Твердые лекарственные формы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Оглавление

Введение

1. Характеристика и классификация таблеток

2. Вспомогательные вещества в производстве таблеток

2.1 Наполнители (разбавители)

2.2 Связывающие вещества

2.3 Разрыхляющие вещества.

2.4 Антифрикционные вещества

2.4.1 Скользящие вещества

2.4.2 Смазывающие вещества

2.5 Корригирующие вещества

2.6 Красители

3. Экспериментальная часть-обзор промышленного регламента на производство таблеток.

3.1 Характеристика конечной продукции производства

3.2 Химическая схема производства

3.3 Технологическая схема производства

3.4 Изложение технологического процесса

3.5 Переработка и обезвреживание отходов производства

3.6 Техника безопасности. Пожарная безопасность и производственная санитария

3.7 Охрана окружающей среды

Вывод

Список используемой литературы



Введение

Таблетки как лекарственная форма широко распространены во всем мире. В настоящее время таблетированные препараты составляют около 80% общего объема готовых лекарственных форм. Таблетки обладают рядом положительных свойств:

-точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

-портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;

-длительная сохранность лекарственных веществ;

-для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек;

-возможность маскировки неприятных органолептических свойств;

-сочетание лекарственных веществ, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

Для того, чтобы таблетки обладали вышеперечисленными свойствами, необходимо использование вспомогательных веществ в их производстве.

Вспомогательные вещества - это вещества органической и ли неорганической природы, которые используют в процессе производства и изготовления лекарственных форм для придания им необходимых свойств.

Для создания лекарственной формы практически во всех случаях необходимо применение того или иного вспомогательного вещества. Более того, благодаря успехам синтетической химии созданы препараты, разовые дозы лекарственных веществ в которых составляют миллиграммы или даже доли миллиграммов, а это приводит к необходимости обязательного использования вспомогательных веществ в лекарственной форме и усиливает их роль в фармакокинетике лекарственного вещества.

При изготовлении препаратов применяют только те вспомогательные вещества, которые разрешены к медицинскому применению соответствующими НД: ГФ, ФС, ВФС или специальными ГОСТами и ОСТами.

До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования только фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ.

Влияя на фармакологическую активность лекарственного препарата, вспомогательные вещества способны усиливать или ослаблять (снижать активность) лекарственного средства, обеспечивать местное или общее воздействие на организм, измерять скорость наступления эффекта (ускорять или пролонгировать действие), обеспечивать направленный транспорт или регулируемое высвобождение лекарственных веществ.

Эти вещества влияют не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на стабильность лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения, что имеет не только медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

К вспомогательным веществам предъявляются определенные требования. Они должны быть биологически безвредными, нетоксичными, химически индифферентными по отношению к веществам, входящим в состав препарата, материалам технологического оборудования, упаковочным материалам, к факторам окружающей среды в процессе изготовления препарата и при хранении. Не должны вызывать аллергических реакций, придавать лекарственной форме требуемые свойства. Эти вещества должны проявлять необходимые функциональные свойства при минимальном содержании в препарате. Должны способствовать проявлению требуемого фармакологического эффекта, не подвергаться микробной контаминации, выдерживать стерилизацию, не оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства препарата или улучшать их, быть экономически выгодными.



1. Характеристика и классификация таблеток

Таблетки (лат. Tabulettae) от tabula - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием, реже - формованием порошков и гранул, содержащая одно или несколько лекарственных веществ, (ЛВ) с добавлением или без вспомогательных компонентов. По внешнему виду обычно представляют собой круглые или четырехугольные (с закругленными углами) пластинки с плоской либо двояковыпуклой торцевой поверхностью, размером от 3 до 25 мм в диаметре, толщиной в пределах 30-40% от диаметра. Иногда они могут быть цилиндрической формы. Таблетки диаметром (длиной) более 9 мм имеют одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом изменять дозировку ЛВ. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной; на торцевые поверхности могут быть нанесены опознавательные надписи и условные обозначения (маркировка).

Таблетки могут быть предназначены для энтерального и парентерального введения (в т.ч. путем имплантации), а также для приготовления растворов или суспензий для приема внутрь, аппликаций и инъекций. Их достоинствами являются малый объем, возможность точного дозирования в условиях массового производства, возможность маскировки неприятных органолептических свойств ЛВ, локализация действия ЛВ, возможность предупреждения ошибок при приеме (маркировка), удобство хранения, транспортировки и т.д. К недостаткам можно отнести возможность цементирования или, напротив, механического разрушения (крошение) при хранении, затруднение при проглатывании у детей.

Таблетки классифицируют по самым разным признакам.

По способу получения: прессованные (собственно таблетки); тритурационные.

По пути введения: пероральные; оральные; вагинальные; ректальные.

По наличию оболочки: покрытые оболочкой; непокрытые оболочкой.

В зависимости от биофармацевтических и фармакокинетических свойств: обычные; с модифицированным высвобождением.

По признаку готовности к применению: готовые формы; полуфабрикаты для приготовления раствора или суспензии.

Номенклатура таблеток-полуфабрикатов включает таблетки измельчаемые, таблетки растворимые, таблетки шипучие. Часто указывается конечная форма, получаемая из полуфабриката (таблетки для приготовления капель, таблетки для приготовления микстуры, таблетки для приготовления пасты), или способ ее введения (таблетки для электрофореза - Апифор).

С учетом ряда других свойств различают также таблетки: гомеопатические, ветеринарные (брикеты ветеринарные), делимые, цветные и разноцветные (Антеовин, Дивина, Три-Регол), капсуловидные, маркированные, детские.

В фармацевтической литературе встречаются однословные номенклатурные наименования таблеток, образованные путем слияния двух слов, однако такие наименования не получили широкого распространения из-за нечеткой связи с термином "таблетки" (буккалеты, вагиналетты, имплантаблеты, инъектаблеты, каплеты, лонтабс, окулеты, ориблеты, резориблеты, репетабс, солюблеты, спейстабс, экстентабс).



2. Вспомогательные вещества в производстве таблеток

Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, предназначены придать таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения. Вспомогательные вещества подразделяются на группы, в зависимости от назначения.

2.1 Наполнители

Наполнители - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (0,01 - 0,001г), обычно это сильнодействующее вещество. В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу (молочный сахар), глюкозу, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат, магния карбонат основной, магния окись, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na - КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилопектин, сорбит, манит и др. Наполнители обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью и используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют технологические свойства массы для таблетирования, физико-механические свойства готовых таблеток, скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность. Количество наполнителей (в % от общей массы) в таблетках не нормируется.



2.2 Связывающие вещества

Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс - инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность. К связывающим веществам относятся: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.

Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков. В процессе работы таблеточной машины они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингридиентов. Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от физико - химических свойств прессуемых веществ.

Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.

Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопичных порошков, чаще всего тогда, когда в состав массы для таблетирования входят сухие экстракты из растительного сырья - эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация применяемого спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпающиеся, не гранулируемые массы, применяют растворы ВМС. В данном случае связывающая способность высокомолекулярных соединений определяется не только их концентрацией и вязкостью, но и величиной молекулы.

2.3 Разрыхляющие вещества

При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым резко затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхляющие вещества - это соединения, обеспечивающие механическое разрушение (распадение) таблетки в желудке или кишечнике при контакте с пищеварительными соками. От времени и характера распадаемости таблеток зависит действие лекарственных веществ. Так, быстрое по времени распадение таблетки обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного вещества и большую скорость его диффузии к поверхности всасывания. Нераспадающиеся таблетки могут проходить желудочно-кишечный тракт, не оказывая лечебного действия. Плохая распадаемость может быть причиной задержки или снижения терапевтического эффекта препарата или его кумуляции в организме. В связи с этим тест на распадаемость среди других методов оценки качества таблетированных препаратов получил в фармакопее и технических условиях особую значимость. По механизму разрушающего воздействия все разрыхляющие вещества можно разделить на три группы.

I. Разрушающие таблетку за счет набухания (ультраамилопектин, агар-агар, желатин, формолжелатин, альгиновая кислота, альгинат натрия, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и др.).

II. Разрушающие таблетку за счет газообразования - так называемые шипучие смеси (например, смеси гидрокарбоната натрия с лимонной или виннокаменной кислотой).

III. Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки (поверхностно-активные вещества- например, твины, спены, натрий лаурилсульфат, а также крахмал).

2.4 Антифрикционные вещества

Полученные гранулы обычно имеют шероховатую поверхность. Это затрудняет их высыпание из загрузочной воронки. Кроме того, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-формой.

Для уменьшения трения между частицами друг с другом и поверхностями пресс-инструмента применяются антифрикционные вещества, которые делятся на скользящие и смазывающие.

Скользящие вещества. Такими веществами являются порошкообразные продукты: крахмал, тальк, каолин, бентониты, аэросил. Талька, каолина, бентонитов в гранулят добавляют не больше 3%, так как они действуют раздражающе на слизистые оболочки. Помимо того, они как высокодисперсные вещества могут адсорбировать некоторые лекарственные вещества (алкалоиды, гликоэиды и др.).

Скользящие вещества, закрепляясь на поверхности частиц (гранул), устраняют их шероховатость и тем самым повышают текучесть порошка. Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму. В этом отношении перспективен аэросил, частицы которого имеют почти сферическую форму.

Эффективность антифрикционного действия талька повышается поме-ре увеличения дисперсности. Об этом можно судить по меньшей силе выталкивания, требующейся в случае применения например, высокодисперсного талька.



2.4.1 Смазывающие вещества

В качестве смазывающих веществ применяются жиры, жирные кислоты и их соли (стеариновая кислота, кальция и магния стеарат), углеводороды (вазелиновое масло) и некоторые ВМС (твин-80, ПЭГ-4000), количество которых не должно превышать 1%. Находит применение также и тальк.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности (проникновение в микрощели).

Тальк обладает скользящим и одновременно смазывающим действием. Действие талька основано на взаимном скольжении слоев, состоящих из частиц прочной гексагональной формы. Частицы силиката в слоях связаны ван-дер-ваальсовыми силами сцепления, поэтому связь в слоях значительно прочнее, чем между слоями.

При сочетании вазелинового масла с тальком частицы последнего сглаживают неровность металлической поверхности благодаря прилипанию.

Смазывающий эффект оценивается по силе выталкивания таблеток из матрицы:

R=Рн/Рв

где Рн - сила выталкивания нижнего пуансона (в МН/м2); Рв - сила прессования верхнего пуансона (в МН/м2). Чем меньше значение R, тем выше смазывающие свойства.

таблетка лекарственный препарат твердая форма

2.5 Корригирующие вещества

Относятся вспомогательные вещества, которые дают возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Чаще используют в детской практике. В качестве корригирующих веществ используют природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. Подслащивающие вещества - сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективный - сорбит, который является еще и консервантом. К корригентам относятся различные ВМС, которые обволакивают лекарственные вещества и вкусовые рецепторы языка - агар, альгинаты, МЦ и пектины. Эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

2.6 Красители

Красители добавляют в состав таблеток с целью улучшения их внешнего вида, вкуса и запаха. Для придания им товарного вида, а также с целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ. Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии делят на группы:

-минеральные пигменты (титана диоксид, железа оксид), используют в виде тонкоизмельченных порошков.,

-красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды), имеющие следующие недостатки: низкая красящая способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению РН, температурным воздействиям.

Широкое применение в фармацевтической промышленности нашли синтетические красители: индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С.



3. Экспериментальная часть работы - обзор промышленного регламента на производство таблеток дротаверина.

3.1 Характеристика конечной продукции производства.

3.1.1 Tabulettae Drotaverini hydrochloridi 0,04.

Таблетки дротаверина гидрохлорида 0,04 г. - лекарственный препарат, разрешенный к выпуску МЗ СССР в 1996 г. Регистрационное удостоверение: 96.283.9. Качество таблеток дротаверина гидрохлорида 0,04 г должно соответствовать требованиям ВФС 42-2671-96, ОФС «Таблетки» Государственной фармакопеи ХI издания, выпуск 2, стр. 154, ОФС «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» ГФ ХI, вып. 2, стр. 193, Изменению №1 к ГФ ХI, «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» от 28.12.95, ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры».

3.1.2 Таблетки дротаверина гидрохлорида - таблетки желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета

Фармакологические свойства.

Дротаверина гидрохлорид обладает спазмолитическим действием, понижает тонус и уменьшает сократительную деятельность гладких мышц.

Область применения.

Таблетки дротаверина гидрохлорида применяют при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, приступах желчно и мочекаменной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда при спазмах периферических сосудов (эндартериит и др.).

Противопоказания к применению.

Дротаверина гидрохлорид противопоказан при глаукоме и гипертрофии простаты.

Побочные действия.

При парентеральном введении возможно чувство жары, головокружение, сердцебиение, потливость, аллергические дерматиты.

3.1.3 Действующим веществом таблеток является дротаверина гидрохлорид

Дротаверина гидрохлорид (ВФС 42-2673-96) - желтый или желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, растворимый в воде и спирте. Содержание основного вещества составляет 98,0%.

Химическое название дротаверина гидрохлорида: [1-(3,4-Диэтоксибензили¬ден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохиполина гидрохлорид].

Структурная формула дротаверина гидрохлорида:

Эмпирическая формула дротаверина гидрохлорида - С24Н31NO4 ? HCl.

Молекулярная масса - 433,5. Таблетки дротаверина гидрохлорида - твердая дозированная лекарственная форма. Таблетки плоскоцилиндрической формы с гладкой поверхностью желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Диаметр таблетки (7,0+0,2) мм;

высота (2,8+0,4) мм;

масса таблетки (0,14+0,1)г.

Содержание дротаверина гидрохлорида в одной таблетке должно быть от 0,038 до 0,042 г.

3.1.4 Упаковка

Таблетки дротаверина гидрохлорида упаковывают по 10 штук в контурную безъячейковую упаковку из бумаги с полимерным покрытием для упаковки медицинских препаратов по ТУ 13-0248643-833-91 или фольги печатной алюминиевой и лакированной по ТУ 48-21-270-94 или ГОСТ 745-79 или импортной, или бумаги с полиэтиленовым покрытием для упаковки медицинских препаратов по ТУ 64-07-16-18-90 и фольги печатной алюминиевой и лакированной по ТУ 48-21-270-94 или ГОСТ 745-79 или импортной.

По 10 штук в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73 по ГОСТ 25250-88 или импортной и фольги печатной алюминиевой и лакированной по ТУ 48-21-270-94 или ГОСТ 745-79 или импортной; или бумаги с полимерным покрытием для упаковки медицинских препаратов по ТУ 13-0248643-833-91 и пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73 по ГОСТ 25250-88 или импортной.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары марки хромовый или хром-эрзац по ГОСТ 7933-89 или импортного.

Допускается помещать контурные ячейковые упаковки в групповую упаковку без пачки.

По 50 штук в пробирки из дрота по ТУ 64-2-182-92, укупоренные пробками полиэтиленовыми по РСТ УССР 1498-86. На пробирки наносят текст быстрозакрепляющейся краской по ТУ 64-7-88-86 методом глубокой печати.

По 30, 40, 50 штук в банки оранжевого стекла типа БВ-100-63-ОС, БВ-50-63-ОС по ОСТ 64-2-71-80, укупоренные крышками пластмассовыми навинчиваемыми по ОСТ 64-2-87-81 с прокладками картонными уплотнительными по ТУ 64-2-269-78 или колпачками алюминиевыми винтовыми с перфорированными отрывными кольцами по ТУ 10-10-01-08-89, или флаконы полиэтиленовые типа ПП-10, ПП-20, ПП-30, ПП-60 по ТУ 2297-001-20670820-94, укупоренные пробками полиэтиленовыми навинчиваемыми с амортизаторами. В банку под крышку вкладывают вату медицинскую гигроскопическую по ГОСТ 5556-81 или уплотнительный элемент.

На банки наклеивают этикетки из бумаги писчей по ГОСТ 18510-87 или этикеточной по ГОСТ 7625-86.

Каждую банку упаковывают в коробку из картона коробочного по ГОСТ 7933-89 и наклеивают этикетку из бумаги писчей по ГОСТ 18510-87 или этикеточной по ГОСТ 7625-86.

Групповая упаковка и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90Е.

3.1.5 Маркировка

На этикетке, контурной упаковке и пачке указывают:

предприятие - изготовитель: Тюменский химико-фармацевтический завод.

товарный знак

название препарата на русском и :Таблетки дротаверина гидрохлорида

латинском языках: Tabulettae Drotaverini hydrochloridi

дозировку 0,04 г.

количество таблеток в упаковке 10 таблеток

(в пачке) (20 таблеток)

предупредительная надпись Применять по назначению врача

условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте

регистрационный номер 96.283.9

номер серии

срок годности 2 года

штриховой код (на пачке)

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96.

На транспортную тару наклеивают 2 манипуляционных знака по ГОСТ 14192-96:

- «Беречь от влаги»;

- «Беречь от нагрева».

На транспортную тару со стеклом дополнительно, к выше указанным добавляется символ «Хрупкое стекло».



3.1.6 Транспортирование

Таблетки дротаверина гидрохлорида 0,04 г транспортируют в соответствии с ГОСТ 17768-90 в закрытых транспортных средствах, всеми видами транспорта в соответствии с правилами перевозки грузов, действующих на каждом виде транспорта.

3.1.7 Условия хранения.

Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

3.1.8 Срок годности: 2 года

3.2 Химическая схема производства

Химических превращений в производстве таблеток дротаверина гидрохлорида 0,04 г. не происходит.

3.3 Технологическая схема производства

3.4 Изложение технологического процесса

Технологический процесс производства таблеток дротаверина гидрохлорида 0,04 г. состоит из следующих стадий:

ВР.1. Санитарная обработка производства.

ВР.2. Подготовка сырья.

ВР.2.1. Просеивание сырья.

ВР.2.2. Приготовление увлажнителя.

ТП.3. Получение массы для таблетирования.

ТП.3.1. Получение влажного гранулята.

ТП.3.2. Сушка влажного гранулята.

ТП.3.3. Получение сухого гранулята.

ТП.3.4. Опудривание сухого гранулята.

ТП.4. Таблетирование.

ТП.4.1. Таблетирование.

ТП.4.2. Обеспыливание и отбраковка таблеток.

УМО.5. Фасовка, упаковка и маркировка.

УМО.5.1. Фасовка, упаковка в контурную ячейковую упаковку.

УМО.5.2. Упаковка в пачки, маркировка.

УМО.5.3. Упаковка в ящики, маркировка.

3.5 Переработка и обезвреживание отходов

Обезвреживаемых отходов в производстве таблеток дротаверина гидрохлорида 0,04 нет.

3.6 Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария

Основополагающие правила и нормы для разработки безопасных технологических процессов.

В соответствии с Федеральным Законом «О Промышленной безопасности производственных объектов» производство таблеток дротаверина гидрохлорида 0,04г относится к опасным производственным объектам.

Производство таблеток дротаверина гидрохлорида связано с применением токсичных, взрывопожароопасных веществ и материалов, электрической энергии, пара, конденсата, горячей воды, подвижных частей оборудования. При нарушении технологического режима, несоблюдения правил охраны труда, пожарной безопасности и производственной санитарии могут произойти аварии, взрывы, пожары, производственные травмы, острые и хронические отравления работающих.

В производство таблеток дротаверина гидрохлорида работающие могут подвергаться воздействию опасных и вредных производственных факторов следующих групп:

- подвижные части производственного оборудования;

- повышенная температура поверхностей оборудования;

- повышенный уровень шума на рабочем месте;

- недостаток естественного света в вечернее время суток;

- опасный уровень напряжения в электрической цепи, замыкание которой может произойти через тело человека;

- повышенный уровень статического электричества;

- физические перегрузки;

- монотонность труда.

Для снижения воздействия опасных и вредных производственных факторов до допустимых уровней, предотвращения травматизма, аварий, пожаров, острых и хронических отравлений, профессиональных заболеваний ведение технологических процессов должно осуществляться в соответствии с требованиями настоящего регламента и инструкций, обязательных в производстве таблеток.

Производство таблеток дротаверина гидрохлорида должно соответствовать требованиям безопасности, изложенным в "Правилах безопасности для производств фитохимических препаратов, инъекционных растворов в ампулах, таблетированных лекарственных форм, мягких лекарственных средств и перевязочных материалов" и в ОСТ 64-031-87 "Производство таблетированных лекарственных форм. Требования безопасности".

Выпуск таблеток дротаверина гидрохлорида, отвечающих всем требованиям нормативной документации, определяется настоящим регламентом и требованиями, изложенными в "Правилах организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP), Сан ПиН 42-4079-86 "Санитарных правилах для предприятий по производству лекарственных препаратов" и технологических инструкциях.

Параметры технологического процесса, а также количество загруженного сырья, номера серий сырья и готовой продукции, особые замечания должны отражаться в технологических журналах и регистрироваться приборами контроля и автоматики.

Все работы технологического и ремонтного характера должны соответствовать требованиям, изложенным в Основах законодательства Российской Федерации об охране труда, стандартах безопасности труда, межотраслевых и отраслевых нормах, инструкциях и правилах, других нормативных, нормативно-технических и организационно-методических документах по охране труда.

На рабочих местах должны быть технологические инструкции и инструкции по охране труда, обязательные в производстве таблеток.

Операции технологического процесса выполняются и контролируются квалифицированным персоналом, с использованием предусмотренного регламентом оборудования, в специально предназначенных для этих целей помещениях.

К работе в производстве таблеток дротаверина гидрохлорида допускаются лица не моложе 18 лет, прошедшие при приеме на работу предварительный медицинский осмотр, получившие вводный инструктаж по охране труда, пожарной безопасности и производственной санитарии, прошедшие инструктаж на рабочем месте и сдавшие по окончании обучения экзамен на допуск к самостоятельной работе.

Рабочие не реже 1 раза в квартал, а ИТР один раз в год проходят повторный инструктаж по безопасным приемам и методам труда. Проверка знаний инструкций у работающих проводится 1 раз в год, у ИТР - 1 раз в три года.

Эксплуатация трубопроводов пара и горячей воды и теплоиспользующего оборудования должна соответствовать "Правилам устройства и безопасной эксплуатации трубопроводов пара и горячей воды" и "Правилам технической эксплуатации теплоиспользующих установок и тепловых сетей".

Электрооборудование, средства контроля и автоматики должны соответствовать категориям и группам взрывоопасных смесей по ГОСТ 12.1.011-79 и отвечать требованиям "Правил устройства электроустановок (ПУЭ)".

Требования безопасности, предотвращающие воздействие на человека электрического тока, должны соответствовать ГОСТ 12.1.019-79, "Правилам технической эксплуатации электроустановок потребителей" и "Правилам техники безопасности при эксплуатации электроустановок потребителей".

Основные правила техники безопасности.

Правила безопасного пуска и остановки производства.

Безопасный плановый пуск и остановка производства осуществляется при соблюдении инструкций по обслуживанию оборудования.

Перед началом работы проверяется герметичность аппаратов и коммуникаций, исправность отдельных частей оборудования, электрических установок, защитных ограждающих устройств, вентиляционной системы.

После остановки производства все оборудование должно своевременно очищаться и опорожняться, электрооборудование - подвергаться ревизии.

Проводится регулярный контроль воздуха рабочей зоны в соответствии с установленным графиком.

К работе допускаются лица, достигшие 18 лет, прошедшие медицинский осмотр и первичный инструктаж на рабочем месте. Все лица, работающие на производстве получения таблеток дротаверина гидрохлорида, проходят периодические медицинские осмотры. Рабочие не реже одного раза в квартал, а ИТР один раз в год проходят повторный инструктаж по безопасным методам труда; проверка знаний у рабочих проводится один раз в год, у ИТР - один раз в три года.

В соответствии с требованиями нормативно-технической документации предусматривается техническое обслуживание оборудования между ремонтами, включающее комплекс работ по обеспечению работоспособности оборудования и не требующее остановки производства.

Работающими применяются средства индивидуальной защиты, все работающие должны быть ознакомлены с токсическими и пожаровзрывоопасными характеристиками обращающихся в производстве веществ и материалов.

Правила аварийной остановки производства.

Организация технологического процесса должна быть направлена на то, чтобы уменьшить вероятность возникновения аварийной ситуации и, прежде всего, чтобы исключить возможность взрыва при регламентированных значениях параметров. Возможные аварийные ситуации должны своевременно предотвращаться и устраняться.

Пожарная безопасность.

Положения по пожарной безопасности разрабатываются в соответствии с "Правилами пожарной безопасности в Российской Федерации" ППБ 01-93.

В административных, производственных, складских и вспомогательных помещениях устанавливается строгий противопожарный режим по содержанию помещений, оборудования, территорий, уборке горючих отходов и пыли, осмотру и закрытию помещений после окончания работы, установлению порядка проведения огневых работ, оборудования специальных мест для курения, определению действий работников при обнаружении пожара и др.

С вновь поступившими на работу проводится первичный противопожарный инструктаж, не реже 1 раза в 6 месяцев все рабочие проходят инструктаж по правилам пожарной безопасности с записью в карточках личного инструктажа. Периодически организуются занятия по пожарно-техническому минимуму.

Территория предприятия и помещения цеха должны постоянно содержаться в чистоте и систематически очищаться от отходов производства.

Ко всем зданиям должен быть свободный доступ, как и подступы к пожарному инвентарю и оборудованию. Противопожарный разрыв между зданиями не разрешается использовать под складирование оборудования или для стоянки автотранспорта.

Не допускается загромождение производственных помещений сырьем, готовой продукцией и тарой.

Технологическое оборудование, выделяющее взрывоопасные вещества, должно быть герметичным.

Для предупреждения образования и накопления зарядов статического электричества, способных привести к пожарам, взрывам и поражениям электротоком, все оборудование заземляется согласно "Правилам защиты от статического электричества на производствах химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности" и ГОСТ 12.1.018.93.

Работа технологического оборудования и его нагрузка должны соответствовать требованиям паспортных данных и технологического регламента.

Температура поверхности оборудования во время работы не должна превышать температуру окружающего воздуха более чем на 45оС. При необходимости технологическое оборудование изолируется негорючими материалами.

Устройство светильников, электродвигателей, проводки должно соответствовать классу зоны по ПУЭ.

Запрещается пользоваться поврежденными розетками, кабелями и проводами с поврежденной изоляцией.

Помещения, в которых расположены пожаро-взрывоопасные производства, оборудованы пожарной сигнализацией и различными средствами пожаротушения: пожарными кранами, ящиками с песком, огнетушителями, пожарным инвентарем, который должен находиться на высоте не более 1,5 м и на расстоянии не менее 1,2 м от края двери при ее открывании.

Не допускается использование пожарного инвентаря и оборудования для хозяйственных и других нужд, не связанных с пожаротушением. Проводится ежедневная проверка средств пожаротушения лицами, ответственными за пожарную безопасность.

Не допускается использовать чердачные помещения и венткамеры для хранения каких-либо материалов или для производственных целей.

Огневые работы должны проводиться в соответствии с типовой инструкцией "По организации безопасного проведения огневых работ на взрывоопасных и взрывопожарных объектах" только при наличии письменного разрешения, утвержденного главным инженером, где подробно расписывают подготовку к работе и план проведения огневых работ.

Курение разрешено только в отведенных для этого местах с табличкой: "Место для курения".

Не разрешается сушить обтирочные материалы, спецодежду и прочие вещи на горячих аппаратах, трубопроводах, протирать полы ЛВЖ.

Замасленные обтирочные материалы можно держать только в специально предназначенных для этого железных ящиках с крышкой. По окончании работ ящики с использованием обтирочными материалами должны освобождаться.

В случае возникновения пожара намечаются пути эвакуации персонала из опасной зоны. План эвакуации вывешивается в нескольких местах помещения на видном месте. Двери должны открываться в направлении выхода из помещения. Эвакуационные выходы, проходы, лестницы, лестничные клетки не должны быть загромождены.

4.7 Охрана окружающей среды

В разделе промышленного регламента приводится перечень всех выбросов в окружающую среду: пылегазообразных, жидких, твердых. Дается их наименование, источники сбора (аппарат, стадия), характеристика, включающая количество выбросов с допустимыми отклонениями, периодичность, продолжительность, химический состав и физические показатели.

Так при производстве таблеток дротаверина гидрохлорида нормируются выбросы таблеточной пыли, органической пыли, картофельного крахмала на различных стадиях производства.



Выводы

Несмотря на возросшие объемы производства в России лекарственных средств важнейших фармакотерапевтических групп потребность отечественного здравоохранения в высококачественных препаратах с надлежащей биодоступностью и безопасностью все еще не удовлетворяется в полной мере, особенно в препаратах нового поколения, относящихся к жизненно необходимым и важным лекарственным средствам. До сих пор актуальна тема разработки отечественных препаратов-дженериков, обладающих эффективностью, безопасностью и высоким уровнем качества.

Решение данной проблемы предполагает использование комплексного подхода к созданию таблетированных форм современными технологическими методами на основе системного изучения свойств, технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ, их рационального выбора.

Одной из экономичных технологий получения таблетированных лекарственных форм является метод прямого прессования, позволяющий значительно сократить производственный процесс за счёт исключения таких стадий, как приготовление гранулирующего раствора, увлажнения, влажного гранулирования, сушки, сухой грануляции. Это позволяет повысить качество готовой продукции, особенно полученной на основе термолабильных и светочувствительных субстанций, увеличивает стабильность препаратов в процессе хранения.

При разработке лекарственных препаратов важную роль играют вспомогательные вещества, выбор которых для каждой лекарственной формы должен быть обоснован оценкой физико-химических и технологических характеристик, изучением их влияния на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных средств.



Список используемой литературы

1. www.biofactory.com

2. www.druq-enciclopedia.ru

3. www.rosapteki.ru

4. www.techlekform.ru

5. Промышленная технология лекарств. Том 2/В. И. Чуешов; М.Ю. Чернов;

Л.М. Хохлов. Под ред. профессора В. И. Чуешова,-Х.: МТК-Книга. Изд. НФАУ, 2002.

6. Промышленный регламент на производство таблеток дротаверина гидрохлорида 0,04.



Несовместимость лекарственных средств- ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия.

Фармацевтической несовместимостью называется такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменение, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов.

Изменение, происходящие при совместном применении лекарственных средств, относят к фармакологической несовместимости и рассматривают в курсе фармакологии.

Фармацевтическая несовместимость по характеру процессов, ее вызывающих, делят на 2 группы:

а) физическая или физико-химическая несовместимость;

б) химическая несовместимость.

Это разделение условно, в одном препарате могут сочетаться различные виды несовместимости.

Фармацевтическая несовместимость

Нерациональные сочетания несовместимые сочетания (ослабление или потеря лечебных свойств) (усиление побочного или токсического действия)

Учение об универсальности и всемогуществе фармакотерапии (полифармация) получило развитие в последнее десятилетие до нашей эры.Лекарственные средства, характерные для этой эпохи, имели сложный состав (терлаки - до 70 компонентов). В таких сложных смесях могли быть и несовместимые компоненты.

Во времена Галена (II в. н.э.) велась борьба с чрезмерной сложностью рецептов. Принципы простоты и сложности состава лекарственных препаратов чередовались в течение всей истории медицины и фармации.

За время одной госпитализации больной получает в среднем 8-14 различных препаратов, большинство из которых много компоненты. Более 20% лекарственных осложнений связаны с взаимодействием препаратов в процессе политерапии.

Проблема предотвращения фармацевтической несовместимости является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов. Основные способы предотвращения несовместимости:

а) использование технологических приемов без изменения состава прописи;

б) введение в прописи лекарственного препарата вспомогательных веществ или изменение состава прописи;

в) замене некоторых лекарственных веществ;

г) замена лекарственной формы.

а) Этот способ сводится к определенной последовательности растворения (смешения) ингредиентов сложного препарата. Например, определенная последовательность растворения компонентов рекомендуется при изготовлении микстур, в состав которой входят соли алкалоидов или синтетических, азотистых оснований (соли слабых оснований и сильных кислот) в сочетании с веществами со щелочной реакцией среды. В некоторых случаях удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастание их значение рН.

Раздельное растворение лекарственных веществ в части растворителя, раздельное смешение их с частью основы или др. компонентами препарата и последующее объединение частей применяются для предотвращения несовместимости в порошках, жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и др. ЛФ.

б) Большую часть случаев несовместимости предотвращают путем применения различных вспомогательных веществ в качестве растворителей, стабилизаторов эмульсий, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, поглотителей влаги, мазевых основ и т.д.

в) Преодоление несовместимости путем замены: КВr >NaBr; кодеин > кодеина фосфат; кофеин >бензоат натрия > кофеин; натрия тетраборат > кислота борная; фенол жидкий > фенол кристаллический; эуфиллин > теофиллин.

г) Преодоление несовместимости путем замены микстур порошками; капель на микстуры; порошки на микстуры.

Физическая и физико-химическая несовместимость.

Основные причины:

Нерастворимость лекарственных веществ; несмешиваемость ингредиентов; коагуляция коллоидных систем; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных веществ.

1. Нерастворимость лекарственных веществ.

Нерастворимость лекарственных веществ в жидких средах рассматривают как несовместимость в следующих случаях:

- в осадке находятся ядовитые или сильнодействующие вещества;

- при изготовлении образуются грубодисперсная взвесь или осадок, который пристает к стенкам и дну флакона и мешает точному дозированию препарата.

Примеры нерастворимости лекарственных веществ в воде, этаноле, глицерине, масле.

а) кофеин, амидопирин, NaBr, дистиллированная вода: кофеин и амидопирин растворяют в горячей воде. При охлаждении раствора уменьшается осадок кофеина, т.к. его растворимость в воде - 1: 80. Рекомендуется: вместо кофеина брать кофеин -бензоат-натрия

б) масло касторовое, 70% этанол: масло касторовое не растворяется в 70% этаноле. Рекомендуется: брать 90% этанол.

в) анестезин, натрия тетраборат, глицерин : анестезин не растворяется в глицерине. Рекомендуется: часть глицерина заменит этанолом, в котором растворить анестезин.

г) фенол жидкий, масло персиковое: фенол жидкий не растворяется в жирных маслах. Рекомендуется: замена жидкого фенола кристаллическим.

2. Несмешиваемость ингредиентов.

Несмешиваемость ингредиентов могут быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями.

3. Коагуляция коллоидных смесей.

Коагуляция - слипание частиц в дисперсных и особенно коллоидных системах с образованием более или менее крупных агрегатов. Коагуляция, если она зашла далеко, приводит к образованию хлопьев, выпадающих в осадок или всплывающих. Слипание частиц в эмульсиях переходит в слияние капелек диспергированной жидкости - коалесценцию, являющуюся предельным случаем процесса коагуляции.

Коагуляция - проявление термодинамической неустойчивости. Ее вызывают прежде всего электролиты. При этом чем выше заряд ионов, тем сильнее их воздействие на систему. Коагуляцию могут вызывать щелочно реагирующие вещества, кислоты, соли алкалоидов и подобных им веществ, водоотнимающие средства и вещества, меняющие заряд частиц.

Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными системами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.

4. Отсыревание и расплавление сложных порошков.

Отсыревание и как следствие потеря сыпучести сложных порошков наблюдаются в тех случаях, когда давление паров смеси порошковидных веществ становится меньше давления водяных паров окружающей среды, вследствие чего смесь притягивает влагу из воздуха и становится гигроскопичной.

Примеры:

а) димедрол, натрия гидрокарбонат, глюкоза: если в затертой глюкозой ступке растереть димедрол, натрия гидро-карбонат и глюкозу, то масса увлажнителя через 10-15'.Рекомендуется: димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожносмешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае порошки сохраняют сыпучесть в течение 3-4 суток.

б) кислота ацетилсалициловая, амидопирин, кофеин-бензоат натрия: через некоторое время смесь увлажняется, слипается и издает запах уксусной кислоты. Идет р-я между кислотой.

Ацетилсалиц. и амидопирин > амидопирина салицилат + уксусная кислота. Уксусная кислота увлажняет смесь и из-за гигроскопичности поглощает влагу и ускоряет реакцию. Амидопирина салицилат на свету разлагается и окрашивает смесь в желтый цвет. Скорость реакции зависит от соотношения амидопирина и кислоты ацетилсалициловой (наиболее быстро их взаимодействие при эквимолярном соотношении).

Могут отсыревать многие сложные порошки, в состав которого входит эуфиллин (двойная соль теофиллина с этилендиамином). Он гигроскопичен и при сочетании с веществами, имеющими кислый характер, вступает с ними во взаимодействие. Смеси при этом расплываются и часто желтеют. Эуфиллин несовместим с кислотой аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот - димедролом, дибазолом, спазмолитином и др.

Для предотвращения отсыревания порошков с эуфиллином предложено добавлять в них 3-5% аэросила. Защитное действие аэросила обусловлено механическим препятствием взаимодействию реагирующих частиц и поглощение аэросилом влаги, образующейся в процессе взаимодействия компонентов смеси.

Второй случай несовместимости относится к области эвтектики (эвтектика- хорошо плавящийся). Эвтектическая смесь - это смесь веществ определенного состава с постоянной температурой плавления, более низкой, чем каждого вещества в отдельности. Скорость образования жидкости в значительной степени зависит не только от природы компонентов, но и от внешних факторов, главным образом от поверхности соприкосновения, температуры окружающей среды, механического воздействия и т. п. В результате взаимодействия компонентов получаются густые малоподвижные жидкости, трудно кристаллизующиеся и склонные к значительному переохлаждению. Постоянство состава и температуры плавления, а также тот факт, что многие эвтектики по составу отвечают сравнительно простым стехиометрическим соотношениям компонентов, давали в свое время повод думать, что эвтектика является определенным эндотермическим химическим соединением. Однако микроскопическое исследование кристаллических эвтектик с несомненностью доказало наличие в них двух различных фаз. Таким образом, эвтектику приходится считать частным случаем раствора, а именно раствором, одновременно насыщенным обоими компонентами.

То, как будет внешне проявляться эвтектика (будет ли это густая мало подвижная жидкость или смесь превратится в комкообразную массу), зависит и от количественного соотношения компонентов в смеси порошковидных лекарственных веществ. Явления отсыревания и расплавления сложных порошков не всегда можно разграничить. Часто они сопутствуют друг другу, причем отсыревание предшествует расплавлению.

5. Адсорбция лекарственных веществ.

Адсорбция - концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ > раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья. С адсорбционными явлениями чаще всего приходится встречаться в порошках, микстурах, взвесях и реже в других лекарственных формах. Адсорбентами являются высокодисперсные вещества, нерастворимые и не всасывающиеся в организме человека (уголь, гидрат окиси алюминия, белая глина, растительные порошки и др.), которые значительно снижают терапевтическую активность лекарств при одновременном прописывании их с алкалоидами, гликозидами и другими веществами.

Химическая несовместимость.

Основные виды:

Реакции образования нерастворимых и малорастворимых соединений; гидролиза органических веществ, образования газов; окисления и восстановления.

1. Образование осадков.

Причиной образования осадков в жидких ЛФ могут быть различные химические процессы ( реакции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные). Многие лекарственные вещества, вступающие в реакции с образованием осадков, относятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных металлов.

- соли слабых оснований и сильных кислот - устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания мало растворимы и выпадают в осадок. Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол.

- Соли сильных оснований и слабых кислот - кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий неустойчивы в кислой среде и поэтому стабилизируются натрия гидроксидом или натрия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кислотами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфазол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфиллин.

- Соединения тяжелых металлов (алюминий, ртуть, серебро, свинец, цинк). Они могут образовывать осадки с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами, азотистыми основаниями. К группе щелочноземельных металлов относится кальция хлорид. Он несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут уменьшать нерастворимы или трудно растворимые соли кальция); с солями свинца, серебра (могут образовываться нерастворимые хлориды); с барбиталом натрия - малорастворимая кальциевая соль барбитала.

На примерах барбитуратов и сульфаниламидных препаратов, алкалоидов, антибиотиков рассмотрим более подробно образование осадков веществ, в связи с их несовместимостью:

образование осадков производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. Водорастворимые производные барбитуровой кислоты несовместимы с кислотами, солями щелочно-земельных металлов, солями органических оснований и некоторыми другими веществами. В случае взаимодействия кислот из натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов выпадают эти производные, растворимость которых низкая по сравнению с натриевыми солями. При сочетании в одном лекарстве натриевых солей производных барбитуровой кислоты и солей щелочно-земельных металлов образуются их гидроокиси и производные барбитуровой кислоты. При взаимодействии натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов с солями алкалоидов и азотистых оснований происходят обменные реакции, в результате которых представители обеих групп оказываются в осадке.