Клініко-гемодинамічні та метаболічні ефекти моксонідину у хворих на метаболічний синдром Х

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ТА МЕТАБОЛІЧНІ ЕФЕКТИ

МОКСОНІДИНУ У ХВОРИХ НА МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ Х

1. Огляд літератури

1.1 Сучасний погляд на проблему МСХ

Велику увагу останнім часом приділяють вивченню порушень вуглеводного обміну як чинника ризику ішемічної хвороби серця (ІХС). Відомо, що багато пацієнтів одночасно хворіють на артеріальну гіпертензію (АГ), ожиріння, дисліпідемію та інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЦД) або порушення толерантності до глюкози (ПТГ). Такі патологічні процеси є факторами ризику розвитку атеросклерозу, який при поєднанні декількох із них зростає в багато разів. Хоч таке часте поєднання згаданих факторів ризику давно відзначали багато авторів, зокрема такі видатні російські клініцисти, як Г.Ф. Ланг, Л.Л. Мясніков, Р.М. Тарєєв, упродовж тривалого часу ймовірний причинно-наслідковий зв'язок між ними багато хто ігнорував. І лише за останнє двадцятиріччя інтенсивно розвинулася концепція, згідно з якою поєднання названих вище факторів ризику атеросклерозу розглядають не як випадковість, а прояв характерного для них метаболічного порушення - підвищення резистентності тканин до інсуліну [1]. У 1988 р. G. Reaven висунув гіпотезу, що резистентність до інсуліну, абдомінальне ожиріння, АГ, атерогенна дисліпідемія та ІХС є проявами одного патологічного стану, який він запропонував назвати «синдромом Х». У 1989 році N. Kaplan ввів для визначення цього стану термін «смертельний квартет» [2]. У людей із надмірною вагою ризик розвитку згаданих вище захворювань значно перевищує такий у осіб із нормальною масою тіла.

Цей синдром у літературі відомий також під назвами: метаболічний трисиндром (J. Camus, 1966), поліметаболічний синдром (P. Avogaro, 1965), синдром «достатку» (A. Mehner, 1968), синдром інсулінорезистентності (S. Haffner, 1992), гормональний метаболічний синдром (P. Bjorntorp, 1991), смертельний секстет (G. Enzi, 1994), метаболічний судинний синдром (M. Hanefeld, 1997).

Терміном метаболічний синдром Х позначають комплекс клініко-гемодинамічних та біохімічних порушень, в основі яких лежить ісулінорезистентність та компенсаторна гіперінсулінемія, головними клінічними проявами якого є ожиріння (ОЖ) (переважно за вісцеральним типом), порушення толерантності до глюкози або цукровий діабет ІІ типу, дисліпопротеїдемія (гіпертригліцеридемія (ГТГ) та зниження рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ)) та артеріальна гіпертензія [6].

Очевидно, МСХ не можна вважати замкнутою системою, оскільки лише за останні 10 років виявлені декілька нових його компонентів - підвищення вмісту рівня щільних частинок ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) малих розмірів, фібриногену, інгібітора активатора плазміногену І підтипу (ІАП-1), збільшення активності VІІ фактора згортання крові (проконвертину), мікроальбумінурію, зниження плазмового рівня глобуліну, що зв'язує статеві гормони, постпрандіальну ліпемію. Фактори ризику при МСХ переплітаються в конгломераті, який R. De Fronzo справедливо назвав «складною метаболічною сіткою, або павутинням» [7].

Критерії МСХ були найповніше розроблені експертами Національного інституту здоров'я США (Adult Treatment Panel III, ATP III) (2001 р.):

- величина об'єму талії (ОТ) як маркер абдомінально-вісцерального ожиріння, при показниках більше 102 см у чоловіків і більше 89 см у жінок;

- рівень ТГ понад 1,69 ммоль/л як показника, що корелює з наявністю дрібних щільних частинок ЛПНЩ;

- рівень ХС ЛПВЩ менше 1,29 ммоль/л для жінок і менше 1,04 ммоль/л для чоловіків;

- систолічний АТ більше 135 мм рт. ст. і/або діастолічний АТ більше

85 мм рт. ст.;

- рівень глюкози натще понад 6,1 ммоль/л.

Діагноз метаболічного синдрому встановлюється за наявності 3 або більше вказаних ознак [8].

Етіологічні чинники. МСХ може спричинятися поєднанням генетичних факторів та особливостей стилю життя, а також бути наслідком деяких захворювань або прийому препаратів, які є антагоністами інсуліну.

Генетична схильність підтверджується результатами клінічних досліджень на однояйцевих близнюках та переважанням цієї патології в певних етнічних групах, наприклад, у мешканців Індії [9]. Одним із етіологічних чинників МСХ може бути харчування надмірної калорійності, особливо споживання тваринних жирів, що містять насичені жирні кислоти (НЖК), яке призводить до структурних змін фосфоліпідів мембран клітин та порушення експресії генів, які контролюють проведення інсулінового сигналу в клітину, тобто до розвитку інсулінорезистентності (ІР) [10]. Гіпертригліцеридемія, особливо постпрандіальна, яка часто спостерігається у пацієнтів з абдомінальним типом ожиріння, супроводжується надмірним відкладенням ліпідів у м'язах, що призводить до порушення активності ферментів, які беруть участь у метаболізмі глюкози, і спричиняє ІР.

Низька фізична активність (гіподинамія) супроводжується зниженням транслокації транспортерів глюкози (ГЛЮТ-4) в м'язових клітинах. За оцінками Reaven та співавт. [11], у 25% осіб, які ведуть малорухливий спосіб життя, можна виявити ІР.

Це захворювання частіше зустрічається у чоловіків, а у жінок його частота зростає в менопаузальному періоді [12].

Важливим фактором, що дозволяє об'єднати абдомінальне ОЖ, гіпертонічну хворобу (ГХ), ІХС та ІНЦД в єдиний синдром, є наявність при кожному з цих захворювань ІР та гіперінсулінемії.

Інсулінорезистентність визначають як зниження опосередкованого інсуліном захоплення глюкози периферичними тканинами, що призводить до зростання рівня глюкози і компенсаторного збільшення секреції інсуліну.

У скелетних м'язах при ІР зменшується надходження глюкози для синтезу глікогену, що приводить до гіперглікемії [13].

У печінці інсулін стимулює утворення глікогену й одночасно гальмує синтез глюкози та глікогеноліз. При нечутливості тканини печінки до дії інсуліну посилюються синтез глюкози в печінці та її секреція в кровотік, більше того, запускається глікогеноліз, а утворення і депонування глікогену гальмуються.

У жировій тканині дія інсуліну, крім стимулювання утилізації глюкози, полягає в інгібуванні ліполізу в адипоцитах, тому ІР жирової тканини характеризується надмірним ліполізом, що призводить до масивного викиду в кровотік вільних жирних кислот (ВЖК), підвищення рівня тригліцеридів (ТГ) у плазмі крові [13].

Хоча вважають, що інсулінорезистентність є первинним і генетично детермінованим порушенням [14, 15, 16], відомо також, що надмірна маса тіла теж може сприяти розвитку інсулінорезистентності та компенсаторній гіперінсулінемії [17, 18 19].

За матеріалами Фремінгемського [20] та деяких інших досліджень (Honolulu Heart Program [21], Paris Prospective Study [22], Study of Men Born in 1913 [23], Study of Women in Gothenburg [24], встановлено, що ОЖ є незалежним фактором ризику (ФР) ССЗ, який характеризується високою смертністю. Vague J. першим встановив, що андроїдний тип ОЖ становить головний ФР розвитку ГХ, атеросклерозу та ІНЦД, що згодом було підтверджено в інших дослідженнях [25, 26].

Багато авторів вважають, що абдомінальне ожиріння може виступати у ролі фактора, який ініціює прояви компонентів метаболічного синдрому [27, 28, 29, 30]. Є дані про специфіку функціонування жирової тканини, локалізованої абдомінально, тобто в брижі та сальнику. Це, насамперед, висока ліполітична активність, частково обумовлена меншою ефективністю антиліполітичної дії інсуліну (ІР) в жировій тканині. Цей ефект пояснюють меншою щільністю інсулінових рецепторів на поверхні клітин жирової тканини, локалізованої в абдомінальній ділянці. При ОЖ і, відповідно, збільшенні маси вісцерального жиру в кровотік через систему ворітної вени надходить надмірна кількість ВЖК, яка в 20-30 разів може перевищувати їх концентрацію за відсутності вісцерального ОЖ. В результаті цього печінка піддається потужній та постійній дії ВЖК, наслідком чого є певні метаболічні порушення. По-перше, надмірне надходження та окиснення ВЖК в печінці індукує підвищене продукування глюкози, стимулюючи глюконеогенез, що призводить до гіперглікемії. Водночас, у результаті надмірного викиду в кровотік ВЖК, в скелетних м'язах розвивається ІР, обумовлена пригніченням утилізації (окиснення) глюкози і теж супроводжується гіперглікемією. По-друге, ВЖК, як було показано в дослідах на культурі ізольованих гепатоцитів, інгібують зв'язування та деградацію інсуліну, знижуючи, таким чином, його функціональну активність у печінці та індукуючи гіперінсулінемію. По-третє, ВЖК, які надходять у надлишку до печінки, утилізуються для синтезу тригліцеридів. При цьому посилюються синтез Апо-В та секреція у кров ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) [31]. Швидкість синтезу останніх регулюється концентрацією інсуліну в плазмі крові та наявністю субстрату - ВЖК та глюкози, а елімінація регулюється ферментом ліпопротеїнліпазою (ЛПЛ), активність якої також контролюється рівнем вмісту інсуліну в крові; при метаболічному синдромі цей фермент виявляється резистентним до дії інсуліну та видалення ЛПДНЩ з крові сповільнюється. Поєднання посиленого синтезу та уповільненої елімінації ЛПДНЩ призводить до підвищення концентрації ЛПДНЩ та ТГ у плазмі крові.

Дефект функції ЛПЛ призводить до зниження вмісту ЛПВЩ. Причина цього полягає в тому, що частинки ЛПВЩ утворюються в організмі при трансформації ліпідів та аполіпопротеїнів циркулюючих ЛПДНЩ у процесі їхнього гідролізу ЛПЛ, тому зменшена швидкість розпаду ЛПДНЩ при ІР/гіперінсулінемії призводить до зниження утворення ЛПВЩ. Крім того, гіперінсулінемія сприяє розпаду частинок ЛПВЩ [32, 33]. Інакше кажучи, висока концентрація ВЖК у крові ворітної вени, зумовлена підвищеною ліполітичною активністю великою за масою абдомінально локалізованою жировою тканиною, індукує одночасно ДЛП, гіпертригліцеридемію та гіперінсулінемію.

Ця гіпотеза пояснює той факт, що зниження маси тіла у хворих з ОЖ за допомогою суворої дієти та фізичних вправ поліпшує дію інсуліну, який впливає на чинники ризику виникнення ССЗ [34, 35]. Разом з тим, ця гіпотеза не дозволяє повністю пояснити всі порушення при абдомінальному ОЖ. Отримані також дані про те, що жирова тканина виконує й ендокринну функцію - секретує речовини, які зменшують чутливість тканин до інсуліну [36].

На підставі даних аналізу сучасних досліджень можна зробити припущення, що відкладання жиру не тільки в жирових депо, але й в інших тканинах, наприклад, у скелетних м'язах, може сприяти розвитку інсулінорезистентності, а відкладення ліпідів у в-клітинах підшлункової залози може порушувати їх функцію та зрештою викликати їх загибель [R.E. Buckingham et al., 1998]. Зокрема, був вивчений взаємозв'язок між надлишком ліпідів та масою в-клітин ?підшлункової залози на моделях щурів з ожирінням та діабетом, у яких первинна гіперплазія в-клітин ?сприяла компенсації інсулінорезистентності. Спочатку не було відзначено жодних змін, а потім, зі старінням, було зареєстровано прогресуюче зниження маси в-клітин ?підшлункової залози. Паралельно спостерігалося виражене зниження секреції інсуліну, яке призводило до розвитку тяжкого діабету у фіналі. Цей процес був наслідком 7-кратного посилення процесів апоптозу в-клітин ?підшлункової залози, тоді як процеси реплікації та неогенезу в-клітин залишалися в нормі (Pick et al., 1998). У зв'язку з цим було висловлено припущення, що стимуляція процесів апоптозу може відбуватися в результаті великого накопичення тригліцеридів в острівцевих клітинах (Lee et al., 1994; Unger et al., 2001).

Синдром ІР багато в чому схожий із синдромом Кушінга, який також характеризується абдомінальним ОЖ, АГ, ДЛП, ПТГ або цукровим діабетом (ЦД). Це може свідчити про роль кортизолу в розвитку абдомінального ОЖ та ІР. Виходячи з того, що абдомінальне ОЖ є найбільш раннім проявом синдрому ІР, можна вважати, що однією з причин розвитку абдомінального ОЖ та ІР є вікове підвищення активності гіпоталамуса, зокрема системи адренокортикотропний гормон (АКТГ) - кортизол. Це виявляється зниженням чутливості АКТГ до гальмівних впливів кортизолу, що веде до невеликого, але хронічного надлишку секреції кортизолу. Це узгоджується з положеннями В.М. Дільмана (1983) [37] про роль гіпоталамуса, активність якого підвищується з віком, у розвитку менопаузи, ОЖ, ГХ, атеросклерозу та цукрового діабету, а також із даними D. Muller et al. (1996) про взаємозв'язок названих трьох захворювань, що характеризують синдром ІР, з біологічним віком.

Алмазов В.А. та співавт. (1999) за результатами власного дослідження сформулювали гіпотезу про механізми розвитку абдомінального ОЖ та синдрому ІР. В основі лежить вікове підвищення активності гіпоталамуса, зокрема системи АКТГ-кортизол, яке призводить до помірного, але хронічного надлишку кортизолу. Кортизол стимулює кортизолозалежну ЛПЛ на капілярах жирових клітин верхньої половини тулуба, черевної стінки та вісцерального жиру (кортизолозалежна жирова тканина). Це веде до збільшення відкладення жиру, розвитку гіпертрофії жирових клітин та характерного абдомінального ОЖ. Одночасно надлишок кортизолу знижує чутливість тканин до інсуліну, сприяє ІР та як наслідок - адаптивній гіперінсулінемії.

У ряді досліджень виявлені механізми, які призводять до розвитку АГ в осіб із підвищеною резистентністю тканин до інсуліну та гіперінсулінемією. Зокрема, розглядаються такі можливі варіанти: 1) посилення реабсорбції натрію в проксимальних канальцях нефрону під впливом інсуліну та затримка даного електроліту в організмі; 2) стимуляція інсуліном симпатичної частини вегетативної нервової системи; 3) зниження під впливом інсуліну активності Na-K-ATФази та Ca-Mg-АТФази, що призводить до збільшення вмісту Na⁺ та Ca²⁺ в гладком'язових клітинах та підвищенню чутливісті судин до дії вазоконстрикторів; 4) інсулін як мітогенний фактор посилює проліферацію гладком'язових клітин артеріол, що веде до звуження їхнього просвіту [38, 2, 39].

Найбільш дослідженим чинником є затримка натрію нирками. Інсулін сприяє зменшенню виділення натрію нирками шляхом прямої дії на систему канальців з активацією реабсорбції натрію [40, 41]. Цей ефект інсуліну не залежить від величини клубочкової фільтрації, ниркового кровотоку та вегетативної регуляції. В нормі існує чіткий зворотний кореляційний зв'язок між кількістю споживаної солі та щільністю рецепторів до інсуліну в тканині нирок. Цей механізм зниження інсулінозалежної затримки натрію в нирках при збільшенні його концентрації та кількості позаклітинної рідини реалізується на рівні експресії гена рецептора до інсуліну, що сприяє зменшенню кількості зазначених рецепторів у нирках без зміни їх афінності та розподілу в тканині [42, 43]. В експериментальних дослідженнях показано, що при ІР, асоційованій з АГ, порушується механізм зворотного зв'язку, що обумовлює постійну надмірну затримку натрію і води та, як наслідок, підтримує АТ на високому рівні [44, 45, 41].

Активація симпатичної частини вегетативної нервової системи (ВНС) є наступним механізмом, який сприяє підвищенню АТ при ІР шляхом збільшення серцевого викиду, вазоконстрикції резистивних артеріальних судин, затримки натрію нирками [46, 47]. Встановлена залежність активності симпатичної нервової системи (СНС) від рівня інсуліну в плазмі крові. При цьому відмічено підвищення вмісту норадреналіну без зміни вмісту адреналіну. Крім того, показано, що на ступінь активації СНС не впливало зниження чутливості тканин до інсуліну, яке визначали за утилізацією глюкози [48, 49]. Це виявилося ще одним підтвердженням того, що ІР - не генералізована ознака; вона характеризується тканинною специфічністю. Крім того, у хворих з АГ та ІР симпатична відповідь на еуглікемічну гіперінсулінемію (ГІ) в 3 рази вища, ніж у здорових осіб [48].

Збільшення концентрації інсуліну приводить до стимуляції Na⁺-H⁺ протитранспорту в мембранах клітин різного типу, який тісно пов'язаний з посиленням швидкості входу кальцію в клітину та збільшенням рН цитоплазми [S.J. Huot, P.S. Aronson, 1991]. Збільшення концентрації Na⁺ та Ca⁺⁺ в гладком'язових клітинах кровоносних судин супроводжується підвищенням чутливості клітин до пресорної дії норадреналіну та ангіотензину, що може привести до підвищення судинного опору та АТ [6].

У дослідженнях показано важливий вплив інсуліну на регуляцію обміну натрію в нирках. Так, під час гострої фізіологічної гіперінсулінемії (не вище 30-40 мкОд/мл), яка підтримує нормальний вміст глюкози в крові, спостерігається швидке та тривале зниження екскреції натрію з сечею на 30-40% як у людини, так і в експериментальних тварин [R.A. De Fronzo, 1981], а методом мікропункцій нефрону встановлено, що точками прикладання антинатрійуретичної дії інсуліну є сегменти проксимальних та дистальних канальців нефрону [J.E. Hall, 1992], де при введенні інсуліну посилюється реабсорбція натрію.

Встановлено, що гіперкалорійне харчування, яке стимулює розвиток гіперінсулінемії, призводить до збільшення тонусу СНС, а потім до підвищення АТ як у тварин, так і у людини [P.F. Daly, 1992], що відбувається шляхом підвищення серцевого викиду, вазоконстрикції резистивних артеріальних судин та ниркової затримки натрію. Стимуляція СНС, у свою чергу, є могутнім антагоністом дії інсуліну на обмін глюкози [D.C Dibert, R.A. De Fronzo, 1980], яка веде до посилення ІР та подальшого підвищення рівня інсуліну в крові.

Поряд з цим, залишається неясним питання про зв'язок гіперінсулінемії ще з однією системою, якій належить істотна роль у патогенезі АГ - ренін-ангіотензиновою. Під дією ГІ підвищується активність РАС, що проявляється збільшенням вмісту ангіотензину ІІ, зміною щільності рецепторів до ангіотензину ІІ першого типу (зі збільшенням у міокарді шлуночків та зниженням в аорті) [39]. Ангіотензин II у високих концентраціях конкурує з інсуліном на рівні субстратів інсулінових рецепторів (IRS 1 і 2) і тим самим блокує післярецепторну передачу сигналу від інсуліну на рівні клітин. З іншого боку, ІР та гіперінсулінемія активують АТ1-рецептори ангіотензину ЙЙ, що призводить до реалізації механізмів розвитку АГ та гіпертрофії міокарда лівого шлуночка [50, 51]. В свою чергу, активація РАС, яка веде до підвищення загального периферичного судинного опору та погіршення тканинної мікроциркуляції, умов утилізації глюкози метаболічно активними клітинами, може викликати і розвиток резистентності тканин до інсуліну. Крім того, ангіотензин ІІ вазоактивний гормон РАС сприяє активації глікогенолізу та глюконеогенезу в печінці, оскільки за своєю дією є контраінсулярним гормоном [52].

Таким чином, вплив ІР та ГІ на регуляцію АТ складний та багатогранний. Серцево-судинні ефекти ІР та ГІ при різних патологічних станах можуть реалізовуватися як за допомогою прямої дії інсуліну, так і через модуляцію активності практично всіх нейрогуморальних систем, які беруть участь у регуляції кровообігу. Також слід відзначити, що у різних хворих можуть спостерігатися різні механізми виникнення ІР та ГІ, в реалізації їх прогіпертензивної дії можуть переважати різні чинники та варіанти поєднання АГ з різноманітними дисметаболічними проявами ІР та ГІ.

Гіпотеза про ймовірну роль РАС у порушенні вуглеводного обміну підтверджується дослідженнями, в яких виявлена вірогідна пряма кореляція активності АПФ в сироватці крові з концентрацією глюкози, вмістом загального холестерину (ХС) та ТГ. Збільшення активності АПФ супроводжувалося підвищенням резистентності до інсуліну [53].

Нині визнається доведеною участь гіперреактивності РААС у розвитку гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). Підвищена активність ангіотензину ІІ веде до гіпертрофії кардіоміоцитів та посиленого синтезу колагену фібробластами [54]. Надмірна активація РАС є фактором, який викликає розвиток ГЛШ незалежно від рівня тиску [55].

У хворих на метаболічний синдром Х, за даними добового моніторування АТ, виявляється відносно помірна гіпертензія з відсутністю адекватного зниження АТ вночі [56]. Особливостями гіпертонічного серця при АГ, яка поєднується з синдромом ІР, є розвиток надмірної гіпертрофії лівого шлуночка, неадекватної рівню АТ, а також діастолічної дисфункції міокарда [56].

Вивчення внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на МСХ викликає особливий інтерес, оскільки, крім артеріальної гіпертензії, самі метаболічні порушення призводять до структурно-функціональних змін міокарда, порушення міокардіальної мікроциркуляції, яка може спричиняти більш виражені порушення податливості міокарда лівого шлуночка, підвищення кінцево-діастолічного тиску ЛШ з підвищенням тиску в лівому передсерді і далі - в системі легеневих вен, що обумовлює механізм легеневої гіпертензії і переводить діастолічну дисфункцію в статус діастолічної серцевої недостатності.

Діастолічну дисфункцію міокарда визначають як нездатність шлуночків приймати кров під низьким тиском, без компенсаторного підвищення тиску в передсерді. При цьому наповнення шлуночків сповільнене, відстрочене або відбувається не повністю, внаслідок чого розвиваються ознаки легеневого або системного застою [57, 58].

Зміни діастолічної функції ЛШ - найбільш ранні ознаки порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на АГ [59]. Розлади діастолічної функції часто передують гіпертрофії серцевого м'яза, зниженню його насосної функції та можуть виникати за відсутності симптомів серцевої недостатності [60, 61]. Параметри діастолічного наповнення точніше, ніж систолічні показники, відображають функціональний стан міокарда та його резервні можливості [62].

Порушення діастолічної функції лівого шлуночка (ДФЛШ) може обумовлювати розвиток недостатності кровообігу навіть при нормальній скоротності міокарда. Так, за даними M. Ritter [63], нормальна систолічна функція спостерігається у 30% хворих з клінічними симптомами серцевої недостатності, обумовленої діастолічною дифункцією лівого шлуночка (ДДЛШ). Нині одним із найбільш перспективних неінвазивних методів вивчення ДФЛШ є допплер-ЕхоКГ.

Діастолу підрозділяють на 4 дискретних періоди: 1) ізоволюмічного розслаблення; 2) швидкого раннього наповнення; 3) повільного заповнення (або діастазису) і 4) скорочення передсердя [64].

Діастола є надзвичайно складним процесом, який перебуває під впливом багатьох взаємодіючих факторів, що визначають, зрештою, опір наповненню ЛШ [65, 66]. Основними детермінантами наповнення ЛШ є активне розслаблення ЛШ та податливість ЛШ. Зміна будь-якого з цих компонентів може привести до зростання опору наповнення ЛШ та відповідного підвищення тиску наповнення (з метою підтримувати необхідний кінцевий діастолічний об'єм ЛШ), тобто до порушення діастоли.

Розслаблення міокарда ЛШ починається в другу половину систоли, захоплює період ізоволюмічного розслаблення і закінчується у фазу раннього (швидкого) діастолічного наповнення. Це енергетично залежний (активний) процес, пов'язаний з активним переміщенням іонів Ca²⁺ у саркоплазматичний ретикулум кардіоміоцита. Швидкість міокардіальної релаксації визначається [67, 68]:

* інотропним статусом ЛШ (так, катехоламіни підсилюють активну релаксацію, а підвищення концентрації внутрішньоклітинного Ca²⁺ уповільнює цей процес);

* ступенем навантаження на ЛШ під час вигнання крові (підвищення

післянавантаження на ЛШ уповільнює релаксацію);

* числом серцевих скорочень (підвищення ЧСС прискорює релаксацію);

* синхронність скорочення та розслаблення міокарда ЛШ.

Швидкість, з якою під час розслаблення відбувається зниження тиску в порожнині ЛШ, залежить від швидкості релаксації та феномена «еластичної віддачі», феномен «віддачі» (або «присмоктування») відбувається завдяки розтягуванню еластичних елементів, які зазнали стиснення під час попередньої систоли. При зниженні систолічної функції ЛШ зростає кінцево-систолічний об'єм ЛШ та відповідно зменшується внесок еластичної віддачі в заповнення ЛШ.

Податливість ЛШ - пасивна функція серця, яка відображає розтяжність камери ЛШ під час його заповнення [69, 70]. Пасивні властивості міокарда починають визначати заповнення ЛШ вже в період ранньої діастоли, але максимально впливають на процес наповнення у фазу діастазису та систоли передсердя. Податливість міокарда визначається, насамперед, властивостями міокарда. Такі патологічні процеси, як гіпертрофія, фіброз, або інфільтрація міокарда знижують його розтяжність. Крім того, податливість міокарда залежить і від рівня переднавантаження на ЛШ. Іншими, менш значущими чинниками, що впливають на податливість ЛШ, є перикардіальне обмеження [71, 72], тургор коронарних артерій [73], міжшлуночкова взаємодія.

Для характеристики ДФЛШ застосовують такі кількісні показники [74]:

- максимальну швидкість кровотоку у фазу швидкого наповнення (пік Е);

- максимальну швидкість потоку в систолу передсердя (пік А);

- відношення Е/А;

-інтегральну швидкість раннього наповнення (Е1);

-інтегральну швидкість пізнього наповнення (А1);

- відношення Е1/А1;

- час ізоволюмічного розслаблення міокарда (IVRT)

- час уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення (DT) та ін.

Залежно від тяжкості діастолічних порушень, виділяють такі типи трансмітрального діастолічного спектра: 1) спектр із порушеним розслабленням ЛШ (гіпертрофічний); 2) псевдонормальний спектр та 3) рестриктивний [75].

Одним із компонентів МСХ є АГ, при якій частота порушень ДФЛШ, за даними різних авторів, коливається від 20 до 87%, що пов'язують з неоднорідністю обстежуваних за віком, тривалістю та перебігом захворювання, наявністю супутньої патології та ГЛШ [76, 77, 78]. Характерними для АГ змінами показників ДФЛШ є зниження швидкості та об'єму раннього діастолічного наповнення ЛШ, збільшення кровотоку під час передсердної систоли, зменшення відношення Е/А, подовження періоду ізоволюмічного розслаблення, що відповідає першому типу порушень ДФЛШ [79]. Подібні зміни ДФЛШ в деяких випадках виявляють уже при пограничній АГ [80, 81, 82].

Поширеність та вираженість порушень ДФЛШ у хворих на АГ залежать від ряду факторів: рівня АТ, особливостей його добового профілю, тривалості захворювання, наявності ГЛШ та ін. Дані літератури про вплив рівня АТ на ДФЛШ суперечливі. Більшість дослідників повідомляють про взаємозв'язок АТ зі значеннями показників, які характеризують ДФЛШ, менша частина авторів подібної закономірності не виявили. Так, F. Fouaed і R. Tarasi [83] у хворих на АГ виявили вірогідну пряму кореляційну залежність між підвищенням рівня АТ та уповільненням наповнення ЛШ в ранню діастолу. Shamarin V. та співавт. [84] показали статистично вірогідне подовження IVRT, часу прискорення піка раннього діастолічного наповнення та збільшення максимальної швидкості піка А в групах хворих із м'якою та помірною АГ, але у пацієнтів з помірною АГ ці зміни були більш вираженими. Laufer E. та співавт. [85] відзначили відхилення показників діастолічної функції від нормальних величин у 12% хворих з м'якою АГ та 28% пацієнтів з вищими значеннями АТ. Проте інші дослідники взаємозв'язку між рівнем АТ та показниками ДФЛШ не виявили [86, 87].

Є дані про взаємозв'язок порушень ДФЛШ із тривалістю захворювання на АГ. Так, J. Amerena та співавт. [88] відзначили прямий кореляційний зв'язок між тривалістю захворювання та уповільненням заповнення ЛШ в ранню діастолу. Ferrara A. та співавт. [89] виявили зміни ДФЛШ в групі хворих з тривалою АГ, тоді як серед пацієнтів з уперше виявленою АГ вони були зареєстровані лише в підгрупі осіб з добовим профілем АТ типу «non-dipper».

Альохін М. та співавт. [90] показали особливості впливу ЧСС на Допплер-ЕхоКГ-індекси наповнення ЛШ та їх залежність від віку хворих на АГ, а також аналогічні дані у здорових людей. Разом з цим, Szlachik J. та співавт. [91] стверджують, що допплер-ЕхоКГ параметри наповнення ЛШ у пацієнтів з АГ не залежать від віку.

Ряд дослідників вивчали взаємозв'язок діастолічного наповнення ЛШ та наявність ГЛШ. Так, Inouye I. та співавт. [92] при використанні радіонуклідної вентрикулографії в комплексі з ехокардіографією виявили зворотну залежність між індексом маси міокарда ЛШ та показниками наповнення порожнини ЛШ. Zabalgoitia та співавт. [93] при аналізі результатів багатоцентрового дослідження НОТ (Hypertension Optimal Treatment Study) у хворих на есенціальну АГ виявили взаємозв'язок ГЛШ та ДФЛШ. При цьому регрес ГЛШ на фоні антигіпертензивної терапії забезпечував вірогідне поліпшення показників діастолічного наповнення. Bonaduce та співавт. [94] встановили вірогідний обернений кореляційний взаємозв'язок між індексом маси міокарда (ІММ) та індексом раннього наповнення ЛШ у хворих на АГ з ГЛШ. Крім того, при АГ виявлений взаємозв'язок між товщиною міжшлуночкової перегородки та збільшенням гемодинамічної значущості систоли лівого передсердя. При цьому J. Jaroch та співавт. [95] відзначили, що порушення ДФЛШ були більш виражені у пацієнтів з ексцентричною ГЛШ.

Проте результати інших досліджень не підтверджують взаємозв'язку між ГЛШ та порушеннями його діастолічної функції. Так, V. Smith та співавт. [96] виявили ДДЛШ у хворих на АГ без очевидних ехокардіографічних ознак ГЛШ. White W. та співавт. [97] у пацієнтів із АТ 140/90 мм рт. ст. і вище виявили погіршення ДФЛШ незалежно від наявності ГЛШ. Zabalgoitia M. та співавт. [93] порівняли параметри ДФЛШ у пацієнтів з АГ і наявністю ГЛШ та без неї, при цьому вірогідних відмінностей не було знайдено. Про відсутність прямого зв'язку між ДДЛШ і масою міокарда, на думку деяких авторів, свідчить також те, що достовірне зменшення маси міокарда ЛШ після лікування не призводить до зміни його наповнення [98, 99, 100].

Можливим патогенетичним механізмом розвитку ДДЛШ у хворих на АГ без ГЛШ може бути міокардіальний фіброз, головним чином в субендокардіальному шарі. Фіброз веде до збільшення ригідності стінки шлуночка та послаблення сили еластичної віддачі міокарда [101, 102].

У розвитку ДДЛШ при його гіпертрофії відіграє роль і РАС. Так, за експериментальними даними [103], інфузія ангіотензину І у гіпертрофовані серця щурів погіршує діастолічну релаксацію. У хворих на АГ ангіотензин ІІ стимулює продукцію таких сполучнотканинних елементів, як колаген та глікопротеїн. Вважають, що надмірне утворення колагену при підвищеній активності ангіотензину ІІ частково обумовлюється стимуляцією секреції альдостерону, а частково - зміною балансу внутрішньоклітинного кальцію. При експериментальній ГЛШ спостерігається не тільки збільшення вмісту міокардіального колагену, але й зміна його фенотипу з відносним збільшенням колагену 1-го типу, який і призводить до зменшення податливості міокарда. При підвищеному вмісті колагенових волокон створюється більш пружна структура, яка вимагає додатково більшої сили для її розтягування під час як систоли, так і діастоли. Під час діастоли наявність тканини, яка важко розтягується, підвищує діастолічну пружність шлуночка [104].

Встановлено статистично вірогідне зниження Е/А у хворих з вираженою гіперінсулінемією в порівнянні з особами з нормальним рівнем імунореактивного інсуліну (ІРІ). Виражена ГІ у хворих з ГХ супроводжувалася вірогідно вищим діастолічним АТ, більшою вираженістю ГЛШ, її концентричним характером та вищою ГТГ. У пацієнтів з пограничною ГІ було виявлено тільки вірогідне зниження здатності міокарда до релаксації, тоді як при вираженій ГІ спостерігалося достовірне зростання маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) та товщини стінок ЛШ [105].

Порушенню діастолічної функції лівого шлуночка у вигляді зниження максимальної швидкості наповнення Е та зменшення Е/А відповідали вищі показники активності реніну плазми крові [106].

Гіпертрофія лівого шлуночка значно збільшує ризик раптової смерті та інфаркту міокарда, є незалежним предиктором розвитку ІХС та застійної серцевої недостатності [107, 108].

За даними Фремінгемського дослідження, основними факторами ризику розвитку ГЛШ є вік, індекс маси тіла (ІМТ), порушення толерантності до глюкози та рівень систолічного АТ [109].

Sutsch G. та співавт. [110] розглядають ДДЛШ у пацієнтів з ГЛШ не тільки як початковий етап розвитку недостатності кровообігу, а як патогенетичну ланку цього процесу: порушення розслаблення - порушення наповнення - зменшення серцевого викиду - збільшення переднавантаження - порушення релаксації.

Недостатнє зниження АТ вночі характеризує тяжкість АГ та частоту виникнення серцево-судинних ускладнень [111]. Рівень середньонічного АТ є однією з основних детермінант діастолічного наповнення ЛШ у пацієнтів з ГХ на різних стадіях становлення діастолічної дисфункції ЛШ. Погіршення діастолічної функції ЛШ пов'язане з порушенням добового профілю АТ (у вигляді недостатнього зниження його вночі), про що свідчить наявність вірогідної кореляції між добовим індексом та показниками, які характеризують наповнення ЛШ в діастолу.

Певну роль у формуванні добових коливань АТ відіграють циркадні ритми функціонування вегетативної нервової системи та секреції гуморальних факторів (інсуліну, ангіотензину II, кортизолу, ендогенних опіоїдів, вазоактивних пептидів та ін.), які, в свою чергу, можуть впливати на наповнення ЛШ в діастолу. У хворих з добовим профілем АТ типу «dipper» та «non-dipper» параметри діастолічної функці ЛШ пов'язані з рівнем різних гуморальних субстанцій - концентрацією в крові катехоламінів, інсуліну, активністю АПФ плазми. У хворих з фізіологічним добовим профілем АТ «dipper» важливу роль у забезпеченні діастолічного наповнення ЛШ відіграє симпатичний відділ вегетативної нервової системи (адреналін та норадреналін). У хворих з порушеним добовим ритмом АТ «non-dipper» зв'язок між параметрами діастоли і вмістом катехоламінів у крові втрачається, і з'являється вірогідний зв'язок із вмістом у ній інсуліну [112].

Як показують дослідження, гіперсекреція інсуліну при МСХ тісно корелює із середньодобовим, денним і нічним систолічним АТ, масою міокарда ЛШ, рівнями більшості метаболічних факторів (крім сечової кислоти) і має з багатьма із них вірогідний зв'язок [113, 114, 115, 116].

Визначення варіабельності ритму серця визнають найбільш інформативним неінвазивним методом кількісної оцінки регуляції діяльності серця [117]. Втім, у доступній літературі недостатньо висвітлені питання вивчення показників ВРС у хворих на МСХ.

Щоб з'ясувати, чи пов'язані порушення ВРС і барорефлекторної чутливості з резистентністю до інсуліну, порівнювали показники ВРС і барорефлекторну чутливість у гіпертоніків з ознаками синдрому інсулінорезистентності та без ознак такого. Показники стандартної девіації RR-інтервалів, TP, VLF і LF були значно нижчими в групі хворих із синдромом резистентності до інсуліну порівняно з групою без синдрому резистентності до інсуліну і нормотоніками. В обох групах хворих HF ВРС і барорефлекторна чутливість були знижені порівняно з нормотоніками. Мультифакторний регресійний аналіз показав, що САТ і рівень тригліцеридів були незалежними предикторами зниження загальної потужності спектра, а барорефлекторна чутливість була пов'язана тільки із САТ. У хворих із синдромом резистентності до інсуліну спостерігалося порушення всіх показників ВРС, а у хворих із гіпертонією без синдрому резистентності була порушена барорефлекторна і респіраторна модуляція серцевого ритму [118].

Чутливість барорецепторів була нижчою у гіпертоніків з діабетом, ніж у хворих на діабет без артеріальної гіпертензії. Есенціальна гіпертензія і діабет синергічно порушують автономну регуляцію серця, і резистентність до інсуліну відіграє патогенетичну роль у цих процесах [119].

Зниження парасимпатичного тонусу і спонтанної барорефлекторної чутливості також може бути патологічною ланкою між ожирінням, гіпертензією і гіперінсулінемією [120, 121]. Дослідження показали аномальну відповідь автономної нервової системи у хворих на гіпертензію з підвищеною вагою. Вважають, що це може бути наслідком перевантаження рецепторів органів через їх тривалу симпатичну активацію [122].

Ожиріння призводить до зниження індексів ВРС у хворих на гіпертензію, хоча гіпокалорійна дієта не впливає на ВРС [123]. Порушення автономної регуляції серцевого ритму при гіпертонії частіше спостерігається при підвищеному АТ й ожирінні у чоловіків із тривало існуючою АГ, ніж у нормотензивних пацієнтів. Порушення автономної регуляції у гіпертоніків пов'язані як з підвищеним артеріальним тиском, так і з ожирінням [124].

Спектральний аналіз ВРС показав, що в осіб з ожирінням спостерігається зниження індексу LF, вираженого в нормалізованих одиницях як у стані спокою, так і при активному тілт-тесті [125]. Припускають, що при ожирінні спостерігається збільшення симпатичної модуляції артеріального тиску при зниженні модуляції серцевого ритму. Причиною є зменшення чутливості адренорецепторів [126].

Автономна нервова система є зв'язуючою патогенетичною ланкою між ожирінням, порушенням чутливості до інсуліну й артеріальною гіпертензією [127, 128, 129, 130]. Відомо, що резистентність до інсуліну наявна у генетично схильних осіб навіть до розвитку гіпертензії. Гіперінсулінемія, що виникає в результаті, призводить до підвищення чутливості до натрію, ожиріння і зростання симпатичної активності [47], а також ендотелій-залежної резистентності судин [131].

Хронічна гіперінсулінемія є важливою детермінантою ВРС, особливо симпатичних індексів, незалежно від ожиріння і гіпертензії [132]. На думку інших авторів, симпатична активація є чинником, що поєднує резистентність до інсуліну, гіперінсулінемією і гіпертензією, оскільки дисфункція автономної нервової системи спостерігається в здорових нащадків хворих на діабет [133].

При популяційних дослідженнях ВРС негативно корелювала з рівнем глюкози в плазмі і знижувалася при діабеті [134, 135].

Зміни варіабельності ритму серця і варіабельності систолічного артеріального тиску описані у пацієнтів із синдромом артеріальної гіпертензії з резистентністю до інсуліну. У дослідженні [127] було показано, що гіперліпідемічна і гіперкалорійна дієта індукує транзиторні зміни варіабельності автономної нервової системи, які можуть бути фізіопатологічним зв'язком між ожирінням, інсулінорезистентністю й артеріальною гіпертензією. Була висловлена гіпотеза про те, що в пацієнтів з артеріальною гіпертензією, у яких спостерігається аномальна регуляція автономною нервовою системою серця, причиною можуть бути аномальна барорефлекторна чутливість і синдром інсулінорезистентності до інсуліну.

Представлені також дослідження ВРС при АГ. При вивченні динаміки добового профілю артеріального тиску та ВРС виявлено, що одним із патогенетичних механізмів становлення та прогресування ГХ є дисбаланс ланок ВНС, який виявляється за зниженням показників, що характеризують ВРС, високим відношенням LF/HF, яке непрямо вказує на підвищення активності симпатичної та пригнічення парасимпатичної частини [136].

Деякі автори виявили у хворих на АГ зниження ВРС, відносне переважання симпатичного компонента над парасимпатичним у спокої [137]. Вираженою вегетативною дисфункцією при АГ, ймовірно, також можна пояснити порушення двофазового ритму АТ, яке часто зустрічається у вигляді недостатнього зниження АТ вночі або нічної артеріальної гіпертензії [138]. Крім того, відзначено, що при виникненні метаболічного синдрому знижується тонус парасимпатичної частини вегетативної нервової системи та ефективність барорефлексу [120].

Стабілізація серцевого ритму є кардинальною ознакою поліетіологічної автономної кардіонейропатії, яку вперше описав D. Ewing (1978), потім F. Bellavere (1995) у хворих на діабет, а пізніше і при кардіоваскулярній патології у хворих на інфаркт міокарда з високим ризиком летальності (D. Singer еt al., 1995; M.S. Bosner et al., 1995; A.I. Camm et al., 1995 та ін.).

У дослідженнях ВРС у хворих на артеріальну гіпертензію було показано, що при підвищенні артеріального тиску знижується ВРС. На першій стадії захворювання переважають симпатичні впливи, показник загальної потужності (ТP) ритму серця дещо знижується або залишається в межах норми, при проведенні ортостатичної проби відзначають виражену активацію симпатичного відділу ВНС. На другій стадії, із прогресуванням захворювання, розвитком гіпертрофії лівого шлуночка та фіброзних змін у міокарді, відбувається зниження загальної потужності (ТР) спектра за рахунок зниження високочастотної HF, та меншою мірою - низькочастотної LF компонент [139]. При третій стадії артеріальної гіпертензії переважають низькочастотні коливання (VLF), що відображають гуморально-метаболічні впливи на серцевий ритм [137, 140 - 145].

Периферична автономна симпато-парасимпатична регуляція тонусу судинної стінки здійснюється в тісній взаємодії з гуморально-метаболічним середовищем і, ймовірно, тут остаточно контролюються всі патофізіологічні зміни в серцево-судинній системі. Вегетативне втручання на післягангліонарному рівні реалізується в кожній ланці патогенезу ГХ, наприклад, у вигляді симпатичної регуляції активності юкстагломерулярних клітин РАС (F. Derkx et al., 1986; G. Di Bona, 1991), впливу ангіотензинів I і II на вивільнення норадреналіну в симпатичних терміналях (T. Inagami, 1989; S. Akselrod et al., 1981, 1995), вегетативної хеморецепції в тканинних РАС (М.С. Кушаковський, 1995; G. Mancia et al., 1993, 1995), в порушенні функції церебральних адренергічних рецепторів, що впливає на еферентну регуляцію судинного тонусу (J. Iimura, 1989) та ін.

У відомому дослідженні S. Akselrod (1981), де вперше застосовано спектральний аналіз ВРС при вивченні РАС у хворих на АГ, була помічена кореляція між хвилями нижче 0,04 Гц та активністю РАС. Також слід згадати праці D. Ewing (1978) та F. Bellavere (1995), в яких у хворих з патологічно зміненим ендокринним статусом єдиним «піком» на спектрограмі була флуктуація в діапазоні VLF.

Лікування при МСХ має симптоматичний характер і спрямоване на нормалізацію АТ, боротьбу з ожирінням, корекцію ліпідного обміну, усунення ІР та гіперінсулінемії. Наявність артеріальної гіпертензії у хворих на МСХ обмовлює необхідність призначення антигіпертензивної терапії, яка повинна не тільки забезпечити корекцію АТ, але й не посилювати решту наявних метаболічних порушень.

Особливий інтерес становить препарат центральної дії, агоніст імідазолінових I₁ рецепторів - моксонідин, антигіпертензивна та метаболічна ефективність якого визначається впливом на важливий патогенетичний механізм регуляторної дії на СНС [146, 147].

Генерація імідазолінових рецепторів представлена двома підтипами - I₁ та I_2. Підтипи виділяються відповідно до специфічних лігандів, які зв'язуються з ними [148]. Імідазолінові рецептори I₁ локалізуються у вентролатеральному відділі довгастого мозку, який є центром регуляції АТ, а також у клітинах проксимальних ниркових канальців, мозкового шару надниркових залоз, клітинах підшлункової залози, жирових клітинах (адипоцитах), каротидному клубочку, закінченнях симпатичних нервів [149].

Стимуляція I₁-імідазолінових рецепторів призводить до зменшення реабсорбції натрію та води в нирках [150, 151]; гальмування вивільнення катехоламінів із хромафінних клітин у надниркових залозах; збільшення секреції інсуліну в підшлунковій залозі у відповідь на навантаження глюкозою; посилення ліполізу в адипоцитах [150].

Ендогенним лігандом I₁-імідазолінових рецепторів є агматин-декарбоксильована форма амінокислоти аргінін. В експерименті встановлений чіткий гіпотензивний та метаболічний (зниження глікемії) ефекти агматину. Останній виявляє інсуліноподібну дію. На фоні внутрішньовенного введення агматину підвищуються захоплення глюкози клітинами та вміст у них глікогену, при цьому продукція лактату знижується [152].

Нині можна вважати встановленим, що центральний механізм зниження АТ пов'язаний з активацією імідазолінових рецепторів, яка призводить до пригнічення синтезу норадреналіну [153, 154, 155, 156].

Дані літератури відносно впливу моксонідину на ЧСС суперечливі. В деяких дослідженнях було виявлено, що антигіпертензивний ефект моксонідину не супроводжується зниженням ЧСС в умовах його симпатолітичної активності [146, 157, 158], що, ймовірно, обумовлюється низькою початковою ЧСС в обстежених у даних роботах пацієнтів. Проте результати метааналізу, проведеного E. Kaan та співавт. [152], свідчать про те, що в осіб із гіперкінетичним типом кровообігу, який характеризується підвищеною ЧСС та високим ударним об'ємом унаслідок гіперактивності СНС, моксонідин викликає зниження як АТ, так і ЧСС. В інших хворих моксонідин дещо збільшував ЧСС [159, 160, 161].

У дослідженні [162] показано, що на фоні прийому моксонідину статистично вірогідно знижується варіабельність систолічного АТ, швидкість ранкового підйому АТ, а також підвищується добовий індекс (ДІ) АТ.

Дані літератури про вплив моксонідину на метаболічні показники свідчать про його позитивний або нейтральний ефекти.

Експериментальні дані дозволяють припустити, що імідазолінові рецептори беруть участь у центральній регуляції рівня глюкози в крові [163]. Дійсно, багато авторів показали, що лікування моксонідином приводить до вірогідного зниження рівня глікемії, особливо при вираженій інсулінорезистентності [164]. Так, H. Lithel та співавт. [165] продемонстрували статистично значуще підвищення індексу чутливості до інсуліну (за допомогою гіперінсулінемічного еуглікемічного клемп-тесту) в інсулінорезистентних хворих на ЦД легкого ступеня та з ожирінням, а також відзначили зниження рівнів глюкози та інсуліну, визначених натще, тоді як значення даних параметрів у групі плацебо не змінилося.

При лікуванні моксонідином знижуються активність реніну в плазмі та вміст ангіотензину ІІ, альдостерону та норадреналіну в крові [161, 166].

Моксонідин є ефективним антигіпертензивним препаратом, який не поступається ефективністю решті антигіпертензивних медикаментів: гідрохлортіазиду, атенололу, інгібіторам АПФ (каптоприл, еналаприл), ніфедипіну, клонідину. Дослідження ТОРIС показало високу клінічну ефективність моксонідину при призначенні як монотерапії; при комбінованій терапії вища ефективність спостерігалася в поєднанні з амлодипіном, порівняно з комбінаціями з гідрохлортіазидом та еналаприлом.

Препарат не змінює добовий профіль АТ [167], і в деяких дослідженнях виявлено зворотний розвиток гіпертрофії міокарда ЛШ під впливом моксонідину [168, 169, 170].

Результати праць [171, 159] свідчать про відсутність несприятливого впливу моксонідіну на ліпідний обмін. Більше того, у ряді досліджень продемонстрована тенденція до нормалізації ліпідного спектра у вигляді зниження рівня загального ХС, ТГ і ЛПНЩ; виявлена здатність моксонідину стимулювати ліполіз [172].

У літературі недостатньо даних про вплив моксонідину на діастолічну функцію ЛШ. В одному з досліджень показано, що при гіпертонічній хворобі в поєднанні з метаболічним синдромом комбінована терапія моксонідином, в-адреноблокаторами та інгібіторами АПФ сприяла оптимізації показників діастолічного наповнення лівого і правого шлуночків [173].

У доступній літературі мало висвітлені питання про вплив моксонідину на варіабельність серцевого ритму хворих на МСХ. Таким чином, наведені вище літературні дані вказують на недостатнє вивчення питань, що стосуються діастолічної функції ЛШ, ВРС та стану ренін-ангіотензинової системи у хворих на МСХ, а також вплив терапії моксонідином на ці показники.

1.2 Діагностика МСХ

За даними літератури, серед хворих на МСХ смертність від ІХС в 2-3 рази вища, ніж у загальній популяції. Тому рання діагностика МСХ - це, передусім, профілактика, попередження або відстрочення маніфестації ІНЦД та атеросклеротичних судинних захворювань.

Виявлення АГ. Вимірювання АТ проводиться в положенні хворого сидячи через 5-10 хвилин після припинення руху. Якщо систолічний АТ вищий 140 мм рт. ст. і/або діастолічний вищий 90 мм рт. ст., хворому проводять подальше обстеження з метою виявлення інших компонентів МСХ. Але традиційні разові вимірювання не завжди відображають справжній АТ. Тому добове моніторування АТ (ДМАТ) є єдиним методом обстеження, який точніше відображає дійсний рівень АТ та його варіабельність протягом доби, в умовах звичайної життєдіяльності пацієнта.

Виявлення атерогенної ДЛП. Наявність у пацієнта рівня загального ХС крові вище 5,2 ммоль/л (200 мг/дл), ТГ вище 2,3 ммоль/л (200 мг/дл), ХСЛПВЩ нижче 1 ммоль/л (39 мг/дл), або комбінованої гіперліпідемії, яка поєднується з АГ, різко підвищують загальний ризик захворювань, пов'язаних з атеросклерозом.

У хворих на МСХ визначали ДЛП, якщо рівень ТГ був понад 1,69 ммоль/л та рівень ХС ЛПВЩ менше 1,29 ммоль/л для жінок і менше 1,04 ммоль/л - для чоловіків.

Виявлення абдомінального типу ОЖ. Визначення індексу маси тіла

(ІМТ, індекс Кетлє) проводиться за формулою: ІМТ= маса тіла (кг)/зріст (м²). ІМТ вважається нормальним при значеннях від 20 до 24,9 (кг/м²).

? ОЖ І ступеня: ІМТ=25-29,9 кг/м²;

? ОЖ ІІ ступеня: ІМТ=30-40 кг/м²;

? ОЖ ІІІ ступеня: ІМТ - вище 40 кг/м².

Діагноз абдомінального типу ОЖ ставиться за величиною співвідношення ОТ (об'єму талії, см) /ОС (об'єму стегон, см) понад 0,9 у чоловіків та понад 0,8 у жінок, та при ОТ понад 102 см у чоловіків і понад 89 см у жінок.

Виявлення ПТГ. Згідно з рекомендаціями ВООЗ, показники вуглеводного обміну вважали нормальними, якщо рівень глюкози капілярної крові натще становив менше 6,7 ммоль/л, а через 2 години після навантаження глюкозою - менше 7,8 ммоль/л. Якщо рівень глюкози натще менше 6,7 ммоль/л, але через 2 години знаходиться в межах від 7,8 до 11,1 ммоль/л, то цей стан класифікується як порушення толерантності до глюкози (ПТГ). Якщо ж рівень глюкози в плазмі крові перевищує 6,7 ммоль/л натще і/або 11,1 ммоль/л через 2 години, то ставиться діагноз цукровий діабет (ЦД) [174].

Виявлення ІР. На ІР указують підвищення концентрації ІРІ в плазмі крові вранці натще понад 12,5 мкОд/мл і понад 25-28 мкОд/мл через 2 години після навантаження глюкозою [175].

Існує декілька методів визначення чутливості тканин до інсуліну:

1. Еуглікемічний гіперінсулінемічний «клемп» - тест, запропонований R. Andres (1966), R.A. De Fronzo (1979). За даною методикою здійснюється постійна інфузія інсуліну в дозі 1 мкОд/хв протягом 2 годин. Одночасно проводиться інфузія глюкози в дозі, яка забезпечувала б підтримування її концентрації в плазмі крові на еуглікемічному рівні. Дві години необхідні для досягнення рівноважного стану, коли швидкість введення глюкози дорівнює швидкості її споживання організмом. У цьому стані розраховується загальне споживання глюкози організмом в мл/хв/кг на 1 мкОд інсуліну, яке і характеризує чутливість тканин до інсуліну.