Лечение саркоидоза

В некоторых случаях встречаются атипичные формы саркоидоза: увеличение лимфатических узлов верхнего средостения (как при лимфогранулематозе), одностороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов и развитие диссеминации в одном легком, очаги в верхних долях или крупные фокусы затемнения с элементами фиброза, образование в легочной ткани больших буллезных полостей. Иногда имеют место только легочные и(или) внегрудные саркоидозные поражения без увеличения внутригрудных лимфатических узлов.

Лечение саркоидоза легких

Саркоидоз легких (болезнь Бенье-Бека-Шауманна) -- доброкачественное системное заболевание, в основе которого лежит поражение ретикулоэндотелиальной системы с образованием в легких эпителиоидно-клеточных гранулем без казеоза и перифокального воспаления, в дальнейшем рассасывающихся или трансформирующихся в соединительную ткань при отсутствии микобактерий туберкулеза.

Этиология и патогенез заболевания не известны. Придается значение генетическим факторам, нарушениям реактивности и системы иммунитета. Воздействие антигена (этиологического фактора) вызывает появление альвеолита, что приводит к возникновению гранулем, которые могут рассасываться или подвергаться фиброзированию. Вещества, стимулирующие фиброзообразование, выделяются моноцитами и альвеолярными макрофагами. Большую роль в развитии заболевания (возможно, и в избыточном фиброзообразовании в легких) играют значительное повышение образования в легочной ткани ангиотензинпревращающего фермента, а также нарушение обмена кальция (гиперкальциемия, гиперкальциурия). Подавление продукции фиброзостимулирующих факторов обусловлено гуморальными факторами, выделяемыми Т-лимфоцитами (интерлейкин-2), моноцитами (хемотаксический фактор) и стимулированными мононуклеарными клетками.

Таким образом, течение болезни, образование фиброза или рассасывание образовавшихся гранулем зависит от влияния регуляторных систем:

моноцитов и альвеолярных макрофагов, с одной стороны, и Т-лимфоцитов, моноцитов и стимулированных мононуклеарных клеток -- с другой.

Лечение саркоидоза окончательно не разработано.

Основным в терапии саркоидоза легких является применение глюкокортикоидных препаратов.

Показания к применению глюкокортикоидных препаратов:

* генерализованные формы саркоидоза;

* комбинированное поражение различных органов;

* саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов при их значительном увеличении;

* выраженная диссеминация в легких, особенно при прогрессирующем течении и явных клинических проявлениях заболевания (А. Г. Хоменко, 1990).

Существует две схемы применения преднизолона.

Первая схема: больному дают преднизолон ежедневно по 20-40 мг в сутки в течение 3-4 месяцев, затем назначают по 15-10 мг в сутки еще 3-4 месяца, а в дальнейшем применяется поддерживающая доза -- 5-10 мг в сутки на протяжении 4-6 месяцев; лечение длится, таким образом, 6-8 месяцев и более в зависимости от эффекта.

Вторая схема заключается в прерывистом применении преднизолона (через день). Лечение также начинают с дозы 20-40 мг в сутки, постепенно снижая ее. Эффективность этого метода достаточно высока и не уступает методике ежедневного приема преднизолона.

Прерывистое лечение назначают больным с плохой переносимостью преднизолона, при появлении побочных реакций, ухудшения в течении сопутствующих заболеваний (гипертонической болезни и др.).

При изначальном доброкачественном малоактивном течении саркоидоза, наличии благоприятной динамики в виде рассасывания диссеминации в легких и уменьшения размеров внутригрудных лимфатических узлов можно задержаться от лечения 6-8 месяцев, систематически осуществляя наблюдение за больными. При появлении вышеназванных показаний следует начинать лечение преднизолоном.

В случае непереносимости даже небольших доз преднизолона, на ранних этапах болезни назначают нестероидные противовоспалительные средства.

В последние годы получило распространение комбинированное лечение саркоидоза: в течение первых 4-6 месяцев применяют преднизолон ежедневно или прерывистым методом, а затем нестероидные противовоспалительные средства -- индометацин, вольтарен и др. (см. гл. "Лечение ревматоидного артрита"). В этот период при неполном рассасывании очаговых изменений в легких или продолжающемся увеличении внутригрудных лимфатических узлов возможно применение кеналога в виде инъекций 1 раз в 10-14 дней.

Длительное время обсуждается вопрос о необходимости противотуберкулезной терапии при саркоидозе в связи с тем, что до сих пор не отвергнута связь и близость этого заболевания с туберкулезом.

Показания к назначению противотуберкулезной терапии при саркоидозе (А. Г. Хоменко, 1990):

* положительная (особенно гиперергическая) туберкулиновая реакция;

* обнаружение микобактерий туберкулеза в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа;

* признаки присоединившегося туберкулеза, особенно с четкими клинико-рентгенологическими признаками.

Лечение саркоидоза должно начинаться в стационаре и продолжаться не менее 1-1.5 месяца. В дальнейшем лечение проводится амбулаторно.

Диспансерное наблюдение и амбулаторное лечение осуществляются в противотуберкулезном диспансере.

Диспансерное наблюдение ведется по двум группам учета: 1 -- активный саркоидоз; 2 -- неактивный саркоидоз, т.е. больные с остаточными изменениями после клинико-рентгенологической стабилизации или излечения саркоидоза. Первая группа разделяется на две подгруппы: А -- больные с впервые установленным диагнозом; Б -- больные с рецидивами и обострениями после проведения основного курса лечения.

Больным 1А группы показаны лечение и активное наблюдение. Периодичность посещения диспансера -- не реже 1 раза в месяц, а при амбулаторном лечении преднизолоном -- 1 раз в 10-14 дней.

Общая продолжительность наблюдения при благополучном течении заболевания составляет 2 года (в течение первого года контрольное обследование проводится 1 раз 3 месяца, в течение второго года -- 1 раз в 6 месяцев). При появлении обострения или рецидива заболевания больных переводят в 1Б группу и наблюдают до исчезновения активности процесса с теми же интервалами, что в подгруппе А.

Диспансерное наблюдение за больными 2 группы следует проводить в течение 3-5 лет. Они должны посещать противотуберкулезный диспансер 1 раз в 6 месяцев.

· Многие исследования показали, что короткие курсы лечения адренокортикотропным гормоном или ГКС могут благоприятно влиять на инфильтративные изменения, выявляемые на рентгенограммах, а длительное лечение ГКС приводит к рассасыванию гранулем, что было доказано при проведении повторных биопсий. Применение ГКС per os обычно приводит к облегчению респираторных симптомов, улучшению рентгенологической картины и функции внешнего дыхания (ФВД). Однако после прекращения лечения достаточно часто происходит возобновление симптомов и рентгенологическое ухудшение (в некоторых группах рецидивы в течение 2 лет по окончании терапии отмечены более чем у 1/3 больных).

Основные препараты для лечения саркоидоза:

o системные ГКС;

o ингаляционные ГКС;

o метотрексат;

o хлорохин и гидроксихлорохин;

o пентоксифиллин, инфликсимаб;

o антиоксиданты.

Системные ГКС

Основными препаратами, используемыми для лечения саркоидоза, являются преднизолон и другие ГКС: метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон в дозировках, эквивалентных 20-40 мг преднизолона. Хоменко А.Г. и др. рекомендуют назначать 20-40 мг преднизолона на 2-3 мес, затем постепенно снижать дозы в течение 3-4 мес на 1/4 таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 нед), поддерживающие дозы (5-10 мг) использовать от нескольких месяцев до 1-1,5 лет. Для поддерживающей терапии предпочтение отдается преднизолону. Больным рекомендуются диеты, обогащенные белком и калием, витамины, диуретики, ограничение приема жидкости, поваренной соли, острых блюд. Разработаны схемы для интермиттирующей терапии [9].

Костина З.И. и др. рекомендуют преднизолон или метилпреднизолон 25-30 мг/сут со снижением на 5 мг каждые 3-4 нед (общий курс 2200-2500 мг) в сочетании с другими негормональными препаратами [5]. Борисов С.Е. и Купавцева Е.А. сообщают о положительном опыте лечения больных саркоидозом ГКС per os в начальной дозе 0,5 мг/кг ежедневно.

Малые дозы ГКС (до 7,5 мг/сут) в сочетании с делагилом и витамином E вызывали побочные реакции в 2-3 раза реже, но были малоэффективными у больных с инфильтратами, сливными очагами, участками гиповентиляции, массивными диссеминациями, при нарушениях ФВД (особенно обструктивных), при саркоидозе бронхов [2].

Существуют рекомендации проводить пульс-терапию больным со впервые выявленным саркоидозом и с рецидивирующим течением заболевания. Методика состоит в назначении преднизолона в дозе 5 мг/кг внутривенно капельно (на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 40-60 капель в минуту) трижды с интервалом в 3 дня и перорально в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после каждого внутривенного введения. После пульс-терапии суточную дозу преднизолона постепенно уменьшают с 0,5 до 0,25 мг/кг в течение месяца, далее дозу еженедельно снижают на 2,5 мг до 0,15 мг/кг. Поддерживающую терапию этой дозой продолжают до 6 мес [1].

При синдроме Лёфгрена применение системных ГКС целесообразно только в крайних случаях. Этот тип течения заболевания в большинстве случаев имеет хороший прогноз, хотя его клиника очень беспокоит больного и пугает врача. Целесообразно применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пентоксифиллина, витамина Е.

Ингаляционные ГКС

Постоянное совершенствование ингаляционных ГКС (ИГКС) ведется для лечения бронхиальной астмы, что позволяет в большинстве случаев взять болезнь под контроль. Результаты применения ИГКС при саркоидозе менее оптимистичны. Тем не менее, можно согласиться с мнением о том, что при саркоидозе легких без системного поражения целесообразно начинать с ИГКС [16].

Илькович М.М. и др. показали, что ингаляции флунизолида по 500 мкг 2 раза в сутки у больных саркоидозом I и II стадий в течение 5 мес приводят к достоверно положительной по сравнению с нелеченными больными рентгенологической динамике процесса, снижению систолического давления в легочной артерии [4]. По мнению исследователей, преимущество ИГКС связано не только с отсутствием побочных эффектов, характерных для системных препаратов, но и с непосредственным воздействием на орган_мишень. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения ингаляционных и системных ГКС при саркоидозе II стадии и выше. Мы также располагаем положительным опытом длительного контроля за саркоидозом II cтадии с помощью ингаляций флунизолида. Сотрудниками госпиталя Св. Георгия (Лондон) был проведен метаанализ литературных данных, касающихся применения ГКС при саркоидозе легких. В обработку были включены 66 взрослых больных с гистологически верифицированным саркоидозом легких, которые получали ИГКС будесонид в дозе 0,8-1,2 мг/сут. Было доказано, что при легких формах саркоидоза, особенно при выраженном кашле, перспективно применение будесонида в течение 6 мес. В то же время достоверного влияния на рентгенологическую картину отмечено не было [14].

Метотрексат

Этот препарат был разработан и хорошо изучен в ревматологии. Он относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте. Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В литературе есть немало работ, описывающих успешное лечение саркоидоза метотрексатом. В низких дозах (7,5-15 мг 1 раз в неделю) метотрексат показан для лечения рефрактерных форм саркоидоза, особенно при поражении опорнодвигательного аппарата и кожи [12].

Мы имеем ограниченный опыт лечения этим препаратом больных саркоидозом II-III стадий с высокой эффективностью (в 75% случаев). При длительном лечении даже небольшими дозами метотрексата обязателен контроль функции печени и биопсия печени при длительности терапии более 12 мес.

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин и гидроксихлорохин давно и широко применяются при саркоидозе. В отечественных исследованиях хлорохин (делагил) часто рекомендуют при ранних стадиях саркоидоза, до назначения гормонов. Sharma O.P. показал эффективность хлорохина фосфата при нейросаркоидозе у больных, толерантных к ГКС или с непереносимостью ГКС. Наиболее информативным методом диагностики и наблюдения оказалась МРТ с применением контрастных веществ на основе гадолиния [15].

Гидроксихлорохин (плаквенил) в дозе 200 мг через день в течение 9 мес может быть полезен для лечения кожного саркоидоза и при гиперкальциемии [12]. Оба препарата могут вызвать необратимые поражения зрения, что требует постоянного контроля офтальмолога.

Антагонисты TNF

Фактор некроза опухоли (TNF) играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза. Поэтому в последние годы ведется интенсивное изучение препаратов, снижающих активность этого цитокина. К ним относят пентоксифиллин, печально известный тератогенностью талидомид и инфликсимаб - химерические моноклональные антитела, которые специфично ингибируют TNF.

Мы располагаем положительным опытом лечения пентоксифиллином больных саркоидозом II стадии. Рисунок иллюстрирует эффект лечения пентоксифиллином (200 мг 3 раза в день после еды) в сочетании с витамином Е в течение 1 года. Baughman R.P. и Lower E.E. рекомендуют инфликсимаб при хроническом резистентном саркоидозе при наличии lupus pernio [11].

Антиоксиданты

При саркоидозе установлена резкая интенсификация свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Этот факт является основанием для применения антиоксидантов, среди которых наиболее часто назначают токоферол (витамин Е). В отечественной практике многие годы применяют внутривенное введение тиосульфата натрия, однако до настоящего времени не проведено исследований, позволяющих достоверно доказать его влияние на течение саркоидоза. Антиоксидантными свойствами обладает также N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).

Другие препараты и методы

В лечении саркоидоза применяются препараты различных групп, такие как азатиоприн (цитостатик и иммунодепрессант), циклофосфамид (антинеопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием), циклоспорин А (иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета), колхицин (алкалоид), изотретиноин (дерматопротектор), кетоконазол (фунгицидный и антиандрогенный препарат) и многие другие. Все они требуют дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.

Заслуживает особого внимания опыт ЦНИИ туберкулеза РАМН, сотрудники которого с успехом применяют экстракорпоральные методы для лечения саркоидоза. При неоднократных рецидивах саркоидоза и значительном количестве иммунных комплексов в крови показано проведение плазмафереза [7]. Экстракорпоральная модификация лимфоцитов (ЭМЛ) преднизолоном наиболее активно воздействует на интерстициальный процесс в легочной ткани, приводя к значительному уменьшению проявлений альвеолита, а ЭМЛ циклоспорином, наоборот, в большей степени воздействует на гранулематозный процесс. Механизм действия ЭМЛ - опосредованный, через снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и подавление синтеза провоспалительных цитокинов [8].

Разгрузочно-диетическая терапия в течение 10-14 дней оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников, антиоксидантное действие, модулирует иммунологический статус. Она наиболее эффективна у больных саркоидозом легких I и II стадий при длительности заболевания не более 1 года. Для болеющих более длительный срок голодание показано в виде вспомогательного метода в сочетании с ГКС [3].

Трансплантация легких в последние годы стала реальной операцией во многих странах мира. Показанием к трансплантации могут быть тяжелые формы саркоидоза легких III-IV стадий. Выживаемость после трансплантации легких в течение первого года составляет до 80%, в течение 4 лет - до 60%. Важное значение имеет борьба с реакцией отторжения трансплантата. Положительным опытом трансплантации легких при саркоидозе обладают клиники США, Великобритании, Норвегии, Франции.

Заключение

Вопрос о месте и методах лечения саркоидоза остается открытым. Современный уровень развития медицинской науки обеспечивает лишь контроль над симптомами, но до сих пор не получено убедительных данных о том, что какой-либо метод терапии способен изменить течение саркоидоза.

Пульмонологам, ревматологам, фтизиатрам, иммунологам и специалистам многих других отраслей медицины предстоит большая работа над разгадкой этиологии саркоидоза и поиск ключей к его лечению.

Cписок литературы

1. Аминева Л.Х. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом: Автореф. ... канд. мед. наук. Уфа, 1999.

2. Борисов С.Е., Купавцева Е.А. // Сб. науч. тр., посвящ. 80_летию НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. М., 1998. С. 62.

3. Илькович М.М. и др. // Тер. архив. 1996. № 3. С. 83.

4. Илькович М.М. и др. // Пульмонология. 1999. № 3. С. 71.

5. Костина З.И. и др. // Пробл. туб. 1995. № 3. С.34.

6. Лебедева Л.В., Олянишин В.Н. // Пробл. туб. 1982. № 7. С. 37.

7. Озерова Л.В. и др. // Пробл. туб. 1999. № 1. С. 44.

Размещено на Allbest.ru