Миелодиспластические синдромы

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Выполнил: студент группы Ф-31

Геращенко Вячеслав

Лубны 2009

Миелодиспластический синдром (МДС) - это гетерогенная группа приобретенных клональных заболеваний, развивающихся из илюрипотентной стволовой клетки с вовлечением в патологический процесс клеток миело- и В-лимфопоэза или из мультипотентной стволовой клетки, не дифференцирующейся по лимфоидной линии. МДС характеризуется неэффективным кроветворением и риском трансформации в острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Под неэффективным гемопоэзом подразумевается несоответствие между нормо- или гиперклеточным костным мозгом (КМ), с одной стороны, и одно-, двух- или трехростковой цитопенией в периферической крови (ПК) - с другой. Вероятность про-грессирования МДС в ОМЛ зависит от целого ряда факторов и может происходить в сроки от 5 месяцев до 6 лет. То есть течение МДС варьирует от индолентных вариантов, со стабильно сохраняющимся в течение длительного времени уровнем бластов в КМ, до быстро прогрессирующих форм. Это позволяет рассматривать МДС как предлейкозное состояние, при котором опухолевый клон может и не трансформироваться в явный ОМЛ. Хотя в последнем случае возможно, что больной не доживает до трансформации в ОМЛ, а умирает от осложнений цитопении.

МДС может возникать как de novo, так называемый первичный МДС, или развиваться после применения мутагенных агентов (химио- и/или лучевая терапия) но поводу другого, обычно опухолевого, заболевания. Второй вариант носит название вторичный МДС.

Распространенность. Средняя частота заболеваемости МДС составляет 4,9 на 10 тысяч человек в год. Статистические данные свидетельствуют об отсутствии тенденции к увеличению заболеваемости МДС за последние 25 лет. Средний возраст больных составляет 75,4 года. Распределение МДС по возрастным группам (%): среди лиц моложе 20 лет - 0,3, в группе 20-30 лет - 0,6, 30-40 лет - 1,6,40-50 лет - 2,2, 50-60 лет -8,5, 60-70 лет - 25,9,70-80 лет - 41,6, старше 80 лет - 18,7. У мужчин заболеваемость встречается в 1,4 раза чаще, чем у женщин (преимущественное увеличение заболеваемости МДС у мужчин в возрасте старше 80 лет). По отдельным вариантам МДС распределение следующее (%): рефрактерная анемия - 49,3, рефрактерная анемия с кольцевыми спдеробластами - 8,7, рефрактерная анемия с избытком бластов - 26,5, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации - 7,2 и хронический миеломоноцитарный лейкоз - 8,1. В анамнезе больных МДС встречаются указания на курение -29,0 %, семейную отягощенность опухолевыми заболеваниями -18,6%, предшествующий контакт с канцерогенными веществами -16,2%, предшествующее лечение цитостатическими препаратами по поводу другого онкологического заболевания - 6,4% (Germing U., 2003; Bernasconi С, 2003).

Классификация. Становление концепции о МДС относится к началу XX в., когда в 1907 г. A Luzzato описал больного с клиническими признаками апластическои анемии и гиперплазией эритроид-ного ростка под термином «псевдоапластическая анемия». В 1937 г. С. Shoads и W. Baker выделили группу больных анемией с морфологическими признаками дизэритропоэза и использовали термин «рефрактерная анемия». Одновременно было сообщено о развитии острого лейкоза у больных анемией. Эти и другие данные послужили основанием для J. Hamilton-Paterson ввести в 1949 г. термин «предлейкозная анемия», который в целом отразил тенденцию отдельных форм рефрактерной анемии прогрессировать в ОЛ. Предлагаемые в последующем термины подчеркивали обнаруженный риск развития ОЛ у больных с дисгемопоэзом в костномозговых клетках. И только в 1982 г. франко-американо-британской (ФАБ) рабочей группой была предложена классификация МДС, позволяющая по результатам исследования КМ и ПК разграничивать МДС от ОМЛ и выделять отдельные варианты МДС. Поэтому верификация диагноза МДС основана прежде всего на выявлении морфологических признаков дисгемопоэза и количестве бластов в КМ. Принципиальным для диагностики МДС по ФАБ-классификации является обнаружение диспластических изменений, по крайней мере, в клетках 2 из 3 гемопоэтических линий.

Дизэритропоэз - диспластическне изменения в клетках эритроидного ряда - включают is себя три основные группы изменений: клеточные аномалии с потерей индивидуальных признаков клетки, структурные деформации и стромальные нарушения. В ПК определяются анизоцитоз, умеренный макроцитоз, пойкилоцитоз, овалоциты, фрагментированные эритроциты в виде слезных капель, «мишеневидные» (таргетные) клетки, базофильнопунктированные эритроциты, тельца Жоли, нормобласты и мегалобластоидные элементы. В КМ: эритроидная гиперплазия, наличие мегалобластоидных элементов, многоядерность эритрокариоцитов, ядерная фрагментация, межъядерные мостики, неправильные митотические фигуры, Шик-положительные эритро- и нормобласты, кольцевидные сидеробласты. В норме агрегаты ферритина встречаются менее чем в 50% нормобластов, и их количество обычно не превышает 4 гранул в клетке. Наличие 5 или более гранул рассматривается как патологический признак, а если они занимают более трети ядра, то описываются под термином «кольцевой» сидеробласт. Отложение ферритина в митохондриях является результатом сниженной активности аминолевулиновой кислоты и увеличенного захвата железа митохондриями и приводит к нарушению клеточного цикла, например вхождению клеток в S-фазу цикла. Кольцевые сидеробласты идентифицируются по окраске гранул железа Prussanblue, встречаются при различных гематологических состояниях и являются результатом неэффективного гемопоэза.

К признакам дизгранулоцитопоэза в ПК относят наличие нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов со сниженной или полным отсутствием зернистости, выявление гипосегментации с пикнозом ядер по типу аномалии Пельгера. В КМ обнаруживаются: 1) гранулоцитарная гиперплазия; 2) повышение бластных клеток двух типов: тип 1-е выраженной базофилией цитоплазмы и отсутствием в ней грануляции, наличием в ядре отчетливо контурирующихся нуклеол, тип II - более крупного размера, содержащие в цитоплазме, по крайней мере, одну, но не более 5-6 гранул; 3) гипо-или гипергрануляция первичных гранул и специфическая зернистость в цитоплазме всех стадий созревания; 4) наличие парамиелоидных клеток при отсутствии или снижении специфической зернистости в миелоцитах или метамиелоцитах, подобные клетки напоминают моноциты; 5) палочки Ауэра; 6) пельгероидность клеток; 7) базофилия цитоплазмы в зрелых элементах (тельца Деле); 8) наличие эозинофилов с круглым ядром и вариабельной зернистостью.

Со стороны мегакариоцитарного ростка в ПК выделены следующие диспластические признаки: наличие микромегакариоцитов с моноплоидным ядром и гигантских тромбоцитов со скудным грануломером. В КМ обнаруживают микромегакариоциты с моноплоидным ядром и гигантские мегакариоциты с множеством раздельнолежащих маленьких круглых ядер.

Диспластические признаки клеток моноцитарной линии в ПК включают: увеличение моноцитов с множеством долей (то есть как бы гиперсегментация) и наличие азурофильной зернистости в цитоплазме. В КМ: 1) наличие монобластов и моноцитов, аналогичных в ПК; 2) гемофагоцитоз; 3) макрофаги, содержащие гранулы железа.

Характерные диспластические изменения обнаруживают и в гистологических препаратах КМ. Выявляют нарушение костномозговой топографии всех ростков гёмопоэза. Наиболее отчетливо оно выражено в мегакариоцитарном ростке в виде скопления мик-ромегакариоцитов, нарушения синусоидальной ориентации и па-ратрабекулярной локализации диспластических и пикнотичных мегакариоцитов. Для миелоидного ростка характерным признаком является патологическая локализация незрелых клеток - ALIP (abnormal localization of immature myeloid precursors), впервые описанная G. Tricot с соавторами в 1984 г. Этот феномен представляет скопление миелобластов и промиелоцитов в центральной части костномозговых лакун, в то время как обычно они локализуются вдоль эндостальной мембраны. Скопление 5 или более клеток описывается как «агрегат», а 3-5 клеток - как «кластер». По мнению G. Tricot, о патологической локализации клеток можно судить только в том случае, если по крайней мере три агрегата или кластера присутствуют в каждой секции препарата. Со стороны эритропоэза выявляются участки с блоком созревания, располагающиеся как в интра-, так и в паратрабекулярных областях. Картина повреждения микроокружения складывается из участков отека и экстравазации эритроцитов в результате повреждения синусоидов, васкулитов, фиброза, увеличения плазматических клеток, тучных клеток, лимфоцитов, макрофагов и нередко - гемофагоцитоза. В некоторых случаях отмечают превалирование воспалительных изменений с содержанием высокого процента плазматических и тучных клеток, лимфоцитов, которое коррелирует с результатами изучения костномозговых аспиратов.

Морфологические признаки дисплазии ростков кроветворения являются определяющим фактором в совокупности признаков МДС. Однако само по себе выявление дисплазии того или иного ростка гёмопоэза еще не является основанием для диагностики МДС, так как встречается и при других патологических состояниях. Так, различной степени проявления дизэритропоэза обнаруживаются в регенерирующем КМ, в том числе и после проведения цитостатической терапии, при недостаточности питания, миелопролиферативных заболеваниях и врожденной дизэритропоэтической анемии. Гипогранулярные нейтрофилы и клетки с пельгеровс-кой аномалией встречаются при Ml, М2 и М4 вариантах de novo О МЛ, нередко после цитостатической терапии. Дисплазия мегакариоцитов выявляется в ряде случаев ХМЛ. Миелодисплазия, как морфологическая находка, еще не является синонимом МДС, а обнаружение одноростковой дисплазии еще не служит критерием диагностики первичного МДС. В типичных случаях после исключения состояний, сопровождающихся диспластическими изменениями: дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, хронический алкоголизм, заболевания печени и почек, гиперспленизм, аутоиммунные заболевания, терапия цитостатическими препаратами, СПИД, неопластические процессы, - диагностика первичного МДС у больных с панцитопенией, которая ассоциирована с гипер- или нормоклеточным КМ с характерными диспластическими изменениями в клетках всех ростков кроветворения, чаще всего не вызывает затруднений. Клинически заподозрить МДС можно в тех случаях, когда в ПК обнаруживают персистирующие в течение 4-6 месяцев изменения, не обусловленные вышеуказанными причинами и сохраняющиеся после лечения витаминами В₁₂, В₆ и фолиевой кислотой.

При отсутствии явных признаков, то есть при сниженной клеточности КМ, разрастании фиброзной ткани, минимальных морфологических признаках дисплазии, обнаруживаемых в одном или двух ростках кроветворения, одноростковой цитопении, макроци-тозе без анемии, нормальном кариотипе клеток КМ диагностика МДС может быть затруднена. В таких случаях Т. Hamblin (1992) рекомендовано использовать термин «Not quite MDS» или «Not yet MDS», то есть «не вполне МДС» или «еще не МДС», и проводить динамическое наблюдение до окончательного формирования явного диагноза.

В затруднительных случаях необходимо комплексное обследование: гистологические и культуральные исследования, изучение кариотипа с использованием FISH-методики для обнаружения типичных изменений кариотипа, определение патологического клона по результатам изучения полиморфизма Х-хромосом у женщин. Однако выявление клональности еще не является подтверждением МДС. Наиболее типичными для диагностики МДС являются следующие диспластические проявления: 1) присутствие гипо- или гипергранулированных нейтрофилов и вытекающий отсюда дефицит активности пероксидазы на всех стадиях созревания клеток миелопоэза; 2) пельгероидность клеток нейтрофильного и эозинофильного характера; 3) наличие более 15% кольцевых сидеробластов; 4) PAS положительный материал в мегалобластоидных клетках эритроидного ряда; 5) микромегакариоциты с одним пикноти-ческим ядром и гигантские мегакариоциты с множественными раздельными ядрами округлой формы.

В соответствии с ФАБ-классификацией выделяют пять вариантов МДС. различающихся по содержанию миелобластов в КМ и ПК, числу костномозговых кольцевых сидеробластов и моноцитов в крови: рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемня с избытком бластов в трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз (табл. 34). Разграничительный уровень между МДС и О МЛ установлен в 30% бластов в КМ.

Рефрактерная анемия (РА). Ведущим признаком является разной степени выраженности анемия с ретикулоцитопенией. Гра-нулоцитопения и (или) тромбоцитопения или не выявляются, или незначительны. В КМ выявляют гиперплазию эритроидного ростка и эритробласты с признаками мегалобластоидного кроветворения. Количество миелобластов - менее 5%; кольцевые сидеробла-сты обнаруживаются редко, их количество составляет менее 15% от всех клеток эритроидного ряда. Морфологических признаков днсмегакариоцитопоэза может не быть, или выявляется повышенное содержание мегакариоцитов с признаками дисплазии. Признаки дисгранулоцитопоэза могут или обнаруживаться, или полностью отсутствовать. PAS-реакция в эритробластах в большинстве случаев варьирует от слабо выраженной до полного отсутствия, однако может быть и гранулярного характера. В ПК могут выявляться агранулярные или гипогранулярные нейтрофилы, хотя и необязательно.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС). Практически те же самые признаки, что и при РА, но в костномозговом пунктате содержание кольцевых сидеробластов составляет более 15%, миелобластов - менее 5%. Положительная PAS-реакция диффузного или гранулярного характера встречается в большинстве эритробластов, хотя может быть и отрицательной. Трансформация РАКС в ОЛ ввиду стабильности патологического клона наблюдается крайне редко. В случае прогрессирования заболевания количество сидеробластов может достигать 80% клеток эритроидного ряда. Описаны две формы РАКС: 1-я - с морфологическими признаками дизэритропоэза, 2-я - с дополнительными признаками дизгранулоцитопоэза и (или) дизмегакариоцитопоэза. Риск лейкозной трансформации в этих группах составляет 1,9 и 48%, а 5-летняя выживаемость больных - 69 и 19% соответственно. Это позволяет предположить, что первая форма РАКС не является клональным состоянием и, следовательно, не может рассматриваться в качестве истинного первичного МДС.

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ). В периферической крови иногда выявляются бласты, но обычно их количество составляет менее 5%, нередко - гипо- или агрануляция гранулоцитов иногда с измененным хроматином или сегментацией ядра. Тромбоцитопения умеренная. Обнаруживается дисплазия 2 или более клеточных линий в КМ. Количество бластов с положительной реакцией на миелопероксидазу находится в диапазоне 5-20% всех ядерных клеток. По сравнению с ОМЛ, бласты преимущественно меньшего размера, что, вероятно, отражает их низкий пролиферативный потенциал. PAS-реакция в эритробластах варьирует от слабо выраженной до хорошо гранулированной. Активность реакций на кислую фосфатазу и специфическую эстеразу слабо выраженная либо отсутствует. Сидеробласты встречаются редко, и количество их варьирует от случая к случаю.

Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т). К этой форме относят варианты с количеством бластов в КМ от 21 до 30% и (или) наличием бластов с палочками Ауэра и (или) содержанием более 5% бластов в ПК. В тех случаях, когда количество бластов в КМ достигает 30%, критерием разграничения этого варианта МДС от ОМЛ является обнаружение бластов III типа, содержащих 20 азурофильных гранул. Случаи с содержанием бластов в КМ от 5 до 20% при условии выявления палочек Ауэра относят к РАИБ-Т ввиду высокого риска прогресси-рования заболевания и низкой выживаемости больных этой группы. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ). В ПК: количество бластов составляет не более 5%, абсолютное количество моноцитов - не менее 1 х 10⁹/л. В КМ: признаки трехростковой дисплазии, степень выраженности которой варьирует от случая к случаю. Моноцитарные клетки разной степени зрелости. Число бластов может варьировать от 5 до 20% в результате повышенного содержания молодых форм мопоцитарного ростка, а количество миелобластов в этом случае обычно не превышает 10% костномозговых клеток. Эритробласты с чертами мегалобластоидного кроветворения. Нередко выявляется повышенное содержание эозинофилов и плазматических клеток. При проведении цитохимических реакций в моноцитах обнаруживается интенсивная окраска на неспецифическую эстеразу, подавляемую NaF; активность реакций на кислую фосфатазу и специфическую эстеразу варьирует от слабовыраженной до полного отсутствия; активность реакции на миелопероксидазу различная, но в большинстве случаев слабая или полностью отсутствует. В эритробластах при проведении PAS-pe-акции выявляется слабоположительная окраска цитоплазмы. ХММЛ включен ФАБ-классификацией в группу МДС, хотя имеет признаки миелопролиферативного заболевания. В некоторых исследованиях предлагают деление ХММЛ на два варианта: пролиферативный и непролиферативный. Разграничительной чертой между ними служит число лейкоцитов - 12 х 10⁹/л.

Одно из основных проявлений МДС - симптомы анемии, ассоциированные со слабостью, - встречаются у большинства больных (60-80%). Другие цитопении также могут приводить к клиническим проявлениям и включают в себя нейтропению (50-60% больных) и дисфункцию нейтрофилов, которые увеличивают частоту инфекционных осложнений, и тромбоцитопению - наиболее часто встречающуюся при продвинутых вариантах МДС и ассоциирующуюся с кровотечением.

К недостаткам ФАБ-классификации следует отнести отсутствие отдельных категорий для ряда морфологических вариантов, как, например, для больных с мультилинейной дисплазией и числом бластов в КМ менее 5%. Кроме того, это достаточно приблизительная оценка риска прогрессирования МДС ввиду использования только морфологических критериев, широкого размаха костномозговых бластов для больных РАИБ (5-20%) и ХММЛ (1-20%) и отсутствия биологических маркеров патологического процесса (табл. 35). Так, если рассматривать время до прогрессирования заболевания, то 25% случаев РАИБ и 55% РАИБ-Т трансформируются в ОМЛ в течение первого года, а 35% РАИБ и 65% РАИБ-Т -в течение второго года. Больные РАИБ с бластозом более 10% имеют худший прогноз, чем с бластозом менее 10%. В противоположность этому, для больных РА частота трансформации составляет 5% за 1-й год, и ни один больной РАКС не имел лейкозной трансформации в течение 2 лет.

В 1997 г. международной рабочей группой была предложена шкала (International Prognostic Scoring System; IPSS) для установления прогноза у больных МДС. Особенностями IPSS являются привязанность к ФАБ-классификации и определение прогноза МДС по совокупности клинических (число цитопений в ПК), морфологических (количество бластов в КМ) и биологических (кариотип) маркеров. К цитопениям отнесены снижение абсолютного числа нейтрофилов - менее 1,8 х 109/л, гемоглобина - менее 100 г/л и тромбоцитов - менее 100 х 10⁹/л. Изменения кариотипа разбиты на три прогностические группы: хорошего (нормальный кариотии, только - Y, только - 20, только - 5), плохого (комплексный кариотип с > 3 поломками или изменениями 7-й хромосомы) и промежуточного (все остальные хромосомные аберрации) прогноза. Каждому из трех прогностических критериев придано количественное значение, на основании суммарных значений которых выделены четыре прогностические группы риска МДС, различающиеся по выживаемости больных и прогрессированию в ОМЛ (табл. 36 и 37): низкая, промежуточная 1, промежуточная 2 и высокая.

Использование биологических свойств клеток патологического клона в совокупности с прогностически значимыми критериями обусловливает неоспоримое преимущество IPSS в определении течения МДС и, соответственно, выборе лечебной тактики конкретного больного по сравнению с ФАБ-классификацией. Однако IPSS обладает и рядом недостатков: привязанность к моменту проведения обследования больного, не учитываются иммунологические маркеры бластных клеток, обладающие высоким прогностическим потенциалом, и молекулярно-генетические повреждения, лежащие в основе прогрессирования МДС. То есть на современном этапе IPSS не соответствует накопленным данным о патобиологических механизмах развития МДС и требованиям к более точному прогнозированию темпа прогрессирования растянутого во времени данного заболевания.

В 1999 г. ВОЗ была предложена новая классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей, которая по ряду позиций значительно отличается от FAB-классификации. Касательно МДС было предложено реклассифидировать РАИБ-Т и ХММЛ. Это было обусловлено предложением снизить разграничительный уровень между МДС и ОМЛ с 30 до 20% и созданием новой категории - миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание (МДС/МПЗ). В соответствии с этим РАИБ-Т полностью исключается из МДС, что объясняется высокой тенденцией больных РАИБ-Т к трансформации в О МЛ, а также идентичному ОМЛ прогнозу и лечению. В свою очередь ХММЛ, сочетающий одновременно черты и миелопролиферативного, и миелодисплас-тического заболевания, вместе с ювенильным миеломоноцитар-ным лейкозом (юММЛ) и атипичным ХМЛ включен в группу МДС/МПЗ. Наряду с сохраненными по критериям FAB-класси-фикации такими вариантами, как РА, РАКС и РАИБ, были.реко-мендованы два варианта РАИБ и новые единицы МДС. ВОЗ-классификация в зависимости от количества бластов в КМ выделяет РАИБ 1 с 5-10% бластов и РАИБ 2 с 11-20%. Это отражает увеличение риска прогрессирования МДС у больных при увеличении бластов в КМ выше 10%. Вновь предложенными вариантами МДС являются рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД), 5(]-синдром и неклассифицируемый МДС. РЦМД представляет ту часть больных МДС, у которых наряду с дисплазией в двух и более ростках кроветворения имеются значительная нейтропения и тромбоцитопения с числом бластов в ПК и КМ менее 1 и 5% соответственно. Хромосомные изменения при РЦМД идентичны РАИБ, а риск лейкозной трансформации выше, чем у больных МДС, не имеющих мультилинейной дисплазии. Больных рефрактерной макроцитарной анемией с овальными макроцитами и монолобулярными мегакариоцитами, у которых обнаруживается изолированная деления длинного плеча 5 хромосомы (ql2-13; q31-33; ql2q23 и q23q32) при количестве бластов в КМ менее 5%. объединяет 5q-cnHflpo\i. Впервые описанный в 1974 г. Van der Berghe с соавторами Sq-синдром чаще встречается у женщин и имеет в целом благоприятный прогноз. По ВОЗ-классификации МДС, не укладывающийся ни в один из вариантов, определяется как неклассифицируемый.

Несмотря на ряд очевидных преимуществ ВОЗ-классификации и, прежде всего, такое принципиальное условие, как выделение отдельных вариантов по хромосомным аберрациям, существует целый ряд достаточно спорных вопросов, которые не позволяют безоговорочно принять предлагаемую классификацию МДС. Во-первых, это касается РА и РАКС, условием верификации которых является обнаружение персистирующей, но крайней мере, в течение 6 месяцев дисплазии только одного эритроидного ростка при отсутствии других возможных причин ее возникновения. Тогда как по критериям ФАБ-классификации диагностика МДС требует обнаружения дисплазии по крайней мере в 2 ростках кроветворения. Во-вторых, создание таких неопределенных новых диагностических категорий, как РЦМД и неклассифицируемый МДС. Не имеющих биологического, клинического или генетического основания. И наконец, отсутствие сквозного, единого для всех вариантов МДС клинического и (или) прогностического критерия (-ев). Что касается снижения разграничительного уровня между МДС и ОМЛ до 20% бластов, то многими гематологами эта рекомендация воспринимается как еще более проблематичная задача, чем ранее существующая граница в 30% бластов. Так, несмотря на то, что РАИБ-Т и de novo ОМЛ пожилых больных имеют практически идентичные цитогенетические поломки, они различаются между собой по клиническому течению, биологическим признакам и терапевтическому ответу на интенсивную XT. Возможно, сохранение РАИБ-Т как одного из вариантов МДС целесообразно и для сравнения будущих лечебных достижений при ОМЛ/МДС с историческим контролем (Hellstrom-Lindberg E., 2000).

Классификация ВОЗ опухолевых заболеваний гемопоэтической и лимфоидной ткани: миелодиспластический синдром и МДС/ МПЗ:

I. Миелодиспластический синдром.

1. Рефрактерная анемия:

а) с кольцевыми сидеробластами;

б) без кольцевых сидеробластов.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией.

Рефрактерная анемия с избытком бластов.

Sq-синдром.

МДС неклассифицируемый.

II. МДС/МПЗ:

Хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Атипичный хронический миелоидный лейкоз.

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

Наряду с классическими вариантами МДС, характеризующимися сочетанием цитопении в ПК с нормальной или повышенной клеточностью КМ, существует и ряд отдельных вариантов, не нашедших окончательного места ни в одной из существующих классификаций: МДС с пониженной клеточностью КМ и фиброзом, а также вторичный МДС.

Гипоцеллюлярный МДС У 5-15% больных МДС в возрасте 60 лет или старше выявляется клеточность КМ менее 30 или 20%. Клинически этот вариант МДС трудно отличить от апластической анемии (АА). Предложены следующие критерии диагностики гипопластического варианта МДС: патологическая локализация незрелых клеток миелоидного ростка (ALIP); повышенное количество незрелых клеток миелоидного ростка; выявление островков эритробластоидных клеток, микромегакариоцитов и мегакариобластов с использованием моноклональных антител к CD41 и фактору VII. Цитогенетические поломки, особенно 7-й хромосомы, способствуют правильной диагностике МДС. Прогрессировать и прогноз соответствуют нормо- или гиперклеточному МДС.

МДС с фиброзом. Частота от 17 до 47% при всех вариантах МДС. Клинические проявления включают панцитопению, минимальную органомегалию, гиперклеточный КМ со значительным фиброзом и мультилинейную дисплазию. Бластоз - менее 20%. Прогноз МДС с фиброзом неблагоприятный.

Вторичный МДС. Наиболее частое осложнение у больных с опухолями, леченными XT и (или) РТ. Более 90% больных с вторичным МДС имеют измененный кариотип. Установлена связь между вторичным МДС, наведенным алкилирующими препаратами и делециями 5-й и (или) 7-й хромосом, а при лечении ингибиторами топоизомеразы II - со сбалансированной транслокацией между 1 Iq23 и 21q22 хромосомами. У этих больных преимущественно выявляются более продвинутые варианты МДС, мультилинейная дисплазия и высокая резистентность к терапии, то есть прогноз в целом неблагоприятный.

Этиопатогенез. В настоящее время возникновение МДС рассматривается как результат кумулятивного воздействия внешних факторов на генетически предрасположенных лиц. Накопленные данные позволяют предположить связь образования МДС с радиацией, курением, пестицидами, органическими химикатами и тяжелыми металлами. Под генетической предрасположенностью подразумевается комплекс факторов, включающий, с одной стороны, естественный полиморфизм ДНК в генах, отвечающих за восстановление ДНК и метаболизм канцерогенов, и с другой - индивидуальные различия по уровню отдельных энзимов, вовлеченных в активацию или детоксикацию канцерогенов. Так, обнаружено, что уровень энзимов, вовлеченных в метаболизм бензола (например, К^таО(Р)Н-хиноноксидоредуктаза), значительным образом влияет на риск возникновения МДС после контакта с бензолом, а активность S-трансферазы, возможно, коррелирует с риском развития МДС у лиц, контактирующих с индустриальными веществами.

Хотя пусковые механизмы, ответственные за инициацию МДС, до сих пор неизвестны, предполагается взаимодействие генотокси-ческих (мутации ядерных и митохондриальных ДНК) и негенотоксических (иммунные нарушения) механизмов лейкозогенеза. Существующая в настоящее время модель канцерогенных эффектов может быть представлена на примере воздействия бензола, когда его метаболиты изменяют структуру ДНК и генерируют свободные радикалы кислорода, которые в условиях дефектности детоксирующих систем оказывают мутагенное действие и индуцируют апоптоз. Генотоксические эффекты бензола включают мутации RAS онкогена и делеции, а также транслокации хромосом. К негенотоксическим действиям бензола относят активацию протеинкиназы С, повышение зависимой от ГМ-КСФ пролиферации, иммунологическую дизрегуляцию.

Возникшие в результате инициации патологического клона мутации ряда специфических генов, таких как AML1, NF1, или ответственных за восстановление ДНК генов предрасполагают к возникновению вторичных изменений, которые в свою очередь характеризуются ступенчатообразным прибавлением и (или) потерей хромосомных регионов - преимущественно Зр-, 3q-, 5q-, 7q-, 12p-, -17, -18, 20ql 1-12, +8. Эти большие хромосомные изменения в обязательном порядке сопровождаются субмикроскопическими мутациями ДНК таких генов, как р53, FLT3 или RAS, метилированием специфических генов-промоутеров и, в некоторых случаях, реципрокными транс локациями и инверсиями, уже ассоциированными с О МЛ. То есть у больных МДС еще до приобретения характерных цитогенетических аномалий уже существует клональная фаза болезни. Каждая же последующая стадия развития МДС сопровождается дальнейшими генетическими повреждениями. И следовательно, ассоциированные с МДС цитогенетические поломки, ранее считавшиеся «первичной» причиной заболевания, являются «вторичными» изменениям в результате первичных повреждений в клональной популяции гемопоэтической стволовой клетки.

На основании клинико-экспериментальных данных составлена приблизительная модель специфического многоступенчатого процесса развития идиопатического МДС, в которой биологическая природа заболевания объясняется совокупностью генетического повреждения стволовой клетки с такими эпигенетическими механизмами, как аберрантная продукция цитокинов, нарушенная адгезия стволовых клеток и поврежденное гемопоэтическое микроокружение.

В этой модели выделяют четыре патофизиологические фазы.

В преМДСфазе процесс инициируется действием внешних факторов у генетически чувствительных лиц.

Ранняя фаза характеризуется иммунным ответом на повреждение кроветворных клеток. Существование аутоиммунного Т-кле-точного ответа подтверждается выявлением Т-клеточного рецептора (TCR) Vb характера, который свидетельствует о персистенции Т-клеточной клональной популяции, и ассоциации МДС с Т-кле-точным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов, развивающегося в результате олигоклональной или клональной экспансии Т-клеток. Как при анластической анемии, клональная Т-кле-точная популяция вызывает аутоиммунную миелосупрессию, приводящую к цитонении при МДС. Персистирующая аутоиммунная атака обусловливает хроническую избыточную продукцию таких проапоптических цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), интерлейкин-1бета (ИЛ-lp) и трансформирующий рост фактор бета (ТРФ-|3). Основным продуцентом ФНОа являются мононуклеарные клетки патологического клона, а ИЛ-1(3 и ТРФ-(3 - стромальные клетки.

Увеличение уровня ФНОа в костномозговом микроокружении индуцирует на CD34r костномозговых клетках избыточную экспрессию FAS-антигена в результате активации каспаз (и, прежде всего, каспазы-3) и снижение Fap-1, что обусловливает избыточный апоптоз клеток КМ. Кроме того, высокая экспрессия ФНОа способствует повышенной продукции свободных радикалов и окислительному повреждению CD34 костномозговых клеток с формированием характерной диспластической морфологии клеток. Преобладание внутримедуллярного апоптоза над пролиферацией клеток обусловливает неспособность КМ экспортировать достаточное количество клеток в ПК. Избыточному апоптозу также способствуют нарушенные адгезивные взаимоотношения между клоногенными гемопоэтическими стволовыми клетками и прилегающей костномозговой стромой или эндотелием. Дополнительным фактором, поддерживающим неэффективный гемопоэз при МДС, является и избыточный ангиогенез - результат продукции кло-нальными клетками васкулярного эндотелиального ростового фактора (vessel endothelial grows factor, VEGF). Повышенная плотность сосудов может благоприятствовать прогрессии МДС путем поддержки нерегулируемого клеточного роста. Нарушенная экспрессия онкопротеинов и, особенно, высокое соотношение проапоп-тических/антиапоптических онкопротеинов, например, Мус против bcl-2 или bax/bad против bcl-2/bcl-x и сверхэкспрессия р53 или низкая экспрессия bcl-2 также коррелируют с повышенным апоптозом. Избыточный апоптоз является удобным объяснением того, как клональная экспансия костномозговых клеток-предшественников может приводить к неэффективному гемопоэзу и костномозговой недостаточности. Причина избыточного апоптоза окон-чательн > не ясна, предполагается внутреннее повреждение ДНК или измененный уровень ростовых факторов в клетке.

При прогрессировании МДС в позднюю стадию апоптические сигналы (FAS, с-Мус) снижаются, а антиапоптические (bcl-2) -усиливаются. Прогрессировать в продвинутые стадии МДС и ОМЛ связано с инактивацией генов-супрессоров опухоли р15^шЫЬ (гиперметилирование) и р53 (точечные мутации). В целом поздняя стадия МДС характеризуется снижением контроля за клеточным циклом и развитием МДС/ОМЛ (Hellstrom-Lindberg E., 2000).

Описанная патофизиологическая модель развития МДС позволяет определить важнейшие точки для терапевтического пособия и его характер. У больных с ранними вариантами МДС и низким риском прогрессирования это аутоиммунные механизмы миелосупрессии и повышенный апоптоз костномозговых клеток, представляющие ведущий механизм неэффективного гемопоэза. В качестве принципиального условия интрамедуллярного апоптоза рассматривается избыточная продукция ингибиторных цитокинов и, прежде всего, ФНОа, являющаяся отчасти результатом усиленного ангиогенеза. Во время прогрессирования МДС экспансия патологического клона ассоциирована со сниженным апоптозом гемо-поэтических клеток.

Таким образом можно определить основные биоспецифические агенты, влияющие на некоторые патогенетические стороны МДС. Ростовые факторы, антиапоптические агенты, блокаторы икгибиторных цитокинов и антиангиогенезные препараты назначаются преимущественно больным низкого риска, ингибиторы RAS и препараты триоксида арсения - преимущественно больным высокого риска. При назначении цитостатических препаратов и трансплантации стволовых клеток возможна эрадикация клеток патологического клона.

Лечение. Основные виды терапевтических программ лечения больных МДС можно разбить на три отдельные группы: поддерживающая, низкой и высокой интенсивности. Общей задачей всех программ, независимо от ее интенсивности, является улучшение качества жизни больных МДС. Терапия низкой интенсивности обеспечивает повышение показателей периферической крови у больных низкого риска. Целью высокоинтенсивной терапии является изменение естественного течения болезни путем снижения риска трансформации в ОМЛ и улучшения результатов выживаемости больных высокого риска. При этом у большинства больных МДС при достижении морфологической ремиссии после интенсивной XT не только восстанавливается поликлональный гемопоэз, но и выявляется цитогенетическая ремиссия.

Поддерживающая терапия. Коррекция того или иного вида цитопении обеспечивается прежде всего поддерживающей терапией компонентами крови: трансфузии эритроцитарной взвеси, истощенной от лейкоцитов, при анемии и тромбоконцентрата при тромбоцитопении. Одна лечебная доза эритроцитарной взвеси содержит 200 мг железа, то есть в случае, когда больной получает 2 дозы эритроцитарной взвеси в месяц, ежегодный объем трансфузированного железа достигает 4-5 г. К простым способам мониторирования избытка железа относят подсчет числа трансфузированной эритроцитарной взвеси и определение уровня сывороточного ферритина. Магнитно-ядерная томография является достаточно информативным неинвазивным способом определения уровня накопления железа в печени. При его избыточной аккумуляции в организме больного, которую обычно обнаруживают после трансфузий более 40 единиц эритроцитарной взвеси, представляется целесообразным проведение терапии хелаторами железа, планируемую с учетом варианта МДС, IPSS, числа трансфузированной эритроцитарной взвеси, уровня ферритина и толерантности больного данного вида лечения (гематомы, дискомфорт от повторных инфузий). Так, по рекомендациям Итальянского общества гематологов, взрослым больным МДС, получившим более 50 доз эритроцитарной взвеси и с предполагаемой продолжительностью жизни более 6 месяцев, целесообразно подкожное введение десферриоксамина («Десферал», Novartis, Ciba-Geigy). Возможны как 12-часовая инфузия 2 г препарата, растворенного в 10 мл дистиллированной воды, так и болюсное его введение по 1 г 2 раза в день в течение 5 дней в неделю. Регулярное применение хелаторов железа не только снижает концентрацию ферритина в крови больных МДС, но и уменьшает степень цитопении в ПК и потребность в заместительной терапии.

Терапия низкой интенсивности включает использование модификаторов биологического ответа или XT низкой интенсивности. Она часто осуществляется в амбулаторных условиях как дополнение к поддерживающей терапии. За исключением рекомбинантного эритропоэтина, для которого отработаны показания и схемы терапии, остальные препараты рекомендуется использовать в рамках клинических испытаний. Это обусловлено отсутствием достаточного клинического материала, позволяющего установить показания к назначению этих препаратов, их оптимальные дозы и эффективность.

Для лечения анемии у больных МДС рекомбинантный эритропоэтин (рЭпо) (эпрекс, Cilag) рекомендуется вводить в дозе 150 МЕ/кг, подкожно, 3 раза в неделю. Частота гематологического ответа составляет 20-30%, но на терапию рЭпо преимущественно отвечают больные женского пола, с нормальным кариотипом, не нуждающиеся в трансфузиях эритроцитарной взвеси, или с концентрацией эндогенного Эпо в сыворотке крови менее 100-200 МЕ/мл. При достижении ответа доза препарата или частота его введения может быть снижена до толерантной. Если ответа нет через 4-6 недель, то возможно увеличение дозы рЭпо до 300 МЕ/кг, подкожно. 3 раза в неделю или комбинированное применение рЭпо с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) (граноцит, Rhone-Poulcnc Rorer; нейпоген, Roche) или грануло-цитарным-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) (лейкомакс, Novartis) в дозе 1 мкг/кг/день. Комбинация препаратов позволяет увеличить частоту ответа в 2 раза, то есть довести до 40-60%. Условиями высокой вероятности ответа на комбинированную терапию являются концентрация эндогенного Эпо менее 500 МЕ/мл и вариант с кольцевыми сидеробластами. Независимо от вида лечения (моно- или комбинированная терапия) необходимо осуществлять мониторинг за насыщением железа, так как при слабой его утилизации на потребности эффективного эритропоэза, даже при условии адекватного запаса железа в организме больного, необходимо назначать препараты железа внутрь. Эритроидный ответ наступает в среднем через 2-3 месяца от начала терапии. Если же за это время ответа нет, то лечение рассматривается как неэффективное и отменяется.

Хотя нейтропения и может быть показанием для назначения Г-КСФ или ГМ-КСФ, это не сопровождается ни снижением частоты инфекционных осложнений, ни их более эффективным разрешением. Поэтому не рекомендуется длительное назначение Г-КСФ для профилактики инфекций у больных МДС. Целесообразным может быть использование КСФ у больных с нейтропенией при часто рецидивирующих или антибиотикорезистентных инфекциях.

При лечении тромбоцитопении у больных МДС могут оказаться эффективными малые дозы ИЛ-11 (10 мкг/кг/день). У некоторых больных возможно повышение числа тромбоцитов и при применении даназола (данол, Sanofi-Winthrop; дановал, KRKA) внутрь в дозе 600 мг/день.

* Желанием преодолеть блок фенотипической дифференцировки с индукцией созревания костномозговых клеток до нормально функционирующих зрелых клеток обусловлено применение в ряде случаев препаратов с дифференцирующим механизмом действия или их комбинации: ретиноевая кислота, витамин D_r интерфероны, ростовые факторы.

Иммуносупрессивная терапия больных МДС включает использование антитимоцитарного глобулина (АТГ) (атгам, Pharmacia & Upjohn), или циклоспорина А (ЦсА) (сандиммун, сандиммун неорал, Novartis), или их комбинации.

Применение АТГ в дозе 40 мг/кг/день в течение 4 дней для лечения больных РА, РАКС и РАИБ позволяет достичь независимости от трансфузий эритроцитарной взвеси у 33% больных с разными морфологическими вариантами и клеточностью КМ от пониженной до повышенной. Достигнутый результат сохраняется у 76% больных в течение 32 (20-58) месяцев. В случае ответа риск прогрессирования в ОМЛ представляется минимальным. Установлены факторы благоприятного ответа на терапию АТГ - молодой возраст больных, короткий период зависимости от трансфузий эритроцитарной взвеси и экспрессия аллеля HLA DRB 1*15.

Циклоспорин А в дозе 1-5 мг/кг/день в 2 приема рекомендуется назначать в течение не менее 6 месяцев. Доза корригируется в соответствии с концентрацией препарата в сыворотке крови (не выше 400 мкг/мл), уровнем артериального давления, функциональным состоянием печени и почек. При ответе доза препарата снижается до поддерживающей и принимается больным до развития рецидива цитопении или прогрессирования МДС. В противном случае терапия признается неэффективной и отменяется. Отсутствие данных проспективных рандомизированных клинических исследований и значительный размах частоты положительного ответа (от 30 до 80%) при использовании разных доз ЦсА являются причинами того, что в настоящее время нет единого алгоритма его применения для лечения больных МДС. Хотя ЦсА и может быть эффективным у больных с нормальной и повышенной клеточностью КМ и вариантами с избытком бластов, гематологического ответа чаще всего удается достичь у больных с гипоцелюллярным КМ, бластозом в КМ менее 5%, экспрессией аллеля HLA DRB 1*15, нормальным кариотипом, и если in vitro определяется ингибиция - роста КОЕ-ГМ после инкубации костномозговых клеток с ЦсА

Применение фосфорилированного органического тиола амифостина (этиол, USB Pharma; Schering-Plough) для лечения больных МДС обусловлено его способностью подавлять апоптоз костномозговых клеток. Предполагается, что метаболиты амифостина, обладающие антиоксидантной активностью, подавляют выделение провоспалительных цитокинов и тем самым защищают клетку от окислительного стресса при взаимодействии с цитокинами, в том числе и ФНОа. Так, но данным A. List и соавторов, использовавших амифостин в дозе 100, 200 или 400 мг/м²/день внутривенно 3 раза в неделю для лечения 18 больных МДС с одноростковой или более рефрактерной цитопенией, гематологический ответ был получен у 15 больных (83%), в том числе у 14/15 больных* на 50% или более увеличилось абсолютное число нейтрофилов, тромбоциты увеличились у 6/14 больных с тромбоцитопенией, и у 5/15 больных на 50% и более снизилась потребность в трансфузиях эритроцитарной взвеси. Несмотря на эти достаточно обнадеживающие результаты, во многих случаях эффективность монотерапии амифостином ставится под сомнение. Представляется целесообразным включение амифостина в комбинацию с ростовыми факторами или химиотерапией.

Способность ксантинового деривата пентоксифиллина (пентилин, KRKA) взаимодействовать с липидами сигнального пути ФНОа, ИЛ-1Р и ТРФ-(3 составляет основу антнцитокинового протокола PCD (пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон). Циирофлоксацин включен в схему благодаря его способности уменьшать разрушение пентоксифиллина в печени, а дексаметазон - из-за снижения продукции ФНОа в результате воздействия на трансляцию мРНК ФНОа. Существуют сообщения, что комбинация пентоксифиллина 800 мг 3 раза в неделю с ципрофлокса-цином 500 мг 2 раза в неделю и дексаметазоном 4 мг утром ежедневно в течение 4 недель с последующим переходом на поддерживающую дозу позволяет получить частичный гематологический ответ у 76%, а в единичных случаях - и цитогенетическую ремиссию. Однако нередко улучшение показателей крови наступает только после начала приема дексаметазона. Эти результаты, а также единичные сообщения не позволяют окончательно определить место PCD в лечении больных МДС. Предполагалось, что применение растворимого рецептора ФНОа (энбрел, Wye'th) способно достаточно эффективно блокировать функцию ФНОа и оказывать более выраженное гематологическое действие. Однако, хотя и сообщается о достижении эритроидного ответа у 30% больных, клинические данные в целом свидетельствуют об умеренном ответе на препарат.

Талидомид (таломид, Celgene) - иммуносупрессивный препарат, обладающий способностью переориентации Т-хелперных клеток с продукции ТЫ цитокинов на Th2 цитокины - подавляет продукцию ФНОа моноцитами. Кроме того, он снижает продукцию ФНОсс и подавляет ангиогенез. Таким образом, иммуносупрессивный, антицитокиновый и антиангиогенезный механизмы действия талидомида способны улучшить функцию КМ у некоторых больных МДС. В разных исследованиях частота гематологического ответа колеблется от 19 до 56% больных МДС. Наилучшие результаты при применении талидомида в максимально переносимой ежедневной дозе, составившей 400 мг в течение 12 недель, получены у больных с небольшим числом бластов в КМ. При этом не было выявлено какого-либо воздействия препарата на естественное течение заболевания. Однако многие больные отказывались от приема талидомида из-за его непереносимости.

Перспективным направлением в лечении больных МДС считается применение гипометилирующих препаратов 5-азацитидина (5-Аза, Pharmion) и децитабина (SuperGen). Так, в рандомизированном исследовании установлено снижение риска лейкозной трансформации, улучшение выживаемости и качества жизни больных МДС, получавших лечение 5-Аза по 75 мг/м², подкожно в течение 7 дней каждые 28 дней, по сравнению с больными, находившимися на поддерживающей терапии. Гематологический ответ достигнут у 60% больных, получавших 5-Аза, включая полный ответ у 7%, частичный - у 16% и улучшение у 37% больных, в то время как на поддерживающей терапии отмечено только улучшение у 5%. Тем самым 5-Аза значительно превосходит поддерживающую терапию и представляет новый подход в лечении больных МДС.

В настоящее время продолжается активное изучение клинической эффективности препаратов, обладающих антиангиогенезным действием (анти-VEGF) и подавляющих опухолевый рост. К последней группе относятся препараты с анти-ras активностью (ингибитор фарнезилтраисферазы - SCH66336, Schering-Plough; RH5777, Janssen Pharmaceutical), триоксид арсения (трисенокс, СП) и моноклональные анти-СОЗЗ*антитела (Гемтузумаб озога-мицин; милотарг, Wyeth-Ayerst). Однако уже первые результаты о незначительном ответе на применение этих препаратов свидетельствуют о необходимости тщательного отбора больных на тот или иной вид терапевтического пособия. Так, при применении больным РАИБ, РАИБ-Т или <le novo О МЛ в возрасте 65 лет и старше милотарга в дозе 9 мг/м² в 1-й и 8-й или в 1-й и 15-й дни без/или в комбинации с интерлейкином-11 в дозе 15 мкг/кг/день в 1-й и 15-й дни полная ремиссия была достигнута у 8% больных, получавших монотерапию милотаргом, и у 36% - на комбинированной терапии. При сравнении этих данных с результатами индукции ремиссии цитозаром с идарубицоном частота полных ремиссии была значительно выше при XT (48%). Вероятно, целесообразно комбинированно применять препараты с разными точками терапевтического воздействия.

Лечение одним цитостатическим препаратом в малых дозах в течение длительного или короткого промежутка времени (монотерапия малыми дозами) применяется прежде всего у больных МДС с неблагоприятным прогнозом, которым из-за возраста и (или) тяжелой сопутствующей патологии не показаны интенсивные миелосупрессивные программы XT. Хорошие результаты лечения ряда больных МДС цитарабином, вводимым длительно подкожно или внутривенно в дозе 10-20 мг/м², указывали на его способность оказывать дифференцирующее действие по аналогии с результатами in vitro. Но большинство клинических работ эти данные не подтвердили, а при анализе большого числа наблюдений у 88% больных отмечено развитие миелосупрессии, в том числе с летальным исходом (15%). Частота полных и частичных ремиссий при назначении малых доз цитарабина составляла 17 и 19% соответственно. Алкеран при назначении внутрь в ежедневной дозе 2 мг до развития миелосупрессии, ответа или прогрессирования заболевания позволяет достичь 40% общего ответа, в том числе полной ремиссии - у 30% больных. Факторами благоприятного ответа являются пониженная клеточность КМ и благоприятные изменения кариотипа. Ответ у больных МДС высокого риска возможен и при назначении миелосупрессивных доз идарубицина внутрь.

Высокоинтенсивная терапия включает интенсивную индукционную XT пли трансплантацию гемопоэтических (костномозговых или периферической крови) стволовых клеток - ТГСК.

Однако при выборе высокоинтенсивного метода терапии больных МДС необходимо учитывать прогностический IPSS-вариант и возраст больного. Это вызвано тем, что, хотя высокоинтенсивное лечение и может коренным образом изменять естественное течение заболевания, оно все-таки сопряжено с достаточно высоким риском осложнений и летальности в результате токсического действия терапии. Преимущественно это касается больных промежуточного 2 и высокого IPSS риска старшей возрастной группы, у которых МДС отягощено не только сопутствующими заболеваниями, но и целым рядом биологических особенностей костномозговых клеток, таких как многоростковая дисплазия, изменения кариотипа комплексного характера или плохого прогноза и экспрессия гена множественной лекарственной резистентности.

В то же время для больных МДС моложе 60 лет с высоким IPSS риском и хорошим общим статусом приоритетной служит аллогенная ТГСК от HLA-совместимого донора. При отсутствии совместимого донора наиболее приемлемой для них является интенсивная индукционная химиотерапия с применением в ряде случаев экспериментальных биологических агентов, 5-Аза или вновь разрабатываемых клинических протоколов. Для больных группы высокого риска, но старше 60 лет и с хорошим общим статусом предпочтение должно быть отдано 5-Аза или высокоинтенсивному экспериментальному протоколу.