Клиническая фармакология в педиатрии

Недостаточность бутирилхолинэстеразы встречается с частотой 1:2500 и выряжается в возникновении длительной миорелаксации апноэ (в норме несколько минут) после введения дитилина (листенон сукцинилхолин). Этот миорелаксант с деполяризующим типом действия инактивируется как и другие эфиры холина кроме ацетилхолина бутирилхолинэстеразой. Выявление индивидуумов имеющих сниженную активность псевдохолинэстеразы которым противопоказано введение дитилина осуществляют генетические консультации при подозрении (по анамнезу) на наличие такой энзимопатии. Недостаточность псевдохолинэстеразы - одна из немногих фармакогенетических энзимопатий которую в критических состояниях можно лечит переливанием свежей крови или очищенных препаратов холинэстеразы. Описаны больные с повышенной активностью псевохолинэстеразы устойчивые к действию дитилина. Активность фермента возрастает при шизофрении гипертензиях острых эмоциональных реакциях.

Недостаточность оксидаз микросом печени нарушая 1 этап биотрансформации ЛС приводит к увеличению их концентрации в крови и специфическим для них интоксикациям. Такая фармакогенетическая энзимопатия описана для дифенина и кумаринов - непрямых антикоагулянтов. Необходимо отметить что снижение устойчивости к непрямым антикоагулянтам может происходить и по другим причинам: дефицит витамина К увеличение катаболизма белков болезни печени холестаз назначение нестероидных противовоспалительных средств.

Контрацептивы (оральные) стали все шире применяться в нашей стране. Оказалось что у ряда женщин при этом при этом развиваются тромботические осложнение что может быть связано с наследственным дефектом V фактора свертывания крови распространенность которого в Санкт-Петербурге по данным Е.И. Шварца составляет 2%.

Взаимодействие лекарственных средств является одной из актуальнейших проблем клинической фармакологии ибо на практике очень часто приходится применять одновременно несколько лекарственных препаратов. Не случайно возник афоризм «врач стал вреднейшим экологическим фактором для внутренней среды человека». Один ведущих клинических фармакологов нашей страны профессор Ю.Б. Белоусов пишет что при одновременном назначении 2 препаратов синергизм их действия вероятен в 75% 3-4 - 50% а 5 препаратов - 25%. Выделяют следующие виды взаимодействия ЛС:

Фармакодинамическое - на уровне механизма действия или фармакологических эффектов.

Например при совместном назначении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств происходит взаимное потенцирование их противовоспалительного действия т.к. они разными путями уменьшают синтез простагландинов. Введение же нестероидных противовоспалительных средств вместе с фуросемидом приводит к уменьшению мочегонного действия последнего так как это эффект зависит от синтеза простагландинов.

Фармакокинетическое - на уровне всасывания лекарств вытеснения друг друга из связи с белками плазмы крови изменение активности биотрансформации и скорости выделения лекарств с желчью или мочой и т.п. Например нефротоксичность аминогликозидов увеличивается при одновременном назначении фуросемида.

Физико-химическое (фармацевтическое) - возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения (инфузионный сосуд ЖКТ и т.п.). Сейчас принято все лекарстве вводить в разных одноразовых шприцах. То или иное клинически значимое взаимодействие ЛС может выявляться у одного больного и не проявляться у другого что может быть генетически обусловлено или зависеть от исходного уровня печеночного метаболизма биотрансформации ЛС и характера патологии больного. Во всяком случае при назначении ЛС больному необходимо в справочнике по ЛС прочесть не только о рациональной дозировке побочных эффектах ЛС но и потенциальном взаимодействии ЛС одновременно назначаемых.

Крайне важно учитывать время возникновения максимальных концентраций в крови разных препаратов (или их максимальных эффектов). Например одновременное назначение 3х и более тромбоцитарных ингибиторов у лиц с наследственными тромбоцитопатиями (их в популяции около 5%) может привести к возникновению кровоточивости.

Неправильный выбор времени назначения нескольких препаратов является главнейшей ошибкой их применения!

4.3 Фармакотерапия беременной и кормящей матери неблагоприятное действие лекарств и ксенобиотиков на эмбрион и плод

J. Wilson (1974) предложил разделять лекарственные вещества на три группы в соответствии со степенью их повреждающего действия на эмбрион и плод (табл. 4).

Таблица 4 - Опасность лекарственных средств для зародыша человека * По сведениям некоторых авторов обладают фетотоксическим или даже тератогенным действием (фенобарбитал? полученный ребенком в перинатальном периоде может привести? по наблюдениям ряда авторов? к уменьшению размеров яичек у юношей и более низкому коэффициенту интеллектуальности)

Наиболее четко тератогенный эффект доказан для талидомида алкилирующих средств и других цитостатиков андрогенов диэтилстильбэстрола триметин (триметадион) вальпроат натрия. Кончено всегда надо взвешивать опасность болезни и опасность лекарства для плода ибо некупируемые эпилептические приступы наносят больший вред плоду чем противосудорожные медикаменты. Особенно желательно отказаться от любой фармакотерапии в первые 2 месяца беременности. Акушер или семейный врач, назначая беременной женщине лекарства, должны помнить об наиболее опасных 56 днях эмбриогенеза.

С 11-12 недели гестации и до рождения ребенка продолжается фетальный (плодовый) период. При оценке лекарственного воздействия на плод в это время следует учитывать 3 обстоятельства:

Несмотря на то, что закладка органов плода к этому моменту уже заканчивается, но тем не менее дифференцировка различных отделов мозга ещё продолжается и их чувствительность к токсическому воздействию ещё высокая, что может проявиться либо в дефекте изолированных неврологических структур, либо постнатально в различных вариантах малой мозговой дисфункции.

Отрицательное влияние медикаментов на плод в этот период чаще приводит к общей задержке его развития (ЗВУР), чему также способствует хроническая внутриутробная гипоксия, связанная с нарушением маточно-плацентарного кровотока. Последний является основной мишенью для большинства лекарственных препаратов. В результате нарушения плацентарного кровотока рождается ребенок с ЗВУР или беременность заканчивается преждевременно.

Трансплацентарный транспорт лекарственных препаратов, который обеспечивают механизмы диффузии, зависящие от молекулярной массы лекарственного средства и жирорастворимости препарата. Верхний порог перехода 1000 д, поэтому гепарин, например, через плаценту не проникает.

Диффузия некоторых веществ (пенициллин, барбитураты, этанол) происходит к плоду уже через несколько минут после их приема женщиной. Равновесие устанавливается в пределах от 2 мин. до 2 час. Обычно концентрация препарата в сыворотке крови плода ниже (на 30-75%),чем у матери, но возможен и противоположный вариант (диазепам). Любое расстройство маточно-плацентарного кровотока сопровождается нарушением перехода лекарств.

Период родов чаще всего сопровождается дополнительной лекарственной терапией как для матери, так и для ребенка, Отделение новорожденного от плаценты в этих условиях резко увеличивает нагрузку на детоксификационную функцию его печени. В тоже время конъюгация лекарств с глюкуроновой кислотой начинает функционировать только к пятидесятому дню жизни. Другими словами, обязательно нужно учитывать конкуренцию за пути метаболизма в печени и почках и помнить о возможности усугубления гипербилирубинемии новорожденных (кофеин, диазепамы, сульфаниламиды и др) .

L.. Hill, F Kleinberg (1984) вкратце суммировали побочные эффекты медикаментозных средств, применяемых матери в виде таблицы (таблица 3 главы «Перинатальная патология»).

4.4 Особенности фармакотерапии в периоде новорожденности

Пути введения лекарственных средств. Внутривенный. У только что родившегося ребенка при необходимости введения ЛС используют как правило пупочные сосуды. В течение 10-15 минут еще функционирует венозный (аранциев) проток и примерно 50% введенного медикамента минуя печень попадает в нижнеполую вену. В прошлом катетер установленный в нижнеполую вену использовали для длительных (в течение нескольких дней) внутривенных вливаний. Однако оказалось что такой путь введения способствует возникновению язвенно-некротического энтероколита развитию тромбозов портальных сосудов увеличивает частоту развития сепсиса. В настоящее время пупочные катетеры для инфузий используют в течение нескольких часов и далее чрезкожно устанавливают катетер в одну из центральных вен (бедренную нижнеполую верхнеполую). Положение катетера обычно необходимо контролировать рентгенологически. Новорожденным обычно переливают изоосмолярные растворы т.к. гиперосмолярные нарушают функцию гематоэнцефалического барьера. При длительном парентеральном питании для профилактики тромбозов на 1 мл переливаемого раствора добавляют 02-О5-10 ЕД гепарина. Введение лекарств в вены головы (столь популярное в прошлом) сейчас тоже не используется. Внутривенно инфузию проводят медленно с помощью инфузионных насосов или капельно ибо у новорожденных легко возникает гиперволемия. Объем суточной инфузии зависит от гестационного и постнатального возраста ребенка характера патологического процесса возможностей ЖКТ по утилизации энтерального питания. Очень важно при инфузионной терапии соблюдать правила асептики и антисептики.

Внутрь ЛС новорожденным назначают гораздо реже чем у более старших детей и взрослых в виду непредсказуемости биоусвоения большей частоты побочных эффектов. Поэтому внутрь назначают лишь те препараты фармакокинетика которых в периоде новорожденности хорошо изучена.

Интратрахеальный способ введения в неонатологии приобретает все большее значение для лечения недоношенных детей с СДР (инстиляция сурфактанта) и ингаляционный - с бронхолегочной дисплазией (адреномиметики локально действующие кортикостероиды).

Транскутанный способ введения ЛС в неонатологии используют редко но всегда учитывают возможность большого всасывания ЛС через кожу. Поэтому у новорожденных (особенно недоношенных) следует воздерживаться от массивных обработок кожи растворами йода спирта гексахлорафена.

Экскреция ЛС почками у новорожденных снижена т.к. и фильтрационная и секреторная функция почек у них еще низки. Еще более снижена экскреция ЛС у детей с очень низкой массой тела и гипоксией. Поэтому антибиотики и другие ЛС в первую неделю жизни новорожденным вводят реже чем детям по окончанию периода новорожденности. Особенно это касается детей с очень низкой массой тела при рождении. В качестве примера можно привести периоды полужизни некоторых медикаментов (табл. 6).

Таблица 6 - Период полувыведения ЛС (часы) из крови новорожденных и взрослых

В связи с изложенным ряд препаратов новорожденным назначается в начале в нагрузочной дозе а потом поддерживающей (фенобарбитал кофеин эуфиллин и др.). В заключение укажем что у новорожденных следует применять лишь те препараты фармакокинетика которых в неонатальном периоде изучена и при этом нередко необходим контроль уровня препаратов в крови как для поддержания терапевтической концентрации ЛС так и для раннего выявления токсического эффекта (аминогликозиды хлорамфеникол теофиллин противосудорожные препараты).

Подробнее о неонатальной клинической фармакологии можно прочесть в указанной в начале главы нашей книги с И.В. Марковой.

Размещено на Allbest.ru