Клініко-гемодинамічні та метаболічні ефекти моксонідину у хворих на метаболічний синдром Х

2. Модифікація тесту - внутрішньовенна інфузія глюкози (0,3 мг/кг) з подальшим (через 20 хвилин) введенням толбутаміду (300 - 500 мг) для пригнічення ендогенного продукування глюкози печінкою. Метод дозволяє кількісно визначити індекс чутливості до інсуліну, який розраховується як глюкоза (ммоль/л)/інсулін (мкОд/мл).

Вірогідним критерієм наявності ІР є зниження співвідношення - концентрація глюкози в крові (мг/дл) / рівень ІРІ (мкОд/мл) нижче 6 (при вимірюванні глюкози в ммоль/л кількісним критерієм є значення 0,33) [175].

Діагноз МСХ в класичному варіанті ставиться при виявленні в обстежуваного пацієнта всіх чотирьох компонентів синдрому: АГ, атерогенної ДЛП, абдомінального ОЖ, ІНЦД або ПТГ. Як відомо, у деяких хворих визначаються не всі описані компоненти складу МСХ. Проте, як підвищення АТ, так і ОЖ, ДЛП та їх поєднання можуть розглядатися як компоненти МСХ за його визначенням тільки тоді, коли вони виявляються у хворого з ознаками ІР. Якщо немає ознак ІР, немає і підстав для діагнозу МСХ, а отже, для оцінки цих порушень як його компонентів [6].

2. Клінічна характеристика обстежуваних хворих, методи обстеження і лікування

2.1 Клінічна характеристика обстежуваних хворих

метаболічний синдром клінічний моксонідин

Були обстежені хворі, що перебували на стаціонарному лікуванні в кардіологічних та терапевтичному відділеннях міської клінічної лікарні №8 м. Харкова, яка є базою кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО. Всього обстежено 111 хворих. З них до основної групи ввійшло 86 хворих на метаболічний синдром Х у віці від 24 до 70 років (середній вік 53,20 ± 1,59 р.), із них 58 чоловіків та 28 жінок. До контрольної групи ввійшло 25 хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію, з ожирінням, без синдрому інсулінорезистентності. Групи були порівнянні за віком, у співвідношенні за статтю, середніми значеннями АТ, тривалістю захворювання на АГ.

У дослідження не включали хворих з ФВ < 45%, серцевою недостатністю СН II Б - III ст. за класифікацією М.Д. Стражеска і В.Х. Василенка та ЙЙЙ - ЙV ф. кл. - за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), тяжкими супутніми захворюваннями, відсутністю синусового ритму, а також стійкими порушеннями ритму та провідності.

Діагноз МСХ встановлювався на підставі детального анамнестичного, клінічного, лабораторного та інструментального методів дослідження при виявленні основних критеріїв синдрому: гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, АГ, абдомінального типу ожиріння (АТОЖ), дисліпопротеїдемії (ДЛП), ІНЦД або порушення толерантності до глюкози. Артеріальну гіпертензію в осіб із МСХ діагностували при виявленні АТ > 130/80 мм рт. ст., у хворих контрольної групи - якщо АТ перевищував 140/90 мм рт. ст.

Хворі обстежувалися в перші дні перебування в стаціонарі, до призначення препаратів. При високих значеннях АТ, що відповідали III ступеню АГ, добове моніторування АТ проводили на фоні антигіпертензивної терапії.

Основні характеристики хворих на МСХ та осіб контрольної групи наведені в таблиці 2.1.

Таблиця 2.1. Основні характеристики хворих на МСХ та пацієнтів з ЕАГ (M ± m)

Основні характеристики хворих	МСХ, n=86	Контрольна група ЕАГ, n=25
Стать (ч/ж)	58/28	17/8
Вік, р.	53,20 ± 1,59	52,1 ± 1,6
Тривалість захворювання на АГ, р.	11,6 ± 1,2	10,5 ± 1,3
САТ сер., мм рт. ст.	157,7 ± 1,9	152,5 ± 3,0
ДАТ сер., мм рт. ст.	89,7 ± 2,3	86,5 ± 2,1
Глюкоза крові, ммоль/л	6,20 ± 0,21	4,2 ± 0,2***
Інсулін крові, мкОд/мл	24,1 ± 1,5	10,40 ± 0,47***
Загальний ХС крові, ммоль/л	6,1 ± 0,2	5,0 ± 0,3**
Тригліцериди крові, ммоль/л	2,5 ± 0,1	1,50 ± 0,09***
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,03 ± 0,04	1,30 ± 0,03
Активність АПФ, мкмольЧхв1Чл-1	38,2 ± 1,8	27,6 ± 1,2**
ОТ/ОС	0,98 ± 0,02	0,90 ± 0,01
ІМТ, кг/м2	34,5 ± 0,7	30,5 ± 1,1

Таким чином, у порівнянні з контрольною групою, в осіб із МСХ визначається вірогідне підвищення рівня інсуліну, глюкози в крові, активності АПФ, загального холестерину та тригліцеридів.

За віковими групами (дані наведені в табл. 2.2) хворі на МСХ розподілилися таким чином: 20-30 років - 2 пацієнти (2%), 31-40 років - 4 особи (5%), 41-50 років - 8 (9%), 51-60 - 55 (64%), 60-70 років - 17 (20%). Як можна побачити з наведених даних, переважна більшість пацієнтів були у віці 51-60 років.

Розподіл за тривалістю захворювання АГ свідчить про перевагу кількості хворих з давністю захворювання 7-11 років. Середня тривалість захворювання АГ склала 11,6 ± 1,2 року, дані наведені в табл. 2.3. У контрольній групі хворих на ЕАГ середня тривалість АГ - 10,5 ± 1,3 року.

Таблиця 2.2. Розподіл хворих на МСХ за статтю та за віком

Вік, р.	Разом (n=86)	Чоловіки (n=58)	Жінки (n=28)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
20-30	2	2	2	3	__	__
31-40	4	5	4	7	__	__
41-50	8	9	6	10	2	7
51-60	55	64	34	59	21	75
61-70	17	20	12	21	5	18

Таблиця 2.3. Розподіл хворих на МСХ за тривалістю захворювання

Тривалість захворювання на АГ, р.	Разом (n=86)	Чоловіки (n=58)	Жінки (n=28)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
3-6	23	27	21	36	2	7
7 - 11	28	33	20	34	8	29
12-16	13	15	9	16	4	14
17-20	14	16	5	9	9	32
21-25	5	6	3	5	2	7
25-30	3	3	__	__	3	11

Як відомо, не всі компоненти МСХ зустрічаються одночасно. Найбільш ранніми проявами є дисліпідемія та АГ. Порушення, об'єднані МСХ, мають тривалий безсимптомний перебіг, нерідко починають формуватися в юнацькому віці, задовго до клінічної маніфестації ІНЦД, АГ та атеросклеротичного ураження судин [89]. Залежно від кількості та комбінації симптомів, що входять до складу МСХ, були виділені такі його форми: класичний варіант, який включає поєднання (ІР + АГ + АТОЖ + ДЛП + ІНЦД/ПТГ), спостерігався у 22 (26%)/20 (23%) хворих відповідно. У більшої частини пацієнтів - 40 (46%) - переважала форма типу (ІР + АГ + АТОЖ +ДЛП). У 4 осіб був тип - ІР +АГ + АТОЖ, який склав 5%.



Розподіл хворих у цих групах залежно від статі наведено в табл. 2.4.

Таблиця 2.4. Розподіл хворих при різних формах МСХ залежно від статі

Форма	Чоловіки (n=58)	Жінки (n=28)
	абс.	%	абс.	%
ІР/ГІ+АГ+АТОЖ+ІНЦД+ДЛП	19	33	3	11
ІР/ГІ+АГ+АТОЖ+ПТГ+ДЛП	8	13	12	43
ІР/ГІ+АГ+АТОЖ+ДЛП	29	51	11	39
ІР/ГІ+АГ+АТОЖ	2	3	2	7

Хворі на МСХ пред'являли скарги на головний біль (90,0%), болі в ділянці серця за типом стенокардії (56,2%), кардіалгії (18,0%), задишку (62,0%). Напади серцебиття мали місце у 31 (38,7%) із загальної кількості хворих. Відчуття перебоїв у діяльності серця відзначали 7 хворих. Багато пацієнтів відзначали зв'язок перебоїв та серцебиття з коливанням рівня АТ.

За даними анамнезу, 4 пацієнти перенесли гострий інфаркт міокарда (ГІМ) (давністю більше 5 років), зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка (ФВ>50%), у 3 хворих при УЗД серця виявлені зони гіпокінезії. Гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК) за ішемічним типом мали 2 пацієнти, причому в одного з пацієнтів інсульт розвинувся на фоні пароксизму фібриляції передсердя, давністю 5 років, у другого - на фоні високих значень тиску, давністю 2 роки.

Дані сімейного анамнезу пацієнтів свідчили про на високу частоту обтяженої спадковості за АГ (41,0%), ожирінням (54,0%), серцево-судинними захворюваннями (62,7%), ІНЦД (36,0%).

Усім хворим на МСХ та хворим контрольної групи проводили антропометричні вимірювання: об'єму талії (ОТ) та стегон (ОС) з обчисленням відношення ОТ/ОС; визначення зросту та ваги з подальшим розрахунком індексу маси тіла. За значенням ІМТ судили про ступінь ожиріння: Й ступінь ожиріння (25-29,9 кг/м²) мав місце у 8 (9%) пацієнтів з МСХ, ЙЙ ступінь - 30-35 кг/м² - у 48 (56%), 36-40 кг/м² - у 21 (24%) хворого (всього 69 пацієнтів з II ступенем), III ступінь (понад 40) - у 9 (11%). У контрольній групі осіб з ожирінням I ступеня було 15 (60%), II ступеня - 9 (36%).

При аускультативному дослідженні (дані наведені в табл. 2.5) у 73% пацієнтів з МСХ спостерігали ослаблення II тону на верхівці, у 54 (63%) визначали акцент II тону на аорті та у 13 (15%) - акцент II тону на легеневій артерії.

Практично однаково були розподілені хворі з серцевою недостатністю СН I та СН II А стадії (зі збереженою систолічною функцією) - 40 (47%) та 37 (43%) пацієнтів із МСХ, відповідно. У контрольній групі хворих на ЕАГ мали СН II стадії 12 (48%) та СН II А стадії - 11 (44%) пацієнтів. У більшої частини хворих на МСХ (62 особи, 72%) та хворих на ЕАГ (19 осіб, 67%) визначали II функціональний клас СН за критеріями NYHA.

Стенокардія II ф.кл. спостерігалася у 28 (33%) пацієнтів з МСХ, стенокардія I та III ф.кл. - у 3 (4%) і 17 (20%) відповідно. У контрольній групі клінічні прояви ІХС були присутні в тому ж ступені (дані представлені в табл. 2.5).

Таблиця 2.5. Деякі клінічні та інструментальні показники хворих на МСХ та на ЕАГ

Показник	МСХ n=86	ЕАГ n=25
	абс.	%	абс.	%
Аускультативно: Послаблення Й тону на верхівці Акцент ЙЙ тону на аорті Акцент ЙЙ тону на легеневій артерії Систолічний шум на аорті Систолічний шум на верхівці	63 54 13 2 5	73 63 15 2 6	17 11 3 1 2	68 44 12 4 8
Серцева недостатність СН 0 СН Й СН ЙЙА, зі збереженою систолічною функцією NYHA: Й ЙЙ	9 40 37 9 62	10 47 43 11 72	2 12 11 6 19	8 48 44 24 76
ІХС: Стенокардія Й ф.кл. Стенокардія ЙЙ ф.кл. Стенокардія ЙЙЙ ф.кл.	3 28 17	4 33 20	1 9 4	4 36 16
АТ, мм рт. ст. Й ступінь (140-150/90-99) ЙЙ ступінь (160-170/100-109) ЙЙЙ ступінь (>180/>110)	40 31 15	47 36 17	12 9 4	48 36 16
Добовий профіль АТ Dipper Non - dipper Night - peaker	29 42 15	34 49 17	17 9 -	68 32 -
ЕКГ Ознаки ГЛШ Синусова тахікардія Шлуночкова екстрасистолія Надшлуночкова екстрасистолія	60 58 12 13	70 67 14 15	17 8 2 3	68 32 8 12
ЕхоКС ФВ>50% Концентричне ремоделювання Концентрична ГЛШ Ексцентрична ГЛШ Дилатація ЛП Зони гіпокінезії Склеротичні зміни аорти	86 12 49 11 32 3 72	100 14 57 13 37 4 84	25 3 15 2 6 - 20	100 12 60 8 24 - 80

Хворі на МСХ залежно від ступеня підвищення АТ розподілилися таким чином: I ступінь мали 40 (47%), II - 31 (36%), III -17 (20%) пацієнтів. У групі хворих на ЕАГ мав місце порівнянний розподіл (табл. 2.5).

Таблиця 2.6. Розподіл хворих на МСХ залежно від стадії АГ

Стадія АГ	Разом (n=86)	Чоловіки (n=58)	Жінки (n=28)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Й	2	2,3	1	2	1	3,5
ЙЙ	76	88,4	50	86	26	93,0
ЙЙЙ	8	9,3	7	12	1	3,5

Переважна більшість пацієнтів як з МСХ, так і з ЕАГ мали II стадію АГ.

Проведення ДМАТ на початку дослідження дозволило виявити у хворих на МСХ підвищення АТ переважно вночі (переважав тип добового профілю non-dipper - у 42 (49%), night-peaker - у 15 (17), dipper - у 29 (34%). У контрольній групі добовий профіль АТ типу dipper складав 68% (17), та non-dipper - у 32% (9) хворих.

ЕКГ ознаки гіпертрофії ЛШ виявлені у 70% хворих на МСХ та у 68% хворих на ЕАГ (визначення ознак проводилося за критеріями Соколова - Лайона та Корнелла, також використовувалася методика обчислення індексу Ромхілт - Істес) [176].

Серед порушень ритму у хворих на МСХ найчастіше визначали синусову тахікардію - у 58 (67%) пацієнтів. Порушення ритму у вигляді шлуночкової та надшлуночкової екстрасистолії не були стійкими і були зареєстровані у 12 (14%) та 13 (15%) хворих, відповідно. У 2 пацієнтів під час лікування виник пароксизм фібриляції передсердя, який був припинений внутрішньовенним введенням кордарону, з подальшим призначенням підтримуючих доз препарату. Ці хворі вибули з подальшого дослідження.

При Ехо-КГ дослідженні у всіх хворих фракція викиду (ФВ) була більше 50%. В осіб з МСХ в більшості випадків 49 (57%) була виявлена концентрична гіпертрофія ЛШ, концентричне ремоделювання визначили у 12 (14%), ексцентричну ГЛШ - у 11 (13%) хворих. Дані Ехо-КГ контрольної групи наведені в табл. 2.5.

У результаті обстеження хворих на МСХ були виявлені різні порушення показників, які характеризують наповнення ЛШ. Дані проведеного аналізу трансмітрального кровотоку дозволили виділити 3 типи порушення діастолічної функції: гіпертрофічний - у 61 пацієнта (71%), псевдонормальний - 10 (12%), рестриктивний - 2 (2%) хворих. У 13 (15%) порушень діастоли не виявлено. В контрольній групі осіб з ЕАГ у 20 (80%) хворих був виявлений гіпертрофічний тип мітрального кровотоку, у 5 (20%) порушень діастолічних показників не було.

При УЗД внутрішніх органів у 84% пацієнтів з МСХ виявлений жировий гепатоз.

2.2 Методи обстеження і лікування

До комплексу обстеження хворих увійшли об'єктивне обстеження, інструментальні та лабораторні методи дослідження.

Інструментальні методи дослідження. Проводилося добове моніторування АТ і ЕКГ (ДМАТ та ДМЕКГ), електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографія (ЕхоКГ) та допплерехокардіографія (допплер ЕхоКГ), антропометрія. ДМАТ проводили за допомогою систем «ABPM-02» та «Cardio Tens» (фірми «Meditech», Угорщина). Програма реєстрації АТ включалася через кожні 15 хвилин удень і через кожні 30 хвилин вночі. Аналізували такі параметри: середнє значення систолічного та діастолічного АТ (мм рт. ст.) (САТ сер. та ДАТ сер.) за добу, під час активної діяльності (САТден., ДАТден.) і під час сну (САТніч., ДАТніч.), стандартне відхилення АТ (STD, %), добові індекси АТ (ДІ САТ, ДІ ДАТ, %), індекси часу (ІЧ САТ, ІЧ ДАТ, %) та площі (ІП САТ, ІП ДАТ), частоту серцевих скорочень (ЧСС, уд./хв.), пульсовий АТ (ПАТ, мм рт. ст.).

У більшості людей, як нормо-, так і гіпертоніків, коливання АТ мають двофазовий ритм, для якого характерне нічне зниження АТ на 10-20% в порівнянні з денними показниками. Вираженість двофазного ритму оцінюється за добовим індексом (ДІ). Залежно від величини ДІ прийнято виділяти такі групи [176]:

Dipper - пацієнти з нормальним зниженням АТ вночі, у яких ДІ складає 10-22%;

Non-dipper - пацієнти з недостатнім нічним падінням АТ, у яких ДІ менше 10%;

Over-dipper - пацієнти з надмірним падінням тиску вночі, у яких ДІ більше 22%;

Night-peaker - особи з нічною гіпертензією, у яких показники АТ в нічний час перевищують денні та ДІ має негативне значення.

Гранично допустимі значення варіабельності АТ ще розробляються. За даними P. Verdecchia (1996), середнє STD систолічного АТ складає 11,9 мм рт. ст. у денний період та 9,5 мм рт. ст. - у нічний. При підвищенні цього показника ризик серцево-судинних ускладнень зростав на 60-70%. За даними Російського кардіологічного центру, граничним STD є: для систолічного АТ - 15/15 мм рт. ст. (день/ніч), діастолічного - 14/12 мм рт. ст. (день/ніч) [176].

«Навантаження тиском» оцінюється за індексом часу (ІЧ) гіпертензії - відсотком вимірювань, що перевищують нормальні показники, окремо для кожного часу доби (звичайно вдень - 140/90 мм рт. ст., вночі - 120/80 мм рт. ст.), та індексом площі, який визначається площею фігури, обмеженої кривою підвищеного АТ та лінією нормального АТ. За різними даними, ІЧ у здорових осіб не перевищує 10-25%. Стабільна артеріальна гіпертонія діагностується при ІЧ не менше 50% в денний та нічний час [97].

Варіабельність серцевого ритму - це природні зміни інтервалів часу між серцевими скороченнями (тривалість кардіоциклів) нормального синусового ритму серця. Дослідження показників ВРС проводилося за допомогою приладу Cardiotens (Meditech, Угорщина). Протягом 24 годин перед дослідженням виключалося вживання кави, алкоголю, препаратів, що впливають на показники ВСР. У дослідження не включали хворих без стійкого синусового ритму, з порушенням провідності. Моніторування проводилося протягом доби до призначення прийому препарату та через 28-30 днів прийому моксонідину в режимі монотерапії. Оскільки багато величин, отриманих при аналізі ВРС, тісно корелюють з іншими, оцінювалися такі часові показники [177]:

1) SDNN, мс - стандартне відхилення від середньої тривалості RR-інтервалів

2) HRV ti, мс - триангулярний індекс - для оцінки загальної ВСР;

3) rMSSD, мс - квадратний корінь із середнього квадратів різниць величин послідовних пар інтервалів RR - для оцінки високочастотних компонент варіабельності;

4) SDANN, мс - стандартне відхилення середніх RR, яке обчислюється за короткі інтервали часу, і дозволяє оцінити зміни ЧСС циклічністю з періодом більше 5 хвилин - для оцінки низькочастотних компонент варіабельності;

5) SDNNIDX, мс - середнє значення стандартних відхилень RR-інтервалів, яке обчислюється у 5-хвилинних проміжках протягом усього запису;

6) рNN% -% пар сусідніх RR-інтервалів, відмінних більш ніж на 50 мс.

Крім того, оцінювалися спектральні показники ВСР: загальна потужність варіаційного спектра (ТР - Total Power, мс²), потужність спектра в ділянці низьких (LF - Low Frеquency, мс²) та високих частот (HF - High Frеquency, мс²), відношення потужностей низькочастотної та високочастотної ділянок спектра (LF/HF).

ЕКГ реєстрували на 12-канальному електрокардіографі АЧ-1204 в 12 стандартних відведеннях. Аналізували такі показники: ЧСС, джерело водія ритму, наявність ектопічної активності, тривалість зубця Р, інтервалів PQ, QT, комплексу QRS, наявність порушення провідності, змін кінцевої частини шлуночкового комплексу. Гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ) виявляли відповідно до критерію Соколова - Лайона та критеріїв Корнелла, також використовували методику обчислення індексу Ромхілт - Істес.

Ехокардіографічне дослідження проводили на апараті «TI MODEL 628A» в секторальному і М-режимах. Визначали такі параметри:

1) передньозадній розмір лівого передсердя (ЛП, см);

2) кінцево-систолічний розмір лівого шлуночка (КСР, см);

3) кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночка (КДР, см);

4) товщину міжшлуночкової перегородки в діастолу (ТМШПд, см);

5) товщину задньої стінки лівого шлуночка в діастолу (ЗСЛШд, см);

6) фракцію викиду (ФВ%), де ФВ=((КДО-КСО)/КСО)Ч100%;

Масу міокарда ЛШ (ММЛШ, г) розраховували за формулою Devereux:

ММЛШ =1,04Ч (КДР+ТМШП+ЗСЛШ)³ - 1,04ЧКДР³ - 13,6 [178].

Індекс ММЛШ (ІММЛШ, г/м²) - як співвідношення ММЛШ до площі поверхні тіла.

Площу поверхні тіла розраховували за формулою Дюбуа: S=MЧPЧ71,84, де S - площа поверхні тіла, М - маса тіла пацієнта (кг), Р - зріст (см).

Вимірювали кінцево-систолічний (КСО, см³) та кінцево-діастолічний (КДО, см³) об'єми ЛШ за формулою Teichgolz: V= (7/(2,4+D))ЧD³, де V - об'єм, см³; D - діаметр порожнини ЛШ, см.

За формулою Т. Stork (1989) визначали кінцево-діастолічний тиск: КДД= 1,06 + 15,15Ч(А1/Е1), за допомогою індексу КДД/КДО розраховували кінцево-діастолічну жорсткість камери ЛШ.

З метою оцінки типу геометрії ЛШ [179] використовували показник відносної товщини стінки ЛШ (ВТСЛШ) та ІММЛШ, де ВТСЛШ = (ТЗСЛШ/КДР)Ч2. Виділяли такі варіанти геометрії ЛШ:

1) нормальна геометрія ЛШ (ІММЛШ < 125г/м² та ВТСЛШ < 0,45);

2) концентричне ремоделювання ЛШ (ІММЛШ < 125г/м² та ВТСЛШ >0,45);

3) концентрична ГЛШ (ІММЛШ > 125г/м² і ВТСЛШ > 0,45);

4) ексцентрична ГЛШ (ІММЛШ > 125г/м² і ВТСЛШ < 0,45).

Для оцінки діастолічної функції ЛШ проводили Допплер - ехокардіографічне дослідження на апараті Aloka ECHOCAMERA SSD-650. Досліджували трансмітральний кровотік в імпульсному режимі. Допплерівський контрольний об'єм встановлювали в тракті притоку ЛШ відразу над місцем змикання стулок мітрального клапана паралельно ЛШ. Для характеристики ДФЛШ застосовували такі кількісні показники [74]:

· максимальну швидкість кровотоку у фазу швидкого наповнення (Е, мм/с);

· максимальну швидкість потоку в систолу передсердя (А, мм/с);

· відношення Е/А;

· інтегральну швидкість раннього наповнення Е1 (площа під піком Е, мм²);

· інтегральну швидкість пізнього наповнення А1 (площа під піком А, мм²);

· відношення Е1/А1;

· час прискорення раннього діастолічного наповнення (АТ, с);

· час ізоволюмічного розслаблення міокарда (IVRT, с);

· час уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення (DT, с) та ін.

Залежно від змін показників мітрального кровотоку виділяли декілька його варіантів: гіпертрофічний (зменшення нижче за вікову норму Е/А, і/або подовження DT, і/або подовження IVRT), рестриктивний (різке переважання Е над А, співвідношення Е/А вище за вікову норму і/або укорочення DT, і/або укорочення IVRT), псевдонормальний кровотік - при нормальних значеннях Е/А, DT, IVRT [60, 180, 181, 182, 183].

Для диференціації псевдонормального трансмітрального діастолічного спектра від істинно нормального проводили аналіз венозного легеневого спектра. Результати досліджень дозволяють виділити найважливіші причини, які визначають наявність трьох основних хвиль кровотоку в легеневих венах: антеградної систолічної, антеградної ранньої діастолічної та невеликої пізньої ретроградної діастолічної. Перш за все, це властивості лівих камер серця [184 - 187].

Хвиля систолічного кровотоку збігається за часом зі скороченням шлуночків та детермінована їхньою систолічною функцією. Її швидкість та об'єм вимірюються прямо пропорційно серцевому викиду, що зазначається в дослідженнях [188, 189, 190, 191].

Антеградна діастолічна хвиля реєструється одночасно з фазою раннього діастолічного наповнення шлуночків, а пікова швидкість у легеневих венах спостерігається трохи пізніше, ніж у трансмітральному кровотоку. В дослідженнях [192, 184, 186] показано, що швидкісні та об'ємні показники антеградної діастолічної хвилі детерміновані тими ж чинниками, які впливають на ранній трансмітральний діастолічний кровотік. Система легеневі вени - ліве передсердя - лівий шлуночок становить у цей момент «відкритий коридор», через який здійснюється наповнення щодо градієнту тиску.

Під час систоли передсердя відбувається викид крові як у шлуночок (хвиля Аmv), так і в легеневі вени, при цьому реєструється невеликий (у нормі) реверсивний пізній діастолічний потік (хвиля Apv). За підвищеного діастолічного тиску в шлуночку надходження до нього крові утруднюється, а ретроградний кровотік у вени посилюється, внаслідок чого Аmv відносно зменшується, а Apv відносно збільшується. Порівняння тривалості Аmv і Apv дозволяє провести якісну оцінку кінцево-діастолічного тиску в шлуночку. Тривалість хвилі Apv, яка на 30 мс та більше перевищує тривалість хвилі Аmv, вказує на підвищення кінцево-діастолічного тиску в ЛШ і тиску в ЛП [193].

Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (1998), для диференціації нормального від «псевдонормального» типу також, проводили пробу Вальсальви (натуження при глибокому вдиху та затисненому носі). В нормі зниження венозного повернення (що спостерігається під час фази напруження маневру Вальсальви) призводить до зменшення амплітуди як хвилі Е, так і хвилі А трансмітрального спектра і, таким чином, співвідношення Е/А залишається практично незміненим. При «псевдонормалізації» зниження підвищеного тиску в ЛП на фоні зменшення повернення крові до серця знижує градієнт раннього діастолічного тиску між ЛП та ЛШ, а також спостерігається виражене зниження піка Е за відсутності зменшення амплітуди хвилі А з відповідним зменшенням співвідношення Е/А [194].

Оцінку ступеня вираженості порушення діастолічної функції проводили індивідуально для кожного пацієнта з МСХ з урахуванням вікових коливань [195, 180, 181, 93, 182].

Антропометричне дослідження включало вимірювання зросту (Р, см), маси тіла (М, кг), індексу маси тіла (ІМТ, кг/м²), об'єму талії (ОТ, см) та стегон (ОС, см), де ІМТ розраховували за формулою: ІМТ=М (кг)/Р (м²). Про ожиріння (ОЖ) I ступеня свідчить значення ІМТ = 25-29,9 кг/м², про ОЖ II ступеня - 30-40 кг/м² і про ОЖ III ступеня - вище 40 кг/м². Абдомінальний тип ожиріння (АТОЖ) визначали при ОТ більше 102 см у чоловіків і більше 89 см у жінок [6, 8].

Лабораторні методи дослідження.

До комплексу лабораторних досліджень, крім традиційних методів, включали дослідження ліпідного та вуглеводного обмінів.

Кров для дослідження брали вранці, натще, в перші дні від надходження хворого в стаціонар. Взяття крові для оцінки агрегації та ліпідного спектра проводили 2 рази: після надходження до стаціонару та через 28-30 днів проведеної терапії. Забір крові здійснювали голкою з ліктьової вени самопливом в силіконові пробірки.

Для дослідження ліпідного спектра кров кількістю 10 мл відбирали в силіконові пробірки. Біохімічне дослідження ліпідів у плазмі включало визначення загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ) та ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ) ферментативним методом з використанням наборів фірми Human, Німеччина. Холестерин визначали після його ферментативного гідролізу та окиснення.

Принцип реакції:

Ефір холестерину + Н₂О ^{холестеринестераза>} холестерин + жирна кислота

Холестерин + О₂ ^{холестериноксидаза>} холестен-3-ОН + Н₂О₂

2Н₂О₂ + 4-амінофеназон + фенол ^{пероксидаза>} хінонімін + 4 Н₂О

Індикаторна речовина, за якою визначають холестерин, ? хінонімін - утворюється з перекису водню та 4-амінофеназону у присутності фенолу та пероксидази.

В пробірках плазму крові поєднували з реактивом, перемішували, інкубували протягом 20 хвилин при температурі 20-25С° або 10 хвилин при температурі 37С°, потім проводили фотометрію в кюветі з довжиною оптичної хвилі 1 см проти бланка-реагенту (холостий зразок) при довжині хвилі 500 нм на спектрофотометрі СФ-46 протягом 60 хвилин після ініціації реакції. Обчислювали концентрацію ЗХС за відношенням даних фотометрії досліджуваного зразка до стандарту і помноженого на 5,17 [С_{(концентрація)} = 5,17 Ч ДА_зразок/ДА_ст (ммоль/л)].

Визначення ТГ включало розщеплювання їх ліпазою на гліцерин та жирні кислоти. Далі гліцерин під дією гліцерокінази перетворювався у гліцерол-3-фосфат, який окиснювався у присутності глицерол-3-фосфатоксидази з утворенням дигідроксиацетону фосфату та перекису водню. Тригліцериди визначались за кількістю хіноніміну, який утворювався з 4-аміноантипірину, 4 хлорфенолу та перекису водню під впливом пероксидази.

Принцип реакції:

Тригліцериди ^{ліпази>} гліцерин + жирні кислоти

Гліцерин + АТФ ^{кіназа>} гліцерол-3-фосфат + АДФ

Гліцерол-3-фосфат ^{оксидаза>} дигідроксиацетон фосфат + Н₂О₂

Н₂О₂ + 4-аміноантипірину + 4-хлорфенол ^{пероксидаза>} хінонімін + НCl +Н₂О₂

Зразок/стандарт перемішували з робочим реагентом та інкубували протягом 10 хвилин при температурі 20-25С° або 5 хвилин при температурі 37С°. Вимірювали світлопоглинання зразка (ДА_зраз.) і стандарту (ДА_ст) проти бланка-реагенту (холостого зразка) не пізніше, ніж через 60 хвилин після перемішування. Проводили розрахунок концентрації ТГ: С = 2,28 Ч (ДА_зраз/ДА_ст) [ммоль/л].

ХСЛПВЩ одержували шляхом осадження апоВ-вмісних ліпопротеїдів стандартним реактивом HDL-cholesterol фірми Human. В супернатанті визначали ХСЛПВП описаним вище методом.

Для вивчення агрегації тромбоцитів забір крові в силіконові пробірки проводили з розрахунку 1 мл 3,8%-го розчину натрію цитрату та 9 мл крові. Вміст пробірки плавним перевертанням (трикратним) перемішували та поміщали в штатив для відстоювання протягом 15 хвилин.

Основним методом дослідження агрегації тромбоцитів є метод світлорозсіювання, який був запропонований Born (1962), у модифікації О'Brien. Метод оснований на графічній реєстрації змін оптичної густини (світлопропускання) між плазмою, багатою тромбоцитами та бідною тромбоцитами. Вимірювання проводяться в умовах перемішування клітин до та після додавання речовин-індукторів агрегації (АДФ, адреналін). Зміни оптичних властивостей досліджуваної системи в процесі агрегації тромбоцитів відбуваються за рахунок зменшення загальної розсіюючої поверхні клітин в результаті їхнього склеювання. Із утворенням агрегатів інтенсивність світла, яке пройшло через суспензію клітин, збільшується. Характер агрегаційної кривої залежить від концентрації тромбоцитів у плазмі, швидкості перемішування плазми та концентрації індуктора агрегації, що додається.

Стабілізовану кров центрифугували при кімнатній температурі, 1000 об/хв., протягом 6-7 хвилин, відбирали плазму (надосадний шар - плазму, багату тромбоцитами), потім центрифугували кров, що залишилася, протягом 20 хвилин при 3000 об./хв., відбирали надосадний шар (плазму, бідну тромбоцитами). Для індукції агрегації використовували АДФ в концентрації 1 мкмоль/л, адреналін в концентрації 2,5 мкмоль/л.

Агрегацію тромбоцитів оцінювали на спектрофотометрі-18 за допомогою приставки для агрегації тромбоцитів. Для оцінки функціонального стану тромбоцитів визначали характеристики агрегатограми:

· Ступінь агрегації - максимальна зміна світлопропускання в процесі агрегації. Для обчислення цього показника вимірювали відношення максимальної висоти хвилі агрегації при мінімальній та максимальній концентрації індуктора (для АДФ - 1 мкмоль/л; для адреналіну -2,5 мкмоль/л) у%.

· Час агрегації - час досягнення максимального піка агрегації, в хвилинах.

· Швидкість агрегації: відношення ступеня агрегації до часу агрегації.

· Наявність або відсутність 2-ої хвилі агрегації.

· Наявність або відсутність дезагрегації.

Стан вуглеводного обміну досліджували шляхом визначення рівня глюкози крові натще або, при необхідності, після глюкозного навантаження, а також імунореактивного інсуліну натще. Рівень глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом з використанням наборів реактивів «Глюкоза-АГАТ», Росія. Глюкозооксидаза розщеплює глюкозу з утворенням перекису водню, який під дією пероксидази реагує з 4 - аміноантипірином та фенолом. У результаті утворюється забарвлена сполука, оптична густина якої при 510 нм пропорційна концентрації глюкози в зразку.

Хід визначення:

До пробірок вносять реактиви за такою схемою:

1. Холоста проба - 0,1 мл антикоагуляційного розчину;

2. Калібрувальна проба - 0,1 мл калібрувального розчину глюкози + 0,9 мл антикоагуляційного розчину;

3. Дослідна проба - суцільна кров (0,1 мл) + антикоагуляційний розчин (0,9 мл).

Дослідну пробу центрифугували 10 хвилин при 3000 об/хв. Утворилася надосадна рідина.

В кювети з 0,1 мл надосадної рідини, 0,1 мл калібрувальної суміші, 0,1 мл антикоагуляційного розчину (холоста проба) додавали 0,7 мл робочого розчину (10 мл концентрату буфера з фенолом + 1 флакон субстратно-ферментної суміші + дистильованої води до мітки 200 мл).

Визначали оптичну густину при довжині хвилі 510 нм в кюветі з довжиною оптичної хвилі 1 см проти холостої проби з використанням фотометричного концентраційного колориметра КФК-2 МП.

Розраховували концентрацію глюкози в ммоль/л за співвідношенням оптичної густини дослідної проби до оптичної густини калібрувальної проби х 10.

Якщо рівень глюкози в капілярній крові натще дорівнював або перевищував 6,7 ммоль/л (120 мг/дл) при двократному значенні через 2-3 дні, ставилося питання про діагноз ІНЦД. Якщо рівень глюкози в крові з пальця натще був меншим зазначеної величини, проводили пероральний тест на толерантність до глюкози. За рекомендацією ВООЗ, цей тест проводили таким чином. Після забору крові на аналіз рівня глюкози натще пацієнт приймав глюкозу, розчинену в 100 мл води (виходячи з розрахунку 1г глюкози на 1 кг ваги тіла). Визначення рівня глюкози в крові проводили через 1 та 2 години після прийому глюкози. Протягом цього періоду часу пацієнту забороняли їсти й пити. В нормі через 1 годину після прийому розчину глюкози рівень цукру в крові зростає, часто досягаючи 8,4 ммоль/л (150 мг/дл), а через 2 години він повинен знизитися до початкового рівня або навіть нижче [6].

Вміст імунореактивного інсуліну в сироватці венозної крові визначали натще імуноферментним методом з використанням набору фірми DRG - diagnostics (Німеччина). Імуноферментний метод визначення інсуліну - це ензимозвЧязаний однокроковий імуноаналіз, оснований на комплементарній взаємодії специфічного антигена (АГ) з антитілом (АТ). В дослідженні стандарти та досліджувані зразки сироватки інкубували з антиінсуліновими антитілами в мікротитраційних середовищах, вкритих іншими антиінсуліновими антитілами (імуноглобулінами). Порядок роботи схематично наведений нижче, згідно з інструкцією до набору:

1. Довести до кімнатної температури всі реагенти.

2. Внести в лунки по 25 мкл сироваток та стандартів.

3. Потім внести по 25 мкл Conjugate Solution.

4. Інкубувати 30 хв при кімнатній температурі.

5. Відмивати середовище від імуноглобулінів, які не провзаємодіяли.

6. Додати 50 мкл Enzyme Complex.

7. Інкубувати 30 хв при кімнатній температурі.

8. Добре промити.

9. Додати 50 мкл Peroxidase substrate.

10. Інкубувати 15 хвилин.

11. Додати 50 мкл Stop - Solution.

Визначали ступінь ензимного обороту субстрату шляхом вимірювання абсорбції. Показники абсорбції прямо пропорційні концентрації інсуліну. Значення інсуліну стандартів використовували для побудови стандартної кривої абсорбції різних концентрацій інсуліну, за якою потім визначали концентрацію інсуліну в досліджуваній сироватці при подвійному випромінюванні на довжині хвилі 450 та 620 нм з використанням фотометрії «Stat Fax 303 Plus №4575».

Про стан гіперінсулінемії свідчить підвищення рівня інсуліну натще понад 12,5 мкОд/мл [175]. Індекс чутливості до інсуліну розраховували як відношення глюкози крові натще/інсулін натще, його значення в нормі понад 0,33 [175].

Визначення активності АПФ проводилося за допомогою експрес-методу [196]. В роботі використовували субстрат фурилакрилоїлфенілаланілгліцилгліцин (ФАПГГ) фірми «Сігма» (США), тріс - (оксиметил) - амінометан, натрію хлорид, ЕДТА фірми «Мерк» (Німеччина). Вимірювання оптичної густини проводили на спектрофотометрі з використанням кварцових кювет з довжиною оптичної хвилі 10 мм при довжині хвилі 334 нм.

Досліджувану сироватку розливали в дві пробірки по 0,02 мл. Потім в одну пробірку додавали 0,1 мл розчину субстрату (дослід), в іншу - 0,1 мл розчину ЕДТА (контроль). Проби інкубували в термостаті при 37С° 30 хв. Потім пробірки поміщали в льодяну баню і в одну з них додавали 0,1 мл розчину ЕДТА (дослід), а в іншу - 0,1 мл розчину субстрату (контроль), ретельно змішували. Через 5 хв в обидві пробірки вносили по 2,3 мл буферного розчину і вимірювали на спектрофотометрі оптичну густину проб при 334 нм проти дистильованої води. При цьому екстинкція розчину контрольної проби відображала початковий рівень абсорбції ФАПГГ, а екстинкція розчину дослідної проби свідчила про рівень зниження абсорбції ФАПГГ в результаті гідролізу субстрату ферментом до фурилакрилоїлфенілаланіну та гліцилгліцину. Відмінність в екстинкції між контрольною та дослідною пробами вказує на активність АПФ. Активність АПФ в сироватці крові обчислювали за спеціальною формулою.

Дослідження проводили в лабораторіях МКЛ №8, кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО м. Харкова.

Методи лікування.

Хворі на МСХ залежно від характеру терапії були рандомізовані на 3 групи: 1-ша - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин (фізіотенз, фірма «Solvey», Німеччина) в добовій дозі 0,4-0,8 мг, середня доза склала (0,46 ± 0,02); 2-га - 29 пацієнтів, які приймали моксонідин у добовій дозі 0,4-0,8 мг (середня доза склала 0,44 ± 0,03) в комбінації з бетаксололом (локрен, фірма «Sanofi», Франція) в добовій дозі 10-20 мг (середня доза 18,5 ± 0,8); 3-тя - 28 осіб, які приймали моксонідин 0,4-0,8 мг/добу (0,44 ± 0,02) в комбінації з індапамідом 1,5 мг на добу (арифон-ретард, фірма «Servier», Франція). При доборі добової дози препаратів, крім рівня АТ, враховували переносність препаратів, наявність протипоказань. Тривалість терапії складала 28 - 30 днів.

Методи статистичного опрацювання інформації

Статистичне опрацювання результатів дослідження проводили з використанням методів варіаційної та непараметричної статистики. Вірогідність відмінностей між вибірками оцінювалася в першому випадку за допомогою t-критерію Стьюдента, в другому - за допомогою U-критерію Манна - Уїтні (Вілкоксона). Всі значення представлені у вигляді M ± m, де М - середнє значення ознаки, m - середня помилка середнього арифметичного. Дослідження взаємозв'язку між ознаками проводили за допомогою кореляційного аналізу з обчисленням парного коефіцієнта кореляції.

Всі статистичні процедури проводилися з використанням пакету прикладних програм Microsoft XP «Exel», а також за допомогою спеціалізованої програми «STATGRAPHICS Plus версія 2.1».

Размещено на Allbest.ru