Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Заболевания, одним из основных проявлений которых является разрушение миелина, относятся к наиболее актуальным проблемам клинической медицины, преимущественно неврологии. В последние годы наблюдается отчетливое увеличение числа случаев заболеваний, сопровождающихся повреждением миелина. Миелин -- особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток, в основном аксоны, в центральной (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС). Основные функции миелина: питание аксона, изоляция и ускорение проведения нервного импульса, а также опорная и барьерная функции [1].

Основная информация о структуре миелина получена с помощью рентгеноструктурного анализа и электронной микроскопии. Уникальной морфологической особенностью миелина является то, что он формируется в результате спирального обвития отростков олигодендроглиоцитов в центральной нервной системе и шванновских клеток на периферии, вокруг аксонов нейронов. Таким образом, миелин представляет собой своеобразную мембрану, состоящую из липидного бислоя и белков, связанных с ним. В образовании миелиновой оболочки и структуры миелина ЦНС и периферической нервной системы (ПНС) имеются отличия. При формировании миелина ЦНС один олигодендроглиоцит имеет связи с несколькими сегментами миелина нескольких аксонов; при этом к аксону примыкает отросток олигодендроглиоцита, расположенного на некотором расстоянии от аксона, а внешняя поверхность миелина соприкасается с внеклеточным пространством. Шванновская клетка при образовании миелина ПНС формирует спиральные пластинки миелина и отвечает лишь за отдельный участок миелиновой оболочки между перехватами Ранвье. Цитоплазма шванновской клетки вытесняется из пространства между спиральными витками и остается только на внутренней и наружной поверхностях миелиновой оболочки. Среди белков миелина выделяют так называемые внутренние (intrinsic) и внешние (extrinsic) белки. Первые прочно связаны с мембраной, проходя сквозь нее, в то время как другие, расположенные поверхностно, связаны слабее.

Подобная мембрана является асимметричной по химическому составу и электрическому заряду. Ее экстрацеллюлярная поверхность богата углеводными остатками гликопротеинов и гликолипидов, при этом С-конец гликопротеинов находится на цитоплазматической стороне мембраны, тогда как полисахаридный остаток экспонирован на экстрацеллюлярной поверхности. Расстояние между разнонаправленными гидрофильными группировками липидов в мембране миелина составляет 4,5-5,0 нм, в то время как расстояние между соседними витками спирали -- 3,0-5,0 нм.

Толщина мультиламеллярного образования, сформированного исключительно липидами, составляет 1,5-3,0 нм. Процесс формирования миелина отростками глиальных клеток сопровождается вытеснением цитоплазмы таким образом, что цитоплазматические поверхности мембраны плотно соприкасаются друг с другом, образуя так называемую главную плотную линию (major dense line). Плотный контакт наружных поверхностей мембран, образующихся при спиралевидном обвитии отростков миелинобразующих клеток вокруг аксонов нейронов, способствует формированию так называемой межпромежуточной линии (interperiod line). Одной из биохимических характеристик, которая отличает миелин от других биологических мембран, является высокое соотношение липид / белок. Белки составляют от 25 до 30 % массы сухого вещества миелиновой оболочки. Они бывают двух видов: белки, расположенные на поверхности, и белки, погруженные в липидные слои или пронизывающие мембрану насквозь. Всего описано более 29 белков миелина. Основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный белок (ПЛП), миелинассоциированный гликопротеин (МАГ) составляют до 80 % массы белка. Они выполняют структурную, стабилизирующую, транспортную функции, обладают выраженными иммуногенными и энцефалитогенными свойствами.

Основной белок миелина и миелинассоциированный гликопротеин -- наиболее иммуногенные и энцефалитогенные белки миелина -- представлены не только в ЦНС, но и в ПНС.

На долю липидов приходится приблизительно 70-75 % от сухой массы белого вещества ЦНС млекопитающих; в миелине спинного мозга соотношение липиды / белки выше. Из общего количества липидов на долю холестерола приходится около 28 %, 43 % -- на фосфолипиды и 29 % составляют галактолипиды. Известно, что липиды оказывают существенное влияние на конформационные характеристики белков, входящих в состав мембраны миелина; последние, в свою очередь, влияют на свойства липидов.

Основной функцией миелина является быстрое проведение нервного импульса по аксонам, которые он окружает. Мембраны клеток, формирующих миелин, плотно соприкасаются, что обеспечивает высокое сопротивление и малую емкость, обеспечивая таким образом аксону эффективную изоляцию и предотвращая продольное распространение импульса. Миелин прерывается только в области перехватов Ранвье, которые встречаются через правильные промежутки длиной примерно 1 мм. В связи с тем, что ионные токи не могут проходить сквозь миелин, вход и выход ионов осуществляется лишь в области перехватов. Это ведет к увеличению скорости проведения нервного импульса.

Таким образом, по миелинизированным волокнам импульс проводится приблизительно в 5-10 раз быстрее, чем по немиелинизированным. Помимо передачи нервного импульса, миелин участвует в питании нервного волокна, а также выполняет структурную и защитную функции. Разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на повреждение. Болезни миелина подразделяются на две основные группы -- миелинопатии и миелинокластии. Миелинопатии связаны с биохимическим дефектом строения миелина, как правило, генетически обусловленным. В основе миелинокластических (или демиелинизирующих) заболеваний лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных воздействий, как внешних, так и внутренних.

Подразделение на эти две группы весьма условно, так как первые клинические проявления миелинопатий могут быть связаны с воздействием различных внешних факторов, а миелинокластии вероятнее всего развиваются у предрасположенных лиц [1]. Наиболее распространенное заболевание из всей группы болезней миелина -- рассеянный склероз. Именно с этим заболеванием приходится наиболее часто проводить дифференциальную диагностику.

Рассеянный склероз (РС) относится к группе демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы и проявляется очаговой или диссеминированной деструкцией миелиновых оболочек нервных стволов в сочетании с воспалительной реакцией. Общепринято, что РС -- мультифакториальное заболевание, развитие которого обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и географических факторов) и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма. Патогенез РС складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций, развивающихся в нервной системе. Считается, что иммунные процессы индуцируются антигенными структурами ЦНС и, прежде всего, основным белком миелина и гликопротеином миелина -- макромолекулами олигодендроцита. Иммунологические изменения при РС проявляются отклонениями клеточного и гуморального характера. Со стороны клеточной реактивности определяются: снижение содержания цитотоксических Т-клеток супрессоров, подавление Т-клеточного ответа на митогены, невысокий потенциал NK-клеток и изменение продукции интерферонов, увеличение цитотоксичности мононуклеарных клеток, изменения в системе интерлейкинов. На следующем этапе патологического процесса аутореактивные Т-лимфоциты проникают в ЦНС посредством увеличения экспрессии молекул адгезии, присоединения к эндотелиальным клеткам и перехода через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Дальнейшая активация Т-лимфоцитов проходит с участием молекул костимуляции. Антигенами-мишенями являются белки и липиды миелина. Активированные Т-клетки и вторично вовлеченные в процесс макрофаги и клетки микроглии выделяют различные провоспалительные цитокины, которые обладают способностью индуцировать адгезивные рецепторы на эндотелиальных и иммунных клетках, а также усиливать миграцию соответствующих иммунокомпетентных клеток в очаг возникшего воспаления. Активность воспаления коррелирует с уровнем плотности адгезивных молекул. В процесс также включаются В-лимфоциты и синтезируемые ими антитела.

В очагах воспаления начинают продуцироваться миелиновые антитела, концентрация которых быстро возрастает за счет системно образующихся антител, проникающих через ГЭБ. Начинается процесс демиелинизации и гибели олигоденроцитов, который прогрессирует вследствие активации системы комплемента и макрофагов / микроглии. Макрофаги являются дополнительным источником комплемента, медиаторов воспаления, включая кислородные радикалы, эйкозаноиды, ФНО-а. Часть медиаторов и цитотоксических факторов выделяется активированными клетками глии, дополнительно повреждая миелин и олигодендроциты. Стимулируются клетки воспаления, усугубляющие процесс демиелинизации [4]. Формирующиеся при РС в белом веществе головного и спинного мозга патологические очаги называются бляшками. Отличительная черта этих очагов -- демиелинизация. Начавшееся разрушение миелина приводит к появлению в нем протеолитически активных фрагментов, что способствует его дальнейшему повреждению. По волокнам в очаге воспаления и по демиелинизированным волокнам нарушено проведение нервного импульса, что и приводит к возникновению клинических симптомов. Одновременно с процессом демиелинизации идет и ремиелинизация, что особенно заметно на краях активной бляшки. Но, несмотря на появление процесса ремиелинизации уже на ранних стадиях образования бляшки, восстановление миелиновой оболочки происходит недостаточно эффективно. Чем длительнее течение заболевания, тем менее выражен процесс ремиелинизации, что может быть связано с уменьшением числа олигодендроцитов. Эволюции бляшки свойственна цикличность.

Повторное обострение проявляется воспалением по периферии зоны глиоза, очаг увеличивается в размерах. Наряду с этим появляются новые очаги, а некоторые могут регрессировать. Размеры очагов колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Формируются они вокруг сосудов (венул). Обычно очаги формируются перивентрикулярно -- у передних и задних рогов боковых желудочков, суправентрикулярно, в мозолистом теле. Часто они локализуются в стволе головного мозга и мозжечке, шейно-грудном отделе спинного мозга, в корешках черепных нервов, могут располагаться также и в зоне входа корешков в спинной мозг. В случае далеко зашедшего процесса очаги могут распространяться и на серое вещество спинного мозга. Кроме очаговых изменений, РС присущи и диффузные -- признаки воспалительного процесса в оболочках, атрофия и глиоз белого вещества [10]. У большинства больных РС начинается в возрасте от 15 до 59 лет. Однако все чаще сообщают о случаях клинического начала у детей и взрослых старше 60 лет. Среди больных наблюдается преобладание женщин. В связи с тем, что основной мишенью патогенных факторов является миелин ЦНС, симптоматика РС обусловлена, прежде всего, поражением проводящих путей головного и спинного мозга. Клинические проявления можно распределить на семь основных групп. Наиболее часто отмечаются симптомы поражения пирамидного пути. В зависимости от локализации очага могут наблюдаться парапарезы, реже монопарезы и гемипарез. Верхние конечности, как правило, страдают реже или вовлекаются в процесс на более поздних этапах. Парезы всегда сопровождаются патологическими пирамидными знаками, повышением глубоких рефлексов и снижением поверхностных брюшных рефлексов. Центральные параличи сопровождаются различными изменениями тонуса -- чаще спастикой, реже гипотонией или дистонией.

Значительное место в клинической картине имеют симптомы поражения проводников мозжечка. Выявляются статическая и динамическая атаксия, дисметрия, гиперметрия, асинергия, интенционное дрожание и мимопопадание при пальценосовой и пяточно-коленной пробах, скандированная речь и макрография. В тяжелых случаях дрожание рук, головы и туловища может выявляться и в покое, приобретая характер тяжелого гиперкинеза (титубация). Эти формы обозначаются как гиперкинетические варианты РС. Симптомы поражения черепных нервов отмечают более чем у половины больных. Наиболее часто наблюдается поражение глазодвигательного, тройничного, отводящего и лицевого нервов, реже -- бульбарной группы нервов. Наиболее частым симптомом поражения мозгового ствола являются глазодвигательные нарушения; исключительно характерным для РС является синдром межъядерной офтальмоплегии, связанный с очагами демиелинизации в волокнах медиального продольного пучка. Часто встречается горизонтальный нистагм. Характерно развитие повторных ретробульбарных невритов. Почти постоянно имеется побледнение височных половин дисков зрительных нервов. Этот симптом указывает на поражение папилломакулярного пучка. Характерны изменения глубокой и поверхностной чувствительности. Часто возникают нарушения функции тазовых органов. Психические изменения при РС включают как снижение интеллекта, так и нарушения поведения, а также депрессивные проявления. Особого внимания требуют так называемые специфичные для РС синдромы. Большинство из них не имеют самостоятельной диагностической ценности, но при проведении дифференциального диагноза являются аргументом в пользу демиелинизирующего характера процесса. Наиболее распространенный синдром «клинического расщепления», связанный с сочетанием у одного больного симптомов поражения различных проводниковых систем ЦНС на разных уровнях; синдром «непостоянства клинических симптомов», отражающий зависимость скорости проведения нервного импульса по демиелинизированному волокну от различных показателей гомеостаза, что приводит к колебаниям выраженности каждого симптома (например, симптом «горячей ванны» -- ухудшение состояния больного при повышении температуры тела, что также связано с замедлением проведения импульса по демиелинизированному волокну). В настоящее время выделяют четыре основных варианта течения РС.

1. Ремиттирующее течение. Характеризуется полным или неполным восстановлением функций в периоды между обострениями и отсутствием нарастания симптомов в периоды ремиссий (75-85 % больных).

2. Первично-прогредиентное течение. Характеризуется прогрессированием заболевания с самого начала с временной стабилизацией. Среди больных с этим типом заболевания преобладают мужчины и больные более старшего возраста. Отмечается у 10 % больных.

3. Вторично-прогредиентное течение. Первоначально ремиттирующее течение сменяется прогрессированием с развитием обострений или без них и минимальными ремиссиями.

4. Прогрессирующее течение с обострениями. Характеризуется прогрессированием с начала болезни, на фоне которого в дальнейшем возникают обострения. Встречается в 6 % случаев.

Диагностика основана, прежде всего, на клинических данных и данных анамнеза, указывающих на симптомы поражения ЦНС, «рассеянные» во времени и по локализации. Пока нет специфического для РС теста, за исключением своеобразного клинического течения заболевания и типичных патоморфологических изменений.

Предложено несколько диагностических шкал, имеющих градацию по категориям в зависимости от вероятности установления и подтверждения диагноза РС. Во всех шкалах достоверный РС может быть установлен при полном выполнении «диссеминации в месте и времени» -- не менее двух очагов, появление которых разделено во времени периодом не менее 1 мес.

Наиболее информативной для диагностики многоочагового процесса в мозге («диссеминацией в месте») является магнитно-резонансная томография (МРТ). Высокая информативность и чувствительность МРТ для выявления очагов демиелинизации при РС была показана во многих исследованиях, однако эти изменения не являются специфичными для РС и могут наблюдаться при других заболеваниях нервной системы [12]. Изменения состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) также не являются специфичными для РС. Наиболее доказательным подтверждением наличия РС является определение олигоклональных антител к белкам миелина и увеличение концентрации иммуноглобулина G в ЦСЖ по сравнению с его содержанием в сыворотке крови. Олигоклональные антитела определяются у больных в 90-95 % случаев. Однако олигоклональные антитела определяются и при других воспалительных и иммунологических заболеваниях, многие из которых необходимо дифференцировать с РС. И наоборот, у некоторых больных с «клинически достоверным» РС не обнаруживается повышенного содержания иммуноглобулина G в ЦСЖ [10]. Среди других иммунологических методов определенное значение имеет выявление клонов Т-клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина, активированных Т-клеток, повышение содержания растворимых молекул адгезии, рецепторов к цитокинам и самих цитокинов, продуктов распада миелина и других маркеров аутоиммунного и воспалительного процесса [5]. Было установлено достоверное повышение продукции ФНО-а у больных РС в активную стадию ремиттирующего или первично-прогрессирующего заболевания по сравнению с контрольными показателями или данным при стабилизации заболевания (М. Chofflon et al., 1992, F. Rieckman et al., 1994). Е.И. Гусев, Б.В. Пинегин и др. (1991) предложили считать повышение продукции ФНО-а предвестником активизации иммунопатологического процесса при РС. Максимальное повышение продукции этого цитокина наблюдается за 5-14 дней до клинического обострения заболевания, снижаясь в подострую стадию [3]. Тяжесть состояния больных c разными клиническими формами и типами течения РС можно объективно оценить методом математически-статистической обработки неврологических функций в баллах с использованием неврологических шкал:

1) шкала DSS Куртцке (Disability Status Scale, 1981);

2) шкала EDSS Куртцке (Expanded Disability Status Scale, 1983);

3) шкала FS Куртцке (Functional Systems, 1989);

4) шкала NRS (Neurological Rating Scale, Sipe J. et al., 1984).

Балльная система оценки неврологических функций дает возможность определить биосоциальный потенциал больного с РС, степень выраженности обострений и инвалидности. РС на сегодняшний день является неизлечимым заболеванием. Стратегическая цель при лечении больного РС -- предотвратить нарастание инвалидизации. Основными задачами терапии являются профилактика обострений, купирование их и проведение симптоматической терапии. Средства превентивной терапии (или модифицирующей) снижают частоту обострений. К препаратам этого ряда относятся бета-интерфероны и глатирамера ацетат. При лечении интерферонами наиболее существенно частота обострений снижается на 2-й год лечения, то есть со временем происходит накопление эффективности препарата. Назначение бетаферона и ребифа рекомендуется пациентам с инвалидизацией до 5,5 балла по шкале EDSS, авонекса -- до 4,0 балла, но в любом случае больной должен быть ходячим. Все бета-интерфероны вызывают достаточно широкий спектр побочных действий, особенно в начале лечения. Наиболее существенными из них являются местные кожные реакции (иногда вплоть до некроза) и гриппоподобные симптомы (повышение температуры, недомогание, миалгии) -- «интерфероновый грипп». Однако эти явления со временем исчезают, а их возникновение можно предупредить. С целью купирования обострений применяется гормональная пульс-терапия. Большинство обострений совпадает по времени с образованием новых активных очагов демиелинизации, выявляемых при МРТ-исследовании в головном и спинном мозге, что свидетельствует о новой волне воспаления. Применение высоких доз глюкокортикостероидов ускоряет их исчезновение. Однако после прекращения гормональной терапии может наблюдаться новая вспышка активности болезни, что также отражают данные МРТ. Наиболее частыми побочными эффектами являются бессонница и легкая эйфория, тревога, увеличение аппетита, тошнота, желудочно-кишечные расстройства, головные боли, миалгия. У больных с острыми, тяжелыми атаками РС, не поддающимися воздействию кортикостероидной терапии, значительное улучшение состояния может вызвать проведение плазмафереза. Его можно комбинировать с гормональной и другой иммуносупрессорной терапией. Несмотря на имеющиеся данные о положительном влиянии на течение РС некоторых цитостатиков (азатиоприна, метотрексата, циклофосфамида), следует признать, что их назначение оправдано лишь при неэффективности гормональной и другой иммуномодулирующей терапии. При обострениях, а также в стадии ремиссии назначают и «метаболическую» терапию, включающую ноотропные, липотропные, сосудистые и витаминные препараты. Целесообразность их назначения обусловлена необходимостью поддержания функций аксонов и предупреждения развития аксонопатии. Выбор симптоматической терапии зависит от клинических проявлений заболевания [2, 10, 11]. В дебюте РС необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ). Острый рассеянный энцефаломиелит -- острое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее после перенесенной вирусной (реже бактериальной или микоплазменной) инфекции или иммунизации. Течение, как правило, монофазное, в редких случаях -- прогрессирующее. Основным признаком заболевания является демиелинизация, особенно выраженная вокруг мелких и средних вен. Как правило, выделить возбудитель из пораженных отделов нервной системы не удается. Большинство параинфекционных неврологических осложнений опосредованы иммунологически [12].

ОРЭМ в (в отличие от РС) -- однофазное заболевание. Острое развитие рассеянной неврологической симптоматики, обусловленной одновременным или постепенным поражением спинного мозга, больших полушарий, ствола мозга и мозжечка, сопровождается общемозговыми и инфекционными симптомами -- лихорадкой, головной болью, изменением уровня сознания, могут быть эпилептические припадки. У большинства больных вслед за острой фазой заболевания наступает регресс симптоматики, но нередки необратимые остаточные явления -- снижение зрения, атаксия, парезы конечностей. Проведение дифференциальной диагностики ОРЭМ с РС у взрослых может быть весьма сложным, особенно при отсутствии яркой общемозговой симптоматики. Помочь в установлении правильного диагноза может указание на перенесенную инфекцию или на проведение вакцинации, а также обязательное исследование крови и ликвора методом ПЦР на содержание вирусов (ЦМВ, HVS 1, 2, 6-го типов, Эпштейна -- Барр).

Изменения на МРТ в Т2-режиме при ОРЭМ практически идентичны таковым при РС и отличаются только тем, что очаги более мелкие и более диффузно распространены. Сходство ОРЭМ с РС подтверждают и морфологические исследования. Дифференцировать ОРЭМ, который является однофазным заболеванием, от РС иногда позволяет проведение МРТ с контрастированием. В случае с РС она может выявить очаги, как накапливающие, так и не накапливающие контраст, что указывает на «рассеянность процесса во времени». При исследовании ЦСЖ у больных ОРЭМ можно обнаружить незначительный лимфоцитарный плеоцитоз (20-30 клеток). Как и при РС, иногда можно обнаружить и олигоклональные антитела. Однако они выявляются при ОРЭМ менее чем в 50 % случаев, а после стихания процесса исчезают. При РС они обнаруживаются в 95 % случаев и, появившись однажды, присутствуют в ЦСЖ постоянно. Таким образом, дифференциальный диагноз ОРЭМ и дебюта РС очень сложен, и у части больных с диагнозом ОРЭМ в дальнейшем развивается типичный РС, в связи с чем предлагается использовать термин «ОРЭМ» лишь для обозначения синдрома, а не нозологической единицы.

Хотя лечение ОРЭМ не отличается от купирования обострений РС, проведение дифференциальной диагностики между ними очень важно, поскольку, по распространенному на сегодняшний день мнению, больным, у которых диагностирован РС, следует начинать специфическую иммуномодулирующую терапию для предупреждения дальнейших обострений болезни.

Полиневропатии относят к наиболее тяжёлым заболеваниям периферической нервной системы. Среди них существенное место занимают воспалительные демиелинизирующие полинейропатии [3, 8, 9]. Наиболее изученной из них является острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ОВДП), известная также как синдром Гийена -- Барре (СГБ). Это заболевание требует длительной госпитализации больных, 2-6 % которых умирают, в 10-29 % случаев требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ), у 5-22 % больных отмечаются остаточные явления и в 3-10 % случаев наблюдаются рецидивы. Инвалидность при этом составляет от 3 до 10 % [9]. Частота встречаемости составляет в среднем 1-2 случая на 100 000 населения. Предполагается, что в основе заболевания лежат аутоиммунные механизмы, и роль пускового фактора отводится определенным вирусам и бактериям. В последние годы считают, что основными провоцирующими агентами являются Campylobacter jejuni (обнаруживается в 1/3 случая СГБ) и цитомегаловирус (до 15 % случаев). Установлена также определенная связь СГБ с вирусом Эпштейна -- Барр (около 10 % случаев). Основной мишенью иммунных атак при СГБ являются шванновские клетки и миелин. В развитии патологических изменений в нервах принимают участие как клеточные, так и гуморальные механизмы. При СГБ под действием тех или иных патогенов происходит активация антигеноспецифичных Т- и В-клеток; отмечается появление циркулирующих антиганглиозидных и антигликолипидных антител; развитие местных клеточных воспалительных реакций, активация комплемента и отложение мембранолитического атакующего комплекса на миелиновой оболочке периферических нервов в области перехватов Ранвье; начинается и бурно нарастает инвазия миелиновой оболочки нервов сенсибилизированными макрофагами. Природа антител при СГБ остается предметом активных дискуссий.

О роли гуморального иммунитета в патогенезе свидетельствует и обнаружение в сыворотке больных во время острой стадии синдрома антител к периферическому миелину, способных фиксировать комплемент. Титр этих антител коррелирует с клиническим течением. Выявление иммуноглобулинов и комплемента на миелинизированных волокнах у больных, высокая эффективность плазмафереза также свидетельствует о роли гуморального иммунитета [12]. Патологоанатомические исследования позволили установить, что основным, характерным признаком заболевания является деструкция миелина периферических нервов и спинномозговых корешков в сочетании с круглоклеточными инфильтратами, которые представлены преимущественно мелкими и средними лимфоцитами и макрофагами. Изменения, наблюдаемые в ЦНС, незначительны и представлены редкими скоплениями лимфоцитов вокруг сосудов в головном или спинном мозге. При тяжелых поражениях нервов наряду с процессом сегментарной демиелинизации в части случаев возникает и развивается аксональная дегенерация. Большинство авторов считают этот процесс вторичным [11, 12]. Ранними и характерными клиническими симптомами ОВДП являются прогрессирующая мышечная слабость, легкие сенсорные расстройства, поражения краниальных нервов (чаще лицевых и бульбарных), отсутствие рефлексов с конечностей. Для заболевания характерно монофазное течение, когда все клинические симптомы развиваются в течение 1-3 недель, затем наступает фаза «плато», а после нее начинается регресс симптомов. В острую фазу заболевания наиболее опасными для жизни больного осложнениями являются тяжелые двигательные нарушения (параличи), периферическая вегетативная недостаточность и слабость дыхательных мышц. Поэтому все больные, вне зависимости от тяжести состояния, должны быть госпитализированы и находиться под тщательным наблюдением из-за высокого риска появления у них дыхательной и вегетативной недостаточности [6]. У всех больных развивается выпадение или резкое угнетение глубоких рефлексов.

Арефлексия не связана с тяжестью паралича. Атрофия мышц в остром периоде отсутствует, но может развиваться позже. Нарушения чувствительности значительно менее выражены, чем двигательные расстройства. Они представлены гипалгезией, парестезиями, болевым синдромом. Иногда отмечается легкое нарушение глубокой чуствительности. Болевой синдром встречается часто и носит сложный характер. Мышечные боли локализованы в спине, плечевом и тазовом поясах. Причина миалгий остается неизвестной, они стихают спонтанно в течение недели. Основной диагностический критерий -- остро или подостро нарастающий вялый тетрапарез, сопровождающийся арефлексией. Подтверждают диагноз также исследования ЦСЖ и ЭНМГ. Начиная со 2-й недели в ЦСЖ выявляется повышение содержания белка при нормальном или слегка повышенном цитозе, но не выше 30 клеток в 1 мкл (белково-клеточная диссоциация). На 1-й неделе заболевания содержание белка остается нормальным. На фоне высокого уровня белка возможно появление застойных дисков зрительных нервов [12]. При проведении стимуляционной ЭНМГ выявлялось снижение амплитуды М-ответа, выраженное уменьшение скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам, увеличение резидуальной латентности. Порог вызывания М-ответа превышает норму. F-волны имеют полифазные ответы, также имеет место выпадение F-волн (блоки проведения). Такое значительное снижение скорости проведения по нервам при небольшом уменьшении амплитуды М-ответа свидетельствует о демиелинизирующем процессе [3]. Рутинные лабораторные исследования крови не имеют большого диагностического значения. В остром периоде заболевания отмечается повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, что является обоснованием для применения плазмафереза [3]. В настоящее время базисными методами лечения больных СГБ считаются программный плазмаферез и внутривенная пульс-терапия иммуноглобулином IgG.

Плазмаферез (не менее 35-40 мл плазмы на 1 кг массы тела и не менее 160 мл плазмы на 1 кг массы тела на курс лечения) рекомендуют проводить при нарастании неврологической симптоматики у больных, нуждающихся в ИВЛ или не способных проходить более 5 м.

Проводят 3 - 5 сеансов в течение 1-2 недель. Обычно используется свежезамороженная плазма или 5% раствор альбумина. Плазмаферез позволяет в 2,5 раза сократить длительность ИВЛ и восстановления нарушенных функций по сравнению с другими методами лечения. Концентрация IgM в сыворотке крови после обмена плазмы может снижаться в 3-4 раза. В нашей стране по-прежнему в ряде учреждений для лечения больных с тяжелыми формами СГБ используют кортикостероиды, хотя за рубежом этот вид терапии оценивается как серьезная врачебная ошибка. Известны случаи, когда СГБ развивался у лиц, получавших стероидные гормоны. СГБ, вероятно, единственное заболевание нервной системы, при котом следует использовать плазмаферез как монотерапию без сочетания с кортикостероидами.

По эффективности иммуноглобулин (веноглобин) не уступает программному плазмаферезу, на курс рекомендуется 5 внутривенных вливаний из расчета 0,4 г на 1 кг массы тела в сутки, суммарная доза препарата около 140 г.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ХВДП) ранее рассматривалась как хронический вариант синдрома Гийена -- Барре, однако в последующем была показана нозологическая самостоятельность этого заболевания. ХВДП -- аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением миелиновой оболочки периферических нервов. Предполагается, что ХВДП составляет около 5 % всех невропатий. Несмотря на то, что патогенез ХВДП и связанных с ней иммунологически опосредованных невропатий до сих пор полностью не изучен, на аутоиммунный механизм, лежащий в основе данных заболеваний, указывает хорошая эффективность иммуномодулирующей терапии. Кратко звенья клеточного и гуморального иммунного ответа при ХВДП можно представить следующим образом.

Инфекционные агенты, вероятно, служат пусковым звеном данного процесса благодаря феномену молекулярной мимикрии -- антигенному сходству с тканями макроорганизма. Т-лимфоциты способны распознавать эти специфические антигены, представляемые молекулами 11-го класса главного комплекса гистосовместимости, и проникать через гематоневральный барьер. Данный процесс частично опосредуется хемокинами, молекулами клеточной адгезии и матриксными металлопротеиназами. В пределах периферической нервной системы Т-лимфоциты активируют макрофаги. Последние усиливают фагоцитарную активность, выделение цитокинов и выброс токсичных медиаторов (например, оксида азота), матриксных металлопротеиназ и провоспалительных цитокинов, таких, как ФНО-а и интерферона. Свой вклад в процесс демиелинизации и аксонального повреждения вносят также антитела, проникающие через гематоневральный барьер или, возможно, секретирующиеся в пределах периферической нервной системы В-лимфоцитами [9]. Патоморфологически в пораженных волокнах отмечают сегментарную демиелинизацию и ремиелинизацию, иногда с формированием «луковичных головок», субпериневральный и эндоневральный отек, иногда повреждение аксонов, хотя выраженная интерстициальная и периваскулярная воспалительно-клеточная инфильрация наблюдается лишь у части больных.

Заболевание возникает в любом возрасте, в том числе в детском. Основное клиническое отличие ХВДП от синдрома Гийена -- Барре состоит в динамике прогрессирования неврологических нарушений: при ХВДП неврологическая симптоматика нарастает более медленно, часто в течение нескольких месяцев. Начальными симптомами служат слабость в дистальных или проксимальных отделах ног, иногда асимметричная, а также атаксия либо онемение и парестезии в кистях и стопах. Выраженный болевой синдром встречается нечасто. В дальнейшем парезы распространяются на все конечности и иногда приковывают больного к постели.

Выраженные парезы не сопровождаются нарастающей атрофией, даже если существуют несколько месяцев.

Арефлексия отмечается у 75 % больных, снижение чувствительности у 85 %.У некоторых больных отмечается выраженное нарушение глубокой чувствительности с развитием сенситивной атаксии.

Примерно в трети случаев прогрессирование происходит медленно и неуклонно, у другой трети больных прогрессирование происходит ступенеобразно, наконец, еще в одной трети случаев отмечается рецидивирующее течение. Диагноз ХВДП основывается на клинической картине и результатах электрофизиологического и других лабораторных исследований. При ЭНМГ отмечается снижение скорости проведения или парциальные блоки проведения, удлинение дистальной латенции либо отсутствие латентного периода F-волны; эти изменения нужно выявить в 2 и более нервах, обычно на уровне определенных сегментов. В ЦСЖ отмечается увеличение уровня белка в отсутствие цитоза (у 80 % больных) выше 1 г/л, иногда выявляются застойные диски зрительных нервов [12].

При проведении МРТ у 50 % больных ХВДП обнаруживаются изменения, сходные с рассеянным склерозом. Лечение ХВДП является трудной задачей. Всем больным рекомендуется прием преднизолона по схеме в течение 6 месяцев. Отменяется преднизолон при полном восстановлении силы мышц конечностей и удовлетворительных показателях ЭНМГ исследования. Если в течение 1-2 месяцев лечения не отмечается клинического улучшения, рекомендуется к терапии преднизолоном присоединить плазмаферез (2 раза в неделю в течение 3 недель). Если после проведения плазмафереза наступает ремиссия, рекомендуется его продолжить 1 раз в 2 недели еще 1,5 месяца. Альтернативой плазмаферезу является иммуноглобулин внутривенно (0,4 мг/кг массы тела в течение 5 дней). При отсутствии клинического улучшения на фоне лечения преднизолоном в сочетании с плазмаферезом рекомендуют сочетать преднизолон с азатиоприном или лечить только азатиоприном (2-3 мг/кг массы тела в сутки).

Следует помнить, что азатиоприн -- потенциально опасный препарат, поэтому за больным необходимо постоянное наблюдение (анализы крови, уровень тромбоцитов, печеночные пробы). В литературе имеются сообщения о благоприятном эффекте циклофосфамида. В настоящее время отсутствуют научно разработанные схемы лечения больных ХВДП, поэтому большое значение в лечении имеет практический опыт врача [9]. Таким образом, в этиологии и механизмах развития повреждения миелина при заболеваниях центральной и периферической нервной систем наблюдается ряд общих моментов. В то же время каждое заболевание имеет свои отличительные особенности.

Полирадикулоневропатия у детей

Острая воспалительная полирадикулоневропатия (ОВП), известная как синдром Гийена - Барре, постинфекционный, или идиопатический, полиневрит, - заболевание, обусловленное воспалительным поражением периферических нервов и нервных корешков, ведущее к разрушению миелина или самого нервного аксона.

Заболеваемость ОВП составляет примерно 1-2 случая на 100 тыс. населения в год. Болезни подвержены все возрастные группы. Она может развиваться даже в периоде внутриутробного развития и в неонатальном периоде. Описана болезнь у младенцев до 4-месячного возраста. У новорожденных необходимо исключить обратимую невропатию, обусловленную недостаточным синтезом миелина, и младенческий ботулизм. Среди взрослых, больных ОВП, численно преобладает мужской пол (1,5:1). Однако предрасположенность к более высокой заболеваемости среди мужчин в возрасте до 20 лет не столь очевидна.

Известно несколько обособленных вариантов ОВП, среди которых наиболее распространенной на европейском континенте формой является острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ОВДП) с относительно благоприятным прогнозом.

Реже встречаются формы с преимущественным поражением аксона и минимальными изменениями миелиновой оболочки, сопровождающиеся моторными и/или сенсорными аксональными невропатиями с чувствительными нарушениями и менее оптимистичным прогнозом. Редким вариантом ОВП является синдром Фишера, клиническую картину которого дополняют офтальмоплегия (нарушение подвижности глазных яблок) и атаксия (расстройство координации движений).

Патоморфология и патогенез

ОВП представляет собой мультифокальный неинфекционный воспалительный процесс, вызывающий демиелинизацию и иногда вторичную аксональную дегенерацию периферических нервов. В процессе болезни возникают отек и клеточная инфильтрация лимфоцитами и макрофагами структур периферической нервной системы на различных уровнях. Часто вовлекаются проксимальные отделы нервных корешков. Разрушение миелиновой оболочки происходит вследствие проникновения макрофагов через основную мембрану, окружающую аксон, с дальнейшей отслойкой и фагоцитозом компонентов миелиновой оболочки. Картину демиелинизации можно обнаружить при биопсии нерва, особенно концевых веточек двигательных волокон. У больных с острыми аксональными формами невропатий наиболее ранние морфологические изменения проявляются расширением перехватов Ранвье, в которых фиксируются компоненты комплемента. В биоптатах обнаруживают обширную аксональную дегенерацию проксимальных и дистальных двигательных и чувствительных нервов.

Миелиновая оболочка насыщена макрофагами, что, вероятно, указывает на местоположение в ней участков взаимодействия антигенов и антител.

Кроме того, могут выявляться признаки хроматолиза (разрушение базофильного вещества цитоплазмы нейронов) в двигательных клетках переднего рога спинного мозга и ядрах черепных нервов. При тяжелом течении воспалительного процесса может обнаруживаться дегенерация задних столбов спинного мозга.Аутоиммунное начало свойственно всем вариантам ОВП, однако детали иммунопатологического процесса при разных формах заболевания различны. В современной литературе широко дискутируется вопрос о взаимосвязи между ОВП, инфицированностью кишечным кампилобактером и обнаружением антител к ганглиозидам. При этом предполагают, что пациенты с диареей, обусловленной C.jejuni, и имеющие высокий титр антител к ганглиозиду GM1, обладают риском развития аксональной формы болезни с более тяжелым течением и угрозой дыхательной недостаточности. Удивительно, что, несмотря на эти обстоятельства, отдаленный прогноз в большинстве случаев острой аксональной моторной невропатии благоприятный. Вероятно, повышение частоты тяжелой аксональной формы болезни вслед за перенесенным кампилобактериозом связано с включением патогенетических механизмов молекулярной мимикрии: ганглиозиды периферического нерва имеют схожую антигенную структуру с мукополисахаридами данного возбудителя.

В этом случае организм инфицированного человека продуцирует единый класс антител, направленных против ганглиозидов GM1 периферического нерва. При этом уязвимость перехватов Ранвье, возможно, связана с недостаточностью гематоневрального барьера в области нервно-мышечного синапса. В этих участках откладываются компоненты комплемента и иммуноглобулины, а затем следуют макрофагальная атака и аксональная дегенерация. Одной из причин продукции антител к ганглиозидам GM1может служить узловая деформация внешней мембраны аксона. Другим этиологическим фактором острой аксональной невропатии может быть микоплазменная инфекция.

Такой вариант болезни преобладает в сельской местности, возникает чаще летом, наиболее распространен среди детей и подростков и описывается в развивающихся странах. Неспецифические провоцирующие факторы (хирургическая операция, новообразование и пр.) исключительно редки.Таким образом, модель экспериментального аллергического неврита позволяет предположить, что механизмы демиелинизации при ОВДП у человека требуют вовлечения в патологический процесс антител, а доступ их к эндоневрию обеспечивается активированными Т-клетками и их продуктами. Специфические антигенные мишени для Т-клеток или антител при ОВДП не установлены, однако в небольшом числе наблюдений выявлена Т-клеточная гиперчувствительность к белкам миелина классов Р2 и Р0. У небольшой группы больных с ОВДП, развившейся вслед за микоплазменной инфекцией, обнаружены антитела к галактоцереброзиду. На сегодняшний день не вызывает сомнения, что компоненты комплемента участвуют в патогенезе тканевого повреждения при всех вариантах ОВП. Однако если при аксональных формах они были обнаружены на участках узловой деформации внешней мембраны аксона, то при ОВДП компоненты комплемента были найдены на цитоплазматической мембране и в самой цитоплазме шванновских клеток.

миелин воспаление склероз полирадикулоневропатия

Клиника и диагностика

Критерии диагноза ОВП были сформулированы Национальным институтом по изучению неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта (США) в 1978 г. Среди них выделяют следующие.

1. Обязательные критерии: прогрессирующая двигательная слабость более чем в одной конечности; выраженность пареза варьирует от минимальной слабости в ногах до тетраплегии; угнетение рефлексов различной степени.

2. Вспомогательные критерии: слабость нарастает в течение 4 недель от начала болезни; относительная симметричность поражения; легкая степень чувствительных нарушений; вовлечение в патологический процесс черепных нервов; выздоровление; симптомы вегетативной дисфункции; обычное отсутствие лихорадочного периода в начале заболевания; повышение белка в ликворе через неделю после появления симптомов болезни, при котором количество мононуклеарных лейкоцитов обычно не превышает 10 клеток/мм3; нарушение проводящей функции нервов в период течения заболевания приблизительно в 80% случаев; отсутствие установленных токсических причин поражения периферических нервов.

Приблизительно у 50-75% пациентов наблюдается продромальный период продолжительностью до 4 недель, предшествующий дебюту ОВП. Наиболее часто в это время возникает инфекционное поражение верхних дыхательных путей. Второй по частоте является дисфункция желудочно-кишечного тракта. Прямую взаимосвязь между развитием болезни и специфическими инфекционными агентами (микоплазма, цитомегаловирус, вирусы Эпстайна - Барр, кори, гепатитов А и В, краснухи, гриппа и пр. удается обнаружить редко. У ряда взрослых в качестве этиологического фактора не исключается и ВИЧ-инфекция, однако у детей ее участие не доказано. Крайне редко возбудитель удается выделить при культивировании ликвора пациентов.

Первой жалобой практически у всех больных выступает мышечная слабость, особенно в ногах. У детей младшего возраста слабость по своим проявлениям может имитировать расстройство координации при ходьбе. Наблюдения показывают, что примерно у 50% детей с ОВП имеется генерализованная мышечная слабость; у 30% слабость доминирует в дистальных мышечных группах конечностей, у оставшихся 20% - в проксимальных. Необычно высокая частота поражения проксимальных отделов конечностей у детей изредка приводит к ошибочному диагнозу полиомиелитоподобного заболевания.

Слабость обычно распределена симметрично, может распространяться в восходящем направлении, вовлекая мышцы рук, и нарастать от нескольких дней до нескольких недель. У 50% детей слабость достигает своего максимального уровня к концу 1-й недели, у 80% - к 2 неделям и у 90% - в течение 3 недель. При неосложненном течение ОВП слабость нарастает максимум в течение 4 недель от начала заболевания, что признано одним из диагностических критериев. В случаях продолжающегося усугубления слабости или эпизодов ухудшения после 4 недель от момента дебюта заболевания следует думать о хронической воспалительной полирадикулоневропатии. У 20-50% детей с ОВП обнаруживают слабость лицевой мускулатуры (часто асимметричную), а у 25% - признаки поражения продолговатого мозга. Глазодвигательные нервы вовлекаются в процесс в 8-10% случаев, что может привести к полной обездвиженности глазных яблок (офтальмоплегия). Синдром Фишера сопровождается слабостью лицевой мускулатуры и наружных мышц глаза, атаксией и арефлексией, но он составляет всего около 1% от всех случаев ОВП. Хотя офтальмоплегия может сочетаться с относительно доброкачественным течением ОВП, в некоторых случаях заболевание прогрессирует вплоть до тяжелого паралича с дыхательной недостаточностью.Наиболее тяжелое осложнение мышечной слабости - вовлечение дыхательной мускулатуры - обнаруживается у половины пациентов с ОВП. К факторам, повышающим риск развития дыхательной недостаточности у детей, относятся короткий продромальный период, поражение черепных нервов и высокий уровень белка в ликворе. Необходимость в ИВЛ возникает в 7-15% случаев. У старших детей мониторинг функции дыхания осуществляется путем регулярного измерения жизненной емкости легких. Пациенты, жизненная емкость легких (ЖЕЛ) которых быстро уменьшается и достигает уровня примерно 18 мл/кг массы тела, должны наблюдаться исключительно в палатах интенсивной терапии. У маленьких детей оценить ЖЕЛ не представляется возможным. В этом случае проводят мониторирование пульса и газового состава крови, что позволяет выбрать адекватную лечебную тактику.

В большинстве случаев все глубокие сухожильные рефлексы исчезают преимущественно в начале заболевания. Изредка могут сохраняться проксимальные рефлексы и очень редко в случаях, которые не могут быть отнесены к типичным, рефлексы не утрачиваются в течение всего заболевания. Иногда наблюдается пирамидный симптом Бабинского, что свидетельствует о возможном дополнительном поражении проводящих путей спинного мозга. Наличие симптома Бабинского может вызывать определенные трудности дифференциальной диагностики ОВП с острым миелитом или острым сдавлением спинного мозга, например при опухоли. При любых сомнениях необходимо нейровизуализирующее исследование спинного мозга - магнитно-резонансная томография.

У детей с ОВП боль и парестезии наблюдаются более чем в 60% случаев. Чаще всего эти симптомы сопровождаются значимой слабостью. Боль выступает в качестве одного из ведущих первоначальных симптомов болезни и у взрослых пациентов. Она часто напоминает мышечный дискомфорт после физической нагрузки и обычно локализуется в ногах или спине. В противоположность высокой частоте предъявляемых жалоб на расстройства чувствительности, объективное обнаружение сенсорных симптомов в начале болезни является редкостью. При прогрессировании заболевания чувствительные нарушения обнаруживают уже у 75% больных. В порядке убывания частоты встречаемости следует перечислить нарушения стереогноза, вибрационной, болевой и тактильной чувствительности. Несмотря на то, что у детей с ОВП часто обнаруживают дисфункцию вегетативной нервной системы, ее проявления не столь тяжелые, как у взрослых: 40% детей страдают запорами, 10% - задержкой или недержанием мочи. Нарушения мочеиспускания являются преходящими. Вазомоторные нарушения, такие как чрезмерное потоотделение в сочетании с периферическим ангиоспазмом, были отмечены у половины детей с ОВП.

Артериальная гипертензия, обычно умеренная, выявляется у 10-30% детей с ОВП, артериальная гипотензия встречается крайне редко. В 32% случаев обнаруживаются нарушения сердечного ритма. У 5% пациентов встречается отек диска зрительного нерва, еще реже синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона - у 3%.

Симптомы раздражения мозговых оболочек выявляются примерно у 30% детей, что может привести к ошибочной диагностике менингита.

Иногда можно увидеть заметное дрожание (тремор) в покое или реже - при целенаправленных движениях (интенционный тремор). Редко можно обнаружить речевые расстройства или атаксию, что позволяет предположить поражение мозжечка. Выраженность этих симптомов обычно пропорциональна степени мышечной слабости или чувствительных нарушений. Изредка после восстановления симптомов болезни остаются заметные изменения поведения. После достижения максимального уровня мышечная слабость сохраняется в течение нескольких дней, а явное улучшение наступает спустя 2 недели после достижения плато.

Выздоровление, продолжающееся в течение нескольких месяцев, наступает у 2/3 пациентов. Лабораторные исследования. Отличительным признаком ОВП считается повышение белка в ликворе при плеоцитозе не более 10 клеток/мл.

Однако количество белка в ликворе может быть нормальным у 10-20% детей. Люмбальную пункцию следует проводить на 2-й неделе заболевания, поскольку уровень белка в течение 1-й недели часто остается в пределах нормы. Механизм повышения белка в ликворе недостаточно известен, а его уровень не влияет на прогноз заболевания. Приблизительно у 10% пациентов плеоцитоз может превышать 10 клеток/мл. Достоверные серологические или иммунологические тесты для диагностики ОВП в настоящее время отсутствуют.

Нейрофизиологические исследования, при ОВП представлены снижением амплитуды вызванных мышечных ответов при электрической стимуляции и блоками проведения по нервам. У большинства пациентов блок проведения развивается в одном и более нервах в течение первых 2 недель заболевания. Лишь у 9% взрослых пациентов при исследовании по крайней мере 3 нервов скорости проведения в течение всего заболевания остаются нормальными. Значимое уменьшение скорости проведения импульса по нервам (менее 40 м/с по срединному и локтевому нервам; менее 30 м/с по малоберцовому нерву) регистрируется у половины пациентов. Этот показатель снижается неравномерно: в одних нервах он остается в пределах нормы, в других - уменьшается. Степень снижения скорости зависит от выраженности сегментарной демиелинизации периферических нервов. В процессе восстановления двигательных функций и клинического выздоровления скорость проведения импульса нарастает медленно, в течение нескольких месяцев. Четкой взаимосвязи между степенью снижения скорости проведения по нерву, темпом инвалидизации больных в остром периоде и окончательным прогнозом не обнаружено. Однако крайне низкая амплитуда вызванных мышечных ответов на ранних этапах заболевания отражает тяжелую степень денервации и коррелирует с неблагоприятным клиническим течением. Умеренные электронейрографические изменения были отмечены через много лет после заболевания даже у тех пациентов, у которых двигательные функции полностью восстановились. Это объясняется недостаточным синтезом миелинового слоя, который формируется в межнодулярных участках периферических нервов в процессе ремиелинизации. Спонтанные потенциалы фибрилляций при ОВП могут быть обнаружены через 2-3 недели от момента дебюта у 25% пациентов. Кроме того, определяется уменьшение числа действующих двигательных единиц. При таких электромиографических данных уровень остаточного двигательного дефекта в группе взрослых больных, и возможно у детей, оказывается выше. Дифференциальная диагностика.