Антидепрессанты: их группы и особенности терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

КУРСОВАЯ РАБОТА

по предмету: «Фармакология»

на тему: «Антидепрессанты: их группы и особенности терапии»

Содержание

Введение

1. Группы антидепрессантов

2. Этапы терапии

3. Сравнительные спектры клинического действия

4. Основные приёмы и тактика лечения резистентных депрессий

Заключение

Введение

Сравнительное изучение спектров психотропной активности антидепрессантов показывает, что они различаются, прежде всего, по способности воздействовать на большую или меньшую глубину витально измененного аффекта, т. е. На депрессии "психотического" или "невротического" уровня. Такие классические антидепрессонты, как кломипрамин, имипрамин, амитриптилин адресуются в большей степени к яркому витальному аффекту в рамках эндогенной депрессии и поэтому иногда называются "большими". Препараты типа азафена, дезипрамина, трансамина, миансерина, тразодона. цефедрина, вилоксазина более эффективны при депрессиях с менее глубоким аффектом (невротические, реактивные, соматогенные, на почве сосудистых поражений головного мозга и др.) и условно могут быть отнесены к "малым" антидепрессантам. В зависимости от глубины и нозологической принадлежности депрессии часто меняется уровень эффективных дозировок и продолжительность терапии. При тяжелых стационорных депрессиях следует прибегать, прежде всего, к "большим" антидепрессантам, обладающим сильным собственно тимоаналептическим действием и пригодным для парентерального введения (кломипрамин, амитриптилин, имипрамин, мапротилин).

На синдромальном уровне, по-прежнему, актуален тезис Кильгольца о применении антидепрессантов с седативными и анксиолитическими свойствами при тревожных депрессиях и со стимулирующим (активирующим) действием - при заторможенных (апато-анергических) формах. Несоблюдение этого элементарного принципа может существенно снизить эффективность тимоаналептической терапии и даже привести к утяжелению состояния. Например, применение стимулирующих антидепрессантов при сложных тревожно-бредовых синдромах или тревожных депрессиях может вызвать обострение психотической симптоматики, усилить тревогу, страх, психомоторную ажитацию, нарушение сна.

1. Группы антидепрессантов

К группе антидепрессантов-седатиков относятся амитриптилин (элавил, дамилен, триптизол), доксепин (синэкван), миансерин (леривон, миансан, толвон), тримипрамин (герфонал, сюрмонтил), азафен, амоксапин (моксадил), бутриптилин (эваден), опипрамол (инсидон), фторацизин, тразодон (триттико) и др., к группе антидепрессангов-стимуляторов - ингибиторы МАО, включая моклобемид (аурорикс), дезипрамин (пертофран, петилил), вилоксазин (вивалан, эмовит), нортриптилин (авентил), цефедрин, имипрамин (имизин, мелипрамин), инказон, бупропион, аминептин (сюрвектор), флуоксетин (прозак) и др.

Выделяют и промежуточную группу препаратов с более широким, поливалентным или сбалансированным спектром действия, которые характеризуются тропизмом как к тревожным, так и к заторможенным формам депрессий. К ним относятся мапротилин (лудиомил), пиразидол, дибензепин (новерил), мелитроцен (траусабун), кломипрамин (анафранил), тианептин (коаксил, стаблон), кароксазон, досулепин (протиаден), ноксиптилин (агедал). Эти антидепрессанты наиболее эффективны при размытых, недостаточно четко оформленных или полиморфных депрессивных синдромах, а также при неустойчивых состояниях с колебаниями глубины и структурных особенностей аффекта.

Указанная классификация не учитывает, однако, силу тймоаналептического действия препаратов и не разделяет седативный и анксиолитический эффекты. Вместе с тем, многие современные антидепрессанты (например, селективные ингибиторы реаптейка серотонина) практически лишены собственно седативных свойств (включая сомнолентный эффект), но обладают сильным анксиолитическим действием. В последние годы у ряда препаратов со стимулирующим действием (ингибиторы МАО, кломипрамин) была выявлена способность редуцировать фобические расстройства; у еще более узкой подгруппы препаратов (кломипромин, серотонинергические антидепрессанты) обнаружен отчетливый антиобсессивный эффект. Причем эти свойство не связаны прямо с основным тимоаналептическим эффектом. Более того, у некоторых средств выявляются переходные или смешанные свойства, свойственные как антидепрессантам, так и другим классам психотропных средств - нейролептикам, транквилизаторам, ноотропам и т. д. (см. рис. 4.5). Поэтому полностью особенности клинической эффективности того или иного препарата могут быть учтены только в индивидуальных спектрах психотропного действия, которые будут рассморены ниже.

Эффективность тимоаналептической терапии тем выше, чем более мономорфна структура депрессии, т. е. чем ярче, интенсивнее аффект и чем ближе он по своей феноменологии к типичному циркадно-витальному или меланхолическому варианту эндогенной депрессии в рамках циклотимии или маниакально-депрессивного психоза. Положительный результат в этих случаях достигается у 60-80% больных, в то время как эффект плоцебо составляет 30-40%. Вероятность благоприятного прогноза еще более повышается при биполярном течении заболевания. При этом, как правило, происходит целостная гармоничная редукция симптоматики и становление полноценной и стабильной ремиссии.

Привнесение симптоматики других психопатологических регистров (неврозо- и психопатоподобного, бредового, экзогенно-органического, процессуальных нарушений и т.д.) и обусловленный этим полиморфизм состояния снижают терапевтический эффект антидепрессонтов. При этом чаще наблюдаются неравномерная редукция состояния и формирование затяжной резидуальной симптоматики.

Тщательный психопатологический анализ структуры депрессивного синдрома с выделением ведущего аффекта (тоски, тревоги, апатии) или другой стержневой симптоматики (деперсонализационной, обсессивно-фобической, ипохондрической, сомато-вегетативной, параноидной, астенической, агрипнической и т.д.) позволяет еще более тонко подобрать схему терапии в соответствии с его особенностями и избирательностью психотропного действия антидепрессанта.

Так, например, при астено-депрессивных состояниях с отчетливой сомато-неврологической симптоматикой, показано применение сбалансированных антидепрессантов с некоторым преобладанием стимулирующих и вегетостабилизирующих свойств типа пиразидола, моклобемида, мапротилина; хороший эффект оказывает также препарат с умеренным седативным эффектом - миансерин. При выраженной бессоннице необходимо на ночь назначать онтидепрессанты с более сильным седативным и гипнотическим действием (амитриптилин, доксепин, тримипрамин). При анестетических депрессиях наилучший эффект оказывают кломипрамин и мапротилин, а при преобладании обсессивно-фобической симптоматики - кломипрамин и другие антидепрессанты с преимущественным влиянием на серотонинергическую систему.

Психотические депрессии, различные депрессивно-бредовые и депрессивно-параноидные состояния требуют назначения мощных тимоаналептиков, лучше с седативными свойствами (амитриптилин, кломипрамин, амоксапин) в сочетании с нейролептиками. При депрессиях с элементами смешанного аффекта в схему терапии нужно вводить литий или карбамазепин и применять антидепрессанты, которые реже вызывают инверсию фазы - атипичные трициклические (лофепрамин) и тетрациклические (миансерин) антидепрессанты, серотонинергические препараты, бупропион. Ингибиторы МАО и серотонинергические антидепрессанты лучше помогают при атипичных депрессиях, характеризующихся дистимическим оттенком настроения, преобладанием тревожных, в том числе панических расстройств, соматоформной, ипохондрической и обсессивно-фобической симптоматики, а также нарушениями в сфере влечений, в частности, булимией.

Более тонкую диагностику для адекватного выбора следует проводить при тревожных депрессиях. При этом важно дифференцировать психотическую или невротическую тревогу, имеющую самостоятельное значение, питающую, например, обсессивно-фобическую симптоматику или панические атаки, и депрессивный тревожный аффект, который часто скрывает за собой тоску и другие более глубокие проявления гипотимии. В первом случае необходимо назначение кломипрамина или серотонинергических антидепрессантов, а также бензодиазепиновых транквилизаторов (лучше альпразолам), во втором - мощных тимоаналептиков с седативным компонентом действия (амитриптилин, тримипрамин, доксепин).

Важную роль в выборе терапии играет актуальность суицидальных мыслей. В случае их наличия, помимо госпитализации и осуществления тщательного надзора за больным, желательно назначить интенсивную тимоаналептическую терапию (высокие дозы, парентеральное введение) антидепрессантами-седатиками, поскольку стимулирующие препараты, активизируя прежде всего психомоторную сферу, могут способствовать реализации суицидальных тенденций. В некоторых исследованиях показано, что серотонинергические антидепрессанты в процессе терапии более полно редуцируют суицидальные мысли, чем классические препараты (Мuijen М.D. с соавт., 1988; Montgomery S.А., 1988).

Одним из наиболее надежных указаний на благоприятный исход лечения могут служить ранняя положительная реакция на применение антидепрессанта или его эффективность в предшествующих обострениях. Несмотря на широко распространенное мнение, что действие антидепрессантов развивается только к концу 2-й-З-й недели лечения, в некоторых случаях заметное клиническое улучшение наступает уже в первую неделю терапии. Первыми признаками его служат нормализация сна, улучшение аппетита, стабилизация веса тела и усиление полового влечения. Особенно часто такое улучшение наблюдается при применении новых антидепрессантов или при быстром темпе наращивания доз до уровня адекватных.

При применении препаратов со стимулирующими свойствами сначала происходит активация психомоторной сферы, уменьшение выраженности апато-анергической и астенической симптоматики. При этом у некоторых больных могут появиться непоседливость, раздражительность, нарушение засыпания, тревожные опасения и другие признаки ажитации. Воздействие на собственно тимический компонент депрессии несколько отставленно по времени, что является основной причиной повышения сиуцидоопасности на ранних стадиях тимооналептической терапии. Не секрет, что именно психомоторная заторможенность часто препятствует развитию суицидальных тенденций. При применении антидепрессантов с седативными свойствами в первую очередь обнаруживается их неспецифический седативный эффект в виде снижения уровня тревожности, эмоциональной насыщенности переживаний, улучшения сна. С течением времени (обычно через 1-2 недели терапии) этот эффект истощается и уступает место собственно анксиолитическому и тимоаналептическому действию.

Еще одним ориентиром благоприятного прогноза может служить эффективность антидепрессанта в предшествующих обострениях. При этом вероятность достижения положительного эффекта повышается при повторном применении препарата той же химической структуры или биохимической направленности действия (Ananth J., 1978; Коscis J., 1990 и др.). Вместе с тем, психопатологическая картина каждого нового эпизода может несколько отличаться от предшествующего, что, конечно, требует применения иного, более адекватного терапевтического подхода.

В многочисленных прогностических исследованиях среди других клинических предикторов успешной тимоаналептической терапии были установлены быстрое (острое) начало депрессии, отсутствие реактивной провокации, aнорексия и снижение веса тела, ранние пробуждения и интрасомническая бессонница, сенситивные черты преморбидной личности, наследственная предрасположенность к положительному эффекту антидепрессанта данной химической группы и др. Они относятся преимущественно к действию трициклических антидепрессантов. О недостаточной их эффективности могут свидетельствовать неврологическая (дистимическая) и, особенно ипохондрическая, симптоматика, истерические личностные черты, бредовые расстройства, высокая частота обострений заболевания. Имеются данные о влиянии на эффективность тимоаналептической терапии таких факторов, как возраст, пол, семейное положение, этническое происхождение, диета, соматическое состояние на момент терапии, а также различных других неспецифических факторов.

При изучении различных групп препаратов было показано, что ингибиторы МАО более, чем трициклические антидепрессанты эффективны при так называемых атипичных депрессиях, под которыми понимают длительно существующие своеобразные тревожные состояния, сопровождающиеся сомато-вегетативными и неврозоподобными (преимущественно обсессивно-фобическими) расстройствами, а типичные симптомы меланхолической депрессии отсутствуют (Robinson D.S.с соавт., 1978; Zisook B. с соавт., 1985; Liebowitz M.R. с соавт., 1988 и др.). У таких больных нередко наблюдаются повышенный аппетит, вплоть до гиперфагии, увеличение веса тела, гиперсомния, ситуационно мотивированный характер настроения и его дисфорический оттенок, общая слабость, вялость, повышенная чувствительность к ситуациям фрустрации и обратный характер суточных колебаний настроения (к вечеру состояние хуже, чем утром).

Более узкая подгруппа больных атипичной депрессией была обозначена как "истероидная дисфагия" (Akiskal H.S., 1989). Чаще всего она наблюдается у женщин с истерическими чертами личности. Депрессивное состояние начинается, как правило, с потерей романтической привязанности и характеризуется повышенной сонливостью, перееданием (в том числе сладостей), повышенным весом тела и лабильностного настроения, которое временно улучшается при проявлении внимания к жалобам больной.

Применение ингибиторов МАО также оказалось достаточно результативным при наличии в структуре депрессии дистимического или дисфорического компонентов, фобий, реакций паники, психопатоподобных нарушений, а также в рамках биполярного аффективного психоза, хотя у таких больных достаточно часто (в 30-40%) развивается инверсия фазы (Pickar D.с соавт., 1982; Brotman S.с соавт., 1987; Himmelhoch М. с соавт., 1991).

В отличие от трициклических антидепрессантов селективные серотонинергические препараты больше адресуются к широкому кругу депрессивных состояний невротического уровня. Они обладают большей широтой спектра психотропного действия при меньшем числе вызываемых побочных эффектов. Ядерные варианты меланхолического синдрома эндогенной депрессии с типичной циркадно-витальной симптоматикой, тяжелые (психотические) депрессии и депрессивно-бредовые состояния хуже реагируют на терапию избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам). Напротив, депрессивные состояния с обсессивно-фобической, ипохондрической, деперсонализационной и тревожной симптоматикой невротического уровня (особенно, если она коррелирует с премобридными личностными четрами) лечатся достаточно успешно. У таких больных нередко наблюдаются нарушения цикла сон-бодрствование (трудности при засыпании, сонливость днем), а в ремиссиях - резидуальная депрессивная симптоматика (часто дистимического характера). Здесь серотонинергические препараты не уступают по общей эффективности хорошо зарекомендовавшим себя в этих случаях атипичным антидепрессантам и ингибиторам МАО. Более того, они нередко оказываются эффективными в резистентных к трициклическим антидепрессантам или ингибиторам МАО случаях. Помимо депрессий с атипичной симптоматикой, была показана высокая эффективность серотонинергических антидепрессантов при тревожных и обсессивно-компульсивных расстройствах в чистом виде или коморбидных с депрессией (Den Boer J.с соавт., 1987; Modigh К„ 1987; Каsper S. с соавт., 1992 и др.).

Относительно новым показанием к применению ряда антидепрессантов является, так называемое, паническое расстройство, под которым понимается пароксизмально возникающая тревога с симптоматикой вегето-диэнцефального криза (сердцебиение, тахикардия, одышка, тремор, усиленное потоотделение и т.д.), сопровождающаяся страхом смерти, безумия или агорафобией. Наиболее эффективными препаратами при этих состояниях оказались имипрамин (мелипрамин), кломипрамин (анафранил), некоторые селективные серотонинергические антидепрессанты - флуоксетин (прозак) и флувоксамин (флоксифрал, феварин), сертралин (золофт), ингибиторы МАО - фенелзин (нардил) и моклобемид (аурорикс), а также бензодиазепиновый препарат, относимый в последнее время к группе атипичных антидепрессантов - альпразолам (ксанакс). Интересно, что другие новые антидепрессанты (например, тразодон и бупропион) при панических атаках были малоэффективны (Charney D.S. с соавт., 1987; Tesar G.E.с соавт., 1987 и др.).

Седативные антидепрессанты неплохо помогают при тревожных синдромах различной этиологии, а стимулирующие - при астенических состояниях, хотя в большинстве случаев при применении трициклических антидепрессантов речь идет о временном симптоматическом действии.

Доказана эффективность антидепрессантов и при различных других психических и соматических нарушениях (обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия, у больных алкоголизмом, соматизированные и соматоформные расстройства, включая хронические болевые синдромы и т.д.). Обзор этих работ был дан нами ранее (Мосолов С.Н., 1995).

Завершая рассмотрение клинических показаний к применению антидепрессантов, следует заметить, что депрессия, тревога и сопутствующие им сомато-вегетативные симптомы, являются едва ли не самыми частыми психическими нарушениями, встречающимися в общемедицинской практике. В соответствии с данными ВОЗ от 3 до 6% населения земли страдают депрессиями и только 20% из них ищут медицинской помощи. 60-80% депрессий не попадают в поле зрения психиатра и лечатся интернистами (Costa e Silva J.-А., 1993). При этом более половины больных не осознают, что страдают каким-либо психическим расстройством, и предъявляют только соматические жалобы. Такие больные часто отказываются обсуждать с врачом свои душевные переживания, расценивая их как проявления слабости характера или как следствие своих жизненных проблем.

Нужно уметь отличить депрессию как психическое заболевание от обычной психологической человеческой реакции. Наиболее часто в общей практике встречаются такие симптомы депрессии, как нарушения сна (чаще ранние пробуждения), усталость (снижение активности), сужение круга интересов, пониженная самооценка, ухудшение способности к концентрации внимания, чувство безнадежности, бесперспективности (пессимистическое восприятие окрущающего), суточные колебания настроения или активности (утром обычно состояние хуже, чем вечером), различные болевые ощущения, снижение полового влечения и неспособность испытывать удовольствие от обычных (бытовых) радостей. Собственно настроение может быть не столько подавленным, сколько раздраженным, апатичным или тревожным. Многие пациенты не могут четко описать свои переживания (алекситимия). У некоторых больных депрессия может проявляться только некупирующимися обычной терапией соматическими симптомами. Хронические заболевания с неясной этиологией и периодическими аутохтонными обострениями всегда должны настораживать врача в плане диагноза соматизированной или маскированной депрессии. Вместе с тем, нужно помнить, что депрессия часто сопутствует другим психическим и соматическим заболеваниям (например, хроническому алкоголизму) и осложняет их прогноз.

Другими частыми показаниями к применению антидепрессантов являются тревожные, тревожно-фобические и невротическе расстройства, в том числе панические атаки, агорафобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, неврастения, расстройства приема пищи (нервная анорексия и булимия), импульсивное поведение, нарушения сна (например, нарколепсия), половые дисфункции и т.д. Все эти состояния также, в основном, наблюдаются терапевтами и при правильной диагностике хорошо лечатся современными антидепрессантами. Особенно эффективны при них препараты с серотонинпозитивным механизмом действия.

Кроме клинических, эффективность тимоаналептической терапии в существенной мере зависит от ряда биологических факторов, таких как генетически детерминированная активность метаболических ферментов (в частности, различных подтипов цитохромов Р450), определяющих характер и скорость инактивации препарата в организме, различия в реактивности, особенности нейромедиаторного и нейрогуморального обменов и т.д.

К настоящему времени обнаружено несколько биологических предикторов терапевтической эффективности антидепрессантов. Однако, определение большинства из них недоступно в условиях наших психиатрических больниц из-за отсутствия необходимого оборудования.

Среди наиболее простых можно отметить амфетаминовый и дексаметазоновый тесты ( Caroll B.J., Mendels J., 1976;

Brown W.A. с соавт., 1980, Нуллер Ю.Л. с соавт., 1986 и др.). В первом случае, если при введении 10 мг Д-амфетамина наблюдается немедленное кратковременное улучшение состояния, можно рассчитывать на положительный эффект трициклических антиделрессантов с преимущественным действием на норадренергическую систему. Во втором случае, отсутствие нормальной реакции подавления (т. е. при содержании кортизола в плазме крови более 50 нг/мл на следующий день после вечернего введения 1 мг дексаметазона) в 50-60% случаев свидетельствует о диагнозе меланхолического варианта эндогенной депрессии и положительном эффекте норадренергических антидепрессантов.

В биологической диагностике депрессии и прогностической оценке действия антидепрессантов применяются и другие, более сложные нейроэндокринные и гематологические пробы, такие как тест подавления тиреотропного гормона в ответ на введение тиреотропин-релизинг-фактора (Loosen P.J., Prange А.J., 1980), уменьшение реакции гормона роста на введение клонидина (Checkley J., 1980), скорость агрегации тромбоцитов (Kafka D. с соавт., 1980), определение уровня активности МАО в тромбоцитах (Mann J.J.с соавт., 1982) и другие методы. S.Kasper,A. Viveira(1989) считают, что отсутствие пролоктиновой реакции при введении Д-фенфлурамина может свидетельствовать о положительном эффекте флувоксамина и, по-видимому, других серотонинергических антидепрессантов.

Многие исследователи объясняют терапевтическую вариабельность реакций неоднородностью нейробиохимических механизмов развития депрессий. Относительно низкая концентрация продуктов метаболизма норадреналина -З-метокси-4-оксифенилэтилгликоля (МОФГ) в моче, и серотонина - 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) в спинно-мозговой жидкости могут также служить показателями положительного эффекта имипрамина, дезипрамина и мапротилина, т.е. норадренергических антидепрессантов. Высокие уровни этих веществ, напротив, могут указывать на более благоприятный исход при применении кломипрамина и серотонинергических антидепрессантов (Beckmann H. Goodwin F.K., 1975; Baldessarini R.J., 1989 и др.). Вместе с тем, четкой связи между содержанием продуктов метаболизма моноаминовых нейромедиаторов в биологических жидкостях организма и терапевтическим эффектом отдельных антидепрессантов найдено не было (Potter W.Z., 1991 и др.).

Полисомнографическое обнаружение ранней нормализации ЭЭГ-картины (прежде всего удлинение латентного периода парадоксальной фазы сна более 70 минут) также позволяет в ряде случаев быстро предсказать клинической эффект тимоанолептической терапии (Kupfer D. J. с соавт., 1981 и др.

Хотя полученные в фармакокинетических исследованиях данные носят весьма противоречивый характер, но их основании можно сделать несколько существенных, с практической точки зрения, замечаний. При пероральном приеме трициклические антидепрессанты быстро всасываются и распределяются по всему организму. Около 50% введенной дозы элиминируется в среднем за двое суток, преимущественно с мочой, остальная часть связывается с белками крови и полностью утилизируется лишь через 2 недели. Активной является только свободно-циркулирующая часть препарата.

Большинство как трициклических, так и серотонинергических антидепрессантов метаболизируется путем гидроксилирования ферментами печени, системой цитохрома Р450IID6, активность которого может индивидуально варьировать вследствие генетического полиморфизма чем, отчасти, определяется и эффективность терапии. У 7-8% белого населения отмечается крайне низкая активность этого семейства цитохрома Р450, что может привести к токсическим реакциям.

Многие метаболиты играют важную роль (подчас большую, чем основной препарат) в формировании терапевтического эффекта. Например, дезипрамин определяет существенно более сильное норадренергическое влияние препарата в клинике, чем в эксперименте. Норфлуоксетин в равной степени с флуоксетином блокирует реаптейк серотонина, но имеет существенно больший период полувыведения и во многом определяет характер побочных явлений, а также эффективность терапии (у больных с высоким уровнем норфлуоксетина в плазме крови наблюдались более плохие результаты лечения) (Altamura А.С. с соавт., 1994). N-дезметилциталопрам значительно активнее по сравнению с материнским препаратом в отношении блокады, реаптейка норадреналина.

Для некоторых трициклических антидепрессантов (наиболее хорошо документировано для нортриптилина и бупропиона) имеется "терапевтическое окно" концентраций, при которых развивается клинический эффект (Asberg M.. с соавт., 1971; Goodnick Р., 1992). Поэтому применение слишком больших или малых доз в этих случаях неэффективно. Многие трициклические антидепрессанты имеют линейную зависимость между дозой, содержанием в плазме крови и клинической эффективностью. Так, например, при концентрации имипрамина в плазме крови меньше 150 нг/мл клинический эффект отмечался только у 29% больных, а при концентрации больше 250 нг/мл - у 93% больных (Giassman А.Н. с соавт., 1977). Следовательно, у таких препаратов дозу можно повышать до уровня переносимой или до наступления эффекта. Однако для большинства антидепрессантов, в том числе последнего поколения, четкой связи между эффектом и концентрацией в крови не найдено (Asberg М., 1976; Сорреr А., Milin Р., 1980; РоtterW.Z. с соавт., 1991 и др.). Более того, оказалось, что серотонинергические антидепрессанты, независимо от концентрации в крови, часто оказываются более эффективными при применении в низких дозах (Tasker T.С.G. с соавт., 1989; Schatzberg А.F., 1991 и др.). Период полувыведения широко варьирует у отдельных антидепрессантов и составляет, например, для имипрамина и флувоксомина - 15 часов, для амитриптилина - 16 часов, для пароксетина - 20 часов, для нортриптилина - 24 часа, для сертралина - 25 часов, а для протриптилина - 126 часов, флуоксетина около 60 часов, а его метаболита (норфлуоксетина) около 300 часов (7-15 дней!). Период полужизни других препаратов приведен в таблице 4.5. У препаратов с длительным периодом полувыведения равновесная концентрация достигается значительно позднее (у флуоксетина, например, через 1-4 месяцев после начала лечения), но реже возникает синдром отмены при резком прекращении приема препарата.

Скорость выведения из организма является важной характеристикой антидепрессанта, по крайней мере, исходя из двух соображений: во-первых, - частоты назначения препарата и во-вторых, - риска развития тяжелой интоксикации при передозировке препаратов с длительным периодом полувыведения. Депрессивные больные, как известно, достаточно часто используют подручные лекарства в суицидальных целях.

Содержание антидепрессанта в плазме крови у отдельных больных может различаться в 5-10 раз. Такой разброс связан, главным образом, с индивидуальными различиями процессов метаболизма в печени. Их скорость зависит от многих причин: генетически детерминированной активности цитохромов Р450, функционального состояния печени и организма в целом, явлений лекарственной аутоиндукции или аутоингибирования ферментов (например, повышенные дозы флуоксетина и пороксетина угнетают метаболическую активность цитохрома Р450IID6, что может приводить к существенному увеличению их содержания в крови и удлинению периода полувыведения), от применяемого препарата (например, превращение имипрамина в дезипрамин происходит значительно быстрее, чем амитриптилина в нортриптилин) и во многом также от возраста больного.

Пожилые лица вследствие замедленного метаболизма склонны к быстрому развитию тяжелых побочных эффектов, особенно при применении третичных аминов, которые уменьшают и без того сниженную окислительную активность печеночных ферментов. У детей метаболизм, наоборот, ускорен и в пересчете на единицу веса им иногда требуется применение более высоких доз, хотя именно в этом возрасте передозировка онтидепрессантов особенно опасна.

Кроме того, уровень антидепрессанта в плазме крови может существенно изменяться вследствие различных лекарственных взаимодействий. Так, барбитураты, антиконвульсанты, бензодиазепины, длительная алкоголизация и курение снижают его посредством усиления активности метаболических ферментов печени, а нейролептики, стероидные контрацептивы, дисульфирам, циметидин, амфетомины, метилфенидат, флуоксетин и некоторые другие серотонинергические антидепрессанты, наоборот, способны повышать этот уровень вследствие конкурентного ингибирования микросомальных ферментов, что может вызвать нежелательные (нейротоксические) побочные эффекты. Поскольку на распределение антидепрессанта в организме оказывают влияние многочисленные факторы, определение его концентрации в плазме крови дает дополнительную информацию об адекватности применяемых доз и возможности развития токсических явлений.

Окончательный выбор конкретного препарата часто определяется также сомато-неврологическим состоянием больного, наличием интеркуррентных заболеваний и их последствий, а также приемом сопутствующей терапии. При этом, принимая во внимание изложенные выше данные о преимущественном фармакодинамическом действии антидепрессанта (т.е. силу влияния на обмен того или иного нейромедиатора или рецепторную систему), стараются подобрать наиболее щадящее для пораженной системы организма средство и избежать отрицательных лекарственных взаимодействий. Особую осторожность следует проявлять при лечении больных с сердечной, почечной и печеночной недостаточностью, поскольку может существенно меняться метаболизм и распределение психотропных средств.

Имеются и более определенные противопоказания к применению антидепрессантов. Препараты трициклической структуры и ингибиторы МАО, вследствие выраженных холинолитических свойств, противопоказаны, например, при закрытоугольной глаукоме и гипертрофии предстательной железы. Общими противопоказаниями также являются острые заболевания печени, почек, кроветворных органов, нарушения мозгового кровобращения, декомпенсированные пороки сердца, судорожные припадки и некоторые другие тяжелые соматические заболевания. Частные противопоказания детально изложены в главе о побочных эффектах антидепрессантов. В любом случае врач должен всегда учитывать, что тимооналептики оказывают многостороннее воздействие на различные системы организма. Поэтому перед назначением лечения с целью выявления возможных противопоказаний нужно провести тщательное лабораторное и соматическое обследование больного, а в неясных случаях получить консультацию терапевта.

После начала лечения необходимо тщательно следать за состоянием больного и в соответствии с его изменением проводить смену препаратов или их дозировку. Даже после полной редукции депрессивного состояния больной должен наблюдаться до окончания лечения. Другими словами, помимо принципа клинической обоснованности или дифференцированности тимоаналептической терапии, должен соблюдаться принцип ее динамичности.

Для его выполнения врачу необходимо четко представлять себе цель каждого из этапов терапевтического процесса. К примеру, идет ли речь о купировании только разворачивающегося острого манифестного или затяжного депрессивного состояния (определенный алгоритм действий по смене антидепрессантов и проведению специальных противорезистентных мероприятий у таких больных приведен в главе о преодолении терапевтической резистентности - см. рис. 4.6), о долечивании резидуальной симптоматики на стадии становления ремиссии или о профилактической (противорецидивной) терапии.

2. Этапы терапии

При целостном подходе к лечению депрессии как к хроническому рекуррентному заболеванию можно выделить 3 основных стадии или этапа терапии:

1) купирующая терапия направлена на быстрое купирование симптоматики (начинается от момента начала лечения депрессивной фазы и заканчивается установлением клинической ремиссии, т.е. существенной или полной редукции основной депрессивной симптоматики); при адекватной тимоаналептической терапии ее продолжительность может составлять от 6 до 12 недель (для достижения полного терапевтического контроля за состоянием обычно требуется около 9 недель);

2) долечивающая или стабилизирующая терапия заключается в продолжении приема эффективного антидепрессанта с момента достижения клинической (терапевтической) ремиссии до предполагаемого спонтанного окончания фазы; продолжительность этой стадии широко варьирует и зависит от эндогенно запрограммированных характеристик течения заболевания - при униполярном течении она обычно составляет 5-9 месяцев, а при биполярном течении -3-4 месяца, т.к. возрастает риск инверсии фазы и развития неблагоприятного быстроциклического течения; этот этап включает в себя также долечивание резидуальной депрессивной или дистимической симптоматики, борьбу с аффективной неустойчивостью, а также предрецидивными или ранними рецидивными расстройствами, включая их быстрое выявление и своевременное усиление тимоаналептической терапии;

3) профилактическая (поддерживающая) терапия направлена на предотвращение развития новых эпизодов болезни фазового характера. Этот этап терапии целиком зависит от особенностей спонтанного течения и определяется частотой фазообразования и полярностью эпизодов. При униполярной депрессии обычно применяют небольшие дозы антидепрессантов или карбамазепин (финлепсин, тегретол), при биполярном течении - соли лития, карбамазепин или соли вальпроевой кислоты (конвулекс, депакин, конвульсофин и т.д.). Профилактическая терапия может проводиться неопределенно долго, но не менее 1 года, чтобы можно было оценить ее эффективность.

Динамика самих фазовых проявлений депрессии также имеет свои закономерности и особенности терапии. Опыт показывает, что начальные неспецифические (висцеральные, астенические, анергические) этапы депрессивных фаз обнаруживают высокую терапевтическую чувствительность к широкому кругу антидепрессантов, которые становятся вовсе неэффективны на этапе развернутых депрессий. Проведенное В.Н. Красновым (1987) специальное исследование показало важность выделения для терапии стадий становления патологической стабилизации и обратного развития депрессии. Оказалось, что стадия стабилизации наиболее торпидна к проведению любых терапевтических воздействий, в том числе интенсивной тимоаналептической терапии с применением максимальных доз и парентерального введения. Поэтому наибольшего эффекта, как правило, удается добиться, если начинать активную терапию уже на самых ранних стадиях развития депрессии, которые, к сожалению, часто не распознаются в силу недостаточной дифференцированности продромальной симптоматики.

Тимоаналептическая терапия может приводить к расслоению симптоматики (прежде всего к отсечению наиболее ярких проявлений депрессивного аффекта) и формированию сложных психопатологических картин или так называемых "переходных синдромов" в понимании Wieck Н.Н. (1968), когда на первый план выступает бредовая, личностная, неврозо- или психопатоподобная симптоматика, гетерономная базовому депрессивному аффекту. Клиническая интерпретация подобных состояний весьма затруднена и может еще более осложняться привнесением различных побочных эффектов. В результате назначенная в начале лечения терапия может перестать быть адекватной, а, с другой стороны, неправильный анализ состояния может привести к выбору ошибочной терапевтической тактики (например, преждевременной отмене антидепрессанта) и утяжелению депрессивной симптоматики. Поэтому новые условия психофармакотерапевтического воздействия требуют особо тщательного соблюдения динамического подхода как одного из обязательных условий достижения глобального терапевтического эффекта.

Подбор эффективной дозы препарата зависит не только от тяжести состояния, но и от индивидуальных особенностей реактивности организма, а также от стадии развития депрессивной фазы. На начальных этапах развития депрессии можно применять малые и средние дозы антидепрессантов, в острой (развернутой) фазе заболевания необходимо проведение активной тимоаналептической терапии с быстрым темпом наращивания доз до уровня адекватных и использованием парентерального введения. Для трициклических антидепрессантов (прежде всего имипрамина и близких к нему по химической структуре препаратов) средний уровень эффективных доз составляет 200-300 мг/сут или около 3,5 мг на 1 кг веса тела в сутки. При этом темп наращивания дозы зависит от применяемого препарата (в частности, от длительности латентного периода наступления терапевтического эффекта), его переносимости больным, характера депрессии и индивидуальной чувствительности больного, следует также делать поправки на возраст, вес и соматическое состояние. Например, постоянные побочные явления, возникающие при применении небольших доз, могут указывать на замедленный метаболизм и возможность достижения терапевтического эффекта на этих дозах или на наличие органически неполноценной почвы, что требует присоединения вегетостабилизирующих или нейрометаболических препаратов и других корректоров реакций измененной почвы, позволяющих повысить дозу до адекватного уровня.

Общее правило для большинства трициклических антидепрессантов, заключается в том, что терапию начинают с 25-50 мг/сут и в течение 3-4 дней доводят дозы до 100 мг/сут, при хорошей переносимости и отсутствии эффекта в течение 10 дней при применении половины максимальной дозы (для трициклических антидепрессантов она составляет около 150 мг/сут) дозы быстро поднимают до максимальных. Для некоторых антидепрессантов известно "терапевтическое окно" содержания препарата или его активных метаболитов в плазме крови и до достижения его минимального порога тимоаналептического эффекта не наступает. Эти положения не действуют при подборе дозы серотонинергических антидепрессантов, которые сразу назначаются в стандартной, фиксированной на весь срок терапии дозе (она не меняется доже при проведении последующей длительной профилактической терапии). Более того, у многих больных, по сравнению с высокими дозами, более эффективным оказывается применение именно низких доз (Schatzberg А.F., 1991; Leonard В.Е., 1993 и др.). При подборе адекватной дозы серотонинергического антидепрессанта отчасти можно ориентироваться на возникающие побочные явления: тошноту в первую неделю терапии или сонливость после установления равновесной концентрации через 2-3 недели лечения. Терапевтический эффект нередко развивается более постепенно, чем у трициклических антидепрессантов, поэтому дозу не рекомендуется менять в течение 4-8 недель.

Обычно клинический эффект антидепрессантов развивается через 2-3 недели их применения в адекватных дозах. Большинство из них могут назначаться 1-2 раза в день (в зависимости от периода их полувыведения из организма). При этом препараты с седативным действием применяются преимущественно на ночь, а со стимулирующими свойствами - утром и днем. Период полужизни основных антидепрессантов, интервал средних суточных доз при пероральном и парентеральном введении и наиболее распространенные торговые названия приведены в таблице 4.5. Приведенные уровни доз (от средних до максимальных) характерны для лечения тяжелых эндогенных депрессий в условиях стационара. В амбулаторной и общей терапевтической практике часто оказывается достаточным применение более низких дозировок.

При отсутствии, какого бы то ни было эффекта в течение 3-4 недель необходимо переходить к другому антидепрессанту, лучше другой химической структуры и другого механизма действия. В случае некоторого облегчения состояния больного, особенно при применении серотонинергических антидепрессантов, по-видимому, более целесообразно подождать до 6-8 недель терапии, т.к. эффект у многих больных развивается более постепенно. Главным критерием для смены препаратов через 3-4 недели служит полное отсутствие редукции депрессивной симптоматики. При наличии хотя бы небольшого прогрессирующего улучшения на оптимальных дозах следует ждать более отчетливого эффекта до 8-12 недель. В случае смены препарата, например, трициклического антидепрессанта на ингибитор МАО или селективный блокатор пресинаптического захвата серотонина, положительный результат наблюдается у 20-50% больных (Nierenberg А.А., 1994). При его отсутствии необходимо провести дополнительное обследование с целью уточнения диагноза и выявления затягивающих факторов, а затем приступить к проведению противорезистентных мероприятий (см. рис. 4.6).

Достаточно трудной задачей для врача является вопрос о прекращении лечения после купировани депрессии. Дело в том, что редукция основной депрессивной симптоматики не обязательно свидетельствует об окончании фазы. О спонтанной длительности фазы, которая является достаточно устойчивой индивидуальной характеристикой течения заболевания, можно судить по продолжительности предшествующих эпизодов. Поэтому при униполярной депрессии большинство специалистов рекомендуют продолжать активное лечение в течение 6-9 месяцев после купирования острого состояния, а затем постепенно снижать дозы вплоть до полного прекращения лечения или в случае частого рецидивирования переходить к профилактической тимоаналептической терапии. При биполярном течении этот срок может быть сокращен до 3-4 месяцев за счет присоединения солей лития или других нормотимических препаратов (карбамазепин, соли вальпроевой кислоты, блокаторы кальциевых каналов). При первичных невротических или реактивных депрессиях прекращение лечения антидепрессантами с постепенным снижением дозы может быть проведено сразу после достижения устойчивого клинического эффекта. В любом случае препараты нужно отменять постепенно, плавно снижая дозу и иногда оставляя прием таблеток 2-3 раза в неделю. При резком обрыве терапии риск развития рецидива возрастает на 20-50%. Кроме того, возможно появление эффекта "отмены" с тяжелой вегетативной симптоматикой или инверсией аффекта.

Синдром "отмены" связан с временным развитием гиперчувствительности холинергических рецепторов и проявляется в виде многочисленных соматических жалоб, чаще всего желудочно-кишечных (тошнота, рвота, анорексия), колебаниями сосудистого тонуса, головокружениями, потливостью, нарушениями сна с кошмарными сновидениями, психомоторной ажитацией, тревогой и т.д. Новые серотонинергические антидепрессанты лишены холинолитического действия и редко вызывают синдром "отмены" (особенно флуоксетин вследствие его длительного периода выведения из организма), а потому больше показаны для проведения длительной профилактической терапии, в процессе которой больные часто допускают пропуски в приеме лекарств.

С целью раннего выявления предрецидивной депрессивной симптоматики состояние больного следует оценивать еще в течение 2-3месяцев после полного окончания тимоаналептической терапии. При этом следует иметь в виду, что рецидив депрессии, возникающий на этапе постепенной отмены терапии, обязательно поддается лечению прежней схемой.

Проведенные на большой когорте больных проспективные исследования показывают, что рецидив заболевания при рекуррентной депрессии (т.е. наличии хотя бы двух отчетливых депрессивных эпизодов) в течение 2 лет после окончания активной или стабилизирующей терапии развивается у 50-75% больных (Kupfer D.Jj,Frank.Е., 1992). Поэтому при наличии в анамнезе более двух очерченных эпизодов необходимо рассмотреть вопрос о проведении профилактической терапии, которую можно начинать уже на этапе дозревания ремиссии. Характер вторичной фармакопрофилактики зависит, прежде всего, от полярности течения аффективных фаз. При униполярных депрессиях для профилактической терапии обычно используются серотонинергические антидепрессанты, миансерин и бупропион, а также карбамазепин (финлепсин, тегретол) и реже соли лития, а при биполярном течении соли лития, карбамазепин, вальпроат натрия (депокин, конвулекс) и реже бупропион или серотонинергические антидепрессанты. Таким образом, индивидуальный прогноз и подбор адекватной тимоаналептической терапии всегда является достаточно сложной задачей для врача. Среди клинических факторов на ее эффективность, помимо нозологии, ведущего синдрома и тяжести депрессивного состояния, существенное влияние оказывают также наличие предшествующих психотравмирующих ситуаций (эффективность ниже при хронических, длительно неразрешающихся психотравмирующих ситуациях), униполярный или биполярный тип течения (т.е. наличие в анамнезе маниакальных или гипоманиакальных эпизодов), длительность депрессии к моменту начала лечения, число перенесенных эпизодов, острое или постепенное начало заболевания, преморбидные особенности личности (наличие "невротической стигматизации", в частности, ухудшает прогноз), признаки органически неполноценной почвы, уровень социальной адаптации и образования, наследственные, семейные, религиозные и социо-культуральные факторы, а также возраст больного.

Следует признать, что в реальных клинических условиях достаточно трудно вычленить и учесть все описанные прогностические факторы, поэтому поиск надежных и объективных критериев индивидуального прогноза тимоаналептической терапии остается на сегодня одной из самых актуальных задач клинической психофармакологии.

В целом, анализ современных возможностей предикции терапевтической эффективности антидепрессантов показывает, что только комплексный подход, одновременный учет влияния нескольких факторов позволяют достаточно надежно прогнозировать индивидуальный эффект того или иного препарата.

3. Сравнительные спектры клинического действия

антидепрессант терапия лечение депрессия

В зависимости от преобладающего влияния на различную депрессивную симптоматику Р. Kielholz (1965) выделял три основных вектора психотропного действия антидепрессантов:

стимулирующее, анксиолитическое и собственно тимоаналептическое (улучшающее настроение). В последнее время стали также различать неспецифическое седативное, включающее в себя гипнотический эффект, и антифобическое действие, проявляющееся прежде всего при купировании панических (в том числе агорафобии) и обсессивно-фобических расстройств, хотя нужно иметь ввиду, что эти действия не обязательно совпадают и антифобический эффект часто ближе к антиобсессивному. Во влиянии антидепрессантов на соматическую сферу принято выделять вегетостабилизирующее, холинолитическое и гипотензивное действие, которые также имеют важное значение при выборе того или иного препарата для конкретного больного (сравнительные профили побочных эффектов отдельных препаратов приведены также в табл. 4.7). Антидепрессанты клинически различаются между собой силой действия по каждому из этих направлений. Определив ее условно по 6-балльной шкале, мы получили в наиболее общем графическом виде удобные для врача сравнительные спектры клинического действия антидепрессантов, генерические названия которых расположены в алфавитном порядке (рис. 4.4). Представленные графики позволяют быстро найти антидепрессант с желательным для данного больного спектром психотропного и соматотропного действия, т.е. в соответствии с клиническими показаниями (определенными симптом-мишенями) и соматическими противопоказаниями. Для наглядности сравнения на рисунке представлены также профили двух представителей групп так называемых переходных антидепрессантов -тимонейролептиков (сульпирид) и тимотранквилизаторов -(альпразолам), то есть препаратов со смешанными (промежуточными) свойствами. Хотя эти препараты традиционно принято рассматривать среди нейролептиков или транквилизаторов (анксиолитиков), очевидно, что между ними и некоторыми типичными тимоаналептиками много общих черт, а границы между отдельными классами психотропных средств во многом носят условный характер.

Проведенное нами исследование по оценке различных антидепрессантов и альпразолама на стационарном и амбулаторном контингенте больных депрессиями средней и тяжелой степени выраженности и коморбидными тревожными и обсессивно-фобическими расстройствами показало, что наиболее высокая суммарная (глобальная) эффективность терапии была у кломипрамина (анафранил), что позволяет его считать наиболее мощным тимоаналептиком с широким спектром психотропного действия. Второй ранг по глобальной эффективности занимал имипрамин (мелипрамин), который в свою очередь превосходил амитриптилин, мапротилин (лудиомил), пиразидол, доксепин (синэкван) и миансерин (леривон). Наименьшей общей эффективностью и, следовательно, малой широтой действия, обладали ниаламид (нуредал), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт), флуоксетин (прозак) и альпразолам (ксанокс, кассадан).

По быстроте наступления эффекта (первые 2 недели терапии) выделялись альпразолам, миансерин, флувоксамин и флуоксетин, сразу за ними следовал мапротилин, а затем все другие препараты (3-6 недель лечения).

Анализ эффективности антидепрессантов при различных депрессивных синдромах и динамики симптоматики (темпа редукции отдельных симптомов) обнаружил, что сила собственно тимоаналептического действия последовательно убывает в следующем ряду препаратов: кломипрамин - имипрамин - амитриптилин - мапротилин - пиразидол - доксепин - ниаламид - флуоксетин - флувоксамин - сертралин - миансерин - альпразолам.

Сила антифобического действия убывает в следующем ряду: кломипрамин - ольпразолам - флувоксамин - сертралин - флуоксетин - имипрамин - ниаламид - пиразидол - мапротилин - амитриптилин - доксепин - миансерин.

Анксиолитический эффект убывает в следующем порядке: альпрозолам - кломипрамин - флувоксамин - амитриптилин - сертралин - миансерин - доксепин - мапротилин - пиразидол - флуоксетин - имипрамин - ниаламид.

Выраженность стимулирующих свойств уменьшается в следующем ряду: ниаламид - имипрамин - кломипрамин - пиразидол - флуоксетин - флувоксамин - сертралин - мапротилин - альпразолам - миансерин - доксепин - амитриптилин.