Хронический идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз), истинная полицитемия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

Курсовая работа

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: ХРОНИЧЕСКИЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ (СУБЛЕЙКЕМИЧЕСКИЙ МИЕЛОЗ). ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ

Выполныл: студент группы Ф-31

Школяр Александр

Лубны 2009

План

1. ХРОНИЧЕСКИЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ (СУБЛЕЙКЕМИЧЕСКИЙ МИЕЛОЗ)

2. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ

3. Использованная литература

1. ХРОНИЧЕСКИЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ (СУБЛЕЙКЕМИЧЕСКИЙ МИЕЛОЗ)

Хронический идиопатический миелофиброз - ХиМФ (сублейкемический миелоз, агногенная миелоидная метаплазия, алейкемический миелоз, остеомиелопоэтическая дисплазия, остеомиелофиброз) - возникает в результате пролиферации мутантного клона клеток, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Это миелопролиферативное заболевание, при котором уже в дебюте наблюдается развитие выраженного фиброза костного мозга. ХиМФ обнаруживается преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста, хотя встречается и у молодых. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Миелофиброз нередко возникает в терминальных стадиях некоторых других заболеваний системы крови - хроническом миелолейкозе, истинной полицитемии.

Хронический идиопатический миелофиброз существует и как самостоятельная нозологическая форма. Для него характерна прогрессирующая спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией, и лейкоэритробластическая картина периферической крови (умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, единичные мета- и миелоциты, эритрокариоциты, каплевидные пойкилоциты). Принадлежность ХиМФ к гемобластозам и вторичный реактивный характер миелофиброза доказаны при исследовании типов Г-6-ФДГ в клетках крови и фибробластах костного мозга. У женщин-мулаток, гетерозиготных по этому типу фермента, в гранулоцитах, эритроцитах и тромбоцитах был обнаружен один тип, а в фибробластах - два типа этого фермента. Клепальное поражение гемопоэза на уровне стволовой клетки подтверждено анализом ДНК, а вторичное происхождение миелофиброза - его обратимостью после трансплантации костного мозга (Thiele J. et al., 2000).

Этиология и патогенез. Причины возникновения ХиМФ не до конца изучены. По мнению некоторых исследователей, в костном мозге больных происходит развитие фиброза, причем наиболее интенсивно - в местах скопления мегакариоцнтов, что под-тверждено результатами гистоморфометрического исследования (Georgii A et al., 1998). Установлено, что мегакариоциты синтезируют в большом количестве факторы роста (TGF- р\ bFGF, PDGF и кал-модулин), которые стимулируют деятельность фибробластов и синтез коллагена. TGF-(3 усиливает синтез коллагена I и III типов, фибронектина, оказывает влияние на синтез, секрецию и деградацию компонентов экстрамедуллярного матрикса, участвующих в процессах образования фиброзной ткани (Reilly J. Т., 1998; Le Bousse-Kerdiles M. С, Martyre M. С, 2001). Степень фиброза коррелирует с количеством диспластических мегакариоцитов, поэтому именно гиперплазией мегакариоцитов и их повышенной деструкцией объясняется интенсивное накопление в костном мозге факторов роста, стимулирующих образование фиброзной ткани. Одновременно наблюдается повышенное образование сосудов костного мозга, что имеет прямое отношение к его фиброзно-остеоскле-ротиче.ским изменениям (Демидова А В., 2001; Lundberg L. G et al., 2000; Thiele J. et al, 2001; Diamond T. et al., 2002).

При исследовании костного мозга больных ХиМФ с помощью метода прижизненной трепанобиопсиии подвздошной кости была выявлена стадийность патоморфологического процесса.

I стадия (клеточно-пролиферативная) характеризуется неравномерной пролиферацией двух-трех ростков кроветворения, особенно отчетливо заметна гиперплазия мегакариоцитов, многие их которых находятся в состоянии некробиоза. Во II стадии выявляется коллагеновый миелофиброз (вначале очаговый, а затем диффузный), что нарушает архитектонику костного мозга. В III и IV стадиях патологического процесса происходит присоединение ос-теомиелосклероза. Клеточность костного мозга уменьшается, но мегакариоцитопоэз сохраняется достаточно длительное время. Развитие миелофиброза сопровождается прогрессированием миело-идной метаплазии селезенки и печени. В патологический процесс вовлекаются почки, надпочечники, иногда лимфатические узлы, кишечник, легкие, молочные железы и другие органы и ткани (Бес-смельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997; Гусева С. А. и др., 2001; Schnuelle P. et al, 1999).

Клиническая картина, диагностика. Начинаясь незаметно, ХиМФ длительное время может протекать спокойно. Зачастую больные в течение многих лет не ощущают никаких признаков болезни и впервые обращаются к врачу с жалобами на увеличение живота.

Ведущим клиническим проявлением ХиМФ является спленоме-галйя, которая определяется у 100% больных. Уже на 1 -2-м году заболевания отмечается быстрый рост размеров селезенки. Нередко селезенка бывает таких размеров, что занимает всю левую и часть правой половины живота, а ее нижний край опускается в область малого таза.

По результатам исследования R. A. O'Reilly (1998), среди 2505 пациентов с различными заболеваниями, у 57% спленомега-лия была обусловлена заболеваниями системы крови, причем у 81% больных выявлена массивная спленомегалия, из которых 78% страдали миелофиброзом. При пальпации селезенки отмечаются ее уплотнение и бугристость поверхности. Больные предъявляют жалобы на чувство тяжести, ощущение сдавления желудка и кишечника, особенно после приема даже небольшого количества пищи, неустойчивый стул. Иногда появляются выраженные боли в животе, обусловленные развитием инфарктов селезенки и перис-пленита. Причинами увеличения селезенки являются миелоидная метаплазия, портальная гипертензия, а также усиление ее депонирующей и секвестрирующей функций.

Гепатомегалия обнаруживается у половины больных. Для ХиМФ характерно развитие синдрома портальной гипертензии, который проявляется выраженной спленомегалией, расширением вен портальной системы, варикозным расширением вен пищевода, а в дальнейшем - отеками нижних конечностей и асцитом. При ультразвуковом исследовании у больных ХиМФ обнаруживается заметное усиление эхоструктуры селезенки, уменьшение звукопроводимости и эластичности. Поверхность селезенки становится неровной, выявляются плотные и неоднородные очаги, крупные эхосигналы, четкие эхопозитивные полосы, изменяется калибр внутриоргаиных сосудов, расширяются вены портальной системы, просвет их непостоянен. У большинства больных толщина селезеночной вены превышает 10 мм, воротной - 15 мм, нижней полой вены - 20 мм (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997). При УЗИ печени в этот период регистрируется отчетливая гепатомегалия, причем в основном за счет правой доли. Эхоструктура ее усиливается, регистрируются скопления из крупных и средних эхо-сигналов.

При ХиМФ анемия может длительное время отсутствовать, но у большинства больных уже к моменту установления диагноза она выявляется, чаще нормохромного типа. Между тем, у некоторых больных ХиМФ дебютирует эритремической фазой с характерными для истинной полицитемии клинико-гематологическими проявлениями (см. ниже пример клинического анализа крови). В мазках крови большинства больных обнаруживают анизо- и пойкило-цитоз, мишеневидные формы эритроцитов, фрагментированные эритроциты, овалоциты, шизоциты. Причины анемии разнообразны: костномозговая недостаточность; гиперволемия; гиперспле-низм; аутоиммунный и ускоренный в результате синдрома паро-ксизмальной ночной гемоглобинурии или ферментных дефектов (дефицит Г-6-ФДГ, 6-ФДГ. глютатиона) гемолиз эритроцитов; ми-елофиброз или остеосклероз, которые способствуют уменьшению объема эритропоэтической ткани; дефицит железа и фолиевой кислоты, приводящий к появлению макроцитарной анемии с кольцами Кебота, базофильной пунктуацией эритроцитов и тельцами Жолли. Недостаточность эритропоэза объясняется замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелоскле-розом в присутствии жировой ткани. При этом компенсаторные возможности селезеночного эритропоэза ограничены его неэффективностью, усилением депонирования в большой селезенке и прогрессирующим развитием фиброза. Так, нами найдена корреляционная взаимосвязь между размерами селезенки, степенью выраженности ее фиброза (по даннымУ ЗИ), с одной стороны, и содержанием эритроцитов и гемоглобина (г* = -0,648, р** < 0,05) - с другой.

Она объясняется вытеснением нормальных клеток гемопоэза и развитием фиброза селезенки. Нормобластоз - постоянный признак ХиМФ - появляется в первые годы болезни.

Характерным для ХиМФ является нормальное число лейкоцитов или умеренный лейкоцитоз с зрелоклеточным составом лей-кограммы. У многих больных в лейкоцитарной формуле увеличивается количество эозинофилов и базофилов, обнаруживается ней-трофилез со сдвигом влево, вплоть до миелобластов. Важным вспомогательным лабораторным признаком является исследование активности щелочной фосфатазы в зрелых клетках нейтро-фильного ряда периферической крови, при этом для ХиМФ характерна ее высокая активность. У некоторых больных ХиМФ наблюдается развитие острого лейкоза. Вовлечение в патологический процесс мегакариоцитарного ростка при ХиМФ сопровождается высоким тромбоцитозом (иногда до 3000 х 10!)/л), а также появлением в периферической крови осколков мегакариоцитов и гигантских форм тромбоцитов.

Приводим пример клинического анализа крови и активности щелочной фосфатазы нейтрофилов больной ХиМФ, дебютирующего эритремической фазой.

При прогрессировании заболевания обычно развивается тром-боцитопения. Количество тромбоцитов может не отличаться от нормальных показателей, однако функционально они характеризуются неполноценностью (нарушена ретракция кровяного сгустка, адгезивность тромбоцитов, удлинено время кровотечения). В результате у больных могут наблюдаться тромбофилические микро-циркуляторные расстройства, тромбоз артерий и вен, геморрагический синдром, ДВС-синдром, который в свою очередь усиливает степень выраженности тромбоцитопении.

Стернальная пункция из-за выраженного фиброза зачастую оказывается неудачной: сухой или скудный пунктат с низким содержанием миелокариоцитов. В миелограмме преобладают зрелые элементы гранулопоэза, содержание эритроидных клеток снижено или нормально, много мегакариоцитов и свободно лежащих тромбоцитов. Решающее значение имеют данные трепанобиопсии подвздошной кости. Убедительный признак ХиМФ - гиперплазия трех ростков миелоидного кроветворения (гранулоцитарного, эритро-идного и мегакариоцитарного). Гранулопоэз представлен зрелыми и созревающими клетками - палочкоядерными и сегментоядер-ными нейтрофилами^ метамиелоцнтами и миелоцитами. Мегака-риоцитопоэз усилен и характеризуется наличием скоплений мега-карпоцитов в очагах фиброзной ткани с отчетливыми дегенеративными признаками. Наряду с участками гиперплазированной костномозговой ткани обнаруживаются очаги фиброза или новообразований костной ткани.

Нередкими симптомами ХиМФ являются мочекислый диатез, образование уратовых камней в мочевых путях с картиной мочекаменной болезни. В сыворотке крови у преобладающего болыпин-. ства больных повышен уровень мочевой кислоты, лактатдегидро-геназы, щелочной фосфатазы. При У ЗИ почек у большинства больных выявляется уменьшение в размерах почек, сдавление и смещение их увеличенными в размерах селезенкой и печенью, расширение чашечно-лоханочной системы и наличие мелких конкрементов. Отмечается нарушение функциональной способности почек (снижение фильтрационной и реабсорбционной способности). При анализе причин, способствующих нарушению функциональной способности почек, у больных ХиМФ, нами обнаружено: высокодостоверная (Р < 0,05) зависимость между уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и скоростью клубочковой фильтрации (г = - 0,360), с одной стороны, и минутным диурезом (г = -0,369) -с другой, а также между скоростью клубочковой фильтрации и степенью протеинурии (г = -0,700). Изменения размеров почек сопровождались снижением скорости клубочковой фильтрации. У отдельных больных встречается амилоидоз, сопровождающийся нефротическим синдромом. Гиперурикемия может быть бессимптомной, однако при длительном течении болезни (по нашим данным, более 5 лет) она протекает с клинической картиной мочекаменной болезни, подагрической полиартралгии, осложняется хроническим пиелонефритом и хронической почечной недостаточностью (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1994).

Важными признаками ХиМФ являются фиброз костного мозга, остеосклероз и экстрамедулярный гемопоэз. Остеосклероз при рентгенологическом исследовании выявляется более чем у половины больных. Чаще всего поражаются трубчатые кости скелета. Кортикальный слой утолщается, нормальная трабекулярпая структура утрачивается, в далеко зашедших стадиях заболевания наблюдается облитерация костномозговых полостей. При гистологическом исследовании в костях отмечается разрастание костной ткани с сужением костномозговых полостей и уменьшением объема деятельного костного мозга. Увеличивается число трабекул, нередко наблюдается развитие остеосклероза. Костные балки утолщены, суженные полости костного мозга заполнены фиброзной тканью и жировыми клетками. На этом фоне обнаруживаются участки деятельного костного мозга полиморфного состава.

Установлено, что при ХиМФ часто наблюдаются цитогенети-ческие изменения, а именно: делении 5q 13-34, Зр, llq 23, 13 (ql2,q22), 20q 12; трисомии 3,8,19,21 (Werner M. et al, 1995). По данным J. Т. Reilly (2002), 13q-. 20q-, +8 и патология хромосом 1, 7 и 9 составляют более 80% всех наблюдаемых хромосомных изменений. Третья часть больных ХиМФ уже при постановке диагноза имеет патологический кариотип, причем число хромосомных поломок нарастает при прогрессировании заболевания и чаще ассоциируется с плохим прогнозом.

Течение ХиМФ хроническое, медленно прогрессирующее. Но возможны варианты и более злокачественного течения - с ускоренным развитием. Существует вариант с подострым течением, при котором, в отличие от обычной формы ХиМФ, нет выраженной спленомегалии, но быстро развивается костномозговая недостаточность. Следует помнить о быстротекущей форме заболевания (острый или злокачественный миедофиброз). У таких больных никогда не бывает повышенного новообразования кости. Путем гистологического исследования обнаруживается только увеличение количества коллагеновых волокон и разрастание фиброзной ткани. Размеры печени и селезенки чаще нормальные, либо определяется умеренная спленомегалия. Картина крови напоминает изменения при апластической анемии и характеризуется панцито-пенией (число эритроцитов < 2,0 х1012/л, лейкоцитов - до 2,0 х 109/л, выражена гранулоцитопения, количество тромбоцитов нередко составляет всего 6,0 х 109/.т). Но зачастую в крови и костном мозге обнаруживаются бластные клетки (до 10-15%). Ка-риологически выявляются разнообразные хромосомные нарушения (Волкова М. А, 1979; Курдыбайло Ф. В. и др., 1986). Однако, как показали исследования последних лет, острый или злокачественный миелофиброз является сборной группой гемобластозов с преобладанием мегакариобластного лейкоза, миелодиспласти-ческого синдрома, миелобластного лейкоза с реактивным миело-фиброзом.

Приводим клинический анализ крови больного с быстротекущей формой ХиМФ.

ХиМФ может наблюдаться у детей и характеризуется более агрессивным течением, неблагоприятным прогнозом и высокой частотой лейкозной трансформации (Altura R. A. et al, 2000).

Дифференциальный диагноз. Диагноз ХиМФ строится на основе анализа результатов целого ряда общих и специальных лабораторных тестов и клинических данных. В первую очередь следует обратить внимание на наличие основных критериев, которые являются ведущими при диагностике ХнМФ: спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией, а также гепатомегалия, хотя и менее выраженная; фибротизация паренхимы селезенки и печени; признаки портальной гипертензии по данным У ЗИ; коллагено-вый миелофиброз, который обнаруживается при гистоморфомет-рическом исследовании костного мозга; лейкоэритробластическая картина периферической крови с анизопойкилоцитозом и наличием каплевидных эритроцитов; обнаружение кластеров из мегака-риобластов и аномальных мегакариоцитов в костно.м мозге; отсутствие заболеваний, которые могут быть причиной развития миело-фиброза; высокая активность щелочной фосфатазы нейтрофилов (Абдулкадыров К. М. и др., 1985; Бессмельцев С. С, Абдулкады-ров К. М., 1997; Демидова А. В., 2001; Barosi G. et a!.. 1999).

При диагностике ХиМФ может возникнуть необходимость дифференцировать его с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Клинические показатели обычно не дают существенных оснований для дифференциально-диагностических отличий ХиМФ и ХМЛ с вторичным фиброзом костного мозга. По мере замещения костного мозга больных ХМЛ фиброзной тканью фибротизации паренхимы селезенки и печени клинические проявления этих двух заболеваний становятся все более сходными. Только при тщательном анализе анамнестических данных и картины заболевания удается обнаружить различия, позволяющие с уверенностью установить тот или иной диагноз. Среди больных ХМЛ обычно преобладают лица молодого возраста, между тем пик заболеваемости ХиМФ приходится на возраст старше 50 лет. При рентгенографии трубчатых костей у преобладающего большинства больных ХиМФ выявляются как склеротические изменения костной ткани, так и остеопороз. ХиМФ чаще дебютирует эритремической фазой с характерными для истинной полицитемии клинико-гематологическими проявлениями. Вовлечение в патологический процесс мегакариоцитарного ростка при ХиМФ сопровождается высоким тромбоцитозом и появлением в периферической крови осколков мегакариоцитов и гигантских форм тромбоцитов. Стернальная пункция при ХиМФ зачастую оказывается неудачной: скудный пунктат с низким содержанием миелокариоцитов. Достоверным критерием ХМЛ является обнаружение во всех клетках периферической крови и костного мозга Ph'-хромосомы или химерного гена BCR/ABL При дифференциальной диагностике ХиМФ, постэритремического миелофиб-роза и эссенциальной тромбоцитемии решающее значение имеет анамнез заболевания. Так, если обнаружению миелофиброза предшествовала истинная полицитемия - это постэритремический ми-елофиброз. При ХиМФ, в отличие от эссенциальной тромбоцитемии, по результатам исследования костного мозга выявляются интенсивная клеточная пролиферация, ее большая плотность и изменения сосудов и стромы (Thiele J., Kvasnicka H. M., 2003).

Иногда при ХиМФ картина крови напоминает изменения при апластической анемии и характеризуется панцитопенией, в связи с чем возникает необходимость в проведении дифференциальной диагностики и с апластической анемией (АА). Характерным признаком АА является пангемоцитопения (эритро-, тромбо-, лейкопения с нейтропенией и относительным лимфоцитозом), а также выраженная ретикулоцитопения. Анемия носит нормохромный и нормоцитарный характер, изредка наблюдается умеренный макро-цитоз. В миелограмме отмечаются резкое уменьшение количества миелокариоцитов, повышение количества лимфоцитов, абсолютное снижение клеток нейтрофильного ряда, нередко сужение эрит-ропоэза и существенное уменьшение, вплоть до полного отсутствия, мегакариоцитов. Содержание бластных клеток нормально или снижено, количество сидеробластов и сидероцитов увеличено. При изучении трепанобиоптатов костного мозга выявляется преобладание жировой ткани над деятельным костным мозгом, и обнаруживаются лишь единичные в препаратах мегакариоциты, которые зачастую не определяются. Увеличения размеров лимфатических узлов и селезенки не наблюдается. Характерным признаком АА является геморрагический синдром. Почти всегда обнаруживается гиперсидеринемия и гемосидероз внутренних органов (Бессмельцев С. С, 1997).

Диагностирование трансформации ХиМФ в острый лейкоз правомочно лишь при нарастающем бластозе в костном мозге и в периферической крови, появление ранее отсутствовавших хромосомных аберраций и других признаков лейкозной трансформации.

В случаях, когда ХиМФ протекает с выраженной гепатосплено-мегалией и признаками портальной гипертензии, иногда возникает необходимость дифференцировать его с циррозом печени пли другими самостоятельными заболеваниями печени, сопровождающимися гепатоспленомегалией и портальной гипертензией. Диагностические сомнения может разрешить уже анализ периферической крови. Лейкоцитоз, тромбоцитоз, эритрокариоцитоз и нейтрофилез не характерны для заболеваний печени. В неясных случаях следует изучить анамнез заболевания, провести тщательное обследование больного, включающее пункцию грудины, трепанобиопсию подвздошной кости, рентгенографию трубчатых костей скелета, УЗИ печени и селезенки с тщательным изучением их эхоструктуры и измерением сосудов портальной системы, а также биопсию печени. При установлении диагноза ХиМФ необходимо иметь в виду вторичный миелофиброз, который может развиться при опухолях (раке предстательной железы, молочной железы и др.), длительных инфекциях, например при туберкулезе, а также токсическом воздействии на костный мозг, в частности, бензола и его производных, радиационном облучении и др. При дифференциальной диагностике ХиМФ от ракового остеосклероза необходим, во-первых, тщательно собранный анамнез (наличие в данный момент или в анамнезе опухолевых заболеваний), во-вторых, обнаружение раковых метастазов в других органах (легких, печени и т. д.), в-третьих, выявление клеток злокачественной опухоли в препарате при цитологическом или гистологическом исследовании костного мозга.

Таким образом, при верификации ХиМФ, в первую очередь, все же следует ориентироваться на анализ периферической крови, пункцию грудины и гистологическое исследование трепанобиоптатов подвздошной кости, что у преобладающего большинства больных позволяет исключить ряд заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся подобной клинической картиной. В неясных случаях спектр диагностических манипуляций должен быть расширен с привлечением всего комплекса методов исследования, которыми обладает современная гематология.

Лечение. При лечении больных ХиМФ в связи с выраженным миелофиброзом, в отличие от других гемобластозов, редко применяют стандартные программы химиотерапии. При спокойном течении заболевания терапию на первых порах можно не проводить. Описаны даже случаи спонтанного развития ремиссии (Sah A. et al., 2001).

Показаниями к цитостатической терапии являются нарастающий тромбоцитоз, лейкоцитоз и прогрессирующий рост селезенки. Предпочтению в настоящее время отдают гидроксимочевине (Гид-pea). Лечебная доза Гидреа составляет 0,5-1,0 г в сутки, затем больных переводят на поддерживающую терапию с приемом 0,5 г в сутки через 1-2 дня. Возможно применение препарата в режиме пульс-терапии (20-30 мг/кг в сутки 2-3 раза в неделю). В процессе лечения необходим контроль за показателями периферической крови, не следует снижать число тромбоцитов < 100,0 х 109/л, а лейкоцитов - < 3,0 х 109/л. В таких случаях лечение может быть временно прекращено до восстановления картины крови.

При лечении ХиМФ успешно применяются альфа-интерфероны (ИНФ-а), которые способны быстро снижать число лейкоцитов и тромбоцитов и вызывать стойкую клинико-гематологическую ремиссию заболевания. Установлено также, что ИНФ-а снижают содержание в крови факторов роста тромбоцитов, что имеет отношение к патогенезу миелофиброза, и, следовательно, применение этих препаратов может привести к регрессу миелофиброза (Bachleitner-Hofmann Т., Gisslinger H, 1999). Особенно эффективно применение альфа-интерферонов (реаферон, роферон-А, интрон-А, реальдирон) в ранней гиперпролиферативной стадии. Обычно ИНФ-а назначают по 3 х 10f) ME 3-6 раз в неделю (период индукции), а при достижении положительного эффекта больных переводят на поддерживающие дозы (более низкие дозы 2-3 раза в неделю). Терапия ИНФ-а может продолжаться в течение нескольких лет. Осложнения ИНФ-а-терапии у больных ХиМФ аналогичны тем, которые наблюдаются при лечении других гематологических заболеваний.

Глюкокортикоидные гормоны применяют при развитии гемолитической анемии и тромбоцитопении, при нарастающей сплено-мегалии и интенсивном клеточном гиперкатаболизме. Преднизо-лон (или другие кортикостероидные препараты в эквивалентных дозах) назначают в дозе 60-90 мг в сутки, что позволяет достичь быстрого сокращения размеров селезенки, купирования гемолиза, уменьшения степени выраженности анемии и тромбоцитопении. Иногда эффективно использование более низких доз - 15-40 мг в сутки в течение 2-4 недель с последующим постепенным снижением дозы препарата на 2,5 мг каждые 3-5 дней до полной его отмены. Однако эффект при назначении преднизолона кратковременный, поэтому необходимо одновременное использование циторедуктивной терапии, особенно при наличии лейкоцитоза и сдвига в лейкоцитарной формуле влево.

В последние годы появились сообщения о лечении больных ХиМФ талидомидом. Так, М. Метр и соавторы (2002) приводят результаты II фазы нерандомизированного проспективного исследования. Талидомид назначался в возрастающей дозировке -до 800 мг в день, средняя доза препарата - 400 мг в день. В исследование было включено 15 больных, и 14 из них положительно ответили на лечение талидомидом. Однако подобные исследования пока единичны, а результаты их нуждаются в подтверждении.

При трансформации ХиМФ в острый лейкоз (острый мегака-риобластный или миелобластный лейкозы), миелодиспластичес-кий синдром и развитии бластного криза тактика лечения должна быть пересмотрена с учетом выявленного заболевания.

Методом выбора при лечении больных ХиМФ может быть ал-логенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, которая зачастую приводит к полному регрессу миелофиброза (Thielc J. et al., 2000; Byrne J. L. et al., 2000). Трансплантация костного мозга показана больным, у которых нет неблагоприятных факторов риска, среди них: возраст старше 60 лет, гепа-томегалия, снижение массы тела, число лейкоцитов < 4,0 х 109/л и > 30.0 х 109/л, низкое число тромбоцитов и хромосомные нарушения.

При анемии, обусловленной неэффективным эритропоэзом, показано применение андрогенов (неробол - 20-40 мг в сутки; ретабо-лил - 50 мг внутримышечно 2-3 раза в неделю: флюоксиместе-рон - 30 мг в сутки; оксиметалон - 200 мг в сутки). Эффект лечения наступает через 4 6 месяцев. Хорошие результаты получены при использовании даназола - 600-800 мг в день в течение 6 месяцев. Так, по результатам исследований F. Cervantes et al. (2000). у 57% больных, получавших даназол, наблюдалась полная нормализация уровня гемоглобина и содержания эритроцитов, отсутствие зависимости от переливания эритроцитов и, кроме того, увеличение уровня тромбоцитов. Правда, следует отметить, что при использовании препаратов данной группы возможно развитие холестаза, поэтому у всех больных необходимо контролировать содержание печеночных трансаминаз и щелочной фоефатазы в плазме крови, а также рекомендовать проведение ультразвукового исследования.

При выявлении дефицита железа (если заболевание осложнялось кровотечениями) назначают препараты железа, а макроцитар-пая анемия является показанием к лечению фолиевой кислотой. В течение последних лет при лечении трансфузионзависимой анемии у больных ХиМФ с успехом применяют рекомбинантный эрит-ропоэтин (рЭпо) в дозе 200 ед/кг 3 раза в неделю (Hasselbalch H. С. el al., 2002). Сообщается также об эффективности лечения таких больных циклоспорином A (Falcone A. et al., 1998). При развитии лейкопении используют колониестимулирующие факторы (грану-лоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный) - нейпоген, гра-ноцит и лейкомакс.

В терапии ХиМФ не утратила своего значения и спленэктомия. Показаниями для нее служат: гемолитическая анемия, тромбоцито-пения (< 100,0 х 109/л), выраженная спленомегалия с компрессионными осложнениями, портальная гипертензия. По результатам исследования A Nozato и соавторов (2001), уже через 1 месяц после спленэктомии у большинства из 5 больных восстановилось содержание эритроцитов, повышался уровень тромбоцитов. Только у одного больного в постоперационном периоде наблюдался выраженный тромбоцитоз, а у 4 в периферической крови появились бласт-ные клетки. У одного пациента через 5 месяцев после спленэктомии зарегистрирована лейкозная трансформация, четверо больных погибли (два - от инфекционных осложнений, один - от острого миелобластного лейкоза и один - от сердечной недостаточности). Общая выживаемость больных, согласно данным этого исследования, составила 54,7 месяца (колебания от 10,9 до 110 месяцев), а выживаемость от момента установления диагноза до операции составила 10,2 месяца (6,0-33,6 месяца). В целом, как считают R. A Mesa и A Tefferi (2001), показатель смертности, связанной с оперативным вмешательством при ХиМФ, составляет 9%. Кроме того, не исключено развитие постспленэктомического тромбоцитоза и лейкозной трансформации. В связи с этим авторы считают, что спленэктомия играет роль патлиативного метода лечения и может быть использована в продвинутых стадиях ХиМФ. При выраженном тромбоцитозе (> 500,0 х 109/л), глубоких изменениях в системе гемостаза, резком увеличении размеров печени, нарушении функции сердца, печени и почек спленэктомия противопоказана. С целью сокращения размеров селезенки иногда применяют лучевую терапию.

При лечении больных ХиМФ используют отмытые или размороженные эритроциты, тромбоцитную ягассу и свежезамороженную плазму. Снижение содержания эритроцитов < 2,5 х 10'-/л, уровня гемоглобина < 80,0 г/л и гематокритиого числа < 0,25 л/л является показанием к переливанию эритроцитов. Показаниями для трансфузий тромбоконцентратов являются: тромбоцитопения менее 5,0 х 10('/л; в пределах 5,0-10,0 х 109/л, даже при минимальном геморрагическом синдроме и (или) гипертермии 38 °С и выше; менее 30,0 х 109/л - при выраженных признаках кровоточивости. С гемостатической целью используют свежезамороженную плазму. Основным показанием для ее назначения являются геморрагические осложнения, обусловленные дефицитом плазменных факторов свертывания крови, наблюдающиеся в случаях ДВС-синд-рома и нарушениях протеинсинтезирующей функции печени. При развитии ДВС-синдрома лечение его осуществляется по общим правилам (малые дозы гепарина или низкомолекулярные гепари-ны - кливарин, фраксипарин и другие, назначают трансфузии тромбоконцентратов и свежезамороженной плазмы).

Из других методов лечения больных ХиМФ следует отметить применение сосудоукрепляющих средств (витамины С и Р, адрок-сон, дицинон, этамзилат натрия и др.); препаратов, способствующих выведению продуктов распада лейкозных клеток (аллопури-нол, алломарон), при возникновении бактериальных, вирусных, грибковых осложнений - антибиотиков, сульфаниламидных, противогрибковых и противовирусных лечебных препаратов; ультрафиолетового облучения аутологичной крови. При появлении отеков, асцита, обусловленных портальной гипертензией, показано назначение диуретиков и (3-адреноблокаторов, понижающих давление в портальной системе.

При нарушении функции печени и развитии гипопротеинемии рекомендуется введение сывороточного альбумина и аминокислотных смесей. Если отечный синдром обусловлен хронической сердечной недостаточностью, то таким больным, наряду с диуретиками, показано назначение ингибиторов ангиотензшшревращающего фермента, (3-блокаторов и сердечных гликозидов. Возникшее кровотечение из расширенных вен пищевода может служить основанием для паллиативного хирургического вмешательства - ушивания вен.

Прогноз. В работах, посвященных прогнозу ХиМФ, анализируют различные симптомы и лабораторные признаки заболевания. К неблагоприятным прогностическим признакам отнесены возраст больных, пол (мужчины), потеря массы тела, анемия, тромбоцитопения, гепатомегалия, лихорадка, гемолиз, лейкоцитоз/лейкопения (< 4,0 х 109/л и > 30,0 х 109/л), увеличение бластных клеток в периферической крови, нарушение кариотипа. По результатам мульти-вариантного анализа Т. Okamnra и соавторов (2001), наиболее существенное влияние на выживаемость больных оказали возраст (Р = 0,0024), пол (Р = 0,0153) и уровень гемоглобина (Р = 0,0198). Между тем хромосомные нарушения были обнаружены у 38% больных, но влияния их на выживаемость авторами установлено не было. Медиана выживаемости больных ХпМФ составляет 5 лет после установления диагноза. При наличии факторов неблагоприятного прогноза медиана выживаемости больных ниже - около 2 лет, между тем при их отсутствии она достигает 10 лет (Manoharan A, 1998). R. Л. Altura el al. (2000) описали 2 больных с детским вариантом хронического идиопатического миелофиброза, которые прожили после установления диагноза 18 и 22 года.

2. ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза, полиците-мия красная) - ИП - хроническое неопластическое миелопроли-феративное заболевание с поражением стволовой клетки, пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени, лейкоцитов и тромбоцитов. На определенном этапе заболевания присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

Частота истинной полицитемии составляет примерно 1 случай на 100 тысяч населения в год, мужчины болеют несколько чаще женщин (1,2 : 1). Средний возраст заболевших - 60 лет, пациенты моложе 40 лет составляют лишь 5% (Вуд М., Банн П., 2001). Наиболее высокая заболеваемость ИП - 2,8 человек на 100 тысяч населения в год - была зафиксирована шведскими исследователями (KuttiJ., Ridel] В., 2001).

Этиопатогенез. Истинная полицитемия представляет собой кло-нальное неопластическое заболевание, в основе которого лежит трансформация кроветворной стволовой клетки. Методы, демонстрирующие клональный характер гемопоэза, базируются на том, что в клетках женщин только одна Х-хромосома находится в активном состоянии. Исследования фермента Г-6-ФДГ у женщин-гетерози-гот, а также элементов ДНК и РНК подтверждают клональный тип поражения при ИП. Однако у небольшого числа пациентов сохраняется поликлональный гемопоэз (BriereJ., el-KassarN., 1998).

Поскольку злокачественная трансформация происходит на уровне полипотентной стволовой клетки, в процесс вовлекаются все три ростка кроветворения. У пациентов, страдающих ИП, наблюдается повышенное содержание КОЕ-ГЭММ (колониеобразующие единицы - гранулоцитарные, эритроидные, макрофагальные и мегакариоцитарные) - клеток-предшественников, близких к поли-потентной стволовой клетке. В культуре клеток происходит активная пролиферация этих клеток в отсутствие эритропоэтина (Вуд М., Бани П., 2001). Низкий уровень сывороточного эритропоэтина является специфическим признаком ИП (Messinezy M., Westwood N. В., 2003). В костном мозге наблюдается гиперплазия преимущественно клеток эритроидного ряда, а также гранулоцитарного и мегака-риоцитарного ростков. Характерным признаком считается наличие скоплений полиморфных мегакариоцитов (от мелких до гигантских). Миелофиброз редко наблюдается на момент установления диагноза, но проявляется отчетливо при длительном течении болезни. Постепенно происходит увеличение числа ретикулиновых и коллагеновых волокон, развивается миелофиброз и редуцируется миелопоэз (Thiele J., Kvasnicka Н. М., 2001; Michiels J. J., Thiele J., 2002). Увеличивается масса циркулирующих эритроцитов (МЦЭ), повышается гематокрит, возрастает вязкость крови. Эти факторы, наряду с тромбоцитозом, приводят к нарушению микроциркуляции и тромбоэмболическим осложнениям. Параллельно присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

При ИП нет какого-либо специфического цитогенетического маркера, тем не менее у значительного числа больных ИП в стадии развития миелофиброза выявляются хромосомные аномалии. По данным Andrieux J., Demory J. L. и соавторов (2003), как результат несбалансированной транслокации с хромосомами 6, 9, 13, 14, 15, 16 и другими чаще всего обнаруживается частичная или полная трисомия lq. Авторы предлагают использовать трисомию lq для дифференциального диагноза между полицитемическим миелофиб-розом и миелофиброзом с миелоидной метаплазией, то есть сублей-кемическим миелозом или идиопатическим миелофиброзом.

Клиническая картина видоизменяется с течением заболевания и определяется, главным образом, стадией болезни. В отечественной литературе принято выделять четыре стадии ИП, которые отражают патологические процессы, происходящие в костном мозге и селезенке больных (Воробьев А. И., 1985).

Первая стадия ИП, продолжительность которой составляет 5 лет и более, характеризуется преимущественно эритроцитозом, в костном мозге - картина панмиелоза. Внешние проявления заболевания - плетора, акроцианоз, эритромелалгии (жгучие боли, парестезии в кончиках пальцев) и кожный зуд после мытья. Увеличение МЦЭ и, следовательно, объема циркулирующей крови приводит к артериальной гипертензии. Если пациент и ранее страдал гипертонической болезнью, то происходит повышение уровня АД, гипотензивная терапия становится неэффективной. Усугубляются проявления ишемической болезни сердца, церебрального атеросклероза. Поскольку МЦЭ нарастает постепенно, плетора, повышение числа эритроцитов и гемоглобина, признаки расстройства микроциркуляции у ряда пациентов появляются за 2-4 года до момента установления диагноза.

Вторая А стадия ИП - эритремическая (развернутая), она продолжается 10-15 лет и более. В картине периферической крови, помимо эритроцитоза, часто присутствует нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до единичных миелоцитов, а также базофилия и тромбоцитоз. В костном мозге обнаруживается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакарио-цитозом, возможен ретикулиновый миелофиброз. Но на этой стадии заболевания еще отсутствует миелоидная метаплазия селезенки (ММС), а наблюдаемая спленомегалия обусловлена усиленной секвестрацией эритроцитов и тромбоцитов.

Сосудистые осложнения более часты и тяжелы, чем на первой стадии болезни. В патогенезе тромбозов важную роль играет увеличение МЦЭ, приводящее к повышению вязкости крови и замедлению кровотока, тромбоцитоз, а также нарушение функции эндотелия (Демидова А. В., 2001; Neunteufl Т., Heher S.. 2001). Факторами, увеличивающими риск тромбоэмболических осложнений, являются пожилой возраст больных и предшествующие тромбозы в анамнезе (Pearson Т. С 2002).

Ишемия, связанная с нарушением артериального кровотока, отмечается у 24-43% пациентов. Преобладают тромбозы сосудов головного мозга, коронарных и кровоснабжающих органы брюшной полости артерий. Венозные тромбозы констатируются у 25-30% больных и являются причиной смерти примерно у трети пациентов, страдающих ИП. Нередки тромбозы вен портальной системы и мезентериальных вен. У ряда больных именно тромботические осложнения становятся манифестацией ИП (Hachulla E.. Rose С. et al, 2000; Pearson Т. С. 2001).

Истинная полицитемия может сопровождаться геморрагическим синдромом: частыми носовыми кровотечениях™ и кровотечениями после экстракции зуба. В основе гипокоагуляции лежит замедление превращения фибриногена в фибрин, что происходит пропорционально увеличению гематокрита, и нарушение ретракции кровяного сгустка (Демидова А. В., 2001).

Эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рассматривают как висцеральные осложнения ИП. Они возникают вследствие нарушения кровотока и трофики слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Установлено, что частота повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ИП существенно выше, чем у лиц контрольной группы, идентичной по возрасту и полу. Эрозии наблюдаются у 46% пациентов, страдающих ИП, и только у 12/о из контрольной группы. Частота язвенных поражений составила 29 и 7% соответственно. Также среди больных ИП оказалось больше инфицированных Helicobacterpylory (83 против 57% в контрольной группе) (Torgano G, Mandelli С. et al, 2002).

Вторая Б стадия отличается присоединением миелоидной метаплазии селезенки (ММС). Нарастает спленомегалия, увеличивается число лейкоцитов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево становится более выраженным. В костном мозге -- панмиелоз; постепенно развивается ретикулиновый и очаговый коллагеиовый миелофиброзы. Количество эритроцитов и тромбоцитов несколько снижается благодаря их усиленному разрушению в селезенке, а также постепенному замещению гемопоэтической ткани фиброзной. На этом этапе может наблюдаться стабилизация состояния больных, уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов приближается к норме без лечебных мероприятий.

Третья стадия ИП - анемическая. В костном мозге нарастает коллагеновый миелофиброз и редуцируется миелопоэз. В гемограмме отмечаются анемия, тромбоцитопения, панцитопения. В клинической картине болезни могут присутствовать анемический и геморрагический синдромы, нарастают спленомегалия и кахексия.

Исходом заболевания может стать трансформация в острый лейкоз и миелодиспластический синдром (МДС) (Gilbert H. S, 2003). Риск лейкозной трансформации увеличивается при использовании в лечении ИП гидроксимочевины. У пациентов, получавших гидроксимочевпну, частота развития острого лейкоза и МДС составляет примерно 5-7%. После 13 лет терапии актуариальный риск трансформации составил 10% (RainJ. Ь., 2001; Mavrojianni D, Viniou N, 2002). Как правило, наблюдаются острые лейкозы мие-лоидного типа, однако описан случай острого лимфобластного лейкоза (Camos М., Cervantes E, 1999).

Диагностика. В настоящее время для установления диагноза истинной полицитемии используют критерии, разработанные американской группой по изучению истинной полицитемии (PVSG). Выделяют две категории признаков: А - главные и Б - - дополнительные.

Категория Л: 1) увеличение массы циркулирующих эритроцитов (более 36 мл/кг для мужчин и более 32 мл/кг для женщин); 2) нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%); 3) спленомегалия.

Категория Б: 1) тромбоцитоз (количество тромбоцитов более 400 х 109/л ); 2) лейкоцитоз (количество лейкоцитов более 12 х 109/л без признаков инфекции); 3) активность щелочной фосфатазы (ней-трофилов выше 100 ед. при отсутствии лихорадки пли инфекции); 4) высокое содержание витамина В (более 900 пг/мл).

Диагноз ИП считается достоверным при наличии у больного всех трех признаков категории А, либо при наличии первого и второго признака категории А и любых двух признаков категории Б (Berlin J.J., 1975). В настоящее время важнейшим диагностическим признаком считается характерная гистологическая картина костного мозга, описанная выше; гиперплазия клеток эрит-роидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков с преобладанием эритроидных, скопления полиморфных мегака-риоцитов (от мелких до гигантских). Миелофиброз редко наблюдается на момент установления диагноза, но становится отчетливым при длительном течении болезни (Michiels J. J., Thiele J., 2002).

На I стадии истинную полицитемию, характеризующуюся изолированным эритроцитозом, необходимо дифференцировать с вторичным эритроцитозом, который является ответом на какой-либо патологический процесс в организме и может быть как истинным, так и относительным.

Относительный эритроцитоз - следствие гемоконцентрации, то есть МЦЭ нормальна, но уменьшен объем плазмы, что наблюдается при дегидратации организма (например, прием диуретиков, нолиурия у больных сахарным диабетом, рвота и диарея), потере большого количества плазмы при ожогах.

Истинный вторичный эритроцитоз (МЦЭ увеличена, повышен гематокрит) обусловлен усиленной выработкой эритропоэтина. Последняя носит компенсаторный характер и вызвана тканевой гипоксией у людей, проживающих на значительной высоте над уровнем моря, у больных с патологией сердечно-сосудистой и дыхательной систем и у курильщиков. К этой же категории можно отнести пациентов с наследственными гемоглобинопатиями, отличающимися повышенным сродством гемоглобина к кислороду, которого в тканях организма высвобождается меньшее количество. Неадекватная выработка эритропоэтина наблюдается при заболеваниях почек (гидронефроз, сосудистая патология, кисты, опухоли, врожденные аномалии), печеночноклсточном раке, миоме матки больших размеров (Вуд М, Банн П., 2001). Существенным дифференциально-диагностическим признаком служит уровень эритропоэтина сыворотки крови.

В сложных диагностических ситуациях гистологическое исследование костного мозга помогает разграничить ИП и вторичный эритроцитоз. Гистопатология костного мозга больных с вторичным эритроцитозом отличается весьма незначительным увеличением клеточности с преобладанием эритроидных элементов и нормальным количеством диффузно расположенных мегакариоцитов без нарушения созревания. Наблюдается увеличение количества эозинофилов, плазмоцитов, расположенных периваскулярно, ретикулярных клеток и макрофагов. Уже на ранней стадии ИП гистологический анализ обнаруживает гиперклеточный костный мозг с трехростковой гиперплазией (панмиелоз), сливающиеся очаги эрит-ропоэза, а также скопления полиморфных эритроцитов (Thiele J., KvasnickaH. M.,2001).

Вторую развернутую стадию ИП необходимо дифференцировать с другими хроническими миелопролиферативными заболеваниями, а именно - с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) и идио-патическим миелофиброзом (ИМФ). Эссенциальной тромбоците-мии присущ изолированный тромбоцитоз, спленомегалия не характерна, в трепанобиоптате костного мозга наблюдаются скопления крупных и гигантских мегакариоцитов на фоне нормальной или незначительно повышенной клеточности костного мозга. Идио-патический миелофиброз характеризуется многообразием кли-нико-гематологических проявлений', в большой мере зависящих от стадии заболевания. В целом ИМФ отличает более высокий уровень лейкоцитов и тромбоцитов, выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево (до единичных миелобластов), значительная гепатоспленомегалия. Но дифференциальная диагностика ИП и ИМФ во многих случаях невозможна без гистологического исследования костного мозга. При ИМФ последнее демонстрирует выраженную пролиферацию гранулоцитарного и мы акариоцитарно-го ростка, скопления атипичных мегакариоцитов, а миелофиброз является отличительным признаком (MichielsJ. J., Thiele J., 2002). У пациентов, страдающих ИМФ, уровень эритропоэтина в плазме крови и количество CD34" клеток значительно выше, чем у больных ИП (Andreasson В. et al., 2002).

Лечение. Для больного ИП опасность представляют тромбозы, постполицитемическая миелоидная метаплазия и трансформация в острый лейкоз. Факторы риска развития тромбозов - это пожилой возраст пациентов, применение кровопусканий и их частота, предшествующие тромбозы в анамнезе (Solberg L. A. Jr., 2002). Врачебная тактика предполагает как лечение самого заболевания, так и предупреждение его осложнений.

Аспирин в суточной дозе 50-250 мг, как правило, устраняет нарушения микроциркуляции (Pearson Т. С, 2002). Прием данного препарата или других дезагрегантов с лечебной или профилактической целью рекомендуется всем больным ИП.

Кожный зуд. иногда весьма интенсивный, возникающий после водных процедур, наблюдается у 40-50% пациентов, причем у более чем 20% сохраняется, несмотря на адекватный контроль гематологических показателей. Дезагрегантные и антигистаминные средства не всегда эффективны. В ряде случаев избавить больных от зуда может ультрафиолетовое облучение аутокрови (Hernandez -Nunez A. etal., 2001).

Даже на I стадии ИП, когда болезнь проявляется изолированным эритроцитозом, примерно у половины пациентов наблюдаются сосудистые осложнения. Окклюзия сосудов происходит реже, если удается поддерживать нормальный уровень гематокрита. Методом выбора для снижения гематокрита являются кровопускания (зксфузии), которые рекомендуются, если гематокрит превышает 0,54. Цель лечения - гематокрит менее 0,42 для женщин и 0,45 - для мужчин (Pearson Т. С. Messinezy M, 2001). Заметим, что больным с вторичным эритроцитозом, вызванным тканевой гипоксией, кровопускания, как правило, не показаны, поскольку эритроцитоз носит компенсаторный характер. Таким пациентам эксфузий необходимы, если гематокрит превышает 60-65% и есть признаки нарушения микроциркуляции, усугубляющего гипоксию. Проводить кровопускания следует чрезвычайно осторожно, сопровождая их адекватной гидратацией и ингаляцией кислорода.

Следствием частых эксфузий может стать дефицит железа. Однако последний не требует коррекции, если нет признаков тканевого дефицита железа - мышечной слабости, дисфагии, ангуляр-ного стоматита и др. (Демидова А. В., 2001).

Выбор метода лечения на II развернутой стадии ИП, пожалуй, является самой сложной задачей. Помимо эритроцитоза, у пациентов присутствует лейкоцитоз и тромбоцитоз, причем последний может достигать весьма высоких цифр. Некоторые больные уже перенесли какие-либо тромботические осложнения, а эксфузий увеличивают риск тромбозов. В настоящее время, помимо кровопусканий и дезагрегантов, для лечения ИП, главным образом, используют гидроксимочевину (Г) и альфа-интерферон (ИНФ-ос), реже - миелосан (бусульфан), за рубежом применяют анагрелид. Данные препараты различаются по механизму действия и эффекту, оказываемому на отдельные гематологические аспекты ИП, что делает возможным их сочетанное применение (Gilbert H. S.. 2003).

Механизм действия и побочные эффекты гидроксимочевины, ИНФ-сх, бусульфана и анагрелида описаны в главе, посвященной эссенциальной тромбоцитемии. Гистологические исследования костного мозга в процессе лечения ИП показали, что: 1) ни гидрокси-мочевина, ни бусульфан, ни ИНФ не оказывают существенного влияния на развитие миелофиброза, причем корреляция между количеством мегакариоцитов и коллагеновых волокон отсутствует; 2) при условии достижения гематологической ремиссии использование гидроксимочевины и бусульфана, и лишь частично -ИНФ-а. значительно снижает клеточность костного мозга (Kreft A, Nolde С, 2000).

Гидроксимочевина назначается в начальной дозе 0,5-2,0 г в сутки (прием однократно, утром натощак), в дальнейшем доза препарата определяется в зависимости от гематологических показателей.

Препараты ИНФ (реаферон, интрон А, роферон А) вводятся внутримышечно или подкожно, разовая доза колеблется от 1 до 5 х 106 ME, кратность введения - от ежедневного до 2-3 раз в неделю. Первоначальная доза ИНФ составляет 15-30 х 10ь ME в неделю, в фазе поддерживающей терапии снижается до 6-15 х 10" ME в неделю. Однако возможность использования препаратов ИНФ-а ограничивается их побочным действием. В начале лечения, как правило, развивается гриппоподобный синдром, который купируется парацетамолом и регрессирует через 2-3 недели лечения. Более серьезные побочные эффекты, наблюдающиеся при дли-1 тельном лечении, включают астенический синдром, анорексию, потерю веса, цитопению, сердечно-сосудистые (тахикардия, гипо-тензия или гипертензия) и неврологические расстройства. Описаны и аутоиммунные осложнения: аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, иммунный гемолиз и тромбоцитопения (Pestka S., 1989).