чистом виде, а также входит в состав разнообразных сложных линиментов. Спиртовые линименты (Linimentaspirituosa) представлены лекарственными спиртами, их смесями, а также различными спиртовыми растворами лекарственных препаратов. Особенностью их является то, что в состав линиментов часто входит настойка стручкового перца.

Для изготовления линимента по этому рецепту в колбу, снабженную обратным холодильником, помещают медицинское мыло, добавляют 90%-ный спирт и слегка нагревают до растворения мыла.

Затем смесь быстро фильтруют через бумажный или стеклянный фильтр.

Растворяют камфору, при этом, если требуется по прописи, добавляют эфирные масла, раствор аммиака. Готовый линимент разливают в широкогорлые банки для отпуска, укупоривают и быстро охлаждают.

Вазолименты (Vasolimenta) представляют собой разновидность линиментов, приготовляемых на основе вазелинового масла, вследствие чего они не приобретают прогорклый запах и в большинстве случаев допускают возможность заготовки на длительное время. Сложные вазолименты - это растворы различных лекарственных препаратов, растворимых в жирах, обыкновенном или простом вазолименте.

Для его изготовления кислоту олеиновую растворяют в спиртовом 10%-ном растворе аммиака, а затем к раствору прибавляют масло вазелиновое.

Препарат внешне является прозрачной желто-бурой маслянистой жидкостью, которая легко смешивается с жирными маслами, хлороформом, эфиром, бензином.

При смешивании с водой образует эмульсии, а при нагревании теряет аммиак.

Полученный вазолимент хорошо резорбируется кожей и передает ей растворенные в нем лекарственные вещества. Сложные вазолименты получаются путем растворения соответствующих лекарственных препаратов в простом вазолименте.

Наиболее распространенный сложный вазолимент - йод-вазоген, содержащий 10% йода. Кроме перечисленных, существует группа комбинированных линиментов, в состав которых входят два или более лекарственных вещества с различными физико-химическими свойствами. Технология их приготовления идентична мазям такого же типа. Примером комбинированных линиментов может служить суспензионно-эмульсионный линимент, изготовляемый в аптеках и содержащий 4,0 г стрептоцида, 10,0 г масла касторового, 20,0 г димексида, 6,0 г эмульгатора Т-2 и 40 мл воды. В процессе приготовления стрептоцид вводят по типу суспензий, остальные компоненты образуют эмульсию. Еще одной разновидностью линиментов являются оподельдоки жидкие, которые также представляют собой мягкую лекарственную форму для наружного применения. Оподельдоки жидкие гомеопатические - это гомогенная дисперсная система, в состав которой входит смесь гомеопатических лекарственных средств с основой (раствор мыла калийного в спирте этиловом) обычно в соотношении 1 : 10. Основу изготавливают путем смешивания спирта мыльного сложного, воды очищенной и спирта этилового 96%-ного в соотношении 2 : 1 : 1. Для получения оподельдоков в основу вводят различные настойки гомеопатические матричные в концентрации 3,5 или 10%, а также смеси настоек или их разведений, эфирные масла и другие лекарственные вещества. При приготовлении линиментов по индивидуальным прописям возможны случаи несовместимости препаратов. Например, могут иметь место попытки сочетания несмешивающихся между собой жидких лекарственных веществ. Все линименты должны приготавливаться на непродолжительный срок, лучше extempore, так как в большинстве случаев это недостаточно стойкая лекарственная форма. Хранят линименты в прохладном и защищенном от света месте, в хорошо укупоренных флаконах. Линименты, содержащие летучие и термолабильные вещества, хранят при температуре не выше 10 °С.



7. Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования

Наполнители - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (0,01 - 0,001г), обычно сильнодействующее вещество. В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозы, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат и др. Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность. Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, красители.

Разрыхлители - вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие группы: а) вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; б) улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению; в) обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.

К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота альгиновая (ПС из бурых морских водорослей) и натриевая соль ее, амилопектин, МЦ, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, агар-агар (ПС из багряных морских водорослей), трагакант, ПВП.

К веществам, улучшающим смачиваемость, относятся неионогенные поверхностно-активные вещества - твины. Твины способствуют образованию гидрофильных пор в таблетке, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2% от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению, всасывания некоторых лекарственных веществ. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которых обусловлено не столько набуханием зерен, сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости.

Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом применяются при получении «шипучих» таблеток.

При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением СО2. В результате таблетки подвергаются механическому разрушению.

Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток. При сухом гранулировании добавляют небольшое количество связывающихся веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует правило: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающие вещества вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его введения. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар (в виде сиропов конц. 50 - 67%), крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты.

Исследования показали, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Это относится к таким веществам, как крахмальный клейстер, Na КМЦ, полиэтиленоксид и желатин. Что касается ПВП, то увеличение его количества улучшает высвобождение лекарственного вещества. Это же можно сказать и про альгинат натрия. Следовательно, для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества.

Вещества, способствующие скольжению. По своей природе скользящие вещества можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные вещества; б) порошковидные вещества.

а) парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния, чистая стеариновая кислота (? 1%). б) тальк, крахмал и твин-80. Талька в гранулят добавляют не больше 3%, т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки. Порошкообразные вещества находят большее применение, чем жировые, поскольку последние отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Порошкообразные скользящие вещества вводятся опудриванием гранулята.

По своим функциям скользящие вещества делятся на 3 группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Еще одна функция, которая которые выполняют скользящие вещества: снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.

Эти вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Чем больше степень измельчения, тем больше поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть. Поскольку тальк и стеараты являются гидрофобными скользящими веществами, то они затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток не пролонгированного действия это нежелательно, т.к. при терапевтической дозировке лекарственных веществ медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови, поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.

Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, ядовитых. С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина, который имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент - титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофилл, каратиноиды, окрашенные жиросахара.



8. Покрытие таблеток оболочками

Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества. Важным при нанесении покрытия является очень равномерное нанесение материала покрытия. Покрытия должны быть плотными и без механических повреждений и трещин. Пленочное покрытие является эффективным способом нанесения защитных пленок для влияния на свойства частиц. В каждом случае покрывающая жидкость напыляется на исходные твердые вещества. Подаваемый технологический воздух испаряет жидкость и высушивает пленочный слой. Малый размер капель и низкая вязкость обеспечивают равномерное распределение. Покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на 3 группы: дражированные, пленочные и прессованные.

Пленочные покрытия. Создаются на таблетках путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05 - 0,2мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости делят на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия. Водорастворимые покрытия защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, Na КМЦ и др. наносимые в виде водноэтанольных или водных растворов.

Покрытия, растворимые в желудочном соке. Это пленки, которые защищают таблетки от действия влаги, но не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30мин). Относятся полимеры, имеющие в молекуле заместители основного характера, главным образом аминогруппы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлоза и др. Для покрытия используют растворы указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне.

Покрытия, растворимые в кишечнике. Они локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природные ВМС) Для получения пленки используют указанные вещества в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, толуоле и др. растворителях, ХФИ (г. Санкт-Петербург) разработал технологию покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шеллака и ацетилфталилЦ. Для улучшения механических свойств пленок к ним добавляют пластификатор.

Нерастворимые покрытия - пленки с микропористой структурой. Представляют собой растворы этилЦ и ацетилЦ в этаноле, изопропаноле, ацетоне, толуоле, хлороформе, этилацетате и др. С добавлением пластификаторов. Механизм высвобождения лекарственного вещества: пищеварительные соки быстро проникают через поры нерастворимой оболочки и растворяют лекарственное вещество либо вызывают его набухание. В первом случае лекарственное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении, во втором - происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом.

Методы нанесения пленочных покрытий

Нанесение пленочных покрытий осуществляется в дражировочных котлах, установках центробежного действия и в псевдоожиженном слое. Метод нанесения покрытий в псевдоожженном слое применяется для нанесения водных покрытий, поскольку дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса и процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Использование водных покрытий имеет ряд преимуществ: отпадает необходимость улавливания и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяется по поверхности таблеток. Для пленочных водных покрытий используют водные растворы оксипропилметплЦ, аммонийных солей шеллака и ацетилфталилЦ. Перед нанесением водных покрытий поверхности таблеток придают гидрофобность за счет нанесения слоя растительного масла. При невозможности использования водного пленочного покрытия применяется покрытие на основе органических растворителей. Для нанесения этих покрытий используют дражировочные котлы. Этот метод прост, отличается высокой производительностью при использовании покрытий на основе органических растворителей. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток удаляется пыль (с помощью воздушной струи или вакуума). Покрывающий раствор вводится в котел путем многократного разбрызгивания (с помощью установленной у отверстия котла форсунки).

Напрессованные покрытия

Напрессованные покрытия - это сухие покрытия, наносимые на таблетки путем прессования на специальных машинах, которые представляют собой сочетание двух машин: ротационной - обычного типа для прессования таблеток и специальной - для получения на них напрессованного покрытия. На первом роторе прессуются таблетки, которые передающим устройством направляются на второй ротор, в матрицу которого подается покрывающий раствор и таблетка прессуется окончательно. Основными причинами, сдерживающими широкое применение этого метода, являются более низкие характеристики покрытий по сравнению с пленками и менее привлекательный товарный вид.



9. Мазевые основы

Мазевые основы (лат.BasisUnguenti, англ. Ointment base или реже англ. Vehicleofanointment) - являются активным носителем лекарственного вещества (ЛВ) и определяют скорость и степень всасывания его из мази, а также влияют на процесс всасывания и транспортировку его через кожу, в связи с чем способствуют проявлению оптимального терапевтического эффекта мазей. Согласно ГФ-XI в случае отсутствия указаний в рецепте, основу подбирают с учётом физико-химической совместимости компонентов мазей и её назначением.[1]

Требования, предъявляемые к основам

Соответствие назначению мазей:

Например, основы для защитных мазей должны быстро высыхать и плотно прилегать к поверхности кожи. Основа для поверхностных мазей не должна способствовать всасыванию ЛВ. Основа для мазей резорптивного действия должна обеспечивать высвобождение и всасывание ЛВ через кожу.

Должна обеспечивать необходимую концентрацию ЛВ и массу мази;

Должна обладать оптимальными реологическими свойствами;

Должна быть химически индифферентной, устойчивой к действию тепла, света, воздуха и влаги;

Должна обладать физико-химической и антимикробной стабильностью;

Должна быть биологически безвредной, то есть не оказывать аллергического, раздражающего и сенсибилизирующего воздействия;

Должна иметь нейтральную реакцию, так как наружный слой эпидермиса имеет кислую реакцию среды, которая препятствует размножению микроорганизмов;

Должна легко наноситься и удаляться с места нанесения;

Классификация мазевых основ

I. По источнику получения: Природные (БЖУ), Полусинтетические (гидрогенизированные жиры, производные целлюлозы, растворы альгинатов) и Синтетические (силиконы, ПЭО, ПВП)

II. По химическому составу: Эфиры глицерина, Углеводороды, Неорганические соединения, Полисахариды

Недостатки таких видов классификаций в том, что они не определяют технологию мазей.

III. По способности взаимодействовать с водой:

Гидрофобные;

Гидрофильные;

Дифильные:

Абсорбционные;

Эмульсионные:

I рода (основа типа м/в);

II рода (основа типа в/м);

Это наиболее рациональная классификация, так как она четко характеризует свойства основ и помогает сделать правильный выбор основы в зависимости от свойств ЛВ и определить способ их взаимодействия.

Гидрофобные основы

В группе гидрофобных основ объединены основы и их компоненты, имеющие различную химическую природу и обладающие ярковыраженной гидрофобностью.

Жировые основы

Животные жиры

Применяют в качестве мазевых основ ещё с древних времён и до сих пор. По химической природе являются триглицеридами ВЖК. По свойствам близкие к жировым выделениям кожи. Кроме того, жиры содержат неомыляемые компоненты, среди которых преобладают стерины. Животные жиры содержат холестерин, а растительные - фитостерин. Из животных жиров наиболее распространён Свиной жир - Adepssuillusseu Axungiaporcina (depurata). Это смесь триглицеридов стеариновой, пальмитиновой, олеиновой и линолевой кислот. Содержит также небольшое количество холестерина. Это белая масса практически без запаха. Температура плавления = 34-36 °C. Достоинства: Мази на свином жире хорошо всасываются кожей, не оказывают раздражающего действия и легко удаляются мыльной водой. Свиной жир легко смешивается и сплавляется с другими жирами, восками, углеводородами, смолами и жирными кислотами. Благодаря содержанию стеарина, свиной жир инкорпорирует до 25% воды, 70% спирта, 35% глицерина, образуя с ними стабильные эмульсионные системы. Недостатки: Под влиянием света, тепла, воздуха и м/о прогоркает, приобретая резкий, неприятный запах, кислую реакцию и раздражающее действие. Твёрдый свиной жир способен к окислению, он не пригоден для изготовления мазей с окислителями. Реагирует с веществами щелочного характера, солями тяжёлых металлов, цинком, медью и висмутом - при этом образуются мыла. Мази темнеют, становятся плотными и вязкими.

Растительные жиры

Большая их часть имеет жирную консистенцию, что связано с высоким содержанием глицеридов непредельных кислот. В связи с этим, растительные жиры могут использоваться только как компоненты мазевых основ. По своей устойчивости, растительные жиры аналогичны животным - прогоркают при длительном хранении, но благодаря содержанию фитонцидов, они более устойчивы к воздействию микроорганизмов. Наиболее широко применяются подсолнечное, арахисовое, оливковое, персиковое, миндальное, абрикосовое масла. Достоинства: биологическая безвредность, фармакологическая индифферентность, проникают через эпидермис.

Гидрогенизированные жиры

Полусинтетический продукт, получаемый каталитическим гидрированием жирных растительных масел. При этом непредельные глицериды жирных масел переходят в предельные, мягкой консистенции. В зависимости от степени гидрогенизации можно получить жиры различной консистенции. Обладая положительными качествами животных жиров, они характеризуются большей устойчивостью.

Гидрожир или «саломас» (сало из масла) - Adepshydrogenisatus

Его получают из рафинированных растительных масел. По свойствам подобен жирам, но имеет более вязкую консистенцию. В качестве основы используют его сплав с растительным маслом, называемый «растительным салом».

Комбижир - Adepscompositus

Состоит из пищевого саломаса, растительного масла и свиного жира. Зарубежные фармакопеи разрешают к применению гидрогенизированное арахисовое и касторовое масла.

Воски

Это сложные эфиры жирных кислот и высших одноатомных спиртов. В качестве компонента основ используют воск пчелиный - Ceraflava, представляющий собой твёрдую ломкую массу тёмно-жёлтого цвета с температурой плавления = 63-65 °C. Воски химически инертны. Хорошо сплавляются с жирами и углеводами. Применяются для уплотнения мазевых основ.

Спермацет - Cetaceum

Это сложный эфир жирных кислот и цетилового спирта. Твёрдая жирная масса с температурой плавления = 42-54 °C. Легко сплавляется с жирами, углеводородами и широко применяется в технологии кремов и косметических мазей.

Углеводородные основы

Углеводороды являются продуктами переработки нефти. Достоинства: химическая индифферентность, стабильность и совместимость с большинством лекарственных веществ. Наиболее широкое применение находят следующие основы:

Вазелин - Vaselinum

Смесь жидких, полужидких и твердых углеводородов с С17 ч С35. Вязкая масса, тянущаяся нитями, белого или желтоватого цвета. Температура плавления = 37-50 °C. Смешивается с жирами, жирными маслами (за исключением касторового). Инкорпорирует до 5% воды за счёт вязкости. Не всасывается кожей.

Парафин - Parafinum

Смесь предельных высокоплавких углеводородов с температурой плавления 50-57 °C. Белая жирная на ощупь масса. Используется как уплотнитель мазевых основ.

Вазелиновое масло - Oleumvaseliniseu Parafinumliquidum

Смесь предельных углеводородов с С10 ч С15. Бесцветная маслянистая жидкость, смягчающая мазевые основы. Смешивается с жирами и маслами (за исключением касторового) и обладает всеми недостатками вазелина.

Озокерит

Воскоподобный минерал темно-коричневого цвета с запахом нефти. В химическом отношении это смесь высокомолекулярных углеводородов. Содержит серу и смолы. Температура плавления 50-65 °C. Применяется как уплотнитель.

Церезин - Ceresinum

Очищенный озокерит. Аморфная бесцветная ломкая масса с температурой плавления 68-72 °C. Применяется как уплотнитель.

Искусственный вазелин - Vaselinumartificiale

Сплавы парафина, озокерита, церезина в различных соотношениях. Наиболее качественным является искусственный вазелин с церезином.

Нафталанская нефть - Naphthalanumliquidumrafinatum

Густая сиропооразная жидкость чёрного цвета с зеленоватой флюоресценцией и специфическим запахом. Хорошо смешивается с жирными маслами и глицерином. Оказывает местное анестезирующее и антимикробное действие.

Полиэтиленовые или полипропиленовые гели

Представляют собой сплав низкомолекулярного полиэтилена или полипропилена с минеральными маслами. Достаточно индифферентны, совместимы с рядом лекарственных веществ.

Силикон-содержащие безводные основы

Их обязательным компонентом являются полиорганосилоксановые жидкости (ПОСЖ). ПОСЖ имеют названия: эсилон-4 (степень конденсации=5) или эсилон-5 (степень конденсации=12). Их применяют как составной компонент сложных мазевых основ. Образуют однородные сплавы с вазелином или ланолином безводным. Хорошо смешиваются с жирными и минеральными маслами.

Силиконовые основы получают двумя способами: сплавлением силиконовой жидкости с другими гидрофобными компонентами, либо загущением силиконовой жидкости аэросилком. В качестве основы используется эсилон-аэросильная основа состава: эсилон-5 - 84 части, аэросила - 16 частей. По внешнему виду это бесцветный прозрачный гель.

Достоинства: высокая стабильность, отсутствие раздражающего действия, не нарушает физиологических функций кожи

Недостатки: медленно высвобождает лекарственные вещества, может использоваться только для мазей поверхностного действия. Также вызывает поражение конъюнктивы глаза, поэтому не может использоваться в глазных мазях.

Гидрофильные основы

Гидрофильность - способность смешиваться с водой или растворяться в ней. В эту группу объединены основы, в составе которых отсутствуют жировые компоненты.

Достоинства: Недостатки:

- возможность введения значительного количества водных растворов ЛВ

- легко высвобождают ЛВ и обеспечивают их высокую биологическую доступность

- легко удаляются с места нанесения и смываются водой - микробная контаминация (не относится к ПЭО)

- быстро высыхают (не относится к ПЭО)

- не совместимы с рядом ЛВ

- подвержены синерезису (явление, при котором выделяется жидкая фаза)

Классификация:

I. По способности взаимодействовать с водой:

1) Способные к набуханию с последующим растворением в воде (ПЭО, эфиры целлюлозы, крахмал, желатин)

2) Способные к набуханию и нерастворимые в воде (фитостерин, бетониты, РАП)

II. По происхождению:

1) Гели высокополекулярных углеводов, белков: крахмал, эфиры целлюлозы, желатин, коллаген

2) Гели синтетических ВМС: ПЭО, РАП

3) Гели неорганических веществ: бетониты

III. По физико-химической природе:

1) Системы типа гелей

2) Студни и коллоидные системы

Характеризуются меньшей структурной прочностью и способны разжижаться при механическом воздействии.

Представители:

Гели крахмала

Желатино-глицериновый гель

Коллагеновые гели

Фитостерин

Гели микробных полисахаридов

Эфиры целлюлозы

Полиэтиленоксиды (ПЭО)

РАП

Бетониты

Гели поливинилпиралидона (ПВП)

Гели поливинилового спирта (ПВС)

Дифильные основы

Это искусственно созданные системы, обладающие одновременно гидрофильными и гидрофобными свойствами. Обязательным компонентом является эмульгатор (ПАВ), который обеспечивает высвобождение и всасывание ЛВ. Дифильные основы способны инкорпорировать как жиро-, так и водорастворимые вещества. Обладают мягкой консистенцией и легко распределяются по поверхности кожи и слизистых оболочек. Делятся на 2 группы - абсорбционные и эмульсионные.

При добавлении к абсорбционной основе воды, образуются эмульсионные основы. В зависимости от природы основы, физико-химических свойств ПАВ и величины гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), эмульсионные основы делят на две группы:

1) Эмульсионные основы I рода, типа м/в:

Образуются при определённых соотношениях гидрофильных компонентов с ПАВ (ГЛБ=13ч15) и водой. Например, основы, содержащие эмульгаторы твин-80, эмульгатор №1, мыла одновалентных металлов.

2) Эмульсионные основы II рода типа в/м:

Состоят из гидрофобных веществ с ПАВ (ГЛБ=3ч6) и воды. Например:

основа Кутумовой: вазелин (6) + эмульгатор Т-2 (1) + вода (3)

сплав вазелина с ланолином водным

эмульсионная основа с пентолом: вазелин (38) + Pentholi (2) + вода (60)

Эмульгаторы, стабилизирующие эмульсии I рода

Неионогенные эмульгаторы: твин-80

Ионогенные эмульгаторы: Анионактивные ПАВ, Эмульгатор №1, Жиросахара

Эмульгаторы, стабилизирующие эмульсии II рода

Получают из промывных вод овечьей шерсти.в ГФ-Х есть 2 статьи на Lanolinumhydricum и на Lanolinumanhydricum. По химической структуре это смесь около 70-ти веществ различного строения - смесь эфиров ВЖК с высшими жирными и циклическими спиртами, свободные спирты и свободные кислоты, тритерпены и проч. Широко применяется в технологии мазей.

А. Ланолин безводный:

Густая вязкая масса буро-желтого цвета со специфическим запахом. Температура плавления 36-42 °C. Практически нерастворим в воде. Легко растворим в жирах, хлороформе и эфире.[2]

Достоинства: Легко сплавляется с жирами, углеводами, силиконовыми жидкостями, восками. Инкорпорирует (вбирает в себя) до 180% воды, 140% глицерина, до 40% этилового спирта (большая эмульгирующая способность). Химически индифферентен. Устойчив к действию тепла и света. Хорошо всасывается в кожу, но хуже чем свиной жир. Водополгощающая способность его увеличивается при сплавлении его с гидрофильными компонентами. В аптечной технологии чаще всего используется ланолин водный.

Б. Ланолин водный:

Содержит до 30% воды. Это беловато-желтоватая масса, менее вязкая. Если в рецепте не указано какой ланолин брать, то используют водный.[3]

Недостатки: закупоривает волосяные фолликулы, вызывает аллергические реакции (поэтому он исключен из ГФ США и ряда стран ЕС[4]), обладает большей липкостью, вызывает дерматозы и повышение рН кожи.

Для улучшения свойств ланолина используют следующие его производные:

гидрированный ланолин (гидролин)

ацетилированный ланолин

полиокси-этилированный ланолин (водлан)

жидкий (лантрол) - у него водопоглощающая способность доходит до 300%

СШВ (неомыляемая фракция ланолина) - смесь алифатических спиртов с С17чС30. Содержит более 30% холестерина, поэтому он обладает большей эмульгирующей способностью. Это твердая масса светло-жёлтого цвета, без запаха, хрупкая на холоде, но размягчается при комнатной температуре. Плавится при 58-60 °C.

Достоинства СШВ: большая эмульгирующая способность, отсутствие аллергического действия, легко высвобождает ЛВ, всасывается кожей, смешивается с водой до 180% без разжижения, в мазях применяется в концентрации 6-8%.

Высокомолекулярные алифатические спирты и их производные

Лауриловый: C18H25OH. Обладает высокой эмульгирующей способностью.

Цетиловый: C16H33OH. Твердое белое вещество, жирное на ощупь. Температура плавления 50 °C. Получают синтетическим путём. Широко используется в кремах. Хорошо сплавляется с жирами, углеводородами и образует эмульсии с 50% воды.

Стеариловый: C18H37OH. Это наиболее перспективный эмульгатор для получения эмульсий II рода. Твердая белая масса, с температурой плавления 59 °C. По эмульгирующей способности близок к цетиловому спирту, поэтому часто используют смеси - цетостеариловый спирт.

Стероидный спирт (производное холестерина): C27H45OH. Инкорпорирует до 250% воды.

Эфиры одно- и многоатомных спиртов

Производные глицерина и полиглицерин-неполярных сложных эфиров глицерина и жирных кислот моно-, ди- и триглицеридов:

Эмульгатор Т-1 и Т-2. Представляют собой смесь много- и дистеаратовтриглицерина. Эмульгатор Т-2 используется в основе Кутумовой (серная мазь, скипидарная мазь, мазь с калия йодидом). Все эти мази нельзя готовить на чистом вазелине, однако ГФ также разрешает готовить их на свином жире.

Спены:

Сорбитан-олеат - смесь моно- и диэфировсорбитана и олеиновой кислоты. Представляют собой вязкую жидкость светло-коричневого цвета, застывающую при омнатной температуре. Известна основа состава: вазелин (47,5), сорбитан-солеат (2,5), вода (50).

Производные пента-эритрита и олеиновой кислоты:

Производные моно-, ди-, три- и тетра-эфиров четырехатомного спирта пентаэритритов и олеиновой кислоты с преобладанием диэфиров. Пентол - вязкая масса светло-желтого цвета. Используется в основе состава: вазелин (38), пентол (2), вода (60).

Эмульсионные воски

Это сплав 70% высокомолекулярных спиртов кашалотового жира и 30% высокомолекулярных предельных спиртов (цетиловый и стеариловый).

Мыла

Маслорастворимые мыла поливалентных металлов: Ca.

10. Несовместимость лекарственных средств

Различают два вида несовместимости лекарственных средств: 1) фармацевтическую несовместимость и 2) фармакологическую несовместимость.