Биохимические аспекты нарушений липидного обмена при свинцовой интоксикации

4.1.1 Женщины до 45-50 лет

4.1.2 Пожилые больные (старше 70 лет)

4.1.3 Дети и подростки

4.1.4 Метаболический синдром, сахарный диабет

4.1.5 Острый коронарный синдром

4.1.6 Больные с артериальной гипертонией

4.1.7 Наследственные нарушения липидного обмена

Заключение

Список используемой литературы

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

ГЛП - гликолипидопротеинемия

ГТГ - гипертриглицеридемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЖК - жирные кислоты

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛВП - липиды высокой плотности

ЛНП - липиды низкой плотности

ЛПНП - липопротеидов низкой плотности

ЛПОНП - липопротеидов очень низкой плотности

МИ - мозговой инсульт

ОКС - острый коронарный синдром

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечнососудистое заболевание

СРО - свободнорадикальное окисление

СРПОЛ - свободнорадикальное перекисное окисление липидов

ТАГ - триацилглицериды

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХСИ - хроническая свинцовая интоксикация

ХС - холестерин

Введение

К липидам относится широкий круг соединений, общими свойствами которых являются крайне низкая растворимость в воде и хорошая растворимость в аполярных растворителях, таких как жидкие углеводороды, хлороформ и др. Естественно, что к липидам относятся соединения, имеющие весьма различную химическую природу.

Нарушения липидного обмена выявляются у людей с самыми различными заболеваниями. Нарушения липидного обмена возможны уже в процессе переваривания и всасывания жиров. Одна группа расстройств связана с недостаточным поступлением панкреатической липазы в кишечник, вторая обусловлена нарушением поступления в кишечник желчи. Кроме того, нарушения процессов переваривания и всасывания липидов могут быть связаны с заболеваниями пищеварительного тракта (при энтеритах, гиповитаминозах и некоторых других патологических состояниях). Образовавшиеся в полости кишечника моноглицериды и жирные кислоты не могут нормально всасываться вследствие повреждения эпителиального покрова кишечника. Во всех этих случаях кал содержит много нерасщепленного жира или невсосавшихся высших жирных кислот и имеет характерный серовато-белый цвет [1].

Свинец составляет около 2% массы земной коры и распространен повсеместно. С 1870 г. соли свинца начали добавлять к краскам в качестве окрашивающего вещества и стабилизатора, что к настоящему времени привело к массовому отравлению свинцом, особенно среди детей. В последнее время все чаще стали выявлять неврологические последствия воздействия свинца в концентрациях, ранее считавшихся безопасными, что увеличило страхи в отношении возможного поражения плода и новорожденного. Он угнетает окисление жирных кислот, нарушает белковый, липидный и углеводный обмены, способен занимать кальций в костях [2].

1. Характеристика липидного обмена

Жиры и другие липиды (фосфатиды, стерины, цереброзиды и др.) объединены в одну группу по физико-химическим свойствам: они не растворяются в воде, но растворяются в органических растворителях (эфир, спирт, бензол и др.). Эта группа веществ важна для пластического и энергетического обмена. Пластическая роль липидов состоит в том, что они входят в состав клеточных мембран и в значительной мере определяют их свойства. Велика энергетическая роль жиров. Их теплотворная способность более чем в два раза превышает таковую углеводов или белков.

Жиры организма животных являются триглицеридами олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, а также некоторых других высших жирных кислот. Большая часть жиров в организме находится в жировой ткани, меньшая часть входит в состав клеточных структур. В жировой ткани жир, находящийся в клетке в виде включений, легко выявляется при микроскопическом и микрохимическом исследованиях. Жировые капельки в клетках -- это запасной жир, используемый для энергетических потребностей. Больше всего запасного жира содержится в жировой ткани, которой особенно много в подкожной основе (клетчатке), вокруг некоторых внутренних органов, например почек (в околопочечной клетчатке), а также в некоторых органах, например в печени и мышцах [3].

Общее количество жира в организме человека колеблется в широких пределах и в среднем составляет 10--20% от массы тела, а в случае патологического ожирения может достигать даже 50%.

Количество запасного жира зависит от характера питания, количества пищи, конституциональных особенностей, а также от величины расхода энергии при мышечной деятельности, пола, возраста и т. д.; количество же протоплазматического жира является устойчивым и постоянным [4].

Жир, всасывающийся из кишечника, поступает преимущественно в лимфу и в меньшем количестве -- непосредственно в кровь.

Триацилглицериды (ТАГ) или просто жиры поступают в организм с пищей животного и растительного происхождения. В большом количестве они содержатся в сале, растительном и сливочном масле, мясе, куриных яйцах, печени [5].

В 12-перстную кишку тонкого отдела кишечника с соком поджелудочной железы поступает липаза в виде неактивной формы - пролипазы. С желчью туда же поступают желчные кислоты, под действием которых липаза активируется.

Желчные кислоты ориентируются на каплях жира, что приводит к уменьшению поверхностного натяжения и дроблению их на более мелкие. Т.е. желчь эмульгирует жиры. На поверхности таких мелких капель адсорбируется липаза и гидролизует эфирные связи в молекулах триацилглицеридов. В результате от глицерина отщепляются поочередно остатки жирных кислот (ЖК).

Высвобождающиеся ЖК усиливают эмульгирование жиров. Желчные кислоты образуют комплекс с ЖК и моноацилглицеридами, который легко проникают в клетки слизистой оболочки кишечника. В толще слизистой желчные кислоты отщепляются от ЖК и с портальным кровотоком поступают обратно в печень, где вновь включаются в состав желчи.

Из кишечника ЖК транспортируются по лимфе и крови к органам и тканям. Поскольку эти вещества гидрофобны, то они переносятся по крови в комплексе с белками, образуя липопротеиды. Наиболее распространены: хиломикрон и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП).

ЖК во многих тканях, в первую очередь в скелетных мышцах и миокарде вовлекаются в процесс -окисления. Он протекает в митохондриях и начинается с активации, т.е. присоединения КоА к ЖК с образованием ацил-КоА [2].

RCOOH +HSKoA+АТФ = RCO-SКoA+АМФ (1)

Мембрана митохондрий непроницаема для ЖК даже в активированной форме, поэтому ацил-КоА соединяется со специальным переносчиком карнитином. Образуется ацилкарнитин, который проникает в митохондрии, где вновь распадается на карнитин и ацил-КоА.

Опытами с дачей животному меченых жиров, содержащих изотопы углерода и водорода, показано, что жиры, всосавшиеся в кишечнике, поступают непосредственно в жировую ткань, которая имеет значение жирового депо организма. Находящиеся здесь жиры могут переходить в кровь и, поступая в ткани, подвергаются там окислению, т. е. используются как энергетический материал [3].

Жиры разных животных, как и жиры различных органов, различаются по химическому составу и физико-химическим свойствам (имеются различия точек плавления, консистенции, омыляемости, йодного числа и др.).

У животных определенного вида состав и свойства жира относительно постоянны. При употреблении пищи, содержащей даже небольшое количество жира, в теле животных и человека жир все же откладывается в депо. При этом он имеет видовые особенности данного животного, однако видовая специфичность жиров выражена несравнимо меньше, чем видовая специфичность белков.

В случае длительного и обильного питания каким-либо одним видом жира может измениться состав жира, откладывающегося в организме. Это показано в опытах на собаках, которые после длительного голодания потеряли почти весь запасной жир тела. Одни животные после этого получали с пищей льняное масло, а другие -- баранье сало. Через 3 недели масса животных восстановилась, и они были забиты. В теле каждого из них обнаружено отложение около 1 кг жира, который у первых был жидким, не застывал при О °С и походил на льняное масло, а у вторых оказался твердым, имел точку плавления + 50 °С и был похож на баранье сало.

Аналогично влияние пищевого жира и на свойства жира человека. Имеются наблюдения, что у полинезийцев, употребляющих в большом количестве кокосовое масло, свойства жира подкожного слоя могут приближаться к свойствам масла кокосовых орехов, а у людей, питающихся тюленьим мясом, -- к свойствам тюленьего жира [3].

При обильном углеводном питании и отсутствии жиров в пище синтез жира в организме может происходить из углеводов. Доказательства этого дает сельскохозяйственная практика откорма животных.

Некоторые ненасыщенные жирные кислоты (с числом двойных связей более 1), например линолевая, линоленовая и арахидоновая, в организме человека и некоторых животных не образуются из других жирных кислот, т. е. являются незаменимыми. Вместе с тем они необходимы для нормальной жизнедеятельности. Это обстоятельство, а также то, что с жирами поступают некоторые растворимые в них витамины, является причиной тяжелых патологических нарушений, которые могут наступить при длительном (многомесячном) исключении жиров из пищи [2].

Процесс образования, отложения и мобилизации из депо жира регулируется нервной и эндокринной системами, а также тканевыми механизмами и тесно связаны с углеводным обменом. Так, повышение концентрации глюкозы в крови уменьшает распад триглицеридов и активизирует их синтез. Понижение концентрации глюкозы в крови, наоборот, тормозит синтез триглицеридов и усиливает их расщепление. Таким образом, взаимосвязь жирового и углеводного обменов направлена на обеспечение энергетических потребностей организма. При избытке углеводов в пище триглицериды депонируются в жировой ткани, при нехватке углеводов происходит расщепление триглицеридов с образованием неэстерифицнрованных жирных кислот, служащих источником энергии.

Ряд гормонов оказывает выраженное влияние на жировой обмен. Сильным жиромобилизирующим действием обладают гормоны мозгового слоя надпочечников -- адреналин и норадреналин, поэтому длительная адреналинемия сопровождается уменьшением жирового депо. Соматотропный гормон гипофиза также обладает жиромобилизирующим действием. Аналогично действует тироксин -- гормон щитовидной железы, поэтому гиперфункция щитовидной железы сопровождается похуданием.

Наоборот, тормозят мобилизацию жира глюкокортикоиды -- гормоны коркового слоя надпочечника, вероятно, вследствие того, что они несколько повышают уровень глюкозы в крови [4].

Имеются данные, свидетельствующие о возможности прямых нервных влияний на обмен жиров. Симпатические влияния тормозят синтез триглицеридов и усиливают их распад. Парасимпатические влияния, наоборот, способствуют отложению жира. Показано, в частности, что после перерезки чревного нерва с одной стороны у голодающей кошки к концу периода голодания на денервированной стороне в околопочечной клетчатке сохраняется значительно больше жира, чем на контрольной (не денервированной).

Нервные влияния на жировой обмен контролируются гипоталамусом. При разрушении вентромедиальных ядер гипоталамуса развиваются длительное повышение аппетита и усиленное отложение жира. Раздражение вентромедиальных ядер, напротив, ведет к потере аппетита и похудению [2].

1.1 Обмен фосфатидов и стеринов

Пищевые продукты, богатые липидами, обычно содержат некоторое количество фосфатидов и стеринов. Физиологическое значение этих веществ очень велико: они входят в состав клеточных структур, в частности клеточных мембран, а также ядерного вещества и цитоплазмы.

Фосфатидами особенно богата нервная ткань. Фосфатиды синтезируются в стенке кишечника и в печени (в крови печеночной вены обнаружено повышенное содержание фосфатидов). Печень является депо некоторых фосфатидов (лецитина), содержание которых в печени особенно велико после приема пищи, богатой жирами.

Исключительно важное физиологическое значение имеют стерины, в частности холестерин. Это вещество входит в состав клеточных мембран, является источником образования желчных кислот, а также гормонов коры надпочечников и половых желез, витамина D. Вместе с тем холестерину отводится ведущая роль в развитии атеросклероза. Содержание холестерина в плазме крови человека имеет возрастную динамику: у новорожденных концентрация холестерина 65--70 мг/100 мл, к возрасту 1 год она увеличивается и составляет 150 мг/100 мл. Далее происходит постепенное, но неуклонное повышение концентрации холестерина в плазме крови, которое обычно продолжается у мужчин до 50 лет и у женщин до 60--65 лет. В экономически развитых странах у мужчин 40--60 лет концентрация холестерина в плазме крови составляет 205--220 мг/100 мл, а у женщин 195--235 мг/100 мл. Содержание холестерина у взрослых людей выше 270 мг/100 мл расценивается как гиперхолестеринемия, а ниже 150 мг/100 мл -- как гипохолестеринемия [4].

В плазме крови холестерин находится в составе липопротеидных комплексов, с помощью которых и осуществляется транспорт холестерина. У взрослых людей 67--70% холестерина плазмы крови находится в составе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), 9--10% -в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и 20--24% -- в составе липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Характерно, что у животных, устойчивых к развитию атеросклероза, большая часть холестерина плазмы крови находится в составе ЛПВП. Наоборот, наследственная (семейная) гиперхолестеринемия характеризуется высоким уровнем ЛПНП и высоким содержанием холестерина в плазме крови. Таким образом, липопротеиды определяют уровень холестерина и динамику его обмена. Некоторые стерины пищи, например витамин D, обладает большой физиологической активностью [5].

2. Новые аспекты нарушений липидного обмена

Нарушения липидного обмена выявляются у людей с самыми различными заболеваниями. Эти нарушения можно разделить на первичные и вторичные. При первичных или наследственных нарушениях липидного обмена патологические состояния возникают как следствие генетического дефекта, сопровождающегося нарушением синтеза белковых молекул, имеющих то или иное отношение к обмену липидов. Это может быть нарушение синтеза белков-рецепторов для ЛПНП, или нарушение синтеза апо-протеинов, или, наконец, нарушение синтеза ферментов, катализирующих отдельные реакции липидного обмена.

Вторичные нарушения липидного обмена развиваются или как следствие имеющегося заболевания, например, сахарный диабет, или как следствие воздействия факторов внешней среды, включая сюда и нарушение поведенческих реакций (рисунок 1) [3].

Рисунок 1 - Типовые формы патологии обмена липидов

Примерами могут служить нарушения обмена липидов при отравлении четыреххлористым углеродом. В зависимости от этапов метаболизма липидов выделяют расстройства:

- Переваривания и всасывания липидов в желудочно-кишечном тракте (например, в результате дефицита липаз поджелудочной железы, нарушения желчеобразования и желчевыделения, расстройств полостного и «мембранного» пищеварения).

- Трансмембранного переноса липидов из кишечника в кровь и утилизации их клетками (например, при энтеритах, нарушении кровообращения в стенке тонкой кишки).

- Метаболизма липидов в тканях (например, при дефекте или недостаточности липаз, фосфолипаз, липопротеидлипазы).

В зависимости от клинических проявлений различают ожирение, истощение, дислипопротеинемии, липодистрофии и липидозы [6].

2.1 Первичные нарушения обмена липидов

К наследственным заболеваниям, сопровождающимся нарушениями обмена липидов относятся, например, гиперхиломикронемия, семейная гиперхолестеринемия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Тея-Сакса и ряд других патологических состояний [4].

2.1.1 Наследственная гиперхиломикронемия

При наследственной гиперхиломикронемии у больных нарушена функция фермента липопротеидлипазы в результате или нарушения образования самого фермента, или в результате нарушения синтеза апопротеина С-II, являющегося активатором липопротеидлипазы. В крови вследствие ингибирования расщепления триглицеридов накапливаются хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности. В крови даже натощак повышено содержание триглицеридов. У таких больных развивается гепатоспленомегалия, часты боли в животе, часты панкреатиты. Для этих больных характерны ксантомы - доброкачественные опухоли из подкожной жировой ткани [9].

2.1.2 Семейная гиперхолестеринемия (ГХС)

При этом заболевании в организме нарушен синтез рецепторов для ЛПНП, в результате чего нарушена утилизация этих липопротеидов. В крови таких больных повышено содержание ЛПНП и холестерола. Содержание холестерола в крови может в несколько раз превышать норму. Это накопление в крови ЛПНП и холестерола быстро, уже в юношеском возрасте, приводит к развитию атеросклероза. Тяжесть заболевания в значительной мере зависит от того, один или оба гена белков-рецепторов ЛПНП дефектны. При дефекте одного из генов в клетках имеется половинное количество рецепторов для ЛПНП, если дефектны оба гена - рецепторов для ЛПНП вообще нет. Без соответствующего лечения больные редко достигают 30-летнего возраста, они обычно погибают от инфаркта миокарда [5].

2.1.3 Болезнь Нимана-Пика

При болезни Нимана-Пика в клетках больного отсутствует фермент лизосом - сфингомиелиназа или же его активность значительно снижена. В лизосомах накапливается сфингомиелин, т.е. речь идет о типичном варианте лизосомных болезней накопления. Поражаются селезенка, печень, мозг, почки и др. органы. Для больных характерна задержка умственно и физического развития, нарушения функций различных органов. Последствия - ранняя смерть [6].

2.1.4 Болезнь Тея-Сакса

Болезнь Тея-Сакса является еще одним примером наследственного нарушения обмена сфинголипидов. У больных, страдающих данным заболеванием, в лизосомах отсутствует фермент N-ацетилгексозаминидаза, в результате чего нарушается расщеплением ганглиозидов.

Особенно много ганглиозидов накапливается в лизосомах клеток мозга. Для таких больных также характерна задержка умственного и физического развития и смерть обычно в возрасте до 5 лет. Специфическим признаком этого заболевания является ранняя слепота.

Частота врожденных нарушений обмена липидов широко варьирует. Так, семейная гиперхолестеринемия встречается с средней частотой 1:200, тогда как болезнь Тея-Сакса - 1:300 000 [4].

2.2 Вторичные нарушения обмена липидов

Из вторичных нарушений обмена липидов можно отметить жировую дистрофию печени, ожирение, желчнокаменную болезнь и атеросклероз.

2.2.1 Жировая дистрофия печени

Сущность этого патологического процесса состоит в том, что в гепатоцитах накапливаются липиды, причем преимущественно триглицериды. Масса триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до 50% от массы печени. Естественно, гепатоциты, переполненные триглицеридами, в конце концов погибают и замещаются фиброзной соединительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций органа. Ситуация может быть настолько тяжелой, что больные погибают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких суток - это так называя острая желтая дистрофия печени.

Жировая дистрофия печени не является каким-либо специфическим процессом. Она развивается в ответ на острую или хроническую интоксикацию экзогенного или эндогенного происхождения. Так. жировая дистрофия печени наблюдается при отравлениях некоторыми химическими соединениями ( например, четыреххлористым углеродом ), при отравлении некоторыми видами грибов, при алкоголизме, при тяжелом сахарном диабете, при туберкулезе и др.

По-видимому, в развитии жировой инфильтрации печени может быть задействовано несколько факторов. Во-первых, она может быть результатом увеличения содержания свободных высших жирных кислот в плазме крови, обусловленного или чрезмерным уровнем мобилизации жиров из жировых депо, или усиленным гидролизом триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП внепеченочной лиопротеидлипазой. В результате возрастает поглощение и этерификация высших жирных кислот клетками печени. Образующихся в печени ЛПОНП становится недостаточно для эвакуации синтезированных в гепатоцитах триглицеридов и они накапливаются в печени, вызывая ее жировое перерождение. Такова причина развития жировой дистрофии печени, например, при тяжелом сахарном диабете или при длительном потреблении пищи, содержащей избыточное количество жира.

Во-вторых, жировая дистрофия печени может быть обусловлена нарушением образования в гепатоцитах липопротеидов, обеспечивающих в норме эвакуацию триглицеридов из печени. В свою очередь, нарушение образования липопротеидов в гепатоцитах может быть вызвано: а) снижением синтеза апобелков, необходимых для формирования липопротеидов; б) недостаточным поступлением или снижением синтеза фосфолипидов, необходимых для формирования липопротеидных частиц, в) нарушением формирования липопротеидов из апобелков и фосфолипидов или нарушением работы механизма их экскреции.

Жировая дистрофия печени, наблюдающаяся при голодании, при недостатке в пище незаменимых аминокислот, наконец, при алкоголизме, обусловлена нарушением синтеза апобелков, необходимых для формирования ЛПОНП и эвакуации триглицеридов [7].

Механизмы синтеза апобелков и фосфолипидов более чувствительны к воздействию токсических соединений, нежели синтез высших жирных кислот и триглицеридов, поэтому при воздействии ряда токсических агентов (четыреххлористый углерод, хлороформ, свинец, мышьяк) и наблюдается избыточное накопление триглицеридов в гепатоцитах. Оротовая кислота также вызывает жировое перерождение печени; считают, что под действием оротовой кислоты нарушается процесс гликозилирования липопротеидов в аппарате Гольджи и ингибирует их дальнейший переход из гепатоцитов в плазму крови [13].

Жировое перерождение печени может стимулироваться при активации перекисного окисления в мембранах гепатоцитов, при недостатке некоторых витаминов (пиридоксин или пантотеновая кислота), а также при недостатке в пище холина или метионина.

Нарушение синтеза апо-белков может быть, по крайней мере, облегчено дачей больному полноценного белкового питания, обеспечивающего его организм всеми необходимыми для синтеза апо-белков аминокислотами. Учитывая, что до 60% фосфолипидов ЛПОНП составляет фосфатидилхолин, дача пострадавшему холина будет способствовать нормализации синтеза фосфатидилхолина в гепатоцитах. Того же эффекта можно добиться путем дополнительного поступления в организм больного аминокислоты метионина, служащего источником метильных группировок при эндогенном синтезе холина. В то же время дача больному лекарственных препаратов, являющихся акцепторами метильных групп, таких как витамин В5 или препаратов гуанидинового ряда, нежелательно, так как они будут тормозить эндогенный синтез фосфатидилхолина. Соединения типа холина или метионина получили название липотропных веществ, а соединения типа никотиновой кислоты или гуанидинов носят название антилипотропных веществ.

Определенный вклад в жировую инфильтрацию печени может вносить и снижение скорости окисления высших жирных кислот в гепатоцитах вследствие недостатка карнитина - переносчика жирных кислот через мембрану митохондрий. Недостаток карнитина может наблюдаться при дефиците источника метильных групп для его синтеза, а им, как известно, является S-аденозилметионин. Соответственно, дача метионина будет способствовать увеличению содержания карнитина в клетках и ускорять окисление высших жирных кислот в клетках [14].

2.2.2 Нарушение обмена липидов при ожирении

Избыточное накопление липидов в организме получило название ожирение. Диагноз ожирение ставят в том случае, когда масса тела обследуемого превышает оптимальную на 20%. Расчет оптимальной массы тела можно произвести по простейшей формуле (2):

m = (Рост в см - 100) кг (2)

Многочисленные более сложные формулы для расчета не вносят существенных корректив в величину оптимальной массы - отклонения не превышают 3-5%. По данным американских страховых компаний оптимальная масса для человека, рост которого 170 см, составляет при худощавом телосложении 68 кг, а при крепком - 73 кг. Подсчитано, что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на 3 месяца. Увеличение массы тела при ожирении связано в основном с накоплением резервных триглицеридов в жировых депо. Ожирение может быть первичным, обусловленным алиментарно-конституциональными факторами, или же вторичным, в последнем случае оно является следствием либо имеющейся патологии, например, следствием эндокринных расстройств, либо следствием поведенческой реакции (при переедании) [15].

Различают два типа ожирения, гиперцеллюлярный и гипертрофический. При гиперцеллюлярном ожирении в организме увеличивается количество адипоцитов: если в норме их число составляет величину порядка 26х109 клеток, то у людей с гиперцеллюлярным типом ожирения их число может быть больше в 2-3 раза. В таком случае даже при нормальном содержании жира в каждом отдельном адипоците общая масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип ожирения явно носит наследственный характер. Известно: если у ребенка один из родителей страдает ожирением, то вероятность развития этой патологии у ребенка составляет около 40%; если же ожирение есть у обоих родителей, то вероятность развития ожирения у ребенка возрастает до 80%. Правда, следует учитывать и обычаи, существующие в данной конкретной семье - склонность к избыточному употреблению пищу (ребенок берет пример с папы и мамы).

При гипертрофическом ожирении количество адипоцитов в организме остается нормальным, но увеличивается содержание триглицеридов в каждом отдельном адипоците. В норме в адипоците содержится до 0,6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрастать в 2 - 3 раза.

Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном ожирении увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглицеридов в результате превышения калорийности пищи над энергозатратами; без этого превышения не реализуется никакая наследственная предрасположенность. Однако следует заметить, что при увеличенном количестве липоцитов в организме потенциальная возможность для развития ожирения значительно выше, так же как выше и общая резервная емкость жировых депо. При лечении больных с гиперцеллюлярным ожирением возникает больше сложностей, потому что снижение массы тела не сопровождается уменьшением числа липоцитов и сохраняется высокая степень предрасположенности к повторному нарастанию массы резервного жира [9].

В метаболизме адипоцитов больных ожирением возникают определенные изменения; в частности установлено, что:

а) повышается способность адипоцитов утилизировать внутриклеточную глюкозу;

б) в адипоцитах ускоряются процессы синтеза высших жирных кислот и триглицеридов - стимуляция липогенеза;

в) в адипоцитах увеличивается активность липолитических ферментов, в связи с чем в адипоцитах ускоряется процесс обмена резервных триглицеридов;

г) понижается чувствительность адипоцитов к инсулину, что является следствием снижения числа рецепторов для инсулина на наружной клеточной мембране переполненных триглицеридами адипоцитов;

д) сохраняется чувствительность адипоцитов к жиромобилизующему действию катехоламинов [10].

Для больных ожирением характерна гиперлипидемия, особенно выраженная при II - III степени ожирения. В крови повышено содержание ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и триглицеридов и холестерола, что способствует раннему развитию атеросклероза.

Для таких больных характерна гиперинсулинемия, что связано с снижением чувствительности адипоцитов к инсулину из-за уменьшения числа инсулиновых рецепторов на поверхности этих клеток. После приема пищи поступающая в кровь глюкоза медленно проникает в адипоциты, в результате чего ее концентрация в крови повышена длительное время после приема пищи. В ответ на повышение концентрации глюкозы островковый аппарат поджелудочной железы выбрасывает инсулин, но повышение его концентрации в крови почти не дает эффекта. В результате в крови одновременно повышена концентрация и глюкозы, и инсулина, что создает «благоприятные» условия для развития сахарного диабета. Практически у всех больных с II и в особенности с III степенью ожирения регистрируется нарушение толерантности к глюкозе [11].

У больных ожирением регистрируются и другие нарушения функций. Так, у них обычно снижена секреция катехоламинов, что тормозит липолиз в липоцитах и способствует дальнейшему накоплению жира в жировых депо; у них наблюдаются также расстройства водно-солевого обмена с нарушением функций почек и др.

2.2.3 Желчнокаменная болезнь

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) относится к числу широко распространенных заболеваний. В хирургических стационарах среди больных с хроническими заболеваниями органов брюшной полости больные ЖКБ занимают первое место. В послевоенный период в экономически развитых странах Европы и Северной Америки число больных ЖКБ значительно возросло. Об этом свидетельствует количество выполняемых хирургами операций - к примеру, только в США ежегодно проводятся более 500 000 холецистэктомий. В нашей стране также отмечается высокая заболеваемость ЖКБ, и в каждое последующее десятилетие число больных удваивается. Эту болезнь справедливо считают "болезнью века" и "болезнью благополучия", имея в виду непосредственную связь ее развития с характером питания [12].

В последние три десятилетия достигнуты значительные успехи в решении вопросов диагностики и лечения ЖКБ, во многом обусловленные прогрессом в области разработки медицинской техники и фундаментальных наук. Благодаря этим достижениям во врачебной практике появились эффективные методы диагностики: ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография, магнитно-ядерная томография, прямые методы контрастирования билиарного тракта. Наряду с этим не утратили своего значения такие методы исследования, как пероральная холецистография и внутривенная холеграфия. К традиционному лечению с помощью открытой холецистэктомии добавились методы лапароскопического вмешательства и малотравматические операции из минидоступа. Более того, в распоряжении врачей появились неоперативные методы лечения: медикаментозное растворение и экстракорпоральное дробление камней. Широкий спектр диагностических и лечебных методов привел к пересмотру стратегии и тактики при ЖКБ. Естественно, возникла необходимость в оптимизации выбора диагностических исследований и метода лечения индивидуально для каждого пацмента.

Необходимость в избавлении больного от ЖКБ продиктована не только возникающими приступами желчных колик, но и опасностью возникновения тяжелых осложнений (острого холецистита, механической желтухи, деструктивного панкреатита и др.), которые могут потребовать срочного оперативного вмешательства, а при длительном течении основного заболевания развитием рака желчного пузыря. Поэтому лечению должны подлежать как больные с симптоматической ЖКБ, так и с латентно протекающей ее формой, при которой всегда существует угроза внезапного тяжелого осложнения патологического процесса. Рекомендация больному определенного метода лечения должна быть основана на оценке его физического состояния, характера заболевания, сопутствующих изменений в желчных протоках (камни, стриктура) [13].

2.2.4 Атеросклероз

Атеросклероз хроническое заболевание, характеризующееся утолщением и уплотнением стенок артерий. Атеросклероз - наиболее распространенная форма артериосклероза, патологического склероза артерий, развивающегося вследствие многих причин. При атеросклерозе поражаются артерии средних и крупных размеров. На ранних стадиях на внутренней оболочке артерий появляются видимые липидные отложения («жировые полоски»). На следующей стадии происходит дальнейшее отложение липидов (жиров и холестерина) и возникают округлые плотные образования - т.н. атеромы, или атеросклеротические бляшки, выступающие в просвет сосуда и тем самым суживающие его. Наконец, в толще отдельных либо слившихся бляшек начинается некроз. Прогрессирование этого процесса приводит к разрушению бляшки, что сопровождается кровоизлияниями в ее толщу и образованием тромбов в участках изъязвления. Изъязвления представляют опасность и потому, что снижают прочность сосудистых стенок, предрасполагая к образованию аневризмы, особенно в аорте. Кроме того, на месте изъязвлений постепенно формируются плотные рубцы, вследствие чего стенки артерий теряют эластичность, необходимую для поддержания нормального кровяного давления [8].

При проведении профилактической работы среди населения мало рекомендовать людям увеличение физической нагрузки типа «нужно больше ходить или бегать», поскольку физическая нагрузка приводит к увеличению аппетита и потреблению избыточного количества пищи.

Акцент в этой работе должен быть смещен на достижение сбалансированности калорийности пищевого рациона и энергозатрат, поэтому население нужно научить хотя бы ориентировочно рассчитывать калорийность рациона и величину энергозатрат. Без этого все разговоры о профилактике распространения ожирения на популяционном уровне останутся лишь благими пожеланиями [5].

3. Нарушения липидного обмена при свинцовой интоксикации

Свинец - один из старейших и наиболее распространенных промышленных ядов, занимает по уровню мирового производства четвертое место после алюминия, меди и цинка. Свинец относится к веществам первого класса опасности и его содержание в продуктах питания, питьевой воде, атмосферном воздухе и т.д. жестко нормируется. В России предельно допустимые концентрации составляют: в атмосферном воздухе - 0,3 мкг/м3; в воздухе рабочей зоны - 0,01 мг/м3; в питьевой воде - 0,01-0,03 мг/л; в водоемах санитарно-бытового назначения - 0,03 мг/л; в водоемах, используемых для рыбохозяйственных целей - 0,1 мг/л; в продуктах питания - 0,02-3 мг/кг. Верхней границей нормального содержания свинца в крови человека принято - 30 мкг/дл для женщин; 50 мкг/дл для мужчин и 10мкг/дл для детей [14].

Ведущими отраслями по использованию свинца являются электротехническая промышленность, приборостроение, полиграфия и цветная металлургия. В России свинцовая интоксикация среди профессиональных занимает первое место. Лица, контактирующие со свинцом и его соединениями в ходе своей профессиональной деятельности, находятся под воздействием двойной экспозиции свинца: металл содержится в атмосферном воздухе и в воздухе рабочей зоны. В опытах на животных была установлена следующая градация неорганических соединений свинца по уменьшению токсичности: нитрат, хлорид, оксид, карбонат, ортофосфат.

Можно выделить несколько основных путей поступления свинца в организм: дыхательный, желудочно-кишечный (т.е. через пищу). В механизме действия свинца важная роль отводится энзимопатическому эффекту. Все соединения свинца воздействуют на живые организмы сходным образом, разница силы токсического воздействия обусловлена неодинаковой растворимостью различных свинецсодержащих соединений в биологических жидкостях. Свинец соединяется с сульфгидрильными, карбоксильными и аминными группами активных центров. Заметное влияние свинцовая интоксикация оказывает на синтез порфирина, гема, ключевых энзимов печени, почек, эритроцитов [15].

Свинец вызывает обширные патологические изменения в нервной системе, крови сосудах, активно влияет на синтез белка, энергетический обмен клетки и ее генетический аппарат. Свинец подавляет ферментативные процессы превращения порфиритов и кровообразование, ингибирует SH-содержащие ферменты, холинэстеразу, различные АТФазы. Он угнетает окисление жирных кислот, нарушает белковый, липидный и углеводный обмены, способен занимать кальций в костях. Свинец нарушает деятельность сердечнососудистой системы, вызывая изменения электрической и механической активности сердечной мышцы, морфологические и биохимические изменения в миокарде с признаками сосудистой дегенерации, повреждения мышечной стенки сосудов и нарушение сосудистого тонуса [16].

Свинец оказывает отрицательное влияние и на сердечнососудистую систему. У больных, перенесших хроническую свинцовую интокcикацию, выявлены нарушения сердечнососудистой системы и имеется риск развития гипертонии и атеросклероза. Изменения сердечнососудистой системы у таких лиц обычно проявляются гипертензией, нарушением липидного обмена и повышенным тонусом сосудов. При сердечнососудистых заболеваниях (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) назначение энтеросорбентов курсами по 10-14 дней приводит к улучшению показателей липидного обмена - содержания в крови общих липидов, триглицеридов, холестерина и липопротеидов низкой плотности, а также уменьшение концентрации свидетелей свободнорадикального окисления - малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, гидроперикисей. Клинически наблюдается снижение артериального давления, уменьшение приступов стенокардии, отмечается положительная динамика ЭКГ. Нормализация липидного обмена при применении энтеросорбентов обусловлена связыванием в кишечнике холестерина и желчных кислот, ответственных за транспорт холестерина из просвета кишечника в кровь. Кроме того, связывание желчных кислот в кишечнике приводит к стимуляции их образования в печени за счет усиления деградации холестерина, поступающего в кровь в виде атерогенных липопротеидов. В свою очередь, снижение в крови уровня липопротеидов низкой плотности способствует поступлению в печень холестерина из тканей, в том числе из артерий. Так в условиях гиперлипидемии происходит «делипидирование» и уплощение атеросклеротических бляшек. При хронической свинцовой интоксикации отмечается повышение вязкости крови, снижение альбумин-глобулинового коэффициента, увеличение гемоглобина эритроцитов, гематокрита, среднего объема эритроцитов. У лабораторных животных однократное внутрисосудистое введение пороговой дозы ацетата свинца вызывает снижение артериального и центрального венозного давления, разнонаправленные изменения тонуса резистивных и емкостных сосудов. Сходные изменения гемодинамики вызывает и длительное поступление малых доз свинца перорально. Ацетат свинца повышает гематокрит, вязкость крови и лимфы у лабораторных животных [17].

Влияния соединений свинца на организм человека по специфическим биохимическим тестам, включающим, как правило, определение нарушений обмена порфиринов в геме, в сопоставлении с результатами мониторинга содержания свинца в биологических средах организма (кровь, моча, волосы) для заключения о наличии свинцовой интоксикации. В то же время, исследованию состояния свободнорадикального окислительного гомеостаза, в частности активности свободнорадикального перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы организма уделяется недостаточное внимание. Нарушение прооксидантно-антиоксидантного статуса организма является ранним универсальным неспецифическим звеном патогенеза многих заболеваний. И его оценка может быть рекомендована в качестве одного из методов мониторинга состояния здоровья человека [18].

Были проведены исследования о влиянии свинцовой интоксикации на перекисное окисление липидов. По литературным данным, у обследованных из различных профессиональных групп, в зависимости от выраженности биологической экспозиции соединениями свинца, регистрировались качественно различные нарушения свободнорадикального окислительного гомеостаза. У сформировавшейся и клинически диагностированной части обследованных рабочих завода художественного стекла, подвергающихся текущему воздействию свинца, ХСИ после прекращения их профессионального контакта с данным металлом характеризовалась активацией системы свободнорадикального окисления (СРО), разветвлением свободнорадикального процесса и интенсификацией процесса СРПОЛ в плазме крови, обусловленными антиоксидантной недостаточностью организма. Характерной особенностью текущего хронического воздействия соединений свинца из воздуха рабочей зоны на рабочих завода художественного стекла, и механизаторов сельского хозяйства являлось нарушение состояния свободнорадикального окислительного гомеостаза, более соответствующее угнетению СРО и процесса свободнорадикального перекисного окисления липидов (СРПОЛ), обусловленному нарушением липидного состава плазмы крови за счет дефицита субстратов переокисления из числа наиболее легко окисляемых фракций липидов. Выявленные особенности среднегруппового и индивидуального изменения активности органоспецифических ферментов в сыворотке крови обследованных (церулоплазмин, щелочная фосфатаза, холинэстераза) свидетельствовали о наличии у них токсического повреждения ткани печени с реализацией мембрано-токсических эффектов свинца на гепатоциты [16].

Аналогичный эффект (угнетение СРПОЛ) в плазме крови и в гомогенатах ткани внутренних органов, в первую очередь в ткани печени, установлен нами в ранее проведенных экспериментальных исследованиях при моделировании свинцовой интоксикации у животных. Он сопровождался дистопией индикаторных (цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных) ферментов в кровь, свидетельствуя о нарушении структурно-функциональной целостности липидного бислоя мембран гепатоцитов [19].

Перекисное окисление липидов, индуцированное действием солей свинца, наиболее интенсивно протекает в митохондриях, вызывая нарушение их функции Изменение активности цитохром-Р-450 играет роль в токсическом действии свинца и кадмия. Выявляемую при хроническом действии малых доз свинца копропорфиринурию связывают с блоком копропорфириногеноксидазы, локализованной в межмембранном пространстве митохондрий. Нарушение функции митохондрий при воздействии свинца, в конечном итоге проявляется снижением продукции макроэргов, уменьшением соотношения АТФ/АДФ, падением активности АТФ-зависимых ферментных систем и прежде всего К-Na-АТФазы, на долю которой приходится около 1/3 всей клеточной АТФ, Са-Mg-АТФазы - за счет нарушения фосфорилирования фермента [20].

4. Коррекция нарушений липидного обмена

Коррекция липидного обмена всегда должна начинаться с борьбы с избыточной массой тела, чему способствует модификация пищевого рациона, и высокая физическая активность.

Диетическое питание основывается на следующих принципах:

1. Ограничение продуктов с насыщенными жирами и рост потребления пищи с ненасыщенными жирами, растительными волокнами, флавоноидами, омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами и прочее.

2. Сокращение потребления холестерина до 300 мг в сутки.

3. Рост потребления растительной клетчатки.

4. Распределение пищи во времени, влияние на невротические механизмы, связанные с неправильным питанием, вырабатывание полезных навыков, связанных с питанием, их закрепление.

Лечение нарушений липидного обмена проводится путем устранения нарушений липидного профиля плазмы (дислипопротеидемии). При этом полностью учитываются индивидуальные факторы риска атеросклероза (например, сопутствующие патологии), образ жизни и другие особенности.

В процессе осуществления программы, нарушение липидного обмена должно быть устранено путем достижения целевых уровней липидов. При этом проводится профилактика заболевания, других факторов риска (артериальное давление, углеводный обмен, концентрация гомоцистеина в крови и проч.) [24].

Но бывают ситуации, когда этого недостаточно или по каким либо причинам у казанные мероприятия не могут выполняться в полном объеме. На помощь могут прийти препараты, способные нормализовать жировой обмен, получившие название гиполипидемических. Большинство из них снижают уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, а также триглицеридов и повышают уровень холестерина ЛПВП. Решение о приеме гиполипидемических препаратов обязательно должно согласовываться с врачом. Он же должен выбрать оптимальный для каждого пациента препарат, режим приема и суточную дозу. Общая информация о гиполипидемических препаратах приведена в таблице 1 [22].

Таблица 1 Информация о гиполипидемических препаратах

4.1 Особенности коррекции нарушений липидного обмена в отдельных группах населения