Лечение саркоидоза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Саркоидоз (болезнь Бенье - Бека - Шаумана) - относительно доброкачественное системное заболевание , в основе которого лежит поражение ретикулоэндотелиальной системы с образованием эпитолиоидно -клеточных гранулем без казеоза и перифокального воспаления при отсутствии микобактерий туберкулёза . Саркоидоз является системным заболеванием, при котором поражаются внутригрудные лимфатические узлы(100%) , лёгкие (80%) ,печень(65%) , селезёнка (65%), кожа(40%) , мышцы (30%), сердце (20%) и другие органы .

Саркоидоз встречается во всех странах мира, но наиболее высокая заболеваемость регистрируется в северных странах. Заболеваемость в Европе колеблется от 12 до 40 на 100000 населения, чаще всего регистрируются в возрасте 20-50 лет с пиком в 30-39 лет, 2/3 пациентов - женщины.

Классификация

Согласно МКБ-10 саркоидоз отнесен к классу III "Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм" и подразделяется следующим образом.

D86 Саркоидоз

D86.0 Саркоидоз легких

D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов

D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов

D86.3 Саркоидоз кожи

D86.8 Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций

D86.9 Саркоидоз неуточненный

Классификация:.

Существует большое количество классификаций саркоидоза. Большинство из них основаны на рентгенологической картине саркоидоза лёгких. Наиболее распространённой является классификация K. Wurm.

Классификация саркоидоза органов дыхания K. Wurm (1958)

Стадии саркоидоза лёгких :

1 Изолированное увеличение внутригрудных лимфотических узлов

2 Сочетанное поражение внутригрудных лимфатических узлов и лёгких

2-А Усиление легочного рисунка, его сетчатая деформация

2-Б Распространённые двусторонние мелкоочаговые(d-1-3mm) тени в лёгких

2-В Распространённые двусторонние среднеочаговые(d-3-5mm) тени в лёгких

2-Г Распространённые двусторонние крупноочаговые(d-5-9mm) тени в лёгких

3 Сочетание лимфаденопатии средостения с выраженным распространённым фиброзом и крупными образованиями сливного типа:

3-А -в нижних отделах лёгких

3-Б -в верхних и средних отделах лёгких

Более полной классификацией, с учётом клинических аспектов и внелегочных проявлений саркоидоза, является классификация А. Г. Хоменко.

Классификация саркоидоза А. Г. Хоменко (1975)

Клинико-рентгенологические формы Фаза развития заболевания Характер течения заболевания Осложнения Остаточные изменения

Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов Активная Абортивное Стеноз бронха Пневмосклероз

Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов и лёгких Регрессии - склонность процесса к рассасыванию Замедленное Гипопневмоматоз Эмфизема

Саркоидоз лёгких Стабильности - склонность процесса к фиброзированию. Прогрессирующее Дыхательная, сердечная недостаточность Фиброз корней лёгких с кальцинацией или без внутригрудных лимфоузлов

Саркоидоз органов дыхания, комбинированный с поражением других органов

Хроническое без признаков

Адгезивный плеврит

Генерализованный саркоидоз с поражением многих органов

Этиология:

Этиология заболевания не известна . Долгое время существовало представление о том, что саркоидоз является своеобразной формой туберкулеза и, следовательно, вызывается микобактериями туберкулеза. Однако в настоящее время эта точка зрения непопулярна, ее придерживаются лишь отдельные исследователи. Наиболее распространено предположение о полиэтиологическом генезе заболевания. Это сочетание генетических, экологических, инфекционных и иммунологических причин. Рассматривается роль следующих возможных этиологических факторов саркоидоза: иерсиниоза, грибов, паразитарной инвазии, сосновой пыльцы, бериллия, циркония, сульфаниламидов, цитостатиков. Не исключается врожденная предрасположенность к саркоидозу.

Патогенез:

В настоящее время саркоидоз рассматривается как первичное иммунное заболевание, возникающее в ответ на воздействие неизвестного этиологического фактора и характеризующееся развитием альвеолита, формированием гранулем, которые могут фиброзироваться или рассасываться. В ответ на воздействие этиологического фактора развивается первоначальный этап болезни - скопление в альвеолах, интерстициальной ткани лёгких, альвеолярных макрофагов и иммунокомпетентных клеток. В результате активации альвеолярных макрофагов происходит скопление лимфоцитов, фибробластов, моноцитов, а так же значительно активируются Т-лимфоциты. Вследствие развития указанных клеточных взаимоотношений развивается первый морфологический этап (гиперпластическая фаза) заболевания - лимфоидно-макрофагальная инфильтрация поражённого органа (в лёгких - это развитие альвеолита). Затем под влиянием медиаторов, продуцируемых активированными Т-лимфоцитами и макрофагами, возникают эпителиоидно-клеточные гранулёмы (второй этап-гранулематозная фаза). Центральная часть гранулёмы состоит из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангенганса, они формируются из моноцитов и макрофагов под влиянием активированных лимфоцитов. По периферии гранулёмы располагаются лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки, фибробласты. Гранулёмы при саркоидозе сходны с туберкулёзными гранулёмами,но в отличие от последних для них не характерен казеозный некроз, однако иногда наблюдается фибриноидный некроз. Гранулёмы могут полностью рассасываться или фиброзироваться, что приводит к развитию диффузного интерстициального фиброза лёгких (третья стадия саркоидоза лёгких-фиброзно-гиалиновая фаза).

Клиника:

Клиническая симптоматика и степень выраженности проявлений саркоидоза весьма разнообразны. Характерно, что большинство больных отмечают вполне удовлетворительное общее состояние, несмотря на лимфаденопатию средостения и достаточно обширное поражение лёгких.

В литературе описывают три варианта начала заболевания: бессимптомное, постепенное, острое.

1)Бессимптомное начало саркоидоза наблюдается у 10 - 15 % больных и характеризуется отсутствием клинической симптоматике. Выявляется саркоидоз случайно, как правило, при профилактическом флюорографическом исследовании или рентгенографии лёгких.

2)Подострое начало заболевания наблюдается приблизительно у 50 - 60% больных. При этом пациенты жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, выраженную потливость, особенно ночью. Довольно часто бывает кашель сухой или с отделением небольшого количества слизистой мокроты, иногда бывают боли в грудной клетке, преимущественно в межлопаточной области. По мере прогрессирования появляется одышка при физической нагрузке, даже умеренной. При осмотре и перкуссии характерные проявления заболевания не обнаруживаются, аускультативные признаки обычно отсутствуют, однако у некоторых больных могут выслушиваться жёсткое везикулярное дыхание и сухие хрипы.

3)Острое начало саркоидоза наблюдается у 10 - 20% больных. Для острой формы саркоидоза характерны следующие основные проявления:

а) кратковременное повышение температуры тела (4-6 дней).

б) боли в крупных суставах мигрирующего характера.

в)одышка, боли в грудной клетке.

г) сухой кашель.

д) снижения массы тела.

е) увеличение периферических лимфатических узлов (безболезненны, не спаянны с кожей), двухсторонняя лимфаденопотия средостения.

ж) узловатая эритема в области голеней, бёдер, разгибательной поверхности предплечий.

з) сухие хрипы при аускультации лёгких.

Для острого и подострого саркоидоза характерен синдром Лефгрена , который представляет следующий симптомокомплекс: лихорадка, двусторонняя лимфоаденопатия корней легких, полиартралгия и узловатая эритема. Возможны и неполные варианты этого синдрома - только эритема с лимфаденопатией, лимфаденопатия с артралгиями и т.д. Такие пациенты бывают выявлены при обращении к врачу, они предъявляют много жалоб, однако это является хорошим прогностическим признаком течения саркоидоза. Также саркоидоз может проявляться клинически как синдром Хеерфордта-Валденстрема - когда у больного есть лихорадка, увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла), но он встречается относительно редко.

При различных формах саркоидоза лёгких в патологичкский процесс вовлекаются внутренние органы. Это приводит к появлению соответствующей клинической симптоматики.

Таблица. Экстраторакальные проявления саркоидоза

Орган, система	Характерные проявления
Лимфатическая система (20-45%)	Увеличение лимфатических узлов разной локализации, увеличение селезенки, редко в сочетании с анемией, лимфоцитопенией, тромбоцитопенией
Сердце (5-7%)	Гранулематозное поражение миокарда и проводящей системы. При поражении сердца в процесс могут вовлекаться все оболочки. Это проявляется болями в области сердца, ощущением сердцебиений и перебоев в области сердца, расширением границы сердца влево, частым возникновением экстросистолических аритмий, иногда развитием различных нарушений проводимости и сердечной недостаточности. Поражение сердца может быть причиной летального исхода - синдром внезапной смерти.
Печень (50-80%)	До 80% поражений бессимптомны (гранулемы в биоптате), но может беспокоить ощущение тяжести и полноты в правом подреберье. Изменения холестатические, воспалительно-некротические и сосудистые
Кожа (25-30%)	Узловатая эритема как доброкачественное проявление. "Ознобленная волчанка" (lupus pernio) - поражение лица при хронических прогрессирующих формах. Узловые и диффузно-инфильтративные поражения кожи.
Глаза (11-83%)	Острый передний увеит или хронический увеит. Угроза потери зрения. Нарушения проходимости слезных протоков
Нервная система (7-10%)	Изолированный паралич лицевого нерва (Белла) как доброкачественный вариант. Склонность к поражению основания мозга, вовлечение черепных нервов, поражения гипоталамуса и гипофиза. Объемные образования, периферическая нейропатия и нервно-мышечные расстройства
Опорно-двигательная система	Артралгии и артриты коленных суставов, лодыжек, локтей, запястий, (30-35%) мелких суставов рук и ног. Поражения суставов могут быть острыми и преходящими, либо хроническими и постоянными Артрит нередко сочетается с миалгией. Иногда наблюдается скопление выпота в полости пораженных коленных суставов, вовлекаются также височно-нижнечелюстные суставы, крестцо-воподвздошные сочленения, позвоночник, отмечаются боли в пятках. Артрит обусловлен неспецифическим синовитом, а не гранулематозным поражением синовиальной оболочки, его продолжительность может составлять от нескольких дней до нескольких недель или даже месяцев, после чего воспалительные изменения суставов полностью исчезают без остаточных изменений. При первично-хронической, более частой форме саркоидоза заболевание развивается постепенно и возникает спустя месяцы или даже годы после начала заболевания. Часто носит рецидивирующий характер, причем при каждом новом обострении не всегда поражаются одни и те же суставы. Длительное, на протяжении нескольких лет течение генерализованного саркоидоза может приводить к образованию саркоидных гранулем в синовиальной оболочке и костях. Возникает торпидный либо хронический моно-, олиго- или полиартрит. Могут симметрично поражаться мелкие суставы кистей, как при ревматоидном артрите. Однако развитие эрозивных изменений суставных поверхностей обычно не наблюдается. Для саркои-дозного повреждения костей типична своеобразная рентгенологическая картина: множественные кистевидные просветления в фалангах пальцев кистей и стоп, реже -- в позвонках, костях черепа, длинных трубчатых костях. Рентгенологическая картина изменений в костях при саркоидозе похожа на опухолевые метастазы и миеломную болезнь. Иногда возникает саркоидозный миозит с вовлечением главным образом мышц плечевого и тазового пояса, проявляющийся мышечной слабостью, выраженными болями в пораженных мышцах и наличием в них пальпаторно определяемых плотных узлов. Деформации суставов крайне редки.
Желудочно-кишечный тракт (0,5-1%)	Наиболее часто поражается желудок (гранулематозный гастрит, язва), редко - пищевод, аппендикс, прямая кишка и поджелудочная железа
Гематологическая патология (10-40%)	Анемия встречается у 4-20% больных саркоидозом. Гемолитическая анемия редка. Лейкопения отмечена у 40% больных, но она редко бывает тяжелой. При отсутствии спленомегалии лейкопения может отражать вовлечение в процесс костного мозга, хотя основной причиной лейкопении считают перераспределение Т-клеток периферической крови в место поражения
Околоушные железы (5-6%)	Входит в синдром Хеерфордта (Heerfordt). Менее чем у 6% больных встречается односторонний или двусторонний паротит, проявляющийся опуханием и болезненностью желез. Примерно в 40% случаев паротит разрешается спонтанно
Эндокринная система (до 10%)	Гиперкальциемия возникает у 2-10% больных саркоидозом, гиперкальцийурия встречается примерно в 3 раза чаще (следствие нарушения регуляции выработки 1,25-(OH)2-D3 кальцийтриола - активированными макрофагами и клетками гранулемы). Вследствие поражения гипофиза и гипоталамуса может развиться несахарный диабет. Редко встречаются гипо- и гипертиреоидизм, гипотермия, угнетение функции коры надпочечников и вовлечение передней доли гипофиза
Мочевыводящая система (20-30%)	Нераспознанная постоянная гиперкальциемия и гиперкальцийурия могут привести к нефрокальцинозу, камням в почках и почечной недостаточности. В редких случаях гранулематозный процесс развивается непосредственно в почках, интерстициальный нефрит
Женская половая сфера (<1%)	Саркоидоз молочной железы в виде одно- или двусторонних локальных образований, требующих биопсии. Поражения матки, дисменорея, метроррагии. Редко - поражения фаллопиевых труб
Мужская половая сфера (<1%)	Поражения семенника (1/3 случаев необоснованного удаления яичка). Гранулематозное поражение предстательной железы, придатка яичка, семенного канатика

Объективное физикальное обследование при саркоидозе может быть достаточно информативным. При осмотре выявляют:

1) узловатую эритему (Erythema nodosum) -- пурпурно-красные, плотные (индуративные) узлы, которые чаще всего возникают на голенях ( При пальпации они могут быть болезненными, а при угасании процесса на их месте длительное время сохраняется серо-фиолетовое изменение пигментации кожи.

2) Тщательно осматривают суставы рук и ног, акцентируя внимание на мелких суставах. Воспалительные изменения суставов носят преходящий характер, деформация нетипична.

3)Необходима пальпация всех групп периферических лимфатических узлов. Любой увеличенный узел может стать впоследствии объектом биопсии и избавит пациента от других более инвазивных процедур.

4)Перкуссия и аускультация легких бывают информативны только на поздних и распространенных стадиях заболевания, когда выявляют ослабленное или жесткое дыхание, перкуторный коробочный звук над буллезно-измененными участками легких.

5) оценивается частота и ритмичность пульса, поскольку саркоидоз сердца является одной из фатальных форм заболевания.

6) может быть выявлена гепато- и спленомегалия разной степени выраженности и достаточно динамичны во времени.

7)Обследование почек может обнаруживать как признаки интерстициального нефрита, так и нефрокальциноза.

8) Изолированный паралич лицевого нерва (паралич Белла) является хорошим прогностическим признаком.

Лучевая диагностика

Саркоидоз по характеру диагностического поиска является “диагнозом исключения”, поскольку является не заразным и не злокачественным процессом. При первичной лучевой диагностике (профилактическое обследование) синдромы внутригрудной лимфаденопатии, инфильтрации, диссеминации, локальной тени или интерстициальных изменений требуют прежде всего исключения туберкулеза, опухолевого заболевания и неспецифического заболевания легких. Метод обычной рентгенотомографии при саркоидозе носит скрининговый характер, часто не позволяет получить истинной картины процесса без проведения серии продольных томограмм, что необоснованно увеличивает лучевую нагрузку. Мы неоднократно встречались с гипердиагностикой внутригрудной лимфаденопатии при рентгенологическом исследовании. Обычная рентгеновская компьютерная томография дает мало дополнительной информации. В настоящее время основным методом лучевой диагностики диссеминированных процессов и внутригрудной лимфаденопатии является рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения (РКТ), которая позволяет выявить ряд характерных скиалогических синдромов (рис. 6).

Внутригрудная лимфаденопатия. На рентгенограмме выявляют расширение тени средостения за счет увеличенных лимфатических узлов (чаще бронхопульмональных, чем медиастинальных). Изменения чаще всего симметричны, но может быть и явная ассимметрия. Лимфаденопатия может быть обратимой. Именно I тип саркоидоза дает до 90% спонтанных ремиссий. В то же время в узлах могут происходить необратимые изменения вплоть до очаговой кальцинации или кальцинации по типу скорлупы ореха.

Симптом "матового стекла" - различной степени снижение прозрачности легочной ткани, которое отражает процесс саркоидозного альвеолита, что было доказано многими исследованиями с проведением бронхоальвеолярного лаважа. Этот признак может быть единственным на ранних стадиях болезни либо сочетаться с лимфаденопатией.

Симптом диссеминации. Наиболее частым признаком саркоидоза II-III типа на РКТ Антиоксиданты

При саркоидозе установлена резкая интенсификация свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Этот факт является основанием для применения антиоксидантов, среди которых наиболее часто назначают токоферол (витамин Е). В отечественной практике многие годы применяют внутривенное введение тиосульфата натрия, однако до настоящего времени не проведено исследований, позволяющих достоверно доказать его влияние на течение саркоидоза. Антиоксидантными свойствами обладает также N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).

В легочной ткани выявляют множество рассеянных очаговых теней от милиарных до 0,7 см. Мелкие очаги, представляющие собой слияния эпителиоидных гранулем, коррелируют с перибронховаскулярными, перилобулярными и центрилобулярными изменениями в областях лимфатических сплетений. Чаще всего эти тени прилежат к костальной, междолевой или межсегментарной плевре и более тесно располагаются в аксиллярных зонах. При саркоидозе расположение очагов преимущественно "перилимфатическое", что характерно также для пневмокониоза и амилоидоза, но не для милиарного туберкулеза, при котором расположение очагов носит случайный характер. Периферическое расположение очагов, большое количество утолщенных междольковых перегородок, заметное утолщение междолевых щелей также указывают на саркоидоз. Перибронхиальные изменения и мелкие диффузные очаги могут исчезать как вследствие лечения, так и спонтанно.

Симптом локальной тени. При пневмоническом рентгенологическом симптомокомплексе отмечены ложные "фокусы" -- саркоидомы -- скопления гранулем на ограниченном участке легкого в пределах субсегмента или сегмента в сочетании с инфильтративно-дистелектатическими уплотнениями. Локальные изменения при саркоидозе принято считать атипичными, в этих случаях саркоидоз распознают достаточно поздно.

Фиброзные изменения при остром и подостром течении саркоидоза могут быть минимальными и формируются постепенно. При позднем выявлении хронически текущего саркоидоза фиброз может оказаться первым рентгенологическим признаком. Длительно текущий саркоидоз может быть похожим на силикоз и туберкулез с конгломератными массами в задней верхушечной области. При формировании фиброза у больных саркоидозом характерно смещение центральных бронхов, образование сот преимущественно на периферии и диффузное расположение линейных теней в легких.

При проведении РКТ на вдохе и на выдохе достаточно часто у больных саркоидозом обнаруживают симптом "воздушной ловушки", который коррелирует с поражением мелких дыхательных путей. Воздушные ловушки находятся на уровне вторичных долек, имеют поддольковую, посегментарную и сегментарную локализацию. Доказано, что при саркоидозе информативность РКТ в выявлении эмфиземы составляет 77%.

Буллезно-дистрофические изменения. Инволюция диссеминированного процесса при саркоидозе сопровождается сетчато-тяжистой или петлистой деформацией легочного рисунка, а также симптомами обструкции -- краевой эмфиземой, буллами, участками гиповентиляции легочной ткани. Изменения могут быть как односторонними, так и двусторонними. Ателектазы, утолщение плевры и буллы необратимы. Эти изменения прогрессируют при хроническом или рецидивирущем течении саркоидоза, нередко несмотря на лечение. В случае далеко зашедшего саркоидоза РКТ позволяет точно определить такие осложнения, как инфекционные изменения, бронхоэктазы, закупорку сосудов и образование мицетом.

При первичном обследовании больных саркоидозом и особенно при физикально выявляемых изменениях со стороны печени, почек и селезенки целесообразно проведение РКТ органов брюшной полости и почек. Это позволит верифицировать гепато- и спленомегалию, очаговые и интерстициальные изменения в почках и камни в мочевыводящих путях.

Среди других методов визуализации при саркоидозе (особенно при первичном обследовании или прогрессировании процесса) показано проведение ультразвукового обследования печени, почек, сердца, щитовидной железы и органов малого таза. При таком активном подходе значительно чаще, чем было принято считать ранее, выявляют экстраторакальные проявления саркоидоза.

Среди современных неинвазивных методов следует отметить ультразвуковую денситометрию пяточной кости, позволяющую объективизировать остеопороз, который может быть как осложнением саркоидоза, так и следствием проводимого лечения.

Магнито-резонансное (ЯМР) обследование информативно при саркоидозе центральной нервной системы, печени, сердца. Поражения многих органов при саркоидозе подтверждают при сканировании с галлием и технецием.

Функциональная диагностика

Исследование функции внешнего дыхания (запись кривой поток-объем форсированного выдоха) при саркоидозе на ранних стадиях выявляет обструктивные нарушения на уровне дистальной части дыхательного дерева (снижение мгновенной объемной скорости на уровне 75% от начала форсированного выдоха - МОС75). Следует заметить, что эти изменения могут быть частично обратимы при применении ингаляционных бронхолитиков.

При прогрессировании процесса могут доминировать смешанные и рестриктивные нарушения со снижением жизненной емкости легких (ЖЕЛ). Достоверный диагноз рестрикции обеспечивает проведение общей бодиплетизмографии тела, которая выявляет снижение общей емкости легких (ОЕЛ).

При саркоидозе, как и при других легочных диссеминациях, одним из важнейших критериев оценки тяжести заболевания, определения показаний и суждения об эффективности лечения является измерение диффузионной способности легких (DLсо). На ранних стадиях саркоидоза DLсо динамична, меняется как спонтанно, так и под влиянием разных видов лечения. Прогрессирующее со временем необратимое снижение DLсо является плохим прогностическим признаком.

Обязательным компонентом первичного и ежегодного обследования больных саркоидозом является ЭКГ. В ряде стран в обязательный протокол первичного обследования входит мониторирование по Холтеру, поскольку именно тяжелые поражения сердца - аритмии и блокады - входят в перечень причин летальных исходов при саркоидозе.

Экстраторакальные проявления саркоидоза

Экстраторакальные проявления саркоидоза показаны в таблице.

Саркоидоз у детей

В детском возрасте саркоидоз встречается редко, примерно 0,1-0,3 на 100 000 населения. Истинная распространенность не установлена. Различают 2 формы детского саркоидоза. У детей 5 лет и старше заболевание имеет проявления, сходные с саркоидозом взрослых. В более раннем возрасте чаще встречается триада - артрит, увеит и высыпания на коже без внутригрудного поражения. Течение саркоидоза у детей вариабельно - от спонтанных ремиссий до рецидивирующего и прогрессирующего. Мы наблюдали девочку с системным саркоидозом, верифицированным при биопсии кожи. Гормональная терапия позволила остановить прогрессирование поражения центральной нервной системы.

Саркоидоз и беременность

При отсутствии поражения саркоидозом женской половой сферы, угрожающих жизни поражениях других органов беременность женщинам, больным саркоидозом, не противопоказана. Саркоидоз не оказывает неблагоприятного влияния на беременность. Частота спонтанных абортов, невынашивания и врожденных аномалий плода у больных саркоидозом не отличается от таковых у женщин, не страдающих саркоидозом. Саркоидоз может давать обострение после родов, поэтому в течение 6 мес после родоразрешения необходимо провести контрольное рентгенообследование.

Дифференциальная диагностика и критерии окончательного диагноза

Саркоидоз часто имеет доброкачественный характер течения, что делает его "диагнозом исключения". При первичной внутригрудной локализации прежде всего следует исключить туберкулез, как инфекционное, эпидемиологически опасное заболевание. Это положение, а также выявление микобактерий в материалах, полученных от пациентов, и стали в России причинами наблюдения больных саркоидозом в противотуберкулезных учреждениях. В обязательный комплекс обследований входят рентгенотомография, общий клинический анализ крови (возможна лимфопения, а при остром течении - лейкоцитоз и ускоренная СОЭ), туберкулиновая внутрикожная проба Манту (при саркоидозе чаще пробы отрицательные), исследование мокроты (или индуцированной мокроты) на кислотоупорные микроорганизмы (не менее 3 раз). Проводится сопоставление лучевой и клинической картины. Выраженная лимфаденопатия и/или обширная легочная диссеминация при отсутствии симптомов интоксикации и других клинических проявлений свидетельствуют против туберкулеза. Отечественный фтизиатрический опыт ведения больных саркоидозом в противотуберкулезных учреждениях показал, что противотуберкулезные препараты не влияют на течение саркоидоза. Такую (ex juvantibus) тактику нельзя рекомендовать для широкого применения. Врач должен прибегать к этому только если ставит клинический диагноз туберкулез. Кроме того, больные, проходящие диагностику и лечение в противотуберкулезных диспансерах, получают с превентивной целью изониазид. В современных условиях трудно признать рациональным превентивное назначение одного препарата пациенту, находящемуся в контакте с больными активными формами туберкулеза, требующими стационарного лечения. Пребывание в противотуберкулезном стационаре больного саркоидозом не только создает для него угрозу инфицирования и заболевания (что было показано в ряде исследований), но и наносит ему психическую травму, достоверно снижает качество жизни. Особенно критично это для работников детских учреждений.

Вторым важнейшим этапом дифференциальной диагностики саркоидоза является исключение заболеваний опухолевой природы, к которым относят лимфомы (лимфогранулематоз, нодулярная лимфосаркома, неклассифицируемые лимфомы и др.), метастазы во внутригрудные лимфатические узлы, а также диссеминации опухолевой природы - милиарный канцероматоз, бронхиолоальвеолярный рак, множественные метастазы в легкие и др. Мировой опыт клинической медицины накопил множество патогномоничных клинических, лучевых и инструментальных косвенных диагностичеких признаков для каждого из этих заболеваний. Однако в каждом случае описаны исключения, атипичные случаи, диагностические заблуждения. Все это привело к тому, что “золотым стандартом” дифференциальной диагностики саркоидоза стала его гистологическая верификация.

Материал может быть взят из различных органов - при биопсии периферических лимафтических узлов, кожи, селезенки, слюнных желез, печени и т.д. Чаще всего именно легкие, внутригрудные лимфатические узлы и плевра бывают объектами для взятия образца тканей. Материал получают при трансбронхиальной, видеоторакоскопической или открытой биопсии, во время медиастиноскопии, трансэзофагальной пункции, аспирационной биопсии тонкой иглой с цитологическим исследованием аспирата.

Характерным патологическим признаком саркоидоза является дискретная, компактная, неказеифицированная эпителиоидно-клеточная гранулема. Она состоит из высокодифференцированных мононуклеарных (одноядерных) фагоцитов (эпителиоидных и гигантских клеток) и лимфоцитов. Гигантские клетки могут содержать цитоплазматические включения, такие как астероидные тельца и тельца Шаумана. Центральная часть гранулемы состоит преимущественно из CD4+лимфоцитов, тогда как CD8+лимфоциты представлены в периферической зоне.

Среди инвазивных методов наиболее часто встречаются бронхоскопия и проведение трансбронхиальной биопсии. На наш взгляд, проведение этого исследования необходимо, но получить объективную информацию возможно только при наличии опытного специалиста. По данным разных исследователей, информативность трансбронхиального исследования варьирует от 30 до 70% в зависимости от квалификации специалиста и оснащенности кабинета. По степени инвазивности трансбронхиальная биопсия, проводимая под лучевым контролем, является оптимальным методом получения материала для гистологического подтверждения. Проведение одновременно и эндобронхиальной биопсии повышает информативность исследования.

В настоящее время оптимальной можно признать именно видеоторакоскопическую биопсию, информативность которой доходит до 100%, по данным как зарубежных, так и отечественных авторов. Совершенствование анестезиологического пособия с однолегочной вентиляцией во время операции, современный инструментарий делают эту методику столь же доступной, что и трансбронхиальная, но с более высокой результативностью. О безопасности свидетельствует работа, в которой видеоторакоскопическая верификация саркоидоза была проведена 25-летней женщине на 28-й неделе беременности. Женщина родила здорового ребенка, и авторы полагают, что видеоторакоскопическую биопсию можно проводить беременным женщинами, если нет других противопоказаний (EH.Cardonick и др., 2000). Тем не менее следует заметить, что видеоторакоскопическую биопсию должны проводить опытные торакальные хирурги, способные при необходимости перейти к другой операции.

Открытая биопсия является методом выбора, но в большинстве случаев должна уступить место трансторакальной видеоторакоскопической биопсии, как менее травматичному, но высокоинформативному методу.

В соответствии с Международным соглашением по саркоидозу (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999) морфологический диагноз саркоидоза легких основан на трех главных признаках: присутствие хорошо сформированной гранулемы и ободка из лимфоцитов и фибробластов по наружному ее краю; перилимфатическое интерстициальное распределение гранулем (именно это делает трансбронхиальную биопсию чувствительным диагностическим методом) и исключение других причин образования гранулем.

Некоторые больные отказываются от биопсии, у других поражения легких слишком тяжелы для проведения манипуляций. Больным классическим синдромом Лефгрена (лихорадка, узловатая эритема, артарлгия и двусторонняя лимфаденопатия корней легких) может не потребоваться проведение биопсии, если происходит быстрое спонтанное разрешение процесса. Взятие жидкости БАЛ и исследование субпопуляций лимфоцитов при значении отношения CD4+/CD8+>3,5 позволяет диагностировать саркоидоз с вероятностью 94%, даже если трансторакальная биопсия была неинформативной. Увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сыворотки крови в 2 раза более нормы и выше также свидетельствует в пользу саркоидоза.

Проба Квейма-Зильтцбаха. В 1941 г. норвежский дерматолог Ансгар Квейм обнаружил, что внутрикожное введение ткани лимфатического узла, пораженного саркоидозом, вызывает образование папулы у 12 из 13 больных саркоидозом. Луис Зильцбах усовершенствовал этот тест, используя суспензию селезенки, подтвердил его специфичность и организовал его проведение, как международное исследовние. Тест был назван пробой Квейма-Зильцбаха (Kveim- Siltzbach). В настоящее время эта проба представляет собой внутрикожное введение пастеризованной суспензии селезенки, пораженной саркоидозом. В месте введения постепенно появляется папула, которая достигает максимального размера (3-8 см) через 4-6 нед. Биопсия этой папулы в 70-90% случаев у больных саркоидозом позволяет обнаружить изменения, подобные саркоидозу. Развитие гранулем у больных саркоидозом (в отличие от здоровых) связано с различной последующей клеточной реакцией на чужеродный материал, а не с ранней неспецифической реакцией клеток в месте введения суспензии. Однако антиген Квейма недоступен для широкого применения, поскольку он отсутствует в виде стандартного промышленно выпускаемого диагностикума.

Окончательный диагноз. Клинический диагноз саркоидоза должен строиться на основании трех положений: наличия характерной бесказеозной эпителиоидно-клеточной гранулемы в пораженном органе, клинико-инструментальных признаках, свойственных саркоидозу, и исключении других состояний, вызывающих сходные симптомы и проявления. Гистологическая картина саркоидной гранулемы сама по себе может быть недостаточной для постановки клинического диагноза, поскольку гранулематозная саркоидная реакция описана в тканях, прилегающих к опухолям, а также при грибковых поражениях.

Лечение

Вопрос о лечении саркоидоза на сегодня весьма не прост. Накопленный мировой опыт свидетельствует о том, что в 50-70% случаев вновь выявленный саркоидоз дает спонтанные ремиссии, что никакое известное сегодня лечение не меняет естественного течения заболевания. Еще более тревожны сообщения, свидетельствующие о том, что после курсов гормональной терапии снижается вероятность спонтанных ремиссий.

До назначения гормональной терапии, в период выжидательной тактики, могут быть назначены антиоксиданты - витамин Е и N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).

Пентоксифиллин. Поскольку фактор некроза опухолей (TNF) играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза, этот препарат следует рассматривать в качестве средства лечения активного саркоидоза легких вместе с гормонами и самостоятельно. Дозировка - 25 мг/кг в день в течение 6 мес.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) целесообразны при лечении острых артритов и миалгии во время синдрома Лефгрена, но не играют никакой роли при прогрессирующем легочном саркоидозе.

В соответствии с достигнутой в 1999 г. международной договоренностью показанием к началу лечения системными глюкокортикоидами являются клинически (нарастание симптомов), рентгенологически (увеличение теней) и функционально (снижение жизненной емкости и диффузионной способности легких) доказанное прогрессирование гистологически верифицированного легочного саркоидоза, вовлечение сердца (нарушения ритма или проводимости), неврологические поражении (за исключением изолированного паралича лицевого нерва), поражение глаз, а также постоянная гиперкальциемия. По мнению большинства зарубежных исследователей, только 10-15% больных с вновь выявленным саркоидозом требуют немедленного медикаментозного лечения. У больных с такими проявлениями заболевания, как поражение кожи, передний увеит или кашель применяют кортикостероиды местного действия (кремы, капли, аэрозоли соответственно).

Для большинства больных с выявленными внутригрудными изменениями целесообразна выжидательная тактика с контролем на 3-м и 6-м месяцах (рентгенография, гемограмма, кальций крови и мочи).

Стандарты лечения больных саркоидозом пока не выработаны. Однако во многих странах накоплен большой практический опыт применения глюкокортикоидов, что позволяет сегодня разделить процесс лечения на следующие этапы:

1) начальная доза для контроля за воспалением. Обычно назначают 0,5-1,0 мг/кг, или же 20-40 мг в сут per os на 2-3 мес. Существует мнение, что для лучшего прогноза заболевания начальный курс лечения следует проводить невысокими дозами преднизолона - около 10 мг в сут;

2) снижение до поддерживающей дозы в 5-15 мг/сут, которая продолжает подавлять воспаление, но лишена многих токсических эффектов (еще 6-9 мес); больные должны получать лечение и большие сроки, если сохраняются гиперкальциемия и гиперкальцийурия, обезображивающие поражения кожи, имеются проявления саркоидоза глаз (применение системных и местных препаратов), саркоидоза сердца, нервной системы;

3) продолжение снижения дозы гормонов до принятия решения об их полной отмене, не исключена возможность перехода на ингаляционные стероиды;

4) отмена кортикостероидов;

5) наблюдение за возможным появлением рецидива без лечения;

6) лечение рецидивов. При рецидивах саркоидоза, которые особенно вероятны через 3-4 мес после отмены гормонов, некоторые эксперты рекомендуют применять пульс-терапию внутривенным введением метилпреднизолона по 3 г/сут в течение 3 дней острого рецидива.

При назначении системных стероидов следует помнить, что они обладают множеством побочных эффектов, к которым относят остеопороз (особенно у женщин в менопаузе), аваскулярный некроз, нервно-психические нарушения, развитие Кушингоида, увеличение массы тела, повышение восприимчивости к инфекциям, снижение толерантности к глюкозе, катаракту. Это служит весомой причиной для того, чтобы не спешить с применением гормонов при малосимптомном и бессимптомном течении.

Ингаляционные стероиды назначают как препараты первой линии либо на этапе отхода от системных стероидов, либо пациентам с непереносимостью системных стероидов. Наибольшее число наблюдений относится к будесониду, который применяли 2 раза в сутки по 800 мкг и более. Более низкие дозы не всегда оказывали лечебное действие. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения системных и ингаляционных кортикостероидов при саркоидозе II стадии и выше (М.М. Илькович и др., 1996).

Противомалярийные препараты -- 4-аминохинолоны хлорохин и гидроксихлорохин. При саркоидозе делагил назначают по 0,25 г 2-3 раза в день в течение 2--6 мес в качестве монотерапии и при снижении дозы кортикостероидов. Гидроксихлорохин применяли в дозе 200 мг через день в течение 9 мес. Его рекомендуют для лечения саркоидоза кожи и костей, а также при гиперкальциемии. Хлорохин и гидроксихлорохин обладают потенциальным побочным действием на сетчатку глаза, что ограничивает их применение, однако они не так опасны, если их суточная доза не превышает 250 мг. Более высокая дозировка требует наблюдения у офтальмолога. Известны аллергические реакции на эти препараты, они также противопоказаны при беременности.

Метотрексат -- антагонист фолиевой кислоты с противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами, цитотоксический агент, который достаточно широко используется при хроническом и рефрактерном к стероидам саркоидозе. Метотрексат назначают 1 раз в неделю внутрь или внутримышечно в дозе 7,5-20 мг в течение 1-6 мес и до 2 лет пациентам с недостаточным эффектом кортикостероидов или их непереносимостью.

В рефрактерных к гормональной терапии случаях назначают также азатиоприн, циклофосфамид, циклосерин А, хорамбуцил, колхицин, аллопуринол, изотретионин, талидомид. Нет однозначного мнения о необходимости назначения иммуномодуляторов.

Лучевая терапия показала себя эффективной в отдельных наблюдениях нейросаркоидоза.

Разгрузочная диетотерапия достаточно давно применяется в России при I и II рентгенологических стадиях саркоидоза легких. Отмечены ее иммунокорригирующее влияние, стимуляция коры надпочечников и антиоксидантный эффект. Возможно сочетание с гормональным лечением.

Экстракорпоральные методы лечения. Плазмаферез рекомендован больным с гормональной зависимостью, плохой переносимостью гормонов, сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.), при рецидивирующем течении. Проводят 2-5 процедур с интервалом в 5-8 дней. За сеанс удаляют от 110 до 1200 мл плазмы, в качестве замены вводят изотонический раствор хлористого натрия или реополиглюкин. При лечении больных саркоидозом используют лимфоцитаферез и экстракорпоральную модификацию лимфоцитов, суть которой заключается в дробном выделении из 1,5--2 л крови центрифугата, содержащего 0,8--2,5 млрд лимфоцитов, и дальнейшей их инкубации с 30--60 мг преднизолона (из расчета 30 мг преднизолона на 1--1,5 млрд лимфоцитов) в термостате в течение 2 ч при температуре 37°С. Цель метода -- создание в малом объеме (300--450 мл) центрифугата очень высокой концентрации преднизолона и за счет этого наиболее полное насыщение рецепторов лимфоцитов кортикостероидами. Кроме этого, данная методика позволяет в процессе проведения операции удалять из кровяного русла до 1 л плазмы. Возмещение жидкости осуществляется физиологическим раствором или реополиглюкином. Курс лечения состоит из 3 процедур с интервалом 7 дней (В.В.Романов, 2001).

Физиотерапевтические методы достаточно широко применяют в отечественных фтизиатрических клиниках. Это КВЧ, фонофорез с гидрокортизоном на грудную клетку, ультразвук с гидрокортизоном на лопаточную область, индуктотермия, лазеротерапия, электрофорез алоэ с новокаином. Фонофорез применяли как в России, так и в США.

Трансплантация легких. В мире накоплен достаточно большой опыт пересадок. При терминальных стадиях саркоидоза имеются данные об успешной трансплантации легких, сердца и легких, печени и почек. Проводимая при этом иммуносупрессивная терапия одновременно является лечением саркоидоза.

Таким образом, саркоидоз сегодня является загадкой как в плане причины его возникновения, так и в вопросах радикального лечения. Тем не менее, нельзя не отметить значительные успехи в понимании его морфологии, патогенеза и клинических проявлений.

Диагноз подтверждается пункционной биопсией. Остальные внутренние органы поражаются намного реже.

Для постановки диагноза саркоидоза решающее значение играют рентгенологическое исследование грудной клетки и гистологигическое иследование биоптатов.

Основными рентгенологическими проявлениями саркоидоза являются увеличение внутригрудных лимфатических узлов, обычно двустороннее, увеличение и расширение корней лёгких, обогащение легочного рисунка за счёт перибронхиальных и периваскулярных седчатых и тяжистых теней, двусторонние очаговые тени различной величены и округлой формы, преимущественно в нижних и средних отделах лёгких. Характерно более выраженное поражение прикорневых зон. Вероятно также поражение плевры с накоплением жидкости в плевральных полостях.

Гистологическое исследование биоптатов позволяет верифицировать диагноз саркоидоза. В первую очередь биопсию производят из наиболее доступных мест - пораженных участков кожи, увеличенных периферических лимфоузлов, намного реже производят биопсию слизистой бронхов при бронхоскопии, трансбронхиальную биопсию лимфоузлов и легочной ткани, открытую биопсию лёгких. Диагностическим критерием саркоидоза является обнаружение в биоптатах ткани эпителиоидно-клеточных гранулём без некроза.

В общем анализе крови специфических изменений нет. Иногда отмечается увеличение СОЭ и лейкоцитоз, эозинофилия, еще реже абсолютная лимфопения. Общий анализ мочи без существенных изменений. Биохимические тесты - повышение уровней серомукоида, гаптоглобина, сиаловых кислот, гамма-глобулинов, ангиотензинпревращающего фермента. При исследовании функции внешнего дыхания определяется рестриктивный тип нарушения дыхания. Иногда для диагностики саркоидоза применяют пробу Квейма. Стандартный саркоидный антиген вводится внутрикожно в области предплечья и через 3-4 недели место введения антигена иссекается и исследуется гистологически. Положительная реакция характеризуется развитием типичной саркоидной гранулёмы.

Огромное клиническое значение имеет определение активности процесса, так как позволяет решить вопрос о необходимости назначения глюкокортикоидной терапии. Наиболее информативными тестами, позволяющими определить активность процесса при саркоидозе, являются:

клиническое течение болезни (лихорадка, полиартралгия, полиартрит, узловатая эритема, усиление одышки и кашля);

отрицательная динамика рентгенологической картины лёгких;

ухудшение вентиляционной способности лёгких;

повышение активности АПФ в сыворотке крови;

изменение соотношения Т- хелперы/Т- супрессоры .

Разумеется, следует учитывать увеличение СОЭ, маркеры воспаления и другие данные, но они имеют меньшее значение.

Дифференциальный диагноз следует проводить с лимфогранулематозом, лимфосаркомой, туберкулёзом, раком лёгкого, острым лейкозом, хроническим лимфолейкозом.

Лечение саркоидоза окончательно не разработано. Основным в терапии саркоидоза лёгких является применение глюкокортикоидных препаратов.

Показания к применению глюкокортикоидных препаратов при саркоидозе:

генерализованные формы;

комбинированное поражение различных органов;

значительное увеличение внутригрудных лимфатических узлов;

выраженная диссеминация в лёгких особенно при прогрессирующем течении.

Существует две схемы применения преднизолона. По первой схеме больной получает 20 --40мг ежедневно, в течение 3 -4 месяцев, затем переходит на ежедневный приём 15 -20мг, в течение 3 - 4 месяцев, а потом принимает поддерживающую дозу в 5 -10 мг преднизолона. Вторая схема заключается в прерывистом ( через день) применении 20 - 40 мг преднизолона, в течение 3 - 4месяцев, с последующим постепенным снижением дозы. Эффективность обеих схем примерно одинакова.

В последние годы получило распространение комбинированное лечение саркоидоза: в течение первых 4 - 6 месяцев применяют преднизолон, а затем постепенно переходят на приём НПВС(индометацин, вольтарен и др.).

Кроме этого в лечении используют делагил или плаквенил, витамин Е. До этого времени не решён вопрос о целесообразности назначения противотуберкулёзных средств.

Прогноз при саркоидозе в общем благоприятный. Чем раньше выявленно заболевание и чем моложе больной, тем лучше прогноз.

саркоидоз преднизилон симптом клинический

Клиническая картина артрита при саркоидозе

Различают две основные формы саркоидоза -- острую и первично-хроническую. Поражение опорно-двигательного аппарата может наблюдаться при обеих формах заболевания.

Для острой формы саркоидоза, называемой также синдромом Лефгрена, характерны лихорадка и общетоксические проявления, на фоне которых практически у всех больных происходит двустороннее симметричное увеличение лимфатических узлов в воротах легких и средостении. Кроме того, нередки узловатая эритема, которая располагается преимущественно на передней поверхности обеих голеней, реже -- на бедрах, предплечьях, лице и других участках кожи. Могут возникать также артралгия или острый артрит, которые чаще сочетаются с узловатой эритемой. Иногда появление узловатой эритемы и артрита предшествует увеличению гилюсных и медиастинальных лимфатических узлов. На более поздней стадии заболевания происходят изменения в легких в виде мелкоочаговой диссеминации, что сопровождается сухим кашлем, болями в грудной клетке, одышкой. В некоторых случаях развивается увеит и увеличивается одна или обе околоушные слюнные железы в результате паротита (увеопаротидная лихорадка, или синдром Хеерфордта). При исследовании крови выявляются повышение СОЭ, острофазовых показателей, альфа-2- и гаммаглобулинов, умеренная анемия, лимфопения и моноцидов. В течение 1--6 месяцев острый саркоидоз обычно заканчивается полным оздоровлением. Однако иногда заболевание принимает хроническое течение. Воспалительное поражение суставов при острой форме саркоидоза чаще носит характер моноартрита или олигоартрита с преимущественным поражением коленных и голеностопных суставов.

Как и при острой форме, основные его клинические проявления -- увеличение внутригрудных лимфатических узлов и диссеминиро-ванный гранулематозный процесс в легких с последующим развитием фиброзных изменений и нарастанием дыхательной недостаточности. Кроме того, нередки разнообразные внелегочные проявления саркоидоза. Так, на различных участках кожи, в частности, на лице в области носа, щек и ушных раковин могут появляться папулы, бляшки или узелки красновато-коричневого цвета (lupus pernio -- «ознобленная» волчанка), оставляющие после себя глубокие келлоидные рубцы. Возможны также саркоидные гранулематозные образования на слизистой оболочке носа, гортани. У некоторых больных одновременно поражаются костно-хрящевые структуры носа, хрящ надгортанника и голосовые связки. Иногда увеличиваются околоушные и другие слюнные железы, надключичные, подмышечные и паховые лимфатические узлы, печень, селезенка.

Спленомегалия не всегда сочетается с гепатомегалией и иногда бывает такой же значительной, как при лимфопролиферативных заболеваниях. В патологический процесс могут вовлекаться сердце (инфарктоподобные изменения электрокардиограммы, нарушения сердечного ритма и проводимости, в том числе атриовентрикулярная блокада), почки (нефрит, нефролитиаз), кишечник и брыжеечные лимфатические узлы (боли в животе, диарея), брюшина (асцит), нервная система (периферическая полинейропатия, поражение лицевого и других черепно-мозговых нервов, миелопатия), глаза (безболезненный доброкачественный иридо-Циклит, ретинит, кератит, конъюнктивит). В ряде случаев у больных генерализованным саркоидозом развивается вторичный амилоидоз с преимущественным поражением почек. Лабораторные показатели воспаления при хронической форме саркоидоза могут быть в пределах нормы. Вместе с тем у отдельных больных отмечается наличие ревматоидного фактора в невысоком титре, а также ложноположительная реакция Вассермана.

При рентгенологическом исследовании грудной клетки у больных саркоидозом выявляются расширение, удлинение и деформация корней легких и средостения за счет двустороннего опухолевидного увеличения всех анатомических групп внутригрудных лимфатических узлов. Они образуют крупные конгломераты, в которых дифференцируются группы узлов или отдельные увеличенные узлы, сохраняющие округлость формы, однородность структуры и четко отграниченные друг от друга. Слияние лимфатических узлов для саркоидоза не характерно. Конгломераты лимфатических узлов обусловливают полицикличность очертаний увеличенных корней легких, особенно в их наружных и передних отделах, а также расширенной тени средостения. Увеличенные гилюс-ные лимфатические узлы могут сдавливать бронхи, что приводит к ателектазу.

Поражение легочной ткани рентгенологически проявляется двусторонней распространенной диссеминацией. На начальной стадии заболевания изменения в легких носят характер преимущественно интерстициальной инфильтрации, но вскоре появляются очаговые тени, субстратом которых служат саркоидные гранулемы. Очаговые тени в виде мелких, средних и крупных образований имеют ясные, но так же как и лимфатические узлы, полициклические очертания. Наиболее густо очаговые тени распределены в прикорневой и срединной зонах легких, что редко встречается при диссеминациях другой этиологии. В случае длительного течения саркоидоза развивается диффузный пневмосклероз, преимущественно в средних отделах легких, и появляются множественные кальцинаты во внутригрудных лимфатических узлах.