Антидепрессанты: их группы и особенности терапии

Седативные и гипнотические свойства убывают в следующем ряду: доксепин - амитриптилин - миансерин - альпразолом - мапротилин - кломипрамин -сертралин - пиразидол - флувоксамин - имипрамин - флуоксетин - ниаламид.

Эти данные, в частности, наглядно показывают насколько не совпадают первичный седативный и анксиолитический эффекты у отдельных препаратов и как важно учитывать многовекторный профиль их действия, например, при сочетании тревоги и депрессии. Если тревожная ажитация тесно спаяна с депрессивным аффектом, то необходимо применять антидепрессанты с сочетанием седативного и тимоаналептического действия (амитриптилин, миансерин, доксепин). Если тревога имеет самостоятельный патологический характер, как, например, при паническом расстройстве, или с ней связаны обсессивно-фобические проявления, а депрессивная симптоматика является вторичной, то следует выбирать антидепрессанты с сильным собственно анксиолитическим и антифобическим эффектами (кломипрамин, серотонинергические антидепрессанты).

Профиль психотропной активности различных антидепрессантов колеблется в огромных пределах от тимоэретиков (ингибиторы МАО), в действии которых может настолько доминировать стимулирующий компонент, что некоторые из них нередко рассматривоются в классе психостимуляторов (сиднофен, индопан) до седативных тимолептиков, тормозное действие которых сравнимо с нейролептическим (например, тримипрамин, амитриптилин, фторацизин). Это происходит не только по оси стимулирующий - седативный эффект, выделенной в свое время Р Kielholz (1959), но практически по любому вектору психотропного действия можно выделить переходные препараты, т. е. лекарственные средства, обладающие определенными тимоаналептическими свойствами (см. рис. 4.5).

По-видимому, между антидепрессантами, занимающими крайнее положение в ряду тимоаналептических средств, и препаратами других классов нет четкой демаркационной линии. Так, среди психостимуляторов декстроамфетамин и фенфлурамин обнаружили определенное тимоаналептическое действие (Woods S.W. с соавт, 1986;Dolfus S.,Petit M. 1988 и др.), сиднокарб очень похож на сиднофен и другие ингибиторы МАО, а тримипрамин еще на заре психофармакологической эры J. Drlay, P Deniker (1961) и Р. Kielholz(1959) не случайно ставили рядом с левомепромазином и хлорпротиксеном, нейролептиками с отчетливыми седативными свойствами.

В то же время у этих и некоторых других нейролептиков (флупентиксол, локсапин, тиоридазин, флуперлапин), были замечены тимоаналептические свойства, особенно четко проявляющиеся у больных с тяжелыми тревожными депрессиями или депрессивно-бредовыми состояниями в рамках шизофрении (Young J.R. с соавт., 1977; .Jonson D., 1979 и др.). С другой стороны, у ряда нейролептиков при применении в малых дозах были обнаружены отчетливые стимулирующие или растормаживающие свойства, характерные также и для некоторых антидепрессантов. Эти препараты иногда обозначают как тимонейролептики, подчеркивая их промежуточный, переходный характер, сочетающий в себе свойства обоих классов. Они оказались достаточно эффективны при некоторых вариантах заторможенных депрессий (Bercegeay R., Le Roux J.L., 1975; Loo H с соавт., 1979 и др.). К таким нейролептикам, например, относятся сульпирид (эглонил), корпипрамин (празинил, дефектон), клокапрамин (клофектон), отечественный препарат корбидин, пимозид (орап), метофеназин (френолон), зотепин (лодопин).

Оказалось, что некоторые антипаркинсонические средства, применяемые в качестве корректоров нейролептической терапии, обладают определенной тимоаналептической активностью. В частности, это было показано в отношении тригексифенидила (паркопан, ромпаркин, циклодол, артан) (Jimeson Е. с соавт., 1982; Катковников Е.А., 1988 и др.), орфенадрина (дисипал, орфен, норфлекс) (Sanhster В., 1985), тофенацина (тофацин, эламол) (Wall R. ,Wright W., 1973), биперидина (акинетон) (Каapег S. с соавт., 1981). Все наиболее мощные трициклические антидепрессанты обладают холинолитическим действием. Не исключено, что активация холинергической системы играет определенную роль в патогенезе депрессии (Щелкунов Е.Л., 1966; Оdilsaver S.С., Coffman J.А., 1989).

Препараты нормотимического действия и, прежде всего, соли лития, широко используемые в профилактических целях при маниакально-депрессивном психозе, при небольшой концентрации в плазме крови (0,3-0,6 ммоль/л) у ряда больных могут оказывать отчетливое антидепрессивное действие (Loo H Venisse J.L.., 1978; Веnniе Е.Н, 1978; Меndels J. с соавт, 1979 и др.). Литий наиболее эффективен при депрессиях в рамкaх биполярного течения аффективного психоза. Некоторые авторы наблюдали также хороший эффект при атипичных депрессиях, протекающих с гиперфагией, гиперсомнией и начавшихся в раннем возрасте ( Ramsey T.A., Mendels J., 1980 и др.). Хотя соли лития чаще применяются для профилактики и лечения маниакальных состояний, их присоединение к тимоаналептической терапии может существенно усилить антидепрессивный эффект, особенно у терапевтически резистентных больных (Montigny С. с соавт., 1983; Katona C.L., 1988 и др.).

Карбамазепин (финлепсин, тегретол), по химической структуре очень близкий к трициклическим антидепрессантaм препарат, обладает одновременно противосудорожным, нормотимическим и некоторым антидепрессивным действием (Post R.M., 1988 и др.).

Определенную тимоаналептическую активность у биполярных больных обнаружил также бензодиазепиновый антиконвульсант - клоназепам (ривотрил, антелепсин) (Kishimoto A. с соавт., 1988; Arinson T.A.с соавт., 1989). Не исключено, что общие свойства всех этих препаратов связаны с их ГАМК-ергической активностью.

Ряд препаратов группы нейрометаболических стимуляторов (ноотропов) также проявляет свойства aнтидепрессантов. Это касается меклофеноксата (анaлукс, люцидрил, ацефен) и в большей степени мефексамида (тимодин, мефексадин) (Stasser Н. с соавт., 1978; Lоо Н.,Zarifian E., 1983 и др.). Особое место занимает 5-аденозилметионин (гептрал), по своим свойствам вплотную приближающийся к тимоанолептикам (Baldessarini R.J, 1987 и др.).

В последние годы появилась также целая группа новых препаратов, близких по химической структуре к бензодиазепинам и соединяющих психотропные свойства транквилизаторов и антидепрессантов и поэтому получивших название тимотранквилизаторы. При этом у одних препаратов тимоаналептический эффект сочетается с выраженным анксиолитическим действием (альпразолам, адиназолам, каптодиам, оксилидин, буспирон), а у других присутствует и отчетливый психостимулирующий компонент (зометапин).

Переходные свойства и даже определенную универсальность действия некоторых описанных препаратов, по-видимому, можно объяснить несколькими причинами. Среди них и размытость диагностических, в том числе нозологических, критериев депрессии, которая чаще всего является малоспецифической реакцией психики на различные экзогенные и эндогенные факторы; и недостаточная чувствительность современных инструментов оценки терапевтической эффективности (шкал регистрации симптоматики), и поливалентность действия самих препаратов. Большинство из них, по-видимому, первично воздействуя нa те или иные симптомы депрессии, способно приводить и к улучшению состояния больных в целом. Однако, истинное тимоаналептическое действие (обрыв фазы в случае эндогенной депрессии) развивается при этом редко, что обнаруживается в быстром рецидиве депрессии после отмены или снижения дозы такого "ложного" антидепрессанта. Поэтому на практике их применение должно ограничиваться симптоматическими показаниями, когда, например, седативной, анксиолитической или симулирующей активности истинного антидепрессанта недостаточно, или в случае структурно сложных состояний с привнесением симптоматики иных психопатологических регистров, когда, например, требуется одновременно воздействовать на бредовую и депрессивную части статуса, или при необходимости учесть органическую почву, соматическую патологию, пароксизмальную предрасположенность, экстрапирамидные неврологические нарушения и т.д.

Среди известных и давно применяемых у нас антидепрессонтов на рисунке 4.4 представлены спектры нескольких новых или недостаточно известных на отечественном рынке препаратов, разнообразных по химической структуре и механизмам действия. В целом, необходимо отметить, что ни один из них не превосходит по общей эффективности классические антидепрессонты, а многие даже уступают им. Поэтому при лечении типичных вариантов эндогенных депрессий последнее поколение тимоаналептических средств можно рассматривать как препараты второй линии, когда применение трициклических антидепрессантов и средств, усиливающих их эффективность, оказалось безрезультатным или вызвало серьезные побочные эффекты. В виде первого курса большинство из новых антидепрессантов (обратимые ингибиторы МАО, селективные блокаторы пресинаптического захвата серотонина и др.) лучше применять лишь по особым показаниям. Например, при сопутствующей соматической патологки, или соматоформных расстройвах, хроническом алкоголизме с аффективными нарушениями, известной из анамнеза непереносимости препаратов, у лиц старшего возраста или атипичных депрессиях, например, при депрессивных состояниях невротического уровня с обсессивно-фобической симптоматикой, а также при тревожно-фобических расстройствах (панических атаках, нервной анорексии или булимии, вегето-диэнцефальных кризах, аг)

4. Основные приёмы и тактика лечения резистентных депрессий

По данным рaзных исследователей, около 30-40% больных депрессиями остаются резистентными к адекватной

тимоаналептической терапии. При этом резистентность к первому препарату может достигать 40-60%. Применение шаблонной терапии или использование антидепрессантов по методу проб и ошибок часто приводит к развитию явлений терапевтической резистентности и хронификации депрессий. Вместе с тем, около 10-15% депрессий, независимо от адекватности или интенсивности проводимой терапии, приобретают хроническое течение, т.е. продолжаются более 2 лет (Deniker Р., Olie 1Р.,1990).

Депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными антидепрессантами (6-8 недель) отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта. При оценке состояния по шкале Гамильтона редукция симптоматики в этих случаях не превышает 50%. Под адекватностью терапии нужно понимать назначение антидепрессанта в соответствии с клиническими показаниями и особенностями спектра его психотропной, нейротропной и соматотропной активности, применение соответствующего диапазона доз с их наращиванием при неэффективности терапии за две недели до максимальных или парентеральным введением (см. табл. 4.5) и соблюдением сроков длительности курса (не менее 3-4 недель). Этот срок в большинстве случаев достаточен, чтобы зарегистрировать наличие какой-либо положительной динамики, но для развития отчетливого терапевтического эффекта нередко приходится ждать до 6-8 недель. Поэтому менять препарат через 3-4 недели можно только тогда, когда редукция симптоматики полностью отсутствует или отмечается ее усиление. В случае, неадекватной и недостаточно интенсивной темоаналептической терапии речь может идти о псевдорезистентности. Некоторые авторы к резистентным относят также часто рецидивирующие депрессии (более 3-4 раз в год).

Ранее мы рассмотрели ряд клинических факторов, которые способствуют формированию резистентности. Известны своей плохой курабельностью депрессии, сопровождающиеся анестетической (деперсонализоционной), сенесто-ипохондрической, обсессивно-фобической, дисфорической и другой гетерономной ядерному меланхолическому синдрому симптоматикой или протекающие на фоне патологически измененной "почвы" (С.Г. Жислин, 1965), в том числе эндокринной или органической. По нашим данным такая "почва", помимо анамнестических, легких неврологических и электроэнцефалографических признаков, клинически может обнаруживаться в виде "гиперестетического* симптомокомплекса, т.е. появлением в структуре депрессии сенсорной гиперестезии, раздражительности, назойливости, аффективной лабильности, астенической симптоматики, инвертированности суточного ритма, сомато-вегетативной неустойчивости, элементарных галлюцинаций и психосенсорных расстройств. Психотические и бредовые депрессии также торпидны к тимоаналептической терапии и при них лучший эффект оказывают "большие" антидепрессанты или их сочетание с нейролептиками. Достаточно резистентны ажитированные депрессии позднего возраста, в том числе инволюционная меланхолия, а также так называемые "двойные депрессии", при которых, наряду с непрерывно текущими на амбулаторном (невротическом) уровне дистимическими расстройствами, наблюдаются частые эпизоды типичной эндогенной депрессии психотического уровня (Keller М.В. с соавт., 1983). Не исключено, что резистентность этих депрессий обусловлена наличием коморбидных расстройств, которые также требуют особого терапевтического подхода.

Становление терапевтической резистентности в случаях типичной эндогенной депрессии обычно идет по следующему стереотипу. Острота состояния и наиболее напряженные аффекты тревоги или тоски, а также связанные с ними расстройства купируются достаточно быстро уже в первые месяцы антидепрессивной терапии. В последующем, однако, темп редукции депрессии замедляется и на первый план выступает более инертная симптоматика: апатия, анергия, анестетические явления, ипохондрические или обсессивно-фобические нарушения. Эти расстройства, несмотря на проводимую терапию, могут персистировать довольно длительное время. Состояние приобретает черты монотонности, ригидности, симптоматика становится крайне инертной, застывшей, мало поддается каким-либо влияниям извне. Больные ничем не интересуются, ничто не меняет их однообразного состояния, радостные события не находят никакого отклика. В некоторых случаях настроение приобретает дисфорический оттенок с постоянным недовольством, брюзжанием, раздражительностью. Дальнейшая динамика состояния идет в сторону обеднения симптоматики, стирания ее проявлений и все более заметного нарастания апато-абулических нарушений, которые иногда напоминают картину процессуального дефекта. У многих больных эти расстройства углубляются явлениями госпитализма и патологической личностной фиксацией (Heimann Н., 1974), о некоторые из них дают даже своеобразное "депрессивное развитие личности" (Weitbreacht Н., 1967; Громова В.В., 1976).

Помимо знания ряда факторов, способствующих формированию резистентности, и клинических характеристик наиболее типичных вариантов, врачу нужно дифференцированно подходить к преодолению того или иного вида резистентности и знать последовательность проведения определенных противорезистентных мероприятий.

Р.Я. Вовин, И.О. Аксенова (1982) выделяют три уровня истинной резистентности:

1) резистентность, связаннaя с индивидуальными фармакокинетическими реакциями (абсорбцией, распределением, метаболизмом, элиминацией). Для ее преодоления необходимо перейти к парентеральному (внутримышечному или внутривенному капельному) введению антидепрессантов;

2) резистентность, связанная с формой течения собственно эндогенной депрессии, требует проведения специальных противорезистентных мероприятий;

3) резистентность, связанная с фиксацией психопатологических проявлений опосредованными личностными механизмами. У таких больных тимоаналептическую терапию нужно сочетать с психотерапевтической коррекцией и социо-реабилитационными мероприятиями.

В теоретическом плане, если исключить явления псевдорезистентности, депрессия может быть резистентной:

1) только одному какому-либо препарату или к группе близких по химической структуре и основной направленности биохимического действия веществ;

2) к двум или более антидепрессантам различной химической структуры и действия;

3) к специальным средствам, повышающим эффективность антидепрессантов (литий, карбамазепин, трийодтиронин, предшественники нейромедиаторов и т. д.);

4) к сочетанию двух антидепрессантов (политимоаналепсии);

5) к сочетанию онтидепрессанта с нелекарственными методами терапии (плазмаферез, лазеротерапия, фототерапия, депривация сна, нормо- и гипобарическая гипоксия и др.);

6) к электросудорожной терапии;

7) ко всем видам терапии.

Уровень (выраженность) терапевтической резистентности и, следовательно, степень рефрактерности депрессии к проводимым мероприятиям нарастает в этом ряду. Каждый новый уровень (виток) резистентности требует определенного пересмотра терапевтической тактики с учетом характера и адекватности предшествующей терапии. Кроме того, чем выше этот уровень, тем меньше шансов на успех любого терапевтического воздействия и тем больше должна быть настороженность врача в отношении правильности диагноза.

Можно предложить следующую примерную блок-схему (алгоритм) терапии больного с затяжной эндогенной депрессией, которая включает в себя 5 последовательных этапов (см. рис. 4.6).

1. В качестве первого курса обычно применяют классический трициклический антидепрессант с широким профилем биохимического действия (например, амитриптилин - при тревожных депрессиях и имипрамин - при тоскливых).

2. Через 3-4 недели можно попробовать антидепрессант более избирательного действия, блокирующий преимущественно реаптейк норадреналина (дезипрaмин, мапротилин, дибензепин и др.), серотонина (кломипрамин, флуоксетин, сертралин и др.) или дофамина (аминептин, бупролион), а также любой новый антидепрессант с атипичным механизмом действия.

При неэффективности следует уточнить диагностику и постараться выявить причины формирования резистентности, в том числе, исключить явления псевдорезистентности, связанные, например, с индивидуальными фармакокинетическими особенностями. При этом нужно убедиться, что больной принимает препарат регулярно и в достаточных дозах. Необходимо также исключить ситуационные, реактивные, личностные факторы, затягивающие депрессию, и другие заболевания, включая шизофрению, токсикоманию, деменцию, эндокринную патологию (например, гипотиреоидизм), метаболические нарушения, тяжелые соматические расстройства и взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

В случае отсутствия положительной информации резистентность следует расценить как относительную, связанную с формой течения собственно эндогенной депрессии. Это позволяет перейти к третьему этапу терапии (т.е. собственно попыткам преодоления терапевтической резистентности), который включает либо применение сочетанной терапии, либо одномоментной отмены, либо специальных противорезистентных мероприятий, либо монотерапию ингибиторами МАО (любой вариант на выбор).

Присоединение к применяемому антидепрессанту (лучше с серотонинергическим действием или ингибитору МАО) карбоната лития. Уже небольшие дозы лития (концентрация в крови 0,4-0,6 ммоль/л) в течение нескольких дней могут привести к улучшению в состоянии больного. Иногда к этому добавляют L-триптофан в дозе 3 г в сутки (Ньюкаслский или "серотониновый" коктейль). Курс терапии обычно не превышает 4 недель. Проводить комбинацию антидепрессантов с литием нужно осторожно, поскольку повышенные дозировки могут привести к развитию нейротоксических реакций (миоклонические мышечные подергивания, атаксия, ажитация, спутанность), а при сочетании с L,-триптофаном - к "серотониновому" неврологическому синдрому. Считается, что литий может менять рецепторную чувствительность постсинаптической- мембраны и способствовать высвобождению серотонина, воздействуя на пресинаптические рецепторы.

Присоединение карбамозепинa (финлепсин, тегретол) в дозе 400-2000 мг/сут в течение 3-4 недель или карбамазепина и лития.

Присоединение к трициклическому антидепрессанту, ингибитору МАО или серотонинергическому антидепрессанту миансерина (леривон), блокатора альфа-2-пресинаптических адренорецепторов. Одновременное пресинаптическое и ; постсинаптическое воздействия могут усиливать норадренергическую и серотонинергическую нейропередачу. Доза трициклического антидепрессанта обычно не превышает 150 мг/сут, а миансерина - 60-90 мг/сут. Другие антидепрессанты используются в стандартных дозах.

Присоединение к трициклическому антидепрессанту (лучше норадренергической направленности действия, например, дезипрамину) селективного ингибитора обратного захвата серотонина. Такую комбинацию следует проводить с осторожностью, т.к. потенциально возможно увеличение токсических эффектов вследствие лекарственного взаимодействия (обе группы антидепрессантов метаболизируются преимущественно ферментативной системой цитохромов Р450IID6). Поэтому дозу трициклического антидепрессанта не следует повышать больше 150 мг/сут.

Присоединение к трициклическому антидепрессанту необратимых ингибиторов МАО (ниаламид, транилципромин). Чтобы избежать тяжелых побочных эффектов такой терапии, нужно руководствоваться следующими правилами:

- строго соблюдать диету (исключить копчености, сыры, кофе, бобовые и другие тираминсодержащие продукты);

- исключить прием психостимулирующих и аноректических препаратов;

- присоединять ингибиторы МАО к трициклическому антидепрессанту, а не наоборот, или начинать курс с их одновременного применения (в противном случае следует сделать двухнедельный перерыв);

- начинать терапию нужно с минимальных доз, постепенно их повышая, максимальные дозы не должны превышать половинной дозы препаратов при монотерапии;

- ингибитор МАО обычно назначают в 2 приема - утром и днем, трициклический антидепрессант - однократно, на ночь;

- желательно избегать применения нейролептиков;

- комбинирование трицикликов и ингибиторов МАО редко эффективно после применения Ньюкаслского или "серотонинового" коктейля (см. выше).

Одномоментная отмена психотропных средств является достаточно мощным средством преодоления терапевтической резистентности и у половины больных приводит к резкому обрыву депрессивной симптоматики или к инверсии фазы. Этап "насыщения" составляет 10-14 дней и включает в себя наращивание доз трициклических антидепрессонтов и корректоров холинолитического действия до максимально переносимых (появление побочных эффектов). Иногда к этому присоединяют нейролептики (как правило, трифлуоперазин). Затем всю терапию одновременно отменяют (для усиления эффекта отмены иногда дополнительно назначают диуретики, обильное питье или капельницы с физиологическим раствором). Критическая редукция депрессивной симптоматики обычно наступает на 5-10-й день после отмены. Для коррекции выраженных сомато-вегетативных расстройств назначают симптоматические средства или бензодиазепины (феназепам, тофизепам). В качестве терапии "прикрытия" для профилактики инверсии фозы у биполярных больных иногда с самого начала применяют соли лития, реже - карбамазепин и вальпроат натрия, а у больных с органически неполноценной почвой - препараты нейрометаболического действия (пирацетам, фенибут, пиридитол).

Специальные противорезистентные мероприятия включают присоединение различных лекарственных средств, повышающих эффективность антидепрессантов, и применение немедикаментозных методов терапии.

К первой группе относятся следующие вещества:

- трийодтиронин (25-50 мкг/сут, курс - 1 месяц), гормон щитовидной железы. Эффект обычно наступает в первые дни лечения. Препарат мешает связыванию антидепрессонтов с белками крови и повышает их свободную фракцию в крови. В процессе терапии нередко развиваются явления гипертиреоидизма (головные боли, гипергидроз, тремор, тахикардия, аритмия, боли в сердце), возможно повышение артериального давления.

- L-триптофан (4-7 г/сут), предшественник серотонина, лучше применять в сочетании с никотинамидом (1-4 г/сут), который препятствует периферическому разрушению триптофана путем конкурентного ферментного ингибирования. Курс терапии составляет 3-4 недели. Побочные явления могут проявиться в виде сонливости, вялости, тошноты, атаксии, мышечных подергиваний, тремора, нейротоксических реакций. При сочетании с ингибиторами МАО возможно развитие "серотонинового" неврологического синдрома. С этой же целью иногда применяют и другой предшественник серотонина -5 -окситриптофан (200-1000 мг/сут).

- метилфенидат (меридил, центедрин) применяется в дозе 20-30 мг/сут утром и днем, а в вечернее время однократно назначают трициклический антидепрессант в средней дозе. Эффект обычно наступает в первые дни терапии, курс - 2-3 недели. Метилфенидат повышает содержание трицикликов в плазме крови. Среди побочных явлений возможно повышение артериального давления и усиление психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики.

- L-дофа, предшественник дофамина (до 3,5-4 г/сут). Чаще используются комбинированные препараты - наком и мадопар (леводопа с периферическими ингибиторами его разрушения). Курс - около одного месяца. Наилучшие результаты достигаются при длительных заторможенных депрессиях у биполярных больных с субклиническими признаками паркинсонизма. Побочные явления: тошнота, рвота, головная боль, гипергидроз, обострение психотической симптоматики, бессонница. Нежелательно сочетание L-дофа с ингибиторами МАО и пиридоксином (витамином В).

В этих же целях иногда используются и другие дофаминстимулирующие средства -- бромкриптин (порлодель), пирибедил, L-тирозин и перголид.

- резерпин (5-10 мг в/м 2-4 дня подряд) в сочетании с трициклическим антидепрессонтом может привести к критическому выходу из депрессии. Резерпин препятствует транспорту всех моноаминовых нейромедиаторов в депонирующие гранулы, вследствие чего при блокаде реаптейка антидепрессантами резко усиливается выброс свободных нейромедиаторов в синаптическую щель. Побочные эффекты: снижение артериального давления, усиление тревоги и др.

- бета-блокаторы - пропранолол (аноприлин, обиздан, индерал) и окспренолол (тразикор) повышают чувствительность и количество бета-рецепторов. В дозе 40-120 мг/сут оказывают выраженный дополнительный анксиолитический эффект.

- альфа-адреноблокаторы - пирроксан в дозах 60-90 мг/сут повышает эффективность трициклических антидепрессантов и уменьшает выраженность симпатикотонии. Длительность курса составляет около двух недель, эффект наступает быстро, в течение нескольких часов. Лучшие результаты достигаются у больных с анергической депрессией. Возможно понижение артериального давления.

- иммуномодуляторы - левамизол (декарис), продигиозан, тактивин, тимоген, тималин и др. Левамизол применяется по 150 мг/сут 2-3 дня подряд с последующим 4-5-дневным перерывом. Эффект наступает не ранее 1-2 месяцев лечения. Возможно развитие лейкопении и агранулоцитоза. Тактивин вводится подкожно по 1 мл (100 мкг) в сутки на фоне продолжающейся антидепрессивной терапии. Эффект обычно развивается в течение первых двух недель лечения. Оба препарата обладают собственным слабым психостимулирующим действием.

- альфа-токоферол (витамин Е) - естественный мембранный антиоксидант, применяют по 600-800 мг/сут 50 %-ного масляного раствора (по 200 мг 3-4 раза в день) в течение 3-4 недель. Первые признаки улучшения состояния у респондеров развиваются уже через неделю терапии. Максимальный эффект наступает через 3-4 недели. Побочных явлений не отмечено. Считается, что альфа-токоферол нормализует процессы перекисного окисления липидов, которые ответственны за функциональную активность нейрональных мембран.

Ко второй группе (немедикаментозные методы) относятся:

- депривация сна (полная и частичная);

- фототерапия (лечение ярким белым светом);

- плазмаферез;

- нормо- и гипобарическая гипоксия;

- лазеротерапия;

- рефлексотерапия;

- разгрузочно-диетическая терапия (РДТ) и др.

Подробное изложение этих и других нелекарственных методов не является задачей настоящей работы.

Курс монотерапии ингибиторами МАО.

3-4-недельный курс монотеропии обратимыми или необратимыми ингибиторами МАО (особенно, если речь идет об атипичной депрессии).

В случае неэффективности одного или двух методов третьего этапа терапии следует переходить к четвертому этапу.

После 1-2 недельной отмены терапии провести полноценный курс монолатеральной или билатеральной электросудорожной терапии (ЭСТ) - 8-12 процедур через день с развернутым судорожным синдромом. Считается, что ЭСТ изменяет чувствительность рецепторов постсинаптической мембраны, и поэтому, в случае необходимости, после курса можно применить еще один антидепрессант (лучше неиспользовавшийся ранее).

При неэффективности этого курса следует думать о наличии у данного больного абсолютной резистентносги. Необходимо еще раз уточнить диагностику, провести тщательные дополнительные параклинические исследования с целью исключения органической или соматической патологии. В терапевтическом плане (5-й этап) следует проводить более длительные курсы новой тимоаналептической или политимоаналептической терапии, а также не использованные ранее специальные противорезистентные мероприятия.

Каждый этап лечения длится в среднем 3-4 недели, поэтому при тяжелых депрессиях, во избежание их затягивания и суицидальных попыток, к проведению ЭСТ (4-й этап), в соответствии со схемой, можно приступить уже через 2-3 месяца терапии.

Следует подчеркнуть, что четкого, клинически и биологически верифицированного, понятия терапевтической резистентности при депрессиях до сих пор не существует, это определяется крайним многообразием факторов, ее формирующих. Почти в половине случаев резистентным депрессиям сопутствует скрытая соматическая патология, большую роль в их развитии играют психологическиеи личностные механизмы. Поэтому одни биологические способы преодоления терапевтической резистентности без комплексного воздействия на соматическую сферу, необходимой модификации социально-психологической ситуации и интенсивной психотерапевтической коррекции вряд ли могут быть полностью эффективными и привести к становлению устойчивой ремиссии. 134

В формировании целостного клинического эффекта антидепрессантов важную роль, как уже отмечалось выше, играют побочные явления. Их возникновение обусловлено, в основном, силой блокирующего влияния на рецепторы периферической нервной системы и для каждого конкретного препарата во многом определяется индивидуальными особенностями профиля его фармакологической активности.

Большинство побочных эффектов трициклических антидепрессантов связано с их влиянием на вегетативную нервную систему. К ним относятся, например, ортостатическая гипотензия, возникающая чаще у пожилых людей и больных гипертонической болезнью при нарушении функции левого желудочка и особенно при сочетанием применении с диуретиками и сосудорасширяющими средствами. При терапии трициклическими антидепрессантами эти явления встречаются в начале терапии, а при использовании ингибиторов МАО - на второй неделе лечения.

Холинолитические побочные явления чаще наблюдаются при применении достаточно высоких доз трициклических антидепрессантов (200-300 мг/сут) в виде сухости слизистых оболочек полости рта, уменьшения потоотделения, тахикардии, затрудненного мочеиспускания (атония мочевого пузыря), нечеткости зрения (нарушение аккомодации), ахалазии пищевода, запоров вследствие атонии кишечника и угнетения перистальтики вплоть до картины паралитического илеуса. Во всех случаях они обратимы и быстро исчезают при снижении дозы или временной отмене препарата. Стойкая задержка мочи у предрасположенных больных купируется подкожным введением 0,25-1 мл 1% раствора галантамина (нивалин) или 1 мл 0,05% раствора прозерина.

У пожилых лиц - уже при применении небольших доз особенно в вечерние часы может появляться мерцающая делириозная симптоматика (спутанность, неполная ориентированность в месте, времени и собственной личности, усиление тревоги, ажитации, элементы галлюцинаторного или иллюзорно-бредового восприятия). Реже, как правило, при передозировке развивается картина типичного атропиноподобного делирия с устрашающими зрительными галлюцинациями. Лечение заключается в отмене антидепрессанта, назначении дезинтоксикационной терапии и холиномиметических средств (внутривенное введение физостигмина). Последний,.однако, часто вызывает тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, может обострить астму или спровоцировать судорожный синдром.

Около 10% больных, принимающих трициклические антидепрессанты, страдают мелкоразмашистым быстрым тремором, который уменьшается при присоединении небольших доз фенобарбитала или пропронолола (обзидан, анаприлин). При передозировке тремор может приобретать генерализованный характер, появляются дизартрия, миоклоническйе подергивания и другие неврологические. симптомы.

К довольно серьезным побочным эффектам следует отнести нарушение сердечной проводимости. Дело в том, что трициклические антидепрессанты имеют свойство накапливаться в сердечной мышце, при этом их концентрация там более, чем в 100 раз превышает содержание в плазме крови. Резкое угнетение активности парасимпатической нервной системы приводит к развитию тахикардии и появлению эктопических импульсов. Кроме того, большие дозы трицикликов обладают собственным хинидиноподобным эффектом, с которым связывают замедление желудочковой проводимости (вплоть до блокады) и отрицательный инотропный эффект. Известно, что все антиаритмические средство 1 типа (хинидин, прокаинамид, дизопирамид), свойства которых разделяют трициклические антидепрессанты, в 10% случаях дают проаритмические эффекты, особенно у больных после инфаркта миокарда, что может привести к летальному исходу (Glassmon А.Н., 1993). На ЭКГ отмечаются удлинение сегмента QRS и интервала R-Q, уширение зубца Т, экстрасистолы и другие формы аритмии, признаки нарушения атриовентикулярной проводимости. Все эти явления обычно развиваются в первый месяц лечения при применении высоких доз и исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата. Тем не менее, именно с нарушением сердечной проводимости связываются отдельные случаи внезапной смерти при применении трициклических антидепрессантов. При более длительной терапии антидепрессантами описаны наблюдения развития кардиомиопатии с атрофией левого желудочка, ишемических нарушений и даже инфаркта миокарда (Саарма Ю.М., 1988).

Изменения крови в виде анемии, лейкопении и эозинофилии отмечаются весьма редко и быстро исчезают при отмене препарата. Лекарственный агранулоцитоз описан в единичных наблюдениях при применении имипрамина, а тромбоцитопения - при терапии доксепином. При применении имипрамина наблюдались случаи венозного тромбоза и тромбоэмболии.

Изредка возникают кожные аллергические реакции по типу макулопапулезной сыпи с отеком, дерматовоскулитa или в виде повышенной чувствительности к солнечному облучению.

У некоторых больных трициклические антидепрессанты могут снижать порог судорожной активности и вызывать пароксизмальные явления (особенно у предрасположенных больных).

Среди более редких побочных эффектов нужно отметить множественный кариес зубов, развивающийся вследствие длительной ксеростомии (сухость во рту).

У некоторых больных наблюдаются обменно-эндокринные нарушения в виде задержки жидкости с небольшой отечностью тканей, увеличения веса тела в связи с повышением аппетита, дисменорея, а также дисфункция половой сферы, включая снижение либидо, нарушение эрекции, задержку эякуляции, аноргазмию. Эти расстройства преходящи и обычно устраняются витаминами группы В, присоединением небольших доз мочегонных средств или дигидроэрготамина (10-20 капель 3 раза в день).

Более редки идиосинкратические гепатиты, вследствие аллергического холангита, которые сопровождаются повышением печеночных функциональных проб. Гепатоцеллюлярные нарушения более свойственны гидразиновым игнибиторам МАО.

Поскольку трициклические антидепрессанты проникают через плаценту и в молоко кормящей матери (ребенок получает примерно 1% от дозы матери), при беременности и кормлении грудью их применение требует особой осторожности. Хотя тератогенных эффектов зарегистрировано не было, по-видимому, следует избегать назначения антидепрессантов в первый триместр беременности.

Повышенную осторожность нужно соблюдать при сочетании трициклических антидепрессантов с другими лекарственными средствами. Многие препараты способны менять фармакокинетику антидепрессантов, увеличивая или уменьшая содержание их свободной фракции в плазме крови.

Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие опиатных аналгетиков, антиаритмических средств и непрямых антикоагулянтов. Совместное применение их с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами может вызвать сильную седацию и усилить холинолитические побочные эффекты (задержка мочи, спутанность и т.д.).

Гипотензивный эффект препаратов гуанетидинового ряда (октадин, изобарин) снижается при применении норадренергических антидепрессантов. Наиболее слабым в этом отношении влиянием обладают доксепин, миансерин, тримипрамин, а также новые серотонинергические и дофаминергические (бупропион) антидепрессанты. Тримипрамин, доксепин, дезипрамин, имипрамин, амитриптилин и миансерин снижают гипотензивное действие клонидина (клофелин), метилдофа (допегит), гуанабенза (витензин) и гуанфацина (тенекс). Амитриптилин, доксепин, тримипрамин, тразодон могут значительно потенцировать антигипертензивное действие альфа-1-одреноблокаторов (празозина и теразозина), вызвать резкое понижение артериального давления и усиление явлений ортостатической гипотензии.

Прессорные эффекты прямых симпатомиметиков усиливаются антидепрессантами, поэтому следует избегать их совместного внутривенного применения. Прессорные эффекты непрямых симпатомиметиков (эфедрин, тирамин и др.), напротив, блокируются антидепрессантоми трициклического и тетрациклического строения. При сочетании доксепина, нортриптилина и других антидепрессантов с препаратами сульфономочевины (бутамид, букарбан) возможно усиление их гипогликемических эффектов. Антидепрессанты с сильным холинолитическим действием препятствуют всасыванию леводопа и фенилбутазона.

При применении необратимых ингибиторов МАО, помимо холинолитических побочных эффектов, могут развиваться так называемые тираминовые или "сырные" реакции, связанные с несовместимостью с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин (копчености, сыр, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, красное вино, пиво и т.д.), а также препаратами с симпатомиметическими свойствами (адреналин, мезатон, фентоламин, эфедрин, фенамин, изадрин, резерпин, нафтизин, лобелин, цититон, бемегрид и др.). При совместном назначении этих веществ с ингибиторами МАО возможны развитие гипертонического криза, острое повышение внутриглазного давления, сердечная аритмия, стенокардия, церебрально-сосудистые нарушения.

Легкие "сырные" реакции быстро купируются назначением 1-2 таблеток блокатора кальциевых каналов - нифедипина (коринфар). В более тяжелых случаях необходимо применение фентоламина (5 мг в/м или в/в) и других адреноблокаторов (пирроксан, тропафен) или ганглиоблокирующих средств (димеколин, пентамин).

Кроме "сырных" реакций, ингибиторы МАО могут вызывать ортостатическую гипотензию, повышение веса тела, бессонницу, нарушение половой сферы, сухость во рту, запоры, задержку мочеиспускания, тошноту, нарушения двигательной координации, отеки; реже - миоклонические подергивания, потливость, ощущение жара или холода, акатизию, нейропатию, связанную с дефицитом витамина В.

В отличие от трициклических антидепрессантов, которые достаточно часто (особенно при пероральном введении) вызывают некоторую заторможенность, сонливость, слабость, вялость, чувство усталости, разбитости в течение дня, применение ингибиторов МАО, напротив, обычно сопровождается психомоторным возбуждением, раздражительностью, неуступчивостью, усилением бессонницы и тревоги. При биполярном течении аффективного психоза ингибиторы МАО нередко приводят к развитию инверсии фазы.

Одновременное применение ингибиторов МАО с нейролептиками может привести к усилению экстрапирамидных расстройств, развитию судорожного синдрома и делирия. Сочетание с дофаминстимуляторами (например, леводопа) может вызвать развитие психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики. Ингибиторы МАО усиливают гипотензивное действие клонидина (клофелин), октадина и метилдофа. Кроме того, ингибиторы МАО несовместимы со средствами общего наркоза (например, фторотаном), барбитуратами, наркотическими аналгетиками, алкоголем, так как усиливается их токсическое действие. Ингибиторы МАО потенцируют гипогликемические эффекты инсулина и сульфаниламидных препаратов. Выраженная гипертермия с летальным исходом может развиться при сочетании ингибиторов МАО с опиатными препаратами - меперидином и декстрометорфаном. При сочетании с буспироном были замечены случаи повышения артериального давления. Следует избегать совместного применения ингибиторов МАО с препаратами женьшеня из-за развития явлений гиперстимуляции нервной системы.

При сочетании ингибиторов МАО с трициклическими антидепрессантами могут возникать тяжелые вегетативные расстройства, резкая гипертензия, судороги, гиперпирексия, нейротоксические реакции, описаны случаи летального исхода, поэтому их можно назначать не ранее, чем через две недели после отмены ингибиторов МАО, когда восстанавливается активность фермента. При лечении гипертонических кризов, вызванных подобной лекарственной или пищевой (тираминовой) несовместимостью, используют препараты адреноблокирующего действия (1 мл 0,5% раствора фентоламина внутримышечно или внутривенно; 2-3 мл 1% раствора пирроксана внутримышечно; 1-2% раствора тропафена подкожно или внутримышечно) или ганглиоблокирующие средства (0,5-1 мл 1% раствора димеколина внутримышечно; 0,5-1 мл 5% раствора пентамина внутримышечно).

Следует отметить, что при лечении ниаламидом (нуредал), единственным доступным у нас необратимым ингибитором МАО, в сравнении с другими препаратами, реакции несовместимости наблюдаются наиболее редко. При применении современных обратимых ингибиторов МАО (моклобемид, пиразидол, брофаромин, толоксатон) эти побочные эффекты практически не встречаются. Циметидин (тагамет) способен увеличивать период полувыведения моклобемида и других обратимых ингибиторов МАО. При применении высоких доз симпатомиметических аминов (особенно эфедрина) моклобемид может усиливать их клинические (прессорные) эффекты.

Вместе с тем, введение в широкую практику целого ряда антидепрессантов, селективно блокирующих реаптейк серотонина (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин, пароксетин), вызвало появление нового круга достаточно специфических побочных явлений, связанных с гиперстимуляцией центральной и периферической серотонинергических систем.

К ним относятся, прежде всего, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, жидкий стул), связанные с усилением выброса серотонина в кишечной стенке. Реже встречаются снижение аппетита (анорексия), нарушения половой сферы (в основном, задержка эякуляции у мужчин и аноргазмия у женщин), тремор и повышенное потоотделение. Сухость во рту и запоры чаще наблюдаются при применении пароксетино, диспептические расстройства (тошнота) - при приеме флувоксамина, а психомоторная активация - при применении флуоксетина. Все серотонинергические препараты способны вызывать легкую экстрапирамидную симптоматику (тремор), которая меньше выражена у сертралина (золофт) в связи с его некоторой дофаминстимулирующей активностью.

Наиболее серьезным осложнением терапии серотонинергическими антидепрессантами является так называемый серотониновый синдром, который в редких случаях может принимать злокачественное течение и приводить к смертельному исходу.

Начальные проявления синдрома затрагивают, главным образом, желудочно-кишечную и нервную системы организма. Первично появляются бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспептические жалобы. При сочетанном применении с нейролептиками эти признаки могут маскироваться антиэметическими свойствами последних. Неврологические симптомы включают тремор, дизартрию, неусидчивость, гиперрефлексию, мышечный гипертонус и миоклонические подергивания, которые обычно начинаются в ступнях и распространяются по всему телу. Наличие миоклонуса позволяет проводить раннюю дифференциальную диагностику со злокачественным, нейролептическим синдромом в случаях проведения комбинированной терапии. Могут наблюдаться атаксические расстройства, нарушения координирующих проб. Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не оказывают влияния на сердечно-сосудистую систему и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдаются тахикардия и повышение артериального давления. При утяжелении состояния у многих больных развивается маниакальноподобное состояние (не путать с возможной инверсией фазы) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда - спутанностью и симптомами дезориентировки. Финальная стадия состояния очень похожа на картину злокачественного нейролептического синдрома: резко повышается температура тела, появляются профузный пот, маскообразность, сальность лица. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений.

Такое злокачественное течение наблюдается крайне редко, однако, характерные гастроэнтерологические и неврологические расстройства достаточно часто встречаются при сочетании серотонинергических антидепрессантов и даже кломипрамина (анафранил) с ингибиторами МАО (по некоторым данным, почти у половины больных - Fieghner D., 1990), а также с L-триптофаном, мексaмином и фенфлурамином, т.е. средствами потенцирующими серотонинергическую функцию. Соли лития также могут усиливать серотонинергические эффекты.

Основная симптоматика "серотонинового" синдрома является обратимой и быстро исчезает после снижения дозы или отмены антидепрессантов. В случае применения флуоксетина возможно более затяжное (несколько дней) течение, так как препарат и его активный метаболит крайне медленно выводятся из организма. В более тяжелых случаях помогает назначение антисеротонинового препарата ципрогептадина (перитол) в дозе 16-32 мг в сутки, бета-блокатора - пропронолола (анаприлин), обладающего антагонистической активностью по отношению к С1-серотониновым рецепторам, а также дезинтоксикационная терапия и другие мероприятия, направленные на поддержание гомеостаза и проводимые при купировании злокачественного нейролептического синдрома.

Серьезные побочные эффекты могут развиваться при сочетанном применении серотонинергических антидепрессантов (преимущественно флуоксетина и флувоксамина) с трициклическими антидепрессантами и бупропионом (Baumann P., Bertschy G., 1993), по-видимому, вследствие значительного повышения содержания последних в плазме крови. Хотя в некоторых особо резистентных случаях такое сочетание бывает оправданным (Seth R.,с соавт., 1992), у ряда больных могут появиться судорожные явления, спутанность и усиление холинолитических побочных эффектов. Кроме того, для коррекции расстройств сна при применении флуоксетина или пароксетина, нередко на ночь присоединяют тразодон, доксепин или тримипрамин, что может быть также потенциально опасным.

Как трициклические, так и серотонинергические aнтидепрессанты, а также некоторые другие препараты метаболизируются через систему цитохромов Р450. Поэтому их совместное применение может привести к развитию серьезных нейротоксических-явлений. Наиболее часто они наблюдались при сочетании флуоксетина и пароксетина с нортриптилином, имипрамином и особенно дезипрамином, в меньшей степени - с тразодоном и бупропионом (Van Hartem J., 1993; Оiraulo D.А. с соавт., 1994). Сильное ингибирующее влияние на цитохром Р450IID в эксперименте in vitro оказывает сертралин, хотя клинических проявлений этой активности пока не описано. Существенно меньшей силой в этом отношении обладает циталопрам, что, главным образом, связано с его деметилированным метаболитом. Флуоксетин может повышать содержание в плазме крови нейролептиков, барбитуратов и триазолобензодиазепинов (альпразолам), усиливая тем самым их седативные и побочные эффекты. В то же время, препарат уменьшает анксиолитическое действие буспирона. Флуоксетин увеличивает уровень в крови карбамазепина и вальпроата, что может вызвать токсические реакции. Отдельные взаимодействия (головные боли, отеки, тошнота) отмечены при применении флуоксетина с блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин). Важно учитывать, что угнетающая активность антидепрессантов на цитохром Р450 резко возрастает при увеличении дозы препаратов. Поэтому при их сочетании с лекарственными средствами из зоны риска дозу не следует поднимать выше среднего уровня. Это же правило следует неукоснительно соблюдать у больных с нарушениями печеночной функции, в том числе у пожилых лиц.

При выборе антидепрессанта с учетом сомато-неврологического состояния больного необходимо правильно оценивать сравнительный риск возникновения наиболее часто встречающихся побочных явлений.

Холинолитические побочные эффекты чаще всего наблюдаются при применении классических трициклических антидепрессантов (амитриптилина, имипрамина, кломипрамина, доксепина, тримипрамина, нортриптилина), реже их вызывают дезипрамин и пароксетин, еще реже - амоксапин, мапротилин, миансерин, тразодон и практически не вызывают бупропион, сертралин, флуоксетин, флувоксамин и циталопрам.

Среди сердечно-сосудистых побочных эффектов антидепрессантов особое внимание следует уделить нарушению сердечной проводимости (аритмия, депрессия зубца Т и т.д.). Риск их развития убывает в следующем ряду препаратов: амитриптилин, имипрамин и особенно его гидроксильные метаболиты - кломипрамин - доксепин - тразодон, мапротилин - серотонинергические (флуоксетин, циталопрам, флувоксамин и т.д.) и другие атипичные антидепрессанты (миансерин, бупропион, моклобемид, 5-аденозилметионин и т.д.)

По данным А.Н.Glassman с соавт. (1979), при лечении имипрамином 14% больных теряли равновесие и падали вследствие снижения артериального давления при резкой перемене положения тела. Поэтому у пожилых больных в целях профилактики травматических последствий ортостатической гипотензии необходимо обращать внимание на выбор антидепрессантов с минимальными гипотензивными свойствами, такие как нортриптилин (авентил), доксепин (синэкван), вилоксазин (вивалан), миансерин (леривон), пиразидол, дезипрамин (пертофран, петилил), бупропион, флуоксетин (прозак), сертралин (золофт), пароксетин (паксил) и другие селективные ингибиторы пресинаптического захвата.

Другой заботой врача является способность некоторых антидепрессантов понижать порог судорожной активности.

Риск развития пароксизмальных явлений убывает в следующем ряду препаратов: мапротилин, бупропион - тримипрамин, имипрамин, кломипрамин, флувоксамин, миансерин, дезипрамин - ингибиторы МАО, серотонинергические антидепрессанты (флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, тразодон) и другие препараты нового поколения (аминептин, тианептин, миртазапин и т.д.). Амитриптилин, вилоксазин и доксепин, по некоторым данным, обладают собственным противосудорожным эффектом, хотя в экспериментальных условиях также снижают порог судорожной активности.