Твердые лекарственные формы

образование осадков алкалоидов и азотистых оснований: образование осадков в жидких лекарствах, в состав которых входят препараты алкалоидов и других азотистых оснований, - наиболее частое явление в аптечной практике.Осадки оснований алкалоидов. Алкалоиды являются слабыми основаниями и поэтому из своих солей могут быть вытеснены более сильными основаниями (едкие и углекислые щелочи и препараты, обладающие щелочной реакцией). Большая часть солей алкалоидов легко растворима в воде. Что касается оснований алкалоидов, то они, как правило, очень трудно растворимы в воде и поэтому, будучи вытеснены из солей, выпадают в осадок. Исключениями являются кодеин, термопсин, пилокарпин и некоторые другие алкалоиды. Некоторые алкалоиды (пуриновая группа) не выпадают в осадок под влиянием щелочей, но выпадают в кислой среде. Щелочное воздействие на алкалоиды часто сопровождается Деструкцией их молекул.Основания алкалоидов могут выпадать в осадок не только в результате воздействия вытесняющих солей, но также в случае их разложения и в результате реакции нейтрализации, изменяющей рН среды лекарства. Осадки азотистых оснований (не алкалоидов). Соли слабых органических азотистых оснований в щелочных средах ведут себя аналогично солям алкалоидов. В частности, несовместимы со щелочно действующими веществами такие синтетические заменители морфина, как лидол , промедол, текодин, тифен и др. Несовместимы со щелочными ингредиентами и синтетические заменители кокаина: новокаин, дикаин, совкаин. Осадки солей алкалоидов и азотистых оснований. Осадки солей алкалоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции обменного разложения получаются более трудно растворимые соли (сульфаты, бензоаты и некоторые органические кислоты, содержащиеся в растительных извлечениях). Осадки, образовавшиеся в результате взаимодействия алкалоидов с галогенами и их соединениями. Соединение йода с йодидом калия способно осаждать алкалоиды в виде полийодидов следующего состава: алкалоид (I2)х*(К1)у, а соединение йодида ртути с йодидом калия - давать осадки алкалоидов в виде йодомеркуриатов. Йодид калия со многими алкалоидами и азотистыми основаниями образует осадки в виде гидройодидов. Бромиды в меньшей степени, чем йодиды, но все же в ряде случаев являются причиной образования осадков труднорастворимых броми-стоводородных солей алкалоидов. Осадки танатов алкалоидов и азотистых оснований. Алкалоиды с дубильными веществами образуют нерастворимые в воде танаты алкалоидов. Это свойство использовано, как известно, для идентификации алкалоидов.

образование осадков в лекарствах с антибиотиками: пенициллин содержит нестойкое лактамное кольцо, легко подвергающееся гидролизу под действием кислот, щелочей, а также некоторых спиртов, тяжелых металлов и ферментов. О происходящей при этом деструкции молекулы данного антибиотика можно судить, в частности, по образованию осадков.

Пример. Rp.: Solutionis Zinci sulfurici 0,25% -- 30,0

Aethacridini 0,05

Misce. Da. Signa

В осадок выпадает образующаяся трудно растворимая сернокислая соль этакридина, кроме того, происходит и коагуляция раствора этакридина.

Пример. Rp.: Chinini hydrochlorici 2,0

Ammonii chlorati 10,0

Aquae destillatae 150,0

Misce. Da. Signa

От добавления аммония хлорида растворимость гидрохлорида хинина значительно понижается (вследствие введения одноименного иона), и он частично выпадает в осадок.

2. Гидролиз органических веществ.

Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются сердечные гликозиды из настоя травы горицвета.

Бензилпенициллина калиевая соль является производным тиазолидина, содержащая очень нестойкое в - лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизуется под действием кислот, щелочей, фермента пенициллиназы и др. веществ. Бензилпенициллин разрушается также при сочетании с окислителями, солями тяжелых металлов, этанолом. В жидких ЛФ БП несовместим с глицерином, нафталином, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адреналина гидрохлоридом, эфидрина гидрохлоридом, йодом, йодидами.

3. Выделение газов.

При сочетаниях:

Соль слабой летучей кислоты с относительно сильной кислотой; соль слабого летучего основания с относительно сильным основанием; когда между веществами протекают о -в реакции.

Слабыми кислотами, из солей которых могут выделяться газы, являются азотистая, тиосерная и угольная. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются оксиды азота, диоксиды серы и углерода.

При сочетании Na2S2O3 с НСI выделяются серы диоксид и свободная сера.

Na2S2O3 +2HCI >2NaCI + SO2^ + Sv

60% р-р 6% р-р

На этой реакции основано лечение чесотки. Карбонаты Са и На несовместимы с более сильными кислотами, чем угольная:

СаСО3 + 2НСI > СаСI2 + Н2О + СО2

Водорода пероксид неустойчив в щелочной среде (разлагается с выделением кислорода):

2 Н2О2 > 2Н2О + О2^

Поэтому он несовместим со щелочами, карбонатами, боратами, имеющими щелочную реакцию среды. Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под воздействием щелочей газообразного вещества, является аммиак и его соединение с формальдегидом - гексаметилентетрамин. Гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида.

4. Окислительно-восстановительные реакции.

КМnO4 несовместим с большинством органических лекарственных веществ. В кислой среде

восстанавливается Мn7+ > Mn2+ в нейтральной и щелочной среде Мn7+ восстанавливают до Мn4+.

КмnO4, являясь сильным окислителем, несовместим с натрия нитратом (окисление в нитрат), соляной кислотой и ее солями (образование свободного хлора), бромидами (окисление до свободного брома), йодидами (выделение свободного йода), водорода пероксидом (выделение кислорода в кислой среде). Он окисляет этанол в альдегид уксусный и уксусную кислоту, глицерин - в смесь муравьиной, пропионовой, тартроновой и угольной кислот. При растирании КмnО4 с серой, глицерином, этанолом, танином, маслами, сахаром, активированным углем и др. органическими веществами может произойти даже взрыв.

Легко окисляются фенолы (фенол, резорцин) и вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, танин, морфин и др.).

Несовместимость кислоты аскорбиновой обусловлено ее свойствами сильного восстановителя. Она окисляется йодом, цианкобаламином, кислотой фолиевой и др. Кислота аскорбиновая несовместимас гексаметилентетрамином (разложение ГМТА на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением СО2), бензоатами и салицилатами (осаждение т/р бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфонамидов (осаждение н/р барбитуратов и с-а).

Тиамин (витамин В1) несовместим в нейтральных и щелочных растворах с окислителями (никотинамид и никотиновая кислота). Разлагается восстановителями (глюкоза, натрия сульфит).

Цианокобаламин (витамин В2) несовместим с окислителями (Н2О2, КмnO4 и др.), восстановителями (натрия бисульфит, цистеин и др.), с тяжелыми металлами.

Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин В2), токоферола ацетат (витамин Е ацетат).

Легко окисляются амидопирин, анальгин.

При окислении амидопирина образуются неактивные окрашенные в сине-фиолетовый цвет соединения.

Примером современного подхода к предупреждению несовместимости является стабилизация порошков, содержащих кислоту ацетилсалициловую, димедрол, кислоту аскорбиновую и кальция лактат ( «Антигриппин»). В результате взаимодействия кислоты аскорбиновой с димедролом и кальция лактатом порошки при хранении отсыревают и изменяют окраску. При добавлении аэросила порошки пригодны для применения в течение 2 месяцев. Путем раздельного гранулирования кислоты аскорбиновой и остальных компонентов удалось продлить срок годности «Антигриппина» в форме таблеток до 1 года.

Для преодоления фармацевтической несовместимости необходимо разрабатывать новые способы их преодоления, использовать более эффективные стабилизаторы, эмульгаторы, растворители, специальные упаковки и т.д.

Общим примером на несовместимость, как химического так и физического характера может стать натрия гидрокарбонат, входящий в состав и порошков, и растворов для инъекций:

Натрия гидрокарбонат не совместим: со многими солями алкалоидов и других азотсодержащих оснований -- разложение с выделением в осадок труднорастворимых в воде оснований этих соединений; с кислотами и кислореагирующими веществами -- взаимное разложение с выделением углекислого газа (в растворах); с кальция хлоридом -- осадок кальция карбоната; с резорцином и другими восстановителями (в жидких лекарственных формах) происходит окисление восстановителей в слабощелочной среде, создаваемой натрия гидрокарбонатом, и раствор приобретает бурую окраску; с солями алюминия, железа, магния, меди, ртути, свинца, серебра и цинка -- образование нерастворимых соединений; с гликозидами -- гидролиз последних.

I.Образует отсыревающие смеси:

с димедролом, аскорбиновой, ацетилсалициловой и никотиновой кислотами, темисалом.

Rp.:Natrii hydrocarbonatis 5,0

Aq. pro injectionibus ad 100,0

M. Sterilisetur

DS. Для внутривенного введения

5 г натрия гидрокарбоната растворяют в 100 мл воды для инъекций, фильтруют во флакон (стекло марки НС-1 или НС-2), герметически укупоривают резиновой пробкой под обкатку. При отсутствии флаконов НС-1 или НС-2 растворы натрия гидрокарбоната можно готовить во флаконах с притертыми пробками. Стерилизуют при 119 -- 121 °С в течение 8 -- 12 мин. Растворы натрия гидрокарбоната можно применять только после полного охлаждения.

II.В асептических условиях готовят два раствора: йод и калия йодид растворяют в нескольких каплях воды для инъекций и добавляют глицерин, натрия гидрокарбонат растворяют в воде для инъекций и постепенно добавляют осарсол (при этом выделяется углекислый газ). Раствор получается прозрачным.

Rp.: Osarsoli 1,5

Kalii iodidi 0,3 Iodi 0,06

Natrii hydrocarbonatis 0,2

Glycerini

Aq. pro injectionibus aa 15,0

M. Sterilisetur

DS. Наружное

III. Натрия гидрокарбонат не растворяется в 95% спирте, необходимо рекомендовать врачу заменить спирт 95% на 70%.

Rp.: Mentholi 0,1

Natrii hydrocarbonatis 0,2

Spiritus aethylici 95% 25,0

MDS. Для протирания

Заключение

Как правило, физико-химическое или химическое взаимодействие ЛС происходит в лекарственных формах экстемпорального изготовления.

Наибольшее практическое значение проблемы фармацевтической несовместимости имеют при совместном введении ЛС в растворах для инъекций и инфузий, которые обычно приготавливаются медицинским персоналом непосредственно перед введением больному, путем смешивания готовых растворов или растворения порошкообразных ЛС. Возникающие химические реакции между ЛС, их взаимное понижение растворимости чаще всего связаны с использованием ЛС, которые не рекомендуется вводить в сложную инфузионную смесь или смешивать в одном шприце ни с какими другими ЛС, а также с нерациональным выбором растворителя для ЛС.

Кроме того, необходимо учитывать, что инъекционные ЛС сами по себе обладают определенным повреждающим действием на организм человека: это возможность инфицирования, различные осложнения токсического и аллергического характера, психологический дискомфорт при их введении.

Отслеживание и предупреждение подобных взаимодействий во всем мире находится в компетенции клинического провизора и относится к одной из наиболее важных задач его деятельности.

Литература

1. Ажгихин И.С. Технология лекарств. 2-е издание перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1980 - 440 с.

2. Грецкий В.М. Руководство к практическим занятиям по технологии лекарств. М.: Медицина, 1984 - 351 с.

3. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм. М.: Медицина, 1991 - 496 с.

4. Кондратьева Т.С. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм. М.: Медицина, 1986 - 286 с.

5. Краснюк И.Н. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм. М.: Издательский центр «Академия», 2004 - 464 с.

6. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов на Дону: Медицина, 2002 - 448 с.

7. Муравьев И.А. Технология лекарств. 2-е издание перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1988 - 751 с.

8. Саканян Е.И. Методические указания к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарств. СПб.: Медицина, 1997 - 84 с.

9. Синев Д.Н., Гуревич И.Я. Технология и анализ лекарств. М.: Медицина, 1989 - 367 с.

10. Синев Д.И. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. СПб.: Невский Диалект, изд. СПХФА Санкт-Петербург, 2001 - 316 с.

11. Тихонова Л.И. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. Киев, 1988 - 364.

Размещено на Allbest.ru