Клиническая фармакология в педиатрии

Размещено на http://www.allbest.ru/

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ В ПЕДИАТРИИ

1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАДАЧИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Клиническая фармакология - наука о рациональном использовании лекарств в лечении больных: правильном выборе наиболее эффективного и безопасного лекарственного средства при данном заболевании у конкретного больного указании доступных и достаточно информативных критериев оценки эффективности его применения и безопасности. По определению научной группы ВОЗ «лекарством является любое вещество или продукт которые употребляются или предназначаются к употреблению для того чтобы благоприятно повлиять на физиологическую систему или изменить патологическое состояние реципиента» (Серия технических докладов ВОЗ №341 1967). В то же время лекарства - мощное но обоюдоострое оружие которое при неправильном применении может принести больше вреда чем пользы больному. В настоящее время существуют десятки тысяч лекарств и проблема выбора препарата для лечения конкретного больного становится непростой. Ежегодно в мире публикуется около 2000 статей в названии которых есть указания на иатрогению и врач становится важнейшим повреждающим «экологическим» фактором для внутренней среды человека.

В 1971 году ВОЗ издало Письмо «О признании клинической фармакологии как самостоятельной медицинской науки» с целью повышения уровня исследований по фармакодинамике фармакокинетике взаимодействию и побочному действию лекарств у здорового и больного человека для оптимизации эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии. Год появления этого письма и считают датой рождения клинической фармакологии. Приказом №131 Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 мая 1997 года в номенклатуру врачебных специальностей введена «клиническая фармакология».

Конечно же «де факто» клиническая фармакология родилась намного раньше чем «де юре» и в зарождении ее у нас в стране принимали активное участие выдающиеся ученые ВМА: Иван Петрович Павлов Николай Павлович Кравков Сергей Викторович Аничков Николай Васильевич Лазарев Василий Васильевич Закусов Василий Михайлович Виноградов. Первой русской книгой по клинической фармакологии была монография выдающегося терапевта Бориса Евгеньевича Вотчала «Очерки клинической фармакологии» изданная в 1965 году.

Напомню что докторская диссертация первого русского профессора педиатра и начальника кафедры детских болезней МХА-ВМА Николая Ивановича Быстрова защищенная им в 1868 году была «О действии бромистого аммония на животный организм и терапевтическом употреблении его в детской практике» т.е. касалась именно проблем клинической фармакологии. Становление педиатрической клинической фармакологии у нас в стране происходило в Ленинградском педиатрическом институте и прежде всего связано с именем профессора Ирины Валерьевны Марковой которой в соавторстве с педиатрами написаны первые в стране руководства по клинической фармакологии в педиатрии (И.В. Маркова и В.И. Калиничева «Педиатрическая фармакология» 1980 1987; И.В. Маркова и Н.П. Шабалов «Клиническая фармакология новорожденных» 1984 1993; И.В. Маркова и В.А. Гусель «Справочник педиатра по клинической фармакологии» 1989; Н.П. Шабалов и И.В. Маркова «Антибиотики и витамины в лечении новорожденных» 1993).

Выбор лекарственного препарата осуществляется на основании знания клинико-фармакологической характеристики препарата которая имеет следующие параметры.

Фармакодинамика лекарства:

а) механизм действия;

б) фармакологические эффекты.

Фармакокинетика лекарства:

а) путь введения всасывание и биоусвояемость;

б) связывание с белками плазмы крови и распределение;

в) элиминация - биотрансформация и экскреция.

Взаимодействие лекарств:

а) фармакологическое;

б) фармакокинетическое;

в) физико-химическое.

Методы оценки эффективности применения лекарственного средства.

Нежелательный эффект лекарства.

Методы оценки безопасности применения лекарства.

Все лекарственные препараты после их создания проходят испытания на животных в том числе и беременных на эффективность токсичность канцерогенность и мутагенность и далее проходят клинические испытания по принципам GCP (Good Clinical Practice) на рандомизированных группах больных со слепым или двойным слепым контролем после разрешения этического комитета и лишь только после этого их рекомендуют для применения в широкой клинической практике. К сожалению в отечественных да и нередко в зарубежных публикациях не всегда соблюдаются эти принципы при рекомендациях по лечению. Следует помнить что педиатр в повседневной лечебной практике может назначать лишь препараты допущенные для применения в России Фармкомитетом МЗ РФ.

Фармакодинамику лекарственных средств изучают на кафедре фармакологии.

2 ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ У ДЕТЕЙ. ОБЩИЕ ПРАВИЛА И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Применение лекарственных средств (ЛС) у детей первых месяцев и лет жизни - более сложная задача чем их применение у взрослых и детей старшего возраста что обусловлено незрелостью и продолжающимся развитием детского организма. Наиболее ярко в сравнении со взрослыми возрастные особенности выражены у новорожденных детей менее ярко - у детей грудного возраста но они значительны и у детей 3-5 лет. В таблице 1 сопоставлен ряд биологических свойств организма новорожденных и взрослых людей сказывающихся на фармакокинетике ЛС. У школьников в связи с анатомо-физиологическим совершенствованием функциональных систем фармакокинетика ЛС приближена к таковой у взрослых но пре- и пубертатные период накладывают определенные особенности на тактику назначения ЛС.

Все пути введения ЛС делят на два вида:

1) без нарушения целостности кожных покровов - через рот (внутрь) ректально ингаляционно интраназально под язык трансдермально;

2) с нарушением целостности кожных покровов - подкожно внутримышечно внутривенно в полость плевры брюшины суставов интралюмбально в желудочки мозга.

В детском возрасте особенно в ранние периоды жизни имеются особенности как утилизации лекарств при разных путях введения так и их биотрансформации.

У детей раннего возраста по сравнению со взрослыми более активно всасывание лекарств через кожу слизистые оболочки носа в желудке но медленнее - из кишечника; у них меньше захват ЛС печенью и его биотрансформация в печени а значит и пресистемная элиминация большее проникновение ЛС из крови через гематоэнцефалический барьер но более медленная его экскреция почками.

Таблица 1 - Различия между новорожденными и взрослыми людьмисказывающиеся на фармакокинетике лекарственных средств (Warner A. 1986)

Прием внутрь. У детей до 2х лет жизни принятое внутрь ЛС может быстро всосаться уже в желудке слизистая оболочка которого еще достаточно тонка и проницаемая. При приеме натощак когда рН желудочного сока сдвинута в щелочную сторону легче всасываются основания и алкалоиды. Их терапевтический эффект и интоксикация при приеме ЛС в слишком большой дозе может проявиться через 15-20 минут. Например, в течение 10-15 минут у ребенка 1-3 лет может возникнуть тяжелая интоксикация от приема амидопирина внутрь в дозе 03-05 г. Слабые кислоты (барбитураты салицилаты) быстрее всасываются из желудка при их приеме после еды когда рН сока сдвинута в кислую сторону.

ЛС преимущественно всасываются из тонкой кишки попадание в которую зависит от моторики ЖКТ в частности от времени опорожнения желудка. У детей до 6-8 месяцев скорость опорожнения желудка меньшая чем таковая у более старших детей. Замедление опорожнения желудка развивается у детей с травмами болевым синдромом (в том числе и при головных болях) пилороспазмом болезнью Крона целиакией сахарным диабетом гиперкальциемией а также после приема атропина бензогексония (а также других М- и Н-холинолитиков) димедрола (и других блокаторов Н1-гистаминных рецепторов) кодеина препаратов алюминия. Напротив поступление ЛС с большим количеством воды (стаканом) прием метоклопрамида (реглан церукал) натрия гидрокарбоната щелочных жидкостей (боржоми) ускоряют опорожнение желудка. РН содержимого кишечника близка к нейтральной что способствует всасыванию алкалоидов и оснований.

Следует отметить что на поверхности слизистой оболочки кишечника у людей имеется слой связанной воды и чем больше в организме воды тем этот слой толще и тем выраженнее он препятствует всасыванию липидорастворимых веществ.

У детей до 15-2 лет слабо развиты и механизмы активного транспорта низка активность ферментов освобождающих ЛС из их эфиров. В результате у грудных детей принятое внутрь ЛС всасывается медленнее чем в более старшем возрасте. Поэтому в плазме крови а следовательно и в тканях создаются меньшие концентрации ЛС недостаточные для терапевтического эффекта тем более что параллельно происходит перераспределение биотрансформация и экскреция ЛС из организма. Например после приема внутрь даже «нагрузочной» дозы фенобарбитала (20 мг/кг) ребенком до 15 лет его «противосудорожная» концентрация возникнет через 4-6 часов и поэтому для устранения или профилактики судорожного синдрома фенобарбитал надо вводить парентерально. У детей старше 15 лет фенобарбитал всасывается значительно быстрее. Медленнее всасывается и эритромицин принятый в виде гранул основания. Площадь под кривой распределения (ПКР) его концентрации в плазме крови с возрастом увеличивается. Если за 100% принять ПКР у детей 3-9 лет то у новорожденных грудных детей и детей 1-3 лет они равны соответственно 44% 48% и 63%. Возрастает и биодоступность эритромицина составляя в указанные возрастные периоды 27% 31% 35% 68% а также максимальная концентрация антибиотика в крови (соответственно 13; 12; 24 и 37 мкг/мл). И все же общей закономерности в изменении скорости всасывания лекарств из ЖКТ у детей нет. Так только до 3х месяцев медленнее всасывается принятый в виде эфира с пальмитиновой кислотой левомицетин до 6 месяцев - эфир ретинола с этой же кислотой так как до этого возраста у детей слабо развита активность гидролаз освобождающих из эфирной связи названные вещества которые только после этого легко всасываются из кишечника. В большинстве случаев после 15-2 лет скорость всасывания ЛС из кишечника не отличается от таковой у взрослых.

Всасывание из кишечника ЛС угнетено при наследственных синдромах мальабсорбции воспалительных заболеваниях кишечника гипоксии шоке ухудшении кровоснабжения кишечника после введения сосудосуживающих веществ (адреналина норадреналина и их аналогов - допамин добутрекс) при приеме аминогликозидных (гентамицин амикацин и др.) и других (тетрациклин ампициллин и др.) антибиотиков приводящих к явлениям вторичной мальабсорбции (и не только ЛС но и пищи).

Биотрансформация. При прохождении через стенку кишечника а затем при первом (!) прохождении через печень и легкие ЛС могут подвергаться пресистемной элиминации (весь комплекс процессов приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в системный кровоток называется пресистемной элиминацией), т.е. как бы исчезать из организма до попадания в артериальный кровоток. Это происходит под влиянием ферментных систем кишечника и легких схожих с ферментами печени но функционирующих с меньшей активностью. Поэтому уже в стенке кишечника некоторые вещества (сальбутамол анаприлин, ксенобиотики и пр.) подвергаются биотрансформации и утрачивают свою активность. У детей первых месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника еще невелика что способствует всасыванию этих лекарств.

Та доля ЛС от введенного внутрь его количества которая поступает по полой вене в системный кровоток в активной форме соответствует понятию биоусвояемость (или биодоступность) лекарства. Следует подчеркнутьчто инактивация ЛС может происходить и в просвете ЖКТ под влиянием пищеварительных соков которых у взрослого в сутки вырабатывается около 2-25 литров ферментов микрофлоры; некоторые лекарства могут связывать компоненты пищи.

Способы введения лекарственных средств. При сублингвальном и суббукальном введении (разновидности приема через рот) ЛС не подвергается воздействиям пищеварительных и микробных ферментов быстро всасывается (эффект наступает в 2-3 раза быстрее чем при приеме внутрь) и попадает в системный кровоток минуя печень. Пресистемная элиминация при таком введении либо совсем отсутствует либо очень мала. Этот способ введения лекарств редко используют в детской практике из-за трудности контроля и местно раздражающего действия препаратов.

Ректальное введение ЛС (в виде ректальных свечей) средств не всегда сопровождается ожидаемым эффектом т.к. всасывание из прямой кишки непредсказуемо. С одной стороны отсутствие пищеварительных ферментов щелочная среда поступление ЛС после всасывания в нижнюю геморроидальную а затем и нижнеполую вены минуя печень должно способствовать их большей утилизации но небольшая поверхность контакта (по сравнению с поверхностью всей тонкой и толстой кишки) и часто его непродолжительность (из-за раздражения слизистой оболочки вызывающего рефлекторное опорожнение кишечника) препятствующих всасыванию ЛС и поэтому конечная эффективность такого пути введения лекарства нестандартна. При введении лекарственных средств в виде ректальных свечей концентрация их в крови бывает меньше чем после приема такой же дозы через рот. В тоже время установлено что введение эритромицина в виде свечей создает концентрации в крови сопоставимые с теми которые возникают после приема его внутрь. В настоящее время с помощью ректальных свечей вводят виферон (отечественный препарат альфа-2b-интерферона с витаминами Е и С) иногда парацетамол и препараты для лечения запора.

В виде клизм ЛС вводят после очищения кишечника что может создать в крови такую же концентрацию ЛС как и после его внутривенного введения но конечно с большим латентным периодом. При введении в виде клизмы ЛС оказывающих раздражающее действие на слизистые оболочки например хлоралгидрата необходимо добавление слизи из крахмала (или других обволакивающих веществ) иначе может развиться мучительный проктит.

Ингаляция аэрозолей все шире используют даже в домашних условиях преимущественно для ликвидации бронхиальной обструкции а также для устранения воспаления кашля для разжижения и отхаркивания мокроты и пр. Надо однако иметь в виду что в зависимости от величины твердой частицы аэрозоля ЛС проникают в дыхательные пути на разную глубину - чем меньше частица тем глубже она проникает в дыхательные пути и легче всасывается давая при этом не только локальный но и резорбтивный эффект. Частицы размером 60 мкм и больше оседают на поверхности глотки и заглатываются в желудок размером 10-20 мкм - проникают в гортань размером 6 мкм - в респираторные бронхиолы размером 2 мкм - в предальвеолярный проход размером 1 мкм - в альвеолы. Всасывание происходит из глубоких отделов легких. Данный способ обеспечивает быстрое возникновение резорбтивных эффектов (особенно при введении липидорастворимых веществ) так как абсорбирующая поверхность легких лишь незначительно уступает ЖКТ и составляет около 100 квадратных метров. Попавшее на поверхность бронхов ЛС вызывает преимущественно местное действие (бронходилятацию разжижение мокроты, противовоспалительный эффект и т.п.).

В стационарах для лечения детей с бронхиолитами пневмониями и тяжелыми гнойными бронхитами используют ультразвуковые ингаляторы. Широко применяют ингаляцию аэрозолей для лечения детей со стенозирующими ларинготрахеитами.

Особенно часто применяют ингаляционный способ введения ЛС у больных с бронхиальной астмой как для снятия приступа так и при базисной терапии во время ремиссии. В момент приступа вводят ингаляционные адреномиметики но очень важно давать их через приспособление называемое спейсер (от англ. space - пространство). Дети не всегда синхронизируют вдох с поступлением препарата из дозированного ингалятора при нажатии на клапан и ЛС оседает во рту нередко быстро всасываясь и давая преимущественно резорбтивный системный эффект но слабый бронходилятирующий. При проведении базисной терапии у больных бронхиальной астмой аэрозольно вводят препараты подавляющие эозинофильную воспалительную реакцию в стенках мелких бронхов - хромогликаты (интал тайлед и др.) и местнодействующие кортикостероиды (бекламетазон будесонид флутиказон и др.).

Быстрое всасывание ЛС с обширной поверхности дыхательных путей начали использовать при реанимации в частности для устранения остановки сердца или тяжелых приступов желудочковых аритмий. Для этого инстилируют в интубационную трубку водные (!) растворы адреналина атропина лидокаина (на фоне закрытого массажа сердца) в дозах равных дозам этих веществ вводимым внутривенно. Такой способ введения адреналина используют даже при оказании первой помощи новорожденным с асфиксией и тяжелой брадикардией. Революцию в выживании детей родившихся с очень низкой массой тела и начинающимся синдромом дыхательных расстройств сделало вливание в дыхательные пути сурфактанта хотя более эффективно раннее назначение препаратов сурфактанта профилактически в первые минуты жизни недоношенным с очень низкой массой тела.

Интраназальное введение ЛС также может быть использовано не только для получения местного но и резорбтивного эффекта. Оказалось что существует прямой контакт подслизистых структур носа с субарахноидальным пространством обонятельной участка извилины головного мозга из которой ЛС легко поступает в мозг. Учитывая это интраназально можно вводить транквилизатор мидазолам (в дозе 01-02 мг/кг) для седатации ликвидации послеоперационного стресса. Эффект возникает с такой же скоростью как и при внутримышечном введении препарата. Закапывают раствор ребенку сидящему на руках у родителей и через 10 минут у него возникает выраженная седатация позволяющая спокойно произвести венепункцию. Таким же способом можно вводить наркотические анальгетики в частности липидорастворимый фентанил средства для общей анестезии (кетамин). Интраназальное введение таких веществ удобно при оказании помощи детям с нарушенным периферическим кровообращением у которых всасывание ЛС введенных внутримышечно происходит медленно а внутривенно ввести ЛС по тем или иным причинам не удается.

Особенно широко применяют интраназальное введение лекарств при ринитах отитах но здесь следует помнить что вводя капельно концентрированные растворы предназначенные для лечения ринитов у взрослых (нафтизин эфедрин галазолин и др.) у детей мы можем получить остановки дыхания. Поэтому малышам сейчас как правило интраназально ставят турунды смоченные лекарственным веществом (например 5% раствором эпсилон-аминокапроновой кислоты). Для лечения детей с ночным энурезом или несахарным диабетом вдувают в нос адиурекрин или закапывают десмопрессина ацетат.

В наружный слуховой проход при отитах вводят отиум отипакс.

Трансдермально. При нанесении ЛС на кожу с целью получения только локального эффекта возможно получение резорбтивного системного действия препарата. Всасывание с поверхности кожи наиболее легко происходит у новорожденных и детей до года а также детей любого возраста с поврежденной кожей (опрелости ожоги раны и пр.). Следует отметить чрезвычайную опасность применения присыпки содержащей борную кислоту. Фармакологический комитет СССР 22.12.1986 г. запретил использовать любые препараты борной кислоты у детей. Даже при наружном применении препаратов борной кислоты происходит быстрое ее всасывание и проникновение в ткани снижение чувствительности сосудов к сосудосуживающим веществам (адреналину норадреналину ангиотензину и их аналогам), что может привести к развитию коллапса нарушению функции почек и летальному исходу. Опасно наносить на обожженную поверхность кожи антибиотики в большом количестве дающие ототоксический эффект у новорожденных (гентамицин, полимиксин и другие). Всасывание с поверхности кожи глюкокортикоидов может обострить язвенную болезнь затормозить функцию надпочечников а потому при атопических дерматитах в настоящее время применяют препараты обладающие минимальным системным эффектом - адвантан (метилпреднизолон ацепонат), элоком (мометазон фуроат). Установлено что препараты йода повторно применяемые для обработки культи пуповины или обширных поверхностей кожи могут привести к угнетению функции щитовидной железы у новорожденных, особенно у глубоко недоношенных детей.

Подкожное и внутримышечное введение лекарств используют либо при плохом всасывании ЛС из ЖКТ либо для получения быстрого эффекта. Главные преимущества инъекций: точность дозировки и меньшая доза чем при назначении ЛС внутрь быстрое наступление эффекта. Однако отметим что названные способы введения хороши лишь для детей с нормальной гемодинамикой. При ее нарушении из-за токсикозов падении артериального кровяного давления шоке всасывание ЛС из мышц и тем более из подкожной клетчатки осуществляется медленно. При повторном введении в них могут образовываться депо из которых при улучшении гемодинамики происходит всасывание накопленного ЛС в крови повышается его концентрация способная привести к интоксикации. Поэтому при названных ситуациях предпочитают вводить ЛС внутривенно. Напомним что подкожно нельзя вводить раздражающие кислые щелочные гипертонические растворы т.к. они вызывают сильное раздражение боль а некоторые вещества (кальция хлорид сердечные гликозиды аскорбиновая кислота эритромицин) - и некроз тканей. Внутримышечное введение некоторых ЛС также может вызвать некроз тканей - сибазон (седуксен диазепам) сердечные гликозиды (строфантин дигоксин) лидокаин.

Внутривенное введение ЛС даже одномоментное должно производиться медленно в течение 1-3 минут чтобы ЛС оказалось не в небольшом объеме крови а более или менее было разведено в циркулирующей крови чтобы не развилась интоксикация. Особенно осторожно детям надо вводить гипертонические растворы так как они могут повредить эндотелий сосудов и способствовать образованию тромбов и к тому же привести к «раскрытию» гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) что увеличит поступление в мозг как самого ЛС так и жидкой части крови (плазмы). Это явление используют в онкологии для облегчения поступления в мозг противоопухолевых ЛС. Особенно легко «раскрывается» ГЭБ у новорожденных и детей первых месяцев жизни, поэтому вливание им осмотически активных мочегонных при отеке головного мозга возникшем например из-за гипоксии можно проводить только в цитотоксическую но не в вазогенную его фазу когда функция ГЭБ и без того уже нарушена и начинается набухание мозга. Поскольку различить эти фазы не всегда просто то в настоящее время при начинающемся отеке мозга у ребенка применяют ИВЛ лазикс препараты глюкокортикоидов (чаще дексаметазон) антагонисты кальция (нимодипин нифедипин) пентоксифиллин (трентал), инстенон. Перед внутривенным введением ЛС необходимо точно выяснить в каком растворе его следует разводить и каковы рекомендации по темпу введения препарата. Некоторые ЛС надо вводить очень медленно в течение 4-6 а иногда и более часов.

Недостатками инъекционного введения препаратов (в большей степени внутривенного но также и внутримышечного подкожного) являются возможность развития: 1) передозировки; 2) «тромбозов и гиперволемии»; 3) инфицирования.

Эндолюмбальное (Эл) введение лекарств в педиатрии используется очень редко. Прежние установки на необходимость при менингитах введения антибиотиков Эл в настоящее время признаны нецелесообразными поскольку при высоком уровне соответствующего антибиотика в крови он в высоких концентрациях имеется и цереброспинальной жидкости(ЦСЖ). Не все антибиотики хорошо проникают в ЦСЖ. В настоящее время при гнойных менингитах отдают предпочтение цефтриаксону (роцефину) цефотаксиму (клафорану) цефтазидиму (фортуму) амикацину (амикину) хотя по-прежнему по показаниям широко используют и хлорамфеникол (левомицетин) который хорошо проникает в ЦСЖ но имеет много побочных эффектов. Часть из них - дозозависима (угнетение эритропоэза и «серый» синдром) а часть не имеет зависимости от дозы (гипопластическая анемия). Иногда антибиотики все же вводят Эл - через катетер установленный в желудочки мозга. Не проникает в ЦСЖ амфотерицин В поэтому при кандидозных поражениях мозга его надо наряду с внутривенным вливанием вводить Эл. В тоже время флуконазол (дифлюкан) при микотических поражениях мозга Эл вводить нет необходимости ибо препарат хорошо проникает в ЦСЖ.

Связывание с белками плазмы крови. ЛС попавшее после всасывания в кровь может находиться в свободном или связанном с белками плазмы состоянии. Связанная с белками форма является своеобразным депо, из которого вещество постепенно отщепляется, поддерживая концентрацию свободной фракции, которая способна проникать в ткани и давать фармакологический эффект. Поэтому такое большое значение имеет величина (или процент) связанной фракции вещества в крови, у разных ЛС она колеблется от 1 до 99%.

ЛС связываются преимущественно с альбуминами, при этом не с одним местом связывания на их поверхности, а с несколькими. С одним местом вещество может быть связано прочно, а с другим - рыхло. При рыхлом связывании одно ЛС может быть вытеснено другим, которое с этим или с соседним местом связывается прочно.

Основные (щелочные) ЛС связываются с б-1-кислым гликопротеином. Это в-адренолитики (анаприлин, пиндолол, тимолол), сибазон (седуксен, диазепам), аминазин, дипиридамол, эритромицин, празозин, галоперидол, фентанил, метадон и пр. И альбуминов, и б-1-кислого гликопротеина у новорожденных и детей первых месяцев жизни меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому у них свободная фракция ЛС значительно больше (табл. 2).

Таблица 2 - Свободная фракция лекарства в плазме крови у новорожденных детей и взрослых (% от общей концентрации в крови) Примечание: Н/В - отношение свободной фракции лекарств в плазме крови новорожденных к таковой у взрослых.

клинический фармакология педиатрия

Следует учесть, что билирубин и свободные жирные кислоты способны вытеснять ЛС из мест их рыхлой связи с альбуминами, еще больше увеличивая их свободную фракцию. Аналогичный эффект дают ацетилсалициловая кислота и некоторые другие нестероидные противовоспалительные средства, вытесняющие метотрексат и неодикумарин из связи с белками плазмы крови, увеличивая их свободную фракцию и токсичность. При поражении печени нарушается синтез альбумина, а при поражении почек увеличивается его потеря с мочой, что тоже приводит к возрастанию свободной фракции ЛС. При воспалительных процессах, болезни Крона, полиартрите, ревматоидном артрите, язвенном колите, системной красной волчанке, хирургических травмах, ожогах и пр. содержание кислого гликопротеина в плазме крови возрастает, что увеличивает связывание с ним названных выше ЛС и этим снижает их эффективность.

ЛС могут связываться и с поверхностью форменных элементов крови, в частности с поверхностью эритроцитов, и проникать в них. Окисляющие вещества (фенацетин, викасол, сульфаниламиды, нитрофураны и пр.) могут способствовать перекисному окислению липидов мембран, вызывая гемолиз, а также увеличивать образование в них метгемоглобина. Наибольшее значение это имеет для детей первых б мес жизни, особенно для недоношенных новорожденных, в эритроцитах которых еще есть легко окисляемый фетальный гемоглобин, а активность восстанавливающих ферментов (метгемоглобинредуктазы, глутатионредуктазы, глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы) еще недостаточна. В результате у недоношенных новорожденных аскорбиновая кислота в дозе 50 мг/кг вызывает прооксидантный эффект, проявляющийся в появлении телец Гейнца и в гемолизе эритроцитов.

3 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Степень проникновения в ткани свободной фракции ЛС зависит от их химической структуры, физико-химических свойств, молекулярной массы, ионизации при рН плазмы крови и жидкостей организма, поляризации (заряженности) молекул, их растворимости в липидах, связи с белками плазмы крови и пр.

Липидорастворимые ЛС (например, дигитоксин, дигоксин) легко проникают через сосудистую стенку и клеточные мембраны, связываются с внутриклеточными белками, а водорастворимые (например, строфантин) преимущественно оказываются во внеклеточной жидкости и на поверхности клеток. ЛС в организме распределяются неравномерно.

ЛС, имитирующие эндогенные вещества, взаимодействуют с предназначенными для последних рецепторами, или «местами их связывания». К таким ЛС относятся, например, сердечные гликозиды с рецепторами для эндодигинов, морфин и другие наркотические анальгетики с рецепторами для эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов), бензодиазепины с рецепторами для эндогенных лигандов, функционирующих вместе с г-аминомасляной кислотой, глюкокортикоиды с рецепторами для эндогенных кортикостероидов и пр. Распределение этих веществ связано, в основном, с наличием соответствующих рецепторов в тканях, развитие которых еще не закончено к моменту рождения ребенка.

ЛС, не имеющие отношения к эндогенным метаболитам, распределяются в соответствии с их растворимостью в липидах, связыванием с белками плазмы крови и тканей. Отчасти так распределяются и вещества, похожие на эндогенные лиганды, их содержание в жировой или мышечной ткани рассматривают лишь как депо.

Как отмечено в табл. 6.1., содержание жира и мышечной ткани у новорожденных и детей раннего возраста меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому депонирование у них липидора-створимых веществ, легко связывающихся с белками тканей, значительно меньше, в связи с этим у них концентрация таких веществ (например, дигоксина) в плазме крови выше, чем у взрослых.

Большое значение для возникновения центральных эффектов имеет проникновение ЛС через ГЭБ в мозг. ГЭБ - активно функционирующая структура. Липидорастворимые вещества легко проникают путем пассивной диффузии через него, но водорастворимые вещества проходят с помощью специальных механизмов. В клетках капилляров мозга обнаружено очень большое число митохондрий, продуцирующих аденозинтрифосфат, необходимый для осуществления активного транспорта многих как эндогенных, так и экзогенных веществ.

В структуре ГЭБ, представленного стенкой капилляров мозга, окруженной плотно прилегающими (черепицеподобно) глиальными клетками (преимущественно астроцитами), обнаружены:

- специальные носители, активно транспортирующие в головной мозг глюкозу, нейтральные и основные аминокислоты;

- рецепторы, связывающие пептиды (инсулин, трансферрин) и вместе с ними проникающие (путем пиноцитоза или интернализации) в клетку, с последующим экзоцитозом этих пептидов из клетки стенки сосуда в интерстициальное пространство головного мозга.

Так, с трансферрином попадают в мозг железо и алюминий. Есть и другие механизмы. ГЭБ начинает функционировать еще во внутриутробный период, но совершенствуется в постнатальной жизни. В раннем возрасте ГЭБ более проницаем вообще, и для лекарственных веществ в частности, а головной мозг ребенка более чувствителен ко многим из них, особенно к веществам, угнетающим ЦНС. Функция ГЭБ может быть нарушена при гипоксии, травме, нарушениях мозгового кровообращения, воспалении мозговых оболочек, вливаниях гипертонических растворов. В этих ситуациях центральные эффекты многих ЛС (например, антибиотиков при менингите, противосудорожных средств при эпилепсии и пр.) могут возрасти.

Элиминация - удаление из организма ЛС происходит путем:

- биотрансформации,

- экскреции.

Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени, а также в стенке кишечника, почках, легких, сердце и в других тканях. Начинается этот процесс с активного захвата циркулирующего с кровью вещества специальными лигандинами (связывающими белками) печени, что способствует концентрированию вещества в ее ткани. У новорожденных детей печень составляет в 2 раза больший процент от массы тела, чем у взрослых, но активность лигандинов у них еще недостаточна, поэтому концентрированно ЛС в их печени меньше. После акта захвата ЛС лигандом осуществляется 2 последовательных этапа биотрансформации, иногда происходящих очень быстро друг за другом.

Первый этап биотрансформации заключается в окислительном дезаминировании, деалкилировании, декарбоксилировании, гидроксилировании, а также в восстановлении (например, нитрогрупп в аминогруппы). Итогом этого этапа является превращение вещества в более поляризованную молекулу, лучше растворимую в воде и выводимую почками. Этот процесс осуществляется при участии монооксигеназной системы, наиболее важными компонентами которой являются большая группа изоферментов цитохрома Р-450 и редуктаза NADPH цитохрома С. Активность отдельных изоферментов цитохрома Р-450 к моменту рождения ребенка и в последующей жизни еще только начали изучать, но суммарная активность всех цитохромов Р-450 у новорожденных меньше, чем у взрослых (табл. 1), поэтому первый этап биотрансформации многих (но не всех) ЛС происходит относительно медленно. Это задерживает их элиминацию из организма и в то же время препятствует образованию так называемых «реактивных» метаболитов, утративших специальные фармакологические свойства, но способных образовывать прочные связи с компонентами нуклеиновых кислот, клеточных мембран, с ферментными белками клеток и пр., нарушая их функцию, образуя сложные антигены, давая мутагенный эффект. Что объясняет меньшее повреждающее действие на функцию печени новорожденных ЛС, из которых образуются такие метаболиты (парацетамол, фенобарбитал, дифенин, аминазин и некоторые другие барбитураты и фенотиазины).

Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров метаболитов первого этапа биотрансформации с уксусной, серной, глюкуроновой кислотами и в образовании комплексов с глутатионом, глицином и некоторыми другими аминокислотами. Образовавшиеся метаболиты высоко полярны, хорошо растворяются в воде, утрачивают способность растворяться в липидах, поэтому они не проникают в ткани и быстро выводятся почками. Процессы ацетилирования, сульфатации в печени новорожденных могут происходить с такой же интенсивностью, как и в печени взрослых, но скорость сульфатации зависит от наличия неорганического фосфата в организме. Процесс глюкуронидации (в которой ключевыми ферментами являются 2 группы глюкуронилтрансфераз) осуществляется медленнее и достигает уровня, характерного для взрослых, - для разных веществ с неодинаковой скоростью. Например, глюкуронидация билирубина осуществляется с постоянной скоростью уже в возрасте 2- 3 мес, а глюкуронидация парацетамола - лишь к 12 годам. Конъюгация с глутатионом осуществляется при участии глутатионтрансфераз. Коферменты этого фермента у детей раннего возраста отличаются от коферментов взрослых. Активность их у новорожденных низка достигает уровня, характерного для взрослых к 4-6 мес, но могут быть существенные различия (в активности фермента) в зависимости от субстрата (лекарственного вещества).

Оба этапа биотрансформации начинают совершенствоваться после периода новорожденности, вскоре достигая максимальной скорости, и в возрасте от 2-3 мес до 3 лет многие ЛС биотрансформируются в 2-б раз быстрее, чем у взрослых. Поэтому дозы ЛС, подвергающихся метаболизму в печени, в этом возрасте нередко выше, чем у взрослых (например, дозы дигоксина, дигитоксина). После 3 лет биотрансформация ЛС постепенно замедляется, и у подростков ее скорость обычно становится такой же, как и у взрослых. Но это - весьма усредненное представление. Развитие организма сопровождается быстрой генетической экспрессией изоферментов, биотрансформирующих ЛС. Экстраполяция (перенос) результатов наблюдения с одной на другую стадию онтогенеза (даже на протяжении короткого промежутка времени) - недопустима. Скорость биотрансформации одного (эталонного) вещества не обязательно будет соответствовать скорости биотрансформации других веществ, даже если механизм этого процесса у них сходен. Скорость и качество биотрансформации в разных тканях может отличаться от такового в печени. Таким образом, необходимо исследовать биотрансформацию каждого ЛС в разные возрастные периоды и в разных тканях организма. Подобных наблюдений пока очень мало.

При поражении печени, естественно, замедляется биотрансформация, задерживаются ЛС в организме. Есть ряд лекарств, угнетающих метаболизм других ЛС в печени, удлиняя их пребывание в организме, повышая их концентрацию в крови и тканях. Например, левомицетин по названной причине усиливает эффекты антидиабетических сульфаниламидов, антикоагулянтов типа неодикумарина и может вызывать опасные для жизни гипогликемию и геморрагию соответственно. Эритромицин тормозит метаболизм теофиллина, повышая этим его токсичность. Циметидин тормозит метаболизм ряда ЛС.

Вместе с тем есть ЛС, способствующие образованию и повышению активности метаболизирующих ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, дифенин, зиксорин, рифампицин, бутадион, амидопирин. Некоторые из этих веществ используют для ускорения метаболизма билирубина и борьбы с гипербилирубинемией новорожденных. Однако, упомянутые ЛС ускоряют метаболизм и других, как эндогенных, так и экзогенных веществ, иногда это опасно для ребенка. Так, ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при профилактическом применении) или у новорожденного (при лечении гипербилирубинемии), фенобарбитал снижает их концентрацию в плазме крови мальчиков, что отрицательно сказывается на последующем развитии гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы юношей, задерживая или даже нарушая процесс полового созревания и половой функции. Применение фенобарбитала ускоряет метаболизм левомицетина, антидиабетических сульфаниламидов, снижая их концентрацию в крови и терапевтическую эффективность; вместе с тем фенобарбитал ускоряет метаболизм и образование «реактивных» метаболитов, например парацетамола, чем повышает его гепатотоксичность. Длительный прием названных выше веществ, особенно фенобарбитала и дифенина, применяемых в качестве противоэпилептических средств, ускоряет метаболизм витамина D, фолиевой кислоты, стероидных гормонов, что нарушает нормальное развитие скелета, способствует возникновению анемий и гормональной недостаточности соответственно.

Экскреция ЛС в основном осуществляется почками, но отчасти печенью, кишечником, легкими.

Вместе с желчью печень экскретирует различные ЛС, преимущественно поляризованные, с относительной молекулярной массой больше 300-400 (например, рифампицин, фталазол, натрия хромогликат). Эти ЛС не всасываются из кишечника из-за плохого растворения в липидах и выбрасываются вместе с фекалиями.

Малополяризованные и неполяризованные молекулы, экскретируются с желчью и снова всасываются в кишечнике - кишечно-печеночная циркуляция ЛС. Циркуляция ЛС продолжается до тех пор, пока они не превратятся в растворимые в воде метаболиты и не выведутся с мочой. Глюкурониды ряда ЛС - левомицетина, индометацина, морфина, дигитоксина, сибазона (диазепама, седуксена) под влиянием в-глюкуронидазы могут расщепиться с освобождением неполяризованных липидорастворимых молекул, всасывающихся из кишечника, т. е. тоже участвующих в кишечно-печеночной циркуляции. У новорожденных активность в-глюкуронидазы в кишечнике достаточно высока, и расщепление глюкуронидов у них происходит достаточно интенсивно, задерживая выведение соответствующих лекарств из организма.

Некоторые ЛС (например, дигитоксин, дигоксин, препараты тяжелых металлов) выводятся стенкой кишки в ее просвет. Назначенные адсорбенты (активированный уголь, холестирамин) связывают Л С, находящиеся в кишечнике, способствуя их экскреции, в частности холестирамин способствует выведению сердечных гликозидов (что используют при передозировке), даже после их парентерального введения.

Почки удаляют и неизмененные вещества (эндогенные и экзогенные) и их метаболиты. Экскреция осуществляется путем фильтрации в клубочках почек и активной секреции в канальцах. Окончательное выведение веществ почками зависит и от интенсивности канальцевой реабсорбции. Оба экскреторных процесса в почках новорожденных осуществляются в значительно меньшей степени, чем у более старших детей и взрослых. Меньшая скорость клубочковой фильтрации (30-40% у доношенных новорожденных от таковой у взрослых) объясняется особым строением клубочков почек, меньшим процентом объема сердечного выброса, поступающего в почки, более низким артериальным давлением, большей резистентностью почечных сосудов. Меньшая секреция в канальцах почек (20-30% от уровня взрослых у доношенных новорожденных) связана с незрелостью соответствующих систем активного транспорта кислот и оснований. Скорость клубочковой фильтрации по экскреции инулина достигает уровня таковой у взрослых к 2,5-5 мес. Канальцевая секреция по элиминации парааминогиппуровой кислоты становится равной таковой у взрослых в возрасте 7 мес. Надо, однако, отметить, что нарушения кровоснабжения, доставки кислорода к почкам (из-за сердечной, дыхательной недостаточности или падения артериального давления) отрицательно сказываются на выделительной функции почек, и чем моложе ребенок, тем в большей степени.

Медленные процессы фильтрации и секреции являются причиной замедленной экскреции многих ЛС почками у новорожденных и детей первых месяцев жизни, более длительного, чем у взрослых, поддержания их постоянной концентрации в плазме крови. Однако менее развитый процесс активной реабсорбции в этом возрасте может отчасти способствовать ускоренному выведению отдельных веществ.

Для экскреции разных ЛС незрелость названных трех процессов в почках детей первых месяцев жизни имеет неодинаковое значение, поэтому предвидеть скорость элиминации почками какого-либо вещества - невозможно, ее надо определить. Иногда при этом встречаются неожиданные явления. Так, канальцевая секреция дигоксина в раннем возрасте больше, чем у детей более старшего возраста или взрослых.

Ясно, однако, что ЛС, выводимые почками в неизмененном виде, у новорожденных и детей раннего возраста элиминируют из организма медленнее, чем в более старшем возрасте. К таким веществам относятся: ампициллин, карбенициллин, цефалоспорины (цефалотин, цефазолин и др.), аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин и пр.), тетрациклин, новокаинамид, метотрексат, метилдофа. Повторное введение этих ЛС в раннем возрасте должно производиться с особой осторожностью, так как может произойти кумуляция и возникнуть токсические эффекты.

Для слабых кислот и оснований существенное значение имеет величина рН мочи: при сдвиге в кислую сторону происходит диссоциация оснований и солей алкалоидов, что снижает их реабсорбцию и ускоряет выведение из организма, слабые же кислоты, напротив, превращаются в недиссоциированные липидорастворимые молекулы, хорошо реабсорбирующиеся и задерживающиеся в организме. Здесь уместно напомнить, что величина рН мочи зависит не только от приема щелочных (натрия гидрокарбонат) или кислых (аскорбиновая кислота) веществ, но и от диеты, и от времени суток. Известно, что у здоровых людей в первые 2 ч после ночного сна и вставания с постели рН плазмы крови (независимо от завтрака) сдвинут в сторону алкалоза, а ночная порция мочи - кислая. Затем рН мочи увеличивается, достигая максимума через 5 ч после вставания. Естественно, это сказывается на фармакокинетике ЛС. У детей до 1 года рН мочи обычно сдвинут в кислую сторону и в течение суток не изменяется. Лишь после 1 года отмечают двухфазные суточные изменения рН мочи. Поэтому в раннем возрасте замедлена реабсорбция оснований и алкалоидов и ускорена их экскреция, а слабые кислоты (барбитураты, салицилаты и пр.) лучше реабсорбируются и медленнее выводятся.

4 ПРИНЦИПЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ДЕТЕЙ

4.1 Принципы дозирования лекарств в педиатрии

Итак, фармакокинетика ЛС у детей, преимущественно в возрасте до 3 лет, имеет свои особенности, которые необходимо учитывать, выбирая лекарства.

С возрастом изменяется не только фармакокинетика, но и фармакодинамика некоторых ЛС, так как происходят изменения в активности эффекторных органов, ферментных систем, рецепторов, являющихся объектами воздействия ЛС. В связи с этим изменяется и дозировка ЛС.

Общей закономерности в возрастных изменениях доз нет, поэтому прежние рекомендации в назначении детям 1/24 - 1/12 - 1/6 и т. д. доли от дозы взрослого (в зависимости от массы тела ребенка), естественно, недопустимы. Наиболее принято в педиатрии назначение лекарств в расчете на кг массы тела или 1 квадратный метр поверхности тела (наиболее популярны в онкологии) иногда на 1 год жизни ребенка.

Существуют специальные номограммыпозволяющие переходить от величины массы больного к площади его поверхности тела (табл. 3.).

Таблица 3 - Взаимосвязь между массой тела и его поверхностью

Различают дозы назначаемые на один прием - разовые в течение суток - суточные на курс лечения - курсовые.

Дозы каждого вещества для детей раннего возраста разовые суточные курсовые дозы определяют в процессе клинических исследований его фармакокинетики и эффективности и затем публикуют в справочниках или руководствах по педиатрической фармакологии.

4.2 Выбор лекарственных препаратов для детей и факторы риска их использования. Фармакогенетика. Взаимодействие лекарственных средств

Выбор лекарственных средств у детей определяется преморбидным фоном характером и тяжестью основного и сопутствующих заболеваний их осложнениями реакцией в прошлом ребенка на те или иные лекарства а также возрастом больного (учитывать вышеизложенные особенности фармакокинетики и фармакодинамики препарата). Безусловно больным можно применять только те препараты на которые имеется разрешение Фармкомитета МЗ РФ для назначения детям соответствующего возраста. В настоящее время необходимо учитывать и стоимость препарата.

Фармакогенетика - неотъемлимая часть клинической фармакологии предметом ее согласно В.А. Гуселю и И.В. Марковой (1989) является «изучение генетической предопределенности реакции рецепторов на ЛС особенно если такие рецепторы - ферментативные белки. Следует отметить что из всех фармакокинетических процессов генотипом определяются в наибольшей степени биотрансформация лекарств; генетические же различия параметров всасывания распределения и экскреции неизмененных лекарств менее значимы». Фармакогенетика изучает генетическую предопределенность индивидуальных различий реакций на лекарства пути их обнаружения профилактики и лечения. В клинической медицина фармакогенетика связана в первую очередь с педиатрией ибо педиатр первым обнаруживает необычные реакции на лекарства он должен уметь их распознать оценить и уметь использовать в ходе дальнейшей терапии.

Фармакогенетические энзимопатии. Недостаточность уридиндифоглюкуроновой трансферазы (УДФГТ) выражается в возникновении желтухи с увеличением в крови уровня непрямого билирубина без признаков гемолиза после введения медикаментов подвергающихся глюкуронизации (гормоны -андрогены глюкокортиоиды эстрогены адреналин трийодтиронин; витамины К и РР аминокислоты барбитураты парацетамол опиаты амидопирин левомицетин и др.).

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) и глутатионредуктазы также сопровождается возникновением желтухи при применении ЛС но желтухи гемолитической. Около 200 млн. человек на Земле имеют этот дефект (африканцы арабы азербайджанцы греки и др. жители южных стран). Основным патогенетическим механизмом гемолиза является сниженная стабильность эритроцитарной мембраны к окисляющим воздействиям при низком уровне в эритроцитах глутатиона. ЛС которыми может быть вызван гемолиз у этой группы больных являются: нестероидные противовоспалительные средства (аспирин парацетамол амидопирин и др.) хингамин примахин акрихин фенацетин все сульфаниламидные препараты фурадонин фуразолидон викасол левомицетин хинидин ПАСК бутамид метиленовый синий.

Недостаточность редуктазы метгемоглобина характеризуется возникновением цианоза тканевой гипоксии и ацидоза из-за накопления метгемоглобина после приема таких ЛС образующих метгемоглобин как: фенацетин парацетамол сульфаниламиды левомицетин нитраты нитриты висмут калия перманганат мази с дегтем и анестезином метиленовый синий хинин акрихин.

Недостаточность ацетилтрансферазы может привести к интоксикации у людей медленных ацетилированием при приеме обычных доз ЛС у которых процесс биотрансформации в печени за счет образования парных ацетилированных соединений: сульфаниламиды новокаинамид апрессин и др.

Недостаточность каталазы впервые выявил японский отоларинголог Такахара у девочки 11 лет при обработке полости рта пероксидом водорода по поводу некротических язв: не было пенообразования и кровь на поверхности слизистой оболочки окрасилась в темно-коричневый цвет что свидетельствовало об избыточном образовании метгемоглобина. Каталаза имеется во всех тканях особенно велика ее активность в печени почках клетках слизистых оболочек коже. Каталаза - фермент катализирующий гидролиз перекиси водорода (разложение на воду и кислород) и других пероксидов образующихся в организме в процессе метаболизма. В частности каталаза защищает от повреждения пероксидом продуцируемым микроорганизмами в полости рта слизистую оболочку полости рта и носоглотки. При дефиците каталазы в полости рта регистрируют повреждения 3х степеней тяжести: легкие (язвенные поражения зубных альвеол) средней тяжести (альвеолярная гангрена и атрофия) и тяжелые (повреждения альвеолярных костей обнажение зубных шеек).